Efficacia e sicurezza di difelikefalin nella popolazione emodializzata
Federica Tagliente 1
1 UOC Nefrologia e Dialisi, Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRRCS, Roma
Introduzione
Il prurito associato a malattia renale cronica (chronic kidney disease–associated pruritus, CKD-aP) rappresenta un problema frequente, fastidioso e, nei casi più gravi, fortemente debilitante per i pazienti con CKD avanzata, in particolare per coloro che sono sottoposti a trattamento sostitutivo 1 . Tale sintomatologia incide significativamente sulla qualità di vita influenzando l’umore, il sonno, le relazioni personali e l’autostima. Si tratta di una condizione spesso sottodiagnosticata ma clinicamente rilevante: una survey condotta su 153 centri dialisi in Italia ha rilevato che oltre la metà dei pazienti (53,3%) riferiva prurito di vari gradi di intensità 2 . Nonostante l’elevato burden clinico e sociale associato, mancano ancora linee guida specifiche per la gestione del CKD-aP: le raccomandazioni nazionali e internazionali che ne fanno menzione sottolineano, infatti, la necessità di sviluppare protocolli dedicati e uniformi.
Le cause che rendono il CKD-aP una condizione così debilitante e complessa sono molteplici e riguardano fattori quali l’alterazione del metabolismo calcio-fosforo, carenze nutrizionali, alterazioni del sistema nervoso periferico e della barriera cutanea, nonché l’adeguatezza dialitica. Da un punto di vista fisiopatologico, le evidenze attuali suggeriscono che la CKD-aP derivi da una combinazione di meccanismi immunologici, neuropatici e metabolici. L’ipotesi immunitaria è supportata da livelli aumentati di citochine proinfiammatorie (IFN-γ, IL-6), da una maggiore differenziazione dei linfociti Th1 e da una maggiore espressione dei recettori per le chemochine CD4+, fattori che contribuiscono all’infiammazio -
ne cronica alla base della sintomatologia. L’ipotesi neuropatica evidenzia il ruolo di specifiche fibre C responsabili della trasmissione del prurito, che presentano anomalie strutturali e funzionali nei pazienti in dialisi, probabilmente dovute alla neuropatia uremica. L’ipotesi metabolica, infine, attribuisce il prurito all’accumulo di tossine uremiche e a disturbi del metabolismo calciofosfato, che possono abbassare la soglia di percezione del prurito attraverso la deposizione di cristalli di fosfato di calcio nella cute.
In mancanza di un trattamento specifico, fino a poco tempo fa veniva raccomandato l’uso di alcuni trattamenti topici – principalmente creme emollienti o a base di capsaicina, sistemici – cortisonici, antistaminici, gabapentinoidi – e la fototerapia. Nel 2022 è stato però approvato il difelikefalin, primo farmaco con indicazione specifica per il trattamento del prurito associato a malattia renale cronica.
Tra le opzioni terapeutiche disponibili per il CKDaP, il difelikefalin rappresenta un importante progresso, poiché agisce su un meccanismo patogenetico recentemente identificato: la disregolazione del sistema oppioide endogeno. È stato riscontrato che i pazienti con CKD-aP presentano uno squilibrio tra l’attivazione del recettore μ-oppioide (MOR) – pruritogeno – e l’attivazione del recettore κ-oppioide (KOR) – antiprurito, con una predominanza della via MOR che aumenta la sintomatologia. Questa molecola, agonista selettivo del KOR periferico, ripristina questo equilibrio riducendo la trasmissione del prurito ed evitando gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale, come disforia e sedazione, comuni con gli oppioidi tradizionali 3 .
Al momento della presa in carico della paziente, difelikefalin non era ancora approvato e risultava disponibile esclusivamente per uso compassionevole in casi selezionati. Nel seguente caso clinico viene descritto l’utilizzo del farmaco in una pazien-
te sottoposta ad emodialisi cronica dopo il fallimento delle precedenti strategie terapeutiche.
Presentazione del caso
La paziente è una donna di 72 anni affetta da malattia renale cronica terminale secondaria a rene policistico autosomico dominante (ADPKD), sottoposta a trattamento emodialitico cronico da tre anni.
In anamnesi presenta ipertensione arteriosa in trattamento farmacologico, dislipidemia, ipotiroidismo per intervento di tiroidectomia per pregresso carcinoma tiroideo avvenuto circa 30 anni fa con contestuale svuotamento laterocervicale, sindrome di Claude Bernard Horner iatrogena destra post-chirurgica, ipoparatiroidsmo postchirurgico (con frequenti episodi di ipocalcemia e passati episodi di tetania), pregresso TIA con deficit del VII nervo cranico destro e disartria –completamente regrediti – nonché storia di diverticolosi e malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).
La paziente effettua trattamento emodialitico trisettimanale della durata di 3 ore e mezza mediante catetere venoso centrale giugulare longterm, con peso secco di 46 kg. La tecnica dialitica prescritta è un’emodialisi bicarbonato con filtro in stirene-acrilonitrile (1,6 m²).
Da circa un anno lamenta prurito diffuso e generalizzato, più frequente nelle ore notturne. All’esame obiettivo si riscontrano numerose lesioni da grattamento, soprattutto su gambe e e torace, e cute disidratata. Riferisce inoltre disturbi del sonno, sonnolenza diurna e tono dell’umore ridotto. Viene sottoposta ai questionari Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS), con punteggio di 9 su 10, e Self-Assessed Disease Severity (SADS), in cui si colloca nel gruppo C, caratterizzato da lesioni che possono sanguinare o infettarsi.
Gli esami ematici mensili mostrano indici di depurazione nei limiti (Kt/V 1,5), Hb 10,1 g/dL, globuli bianchi e piastrine nella norma, assenza di eosinofilia, calcio 8,9 g/dL, fosforo 4,4 g/dL, lieve ipoalbuminemia e PTH 7 pg/mL. Vengono richiesti esami aggiuntivi che risultano nella norma: funzionalità epatica (GOT 19 UI/L, GPT 23 UI/L, bilirubina totale 0,2 mg/dL, gamma-GT 24 UI/L, fosfatasi alcalina 109 UI/L), protidogramma senza alterazioni del tracciato elettroforetico, funzionalità tiroidea nei limiti (TSH 0,56 microUI/mL) e PCR ≤0,5 mg/L.
La valutazione dermatologica esclude patologie cutanee attive, orientando verso un prurito sine materia di probabile origine sistemica. Si pone dunque diagnosi di CKD-aP. In accordo con gli attuali algoritmi di trattamento presenti, si imposta una terapia topica con creme emollienti da applicare su tutto il corpo e si ottimizza inoltre il trattamento emodialitico passando a un’emodiafiltrazione on-line post filtro 4 . Dopo tre settimane non si osserva miglioramento e si avvia una terapia sistemica con pregabalin 25 mg/die e cetirizina 10 mg/die.
La paziente prosegue il pregabalin con incremento graduale della dose fino a 75 mg/die e, dopo due settimane, sospende la cetirizina per eccessiva sonnolenza diurna. A sei settimane dall’inizio della terapia con pregabalin, il punteggio WI-NRS si riduce da 9 a 7, ma persistono lesioni da grattamento diffuse e la paziente riferisce marcati disturbi del sonno, correlati al peggioramento notturno del prurito.
Fallite le strategie convenzionali, si richiede l’approvazione etica per l’uso compassionevole del difelikefalin. L’utilizzo di tale farmaco, sebbene sia l’unico, ad oggi, approvato per il trattamento del CKD-aP, è infatti possibile solo al fallimento delle precedenti strategie terapeutiche. Ottenuto il consenso informato, si inizia la somministrazione del farmaco alla dose di 0,5 μg/kg al termine
di ogni seduta dialitica (Figura 1). Dopo quattro settimane, il WI-NRS scende a 3 e il punteggio SADS migliora a classe B. Proseguendo la terapia, la paziente riferisce un punteggio di 0 al WI-NRS ed una scomparsa delle lesioni da grattamento e dei disturbi del sonno (Figura 2). Ottenuta la completa remissione della sintomatologia si decide comunque di proseguire la somministrazione del trattamento, per evitare una recidiva dei sintomi.
Discussione
L’approvazione del difelikefalin per il trattamento del CKD-aP ha segnato una svolta nella gestione di questa condizione, offrendo non solo una reale soluzione a un sintomo diffuso e invalidante, ma anche un sensibile miglioramento della qualità di vita dei pazienti emodializzati.
In questo caso clinico, l’utilizzo del difelikefalin ha determinato una riduzione significativa del punteggio WI-NRS, con un miglioramento già evidente entro la prima settimana e un completo controllo del sintomo nel corso del primo mese di trattamento. Questo risultato conferma la rapida insorgenza d’azione del farmaco, suggerendo un sollievo precoce e percepibile dal prurito. Negli anni sono stati sperimentati diversi approcci terapeutici, con risultati variabili. Tra questi, gli agenti topici come le creme emollienti idratanti, utili nel ridurre la xerosi e attenuare la percezione del prurito, e la capsaicina topica, che agisce sui canali TRPV1 dei neuroni sensoriali periferici modulando il rilascio di sostanza P. Sono stati inoltre impiegati agenti fisici, come la fototerapia UVB a banda larga, efficace per le sue proprietà antinfiammatorie e immunomodulanti. Tra le terapie sistemiche, gli antistaminici e il gabapentin hanno rappresentato le opzioni più utilizzate: il primo per la sua azione antagonista sui recettori dell’istamina, il secondo per la modulazione dei cana -
Figura 1. Percorso terapeutico: dalla terapia topica al difelikefalin.
Step 1: Terapia topica
Creme emollienti su tutto il corpo + ottimizzazione del trattamento emodialitico con emodiafiltrazione on-line post filtro
Risultato: Nessun miglioramento dopo 3 settimane
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Step 2: Terapia sistemica
Step 3: Difelikefalin
Approvazione comitato etico per uso compassionevole.
Somministrazione 0,5 μg/kg alla fine di ogni seduta emodialitica
Risultato: Miglioramento significativo
3
Figura 2. Risultati del trattamento con difelikefalin.
Pregabalin 25 mg/die + cetirizina 10 mg/die. Cetirizina sospesa per eccessiva sonnolenza. Pregabalin aumentato gradualmente fino a 75 mg
Risultato: WI-NRS da 9 a 7 dopo 6 settimane, persistenza lesioni e disturbi del sonno
Baseline
Follow-up 4 settimane Tempo di trattamento
li del calcio neurale, con effetti benefici sul prurito neuropatico e associato a malattia renale cronica. Tuttavia, gli effetti collaterali dose-dipendenti del gabapentin, come vertigini e sonnolenza, ne limitano l’impiego nei pazienti con insufficienza renale 5 .
Parallelamente, strategie non farmacologiche come l’ottimizzazione del programma dialitico, l’utilizzo di membrane biocompatibili ad alto flusso (come il polimetilmetacrilato, PMMA) e il controllo dell’iperparatiroidismo e del metabolismo calcio-fosforo possono contribuire alla riduzione
del sintomo, pur senza rappresentare un trattamento risolutivo.
Nel caso presentato, il difelikefalin è stato inizialmente somministrato come farmaco ad uso compassionevole, dopo il fallimento di numerose linee terapeutiche tradizionali, spesso gravate da effetti collaterali o di efficacia limitata. L’approvazione ufficiale del farmaco in Italia, pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 22 luglio 2025, per il trattamento del prurito da moderato a severo associato a malattia renale cronica nei pazienti adulti in emodialisi, ha rappresentato un passo decisivo. Da quel momento, non essendo più richiesta l’autorizzazione del Comitato Etico, è possibile impiegare il farmaco come trattamento di prima linea, in accordo con le più recenti evidenze cliniche 6,7 .
Alla luce di questi risultati, appare evidente la necessità di linee guida specifiche e condivise per la gestione del CKD-aP, in grado di standardizzare l’approccio diagnostico e terapeutico e di riconoscere al difelikefalin un ruolo centrale nel trattamento di prima scelta dei pazienti emodializzati affetti da prurito associato a CKD moderato-severo.
Conclusione
Il difelikefalin riduce significativamente la gravità del prurito nei pazienti in emodialisi, con benefici che si estendono alla qualità di vita e del sonno. Grazie al suo meccanismo d’azione innovativo e al profilo di sicurezza favorevole, rappresenta una svolta terapeutica per la gestione del CKDaP. L’esperienza clinica descritta sottolinea la necessità di riconoscere precocemente la condizione e di adottare strategie terapeutiche mirate, con la possibilità di considerarlo trattamento di prima linea per il CKD-aP.
Bibliografia
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Conflitto di interessi
L’autrice dichiara assenza di conflitto di interessi relativamente al presente manoscritto
Corrispondenza
Federica Tagliente, UOC Nefrologia e Dialisi, Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRRCS, Roma. federica.tagliente@policlinicogemelli.it