Alergia a la proteína de la leche de vaca: nuevos consensos, nuevos retos y mejores decisiones María del Carmen Castillo Montalvo1 Daniela Montoya Rua2
La alergia a la proteína a la leche de vaca (APLV) es la alergia alimentaria más frecuente durante los primeros meses de vida, por ser la primera proteína extraña que se incorpora en la alimentación del lactante. Esta se desencadena por una respuesta inmunomediada ante las exposiciones a las proteínas de la leche. Tiene varios mecanismos inmunitarios involucrados, mediados por inmunoglobulina E (IgE), no mediados por IgE o mixtos; secundario a estos, en un tiempo variable, se producen diversos síndromes clínicos. A nivel mundial, la prevalencia de la APLV es del 1,9% al 4,9%; sin embargo, en Colombia se desconoce. Se considera que este bajo porcentaje se debe, en muchas ocasiones, a que no existe la sospecha por parte del personal de salud dada la amplia gama de manifestaciones clínicas y signos, al igual que la gran variabilidad en los criterios diagnósticos y terapéuticos descritos en América Latina.
Los antecedentes como la exposición a la proteína y la presencia de atopia en los familiares ante la presencia de las manifestaciones clínicas asociadas nos hacen sospechar. El diagnóstico oportuno y el manejo adecuado son imprescindibles para evitar el efecto negativo de la enfermedad. El pilar del tratamiento es la dieta de exclusión, con el fin de revertir las manifestaciones clínicas que produce la APLV. Sin embargo, puede resultar difícil eliminar la proteína de la leche de la dieta, ya que es un alimento presente en muchas culturas y dietas, o bien es un ingrediente en diferentes productos y sustitutos. En quienes no son alimentados mediante lactancia materna, se deberá tratar con fórmulas lácteas de proteínas extensamente hidrolizadas (FEH) o a base de aminoácidos (FAA). Luego de la recuperación clínica y nutricional del paciente, se debe realizar una prueba de provocación oral.
1. Residente de pediatría, Universidad del Sinú, Montería, Colombia. mariaccastillomontalvo@gmail.com 2. Residente de pediatría, Universidad CES, Medellín, Colombia. 3. Departamento de Pediatría, Servicio de Gastroenterología Infantil, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
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INTRODUCCIÓN
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Catalina Ortiz Piedrahita3
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FACTORES DE RIESGO
ALÉRGENOS DE LA LECHE DE VACA
La tolerancia es la respuesta inmune habitual ante la ingesta de un alimento. En algunos individuos, esta respuesta es modificada generando una reacción de hipersensibilidad. Es ahí donde se ven involucrados distintos factores que podrían desarrollar la alergia alimentaria, como los factores genéticos, ambientales, el sexo masculino, la raza (asiática o negra), la predisposición hereditaria (asociación familiar, HLA, genes específicos), la dermatitis atópica, la deficiencia de vitamina D, un bajo consumo de ácidos grasos omega-3 poliinsaturados, la ingesta limitada de antioxidantes, la obesidad.
La leche de vaca se obtiene de la glándula mamaria de las vacas; cada 100 mL contienen 3 gramos de proteína dentro de las cuales se pueden identificar más de 40 distintas. La composición de la leche en relación con sus proteínas se describe en la Tabla 2. Estas proteínas son resistentes al calor, pero la β-lactoglobulina es la más termolábil y luego de un calentamiento por más de 20 minutos puede incrementar su capacidad alergénica al generar estructuras inmunológicamente más activas; a temperaturas más altas y prolongadas, como por ejemplo los productos horneados, disminuyen esta característica, lo que genera una mayor tolerabilidad. Es importante recordar que se pueden generar reacciones cruzadas con la leche de otros mamíferos como la cabra, oveja, vaca. La sensibilización más frecuente es hacia la caseína.
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Existen varios factores relacionados tanto con el individuo como con el antígeno que pueden favorecer la tolerancia o la sensibilización. Los factores relacionados con el individuo y el antígeno se mencionan en la Tabla 1.
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Tabla 1. Factores relacionados con el individuo y el antígeno que pueden favorecer la tolerancia o la sensibilización Dosis de antígeno
Las dosis bajas inducen la producción de células T reguladoras que promueven la tolerancia a través de un mecanismo de supresión. Este mecanismo también actúa frente a dosis altas de antígeno.
Forma de antígeno
Los alimentos sólidos sensibilizan más que los solubles. Además, los alimentos procesados o sometidos a ciertas condiciones de temperatura pueden aumentar la respuesta del tipo Th2.
Edad de exposición
Introducir un alimento de manera temprana y en cantidades adecuadas generalmente induce tolerancia.
Vía de entrada
La exposición extraintestinal (por ejemplo, vía cutánea) tiende a aumentar la sensibilización.
Edad
La sensibilización a alimentos es más común en la infancia, posiblemente debido a una maduración retrasada de los mecanismos protectores intestinales.
Factores genéticos
Existe una predisposición genética que facilita el desarrollo de alergias alimentarias.
Microbiota
El entorno microbiano en el intestino puede facilitar la respuesta de tolerancia; los recién nacidos por cesárea tienen un mayor riesgo.
Factores que afectan al tracto intestinal
La lactancia materna favorece la tolerancia, mientras que el tratamiento con antiácidos puede favorecer la sensibilización.
Modificada de: Lapeña López de Armentia S, et al. Pediatr Integral 2018;22(2):76-86.
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Tabla 2. Características de las principales proteínas presentes en la leche de vaca Proteína Caseína (80%)
Alérgeno
Sensibilización
Bos d 8
98%
Reacción cruzada
Propiedades - Principal alérgeno - Termoestable
α-S1-caseína
Bos d 9
98%
α-S2-caseína
Bos d 10
94%
β-caseína
Bos d 11
91%
κ-caseína
Bos d 12
91%
α-lactoalbúmina
Bos d 4
51%
Alérgeno mayor
β-lactoglobulina
Bos d 5
61%
- Alérgeno mayor
>85% leche de cabra y oveja
Proteínas de suero (20%)
- Termolábil - No está presente en la leche humana Seroalbúmina
Bos d 6
43%
15%-20% carne de ternera
Las proteínas de la leche de vaca, como antígenos, atraviesan el lumen intestinal y son detectadas por las células M de la mucosa intestinal, que luego transmiten la información a las células presentadoras de antígenos, generalmente las células dendríticas en la submucosa. Estas células presentadoras de antígenos exponen el antígeno al linfocito T ayudador (TH0), que activa una respuesta inmune a través de una sobreproducción de linfocitos T ayudadores tipo 2 (TH2), mediante la secreción de citocinas como las interleucinas 4 y 13. Los Th2, a su vez, estimulan los linfocitos B para que produzcan IgE específica contra el antígeno. En el caso de las reacciones no mediadas por IgE, algunas citocinas como la IL-5 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), secretadas por los Th0, promueven el reclutamiento de neutrófilos y la activación de eosinófilos, lo que puede causar edemas, dolor y disfunción de los órganos. Así, cuando el niño se expone
nuevamente al antígeno, se desencadena una reacción de antígeno-anticuerpo, que activa los linfocitos B previamente sensibilizados o la desgranulación de mastocitos y eosinófilos, lo que genera síntomas en diferentes sistemas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas en lactantes con APLV van a depender del mecanismo inmunológico asociado: mediado por IgE, donde los síntomas aparecen en minutos o hasta 2 horas posterior de la ingesta del alérgeno, las manifestaciones son principalmente cutáneas (70%-75%), gastrointestinales (13%-34%) y respiratorias (1%-8%); en menor proporción, pero más grave, la anafilaxia (1%-4%) (Figura 1). En el no mediado por IgE, los síntomas aparecen de forma más tardía, entre 48 horas y algunas semanas después de la ingesta, son principalmente digestivos e incluyen tres síndromes: proctocolitis, enteropatía y síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias
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PATOGÉNESIS
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Modificada de: Lapeña López de Armentia S, et al. Pediatr Integral 2018;22(2):76-86.
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Figura 1. Manifestaciones clínicas de la APLV según el mecanismo inmunológico involucrado. Modificada de:Toca MC, et al. Rev Gastroenterol Méx. 2022; 87:235-250.
IgE mediada
Piel: urticaria, angioedema, prurito, edema
Respiratorio: asma, rinitis, prurito, estornudos, congestión nasal.
Cardiovascular: taquicardia, hipotensión, mareo, fatiga.
Gastrointestinal: alergia oral, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
Anafilaxia.
Enterocolitis inducida por proteínas de los alimentos (FPIES): vómitos y diarrea intensos, deshidratación profunda, letargo y choque. Alergia a la proteína de la leche de vaca
No IgE mediada
Proctocolitis/proctitis inducida por PLV (FPIAP): heces blandas, mucosas y con vetas de sangre, ocasionalmente diarrea.
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Gastroenteritis eosinofílica: adema, ascitis, obstrucción, pérdida de peso.
Enteropatía inducida por PLV (EPA): diarrea prolongada, retraso en el crecimiento y síndrome malabsortivo.
- ERGE - Estreñimiento - Cólico del lactante.
Esofagitis eosinofílica: impactación alimentaria, vómitos, reflujo, desórdenes alimentarios.
Mixta Dermatitis atópica: lesiones moderadas-graves.
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28 provocadas por la PLV; también pueden estar presentes síntomas que se asemejan a trastornos gastrointestinales funcionales, como regurgitación, estreñimiento y cólico del lactante. Por último, aquella causada por mecanismos mixtos, se presenta con síntomas relacionados con la piel, dermatitis atópica y, más raramente, esofagitis y gastroenteritis eosinofílica.
Prueba de provocación oral alimentaria
DIAGNÓSTICO
Una prueba que deriva en una reacción clínica se define como positiva o provocación fallida e indicará la dosis tolerada y permitirá la planificación de dieta de exclusión parcial o completa de PLV. Una prueba sin reacción
El diagnóstico es clínico, usualmente por exclusión o provocación. Se debe individualizar en cada paciente, a través de las siguientes pruebas.
Es el estándar de oro, dado que la provocación alimentaria requiere de mucho tiempo y conlleva riesgo de anafilaxia. No se utiliza de forma rutinaria, debe ser realizada por médico experto (gastroenterólogo o alergólogo). La prueba de provocación con leche de vaca confirma la APLV.
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Hemograma, extendido de sangre periférica, ferritina, proteínas totales y diferenciales.
Evaluación nutricional Todo paciente requiere evaluación nutricional para determinar el riesgo nutricional de ingesta de alérgenos.
Prueba intradérmica Confirma la sensibilización, pero no determina el diagnóstico de APLV.
Niveles de IgE específicos Para leche de vaca tiene un punto de corte de >5 KU/L en <1 año y >15 KU/L en >1 año; indican mayor probabilidad de alergia clínica, pero valores más altos no se correlacionan con la gravedad de la reacción tras la exposición a la proteína alimentaria.
Prueba dérmica de sensibilización No se recomienda en pacientes con alergia alimentaria mediada por IgE. En pacientes con clínica compatible con reacciones mediadas por IgE o mixtas y en los que tienen clínica no mediada por IgE sin adecuada respuesta al tratamiento, se solicita IgE específica (prueba RAST o ImmunoCAP) y prueba de punción para leche de vaca y se remite a gastroenterología o alergología. Otro recurso disponible es la realización de endoscopia digestiva superior que se considera según la sintomatología del paciente y si se sospecha esofagitis eosinofílica o pacientes con proctocolitis alérgica, asociada a anemia, distensión abdominal, vómito persistente.
Los hallazgos endoscópicos para diagnóstico de APLV en muchas ocasiones son inespecíficos, pueden ser normales en un 7% a un 32% de los casos; cuando se sospecha de esofagitis eosinofílica se pueden encontrar surcos lineales y anillos circulares, alteración del patrón valvular, pápulas blanquecinas, estenosis parciales y completas. Siempre se debe tomar biopsias proximales y distales del esófago, antro y cuerpo del estómago el duodeno y el bulbo; en el colon e íleon, ciego y todos los cuadrantes para efectuar el estudio de gastroenteropatía eosinofílica, enfermedad celíaca, presencia de Helicobacter pylori.
TRATAMIENTO Nutrición El manejo se debe realizar por un equipo multidisciplinario, incluyendo un profesional de nutrición especializado en APLV. Se recomienda una dieta de exclusión de mínimo 6 meses en pacientes menores de 1 año; esta debe ser estricta, efectiva y completa, además evitar contacto o inhalación de productos que contengan trazas de PLV. Se debe mantener un adecuado estado nutricional del paciente con el fin de garantizar un adecuado crecimiento y desarrollo.
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Paraclínicos básicos
Las indicaciones para realizar endoscopia a pacientes con APLV son signos de malabsorción, deficiencia de micro- o macronutrientes y poca ganancia de peso o desnutrición, sospecha de gastroenteropatía eosinofílica; anemia e hipoalbuminemia en pacientes alérgicos; dolor abdominal persistente, distensión e hiporexia; inapetencia persistente y sospecha de esofagitis eosinofílica; hemorragia del tracto digestivo alto o bajo; diagnóstico de síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias (Food ProteinInduced Enterocolitis Syndrome, FPIES); sospecha de enfermedad inflamatoria intestinal; control durante el tratamiento o el postratamiento (por ejemplo, esofagitis eosinofílica).
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clínica se define como provocación negativa o aprobada.
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En pacientes con APLV alimentados con lactancia materna, se requiere la estricta eliminación de la PLV en la dieta de la madre, se indica dieta de supresión de todos los alimentos que contienen PLV y se suplementa con calcio. Se debe informar a los padres sobre las formas de sensibilización del paciente y la revisión cuidadosa de etiquetas para verificar que los productos no tengan en sus componentes PLV. Además, se debe motivar a los padres a continuar con la lactancia materna; si se hace una buena dieta de exclusión en la madre, la sintomatología gastrointestinal mejorará en 2 semanas y las dermatológicas a las 6 semanas de restricción. Si no mejoran con la restricción, se debe remitir a gastroenterología antes de suspender la lactancia materna. En aquellos pacientes no amamantados, se recomienda utilizar una fórmula extensamente
hidrolizada o una fórmula hidrolizada a base de arroz como primera opción para tratar a los bebés con APLV mediada por IgE y no mediada por IgE. Como alternativas, se podrían considerar una fórmula a base de aminoácidos o una fórmula de soya en segundo y tercer lugar, respectivamente. Además, se sugiere utilizar una fórmula sin probióticos o una fórmula extensamente hidrolizada a base de caseína que contenga Lacticaseibacillus rhamnosus GG (LGG). Cuando no se puede garantizar el consumo de un volumen 500 cc de fórmula, es necesaria la suplementación con calcio, hierro y vitamina D. La alimentación complementaria en estos pacientes se puede introducir entre 4 y 6 meses de edad, puesto que hay mayor riesgo de alergias si se introduce antes de los 4 meses. Se debe evitar el consumo de leche de cabra, puesto que tiene alto riesgo de reacciones cruzadas (Tabla 3).
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Tabla 3. Fórmulas hipoalergénicas (90% de tolerancia clínica en niños con APLV comprobada) Fórmula extensamente hidrolizada
La fuente de la proteína es suero o caseína. La palatabilidad depende del tipo de proteína, del grado de hidrólisis y de la presencia o ausencia de lactosa. Las FEH son fórmulas de inicio para el tratamiento de la APLV (DRACMA) y dan una solución a más del 90% de los pacientes con manifestaciones clínicas leves a moderadas. Las FEH de arroz son una alternativa cuando no hay respuesta a otras FEH. No se consideran una primera opción. Los estudios realizados con estas fórmulas son a corto plazo y es incierto si pueden desencadenar sensibilización al arroz.
Fórmulas de soya
Están indicadas en la APLV mediada por IgE, cuando no hay tolerancia (palatabilidad) o si no existe respuesta con las FEH o las FAA. No son adecuadas para la administración en <6 meses de edad por su composición nutricional y la posibilidad de reacción cruzada.
Fórmulas de aminoácidos libres
Se recomiendan cuando: No hay respuesta con el uso de las FEH. - Existe una alergia alimentaria múltiple.
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- Hay APLV con sintomatología grave: anemia, hipoalbuminemia, desnutrición. - Existe presencia de manifestaciones clínicas graves de la APLV, cuando los síntomas no mejoran en un paciente con lactancia exclusiva y no mejora con las restricciones realizadas a la madre. La mayoría de los pacientes responden a una alimentación mixta. - Se presenta esofagitis eosinofílica. - FPIES. - Anafilaxia. Síndrome de Heiner. Adaptada de: Toca MC, et al. Rev Gastroenterol Méx. 2022;87:235-250.
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No hay tratamiento farmacológico específico para la APLV. En reacciones leves, se puede implementar el uso de antihistamínicos; en casos de reacciones graves de IgE mediadas como la anafilaxia, se utiliza la adrenalina como elección. En Colombia, se usa de manera intrahospitalaria, por lo que en caso de presentar esta reacción deben asistir al servicio de urgencias. La dosis de adrenalina es 0,15 mg intramuscular (IM) sin diluir en menores de 25 kg o 0,3 mg en mayores de 25 kg. Se recomienda aplicación con aguja corta recambiable en tercio medio y lateral del muslo, y repetir dosis de 10 a 15 minutos si no hay respuesta. En ocasiones, pueden requerir reanimación hídrica y oxígeno suplementario y antihistamínicos H1 y H2 , glucocorticoides y broncodilatadores como adyuvantes. En anafilaxia refractaria a la adrenalina, se podría considerar el uso de glucagón.
Inmunoterapia Se realiza con el objetivo de desensibilizar, es decir, aumentar el umbral de reactividad del paciente a un alérgeno y buscar una tolerancia sostenida durante meses o años sin tratamiento adicional, pero esto no siempre se logra. Lo deseable es que no se genere una reacción grave ante una exposición accidental.
• Inmunoterapia sublingual (extracto líquido del alérgeno sublingual). Solo se utiliza para investigación en alergia alimentaria. En APLV, en el primer reporte de Boissieu, mostró el 70% de desensibilización. Al parecer es más segura. • Inmunoterapia oral. Se expone al paciente al alérgeno, a dosis escalonadas por vía oral. No está aprobada por la FDA en el tratamiento de alergia alimentaria. Presenta efectos adversos frecuentes (20%). Las guías españolas de inmunoterapia oral la recomiendan para el tratamiento de alergias a la leche y el huevo. • Inmunoterapia epicutánea. En estudio. Se hace aplicación de PLV en forma de parches. Las reacciones en la piel son frecuentes. No hay reacciones graves.
CONCLUSIÓN La APLV es la alergia alimentaria más frecuente durante los primeros meses de vida. Se puede desencadenar por varios mecanismos, ya sea IgE mediados, no IgE mediados o mixtos; y dependiendo de estos mecanismos pueden tener diferentes manifestaciones clínicas cutáneas, gastrointestinales y respiratorias, y graves como anafilaxia. El diagnóstico es clínico y se apoya con prueba de provocación oral que es el estándar de oro para el diagnóstico. El pilar de tratamiento es la dieta de exclusión de la PLV de la dieta. Si el paciente recibe lactancia materna, la madre debe realizar una dieta de exclusión estricta de la PLV; en formas muy graves, se apoya de fórmulas lácteas hipoalergénicas como FEH y FAA. Se debe hacer seguimiento por equipo multidisciplinario que incluya gastroenterólogos, alergólogos y especialistas en nutrición.
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Farmacológico
Tipos de inmunoterapia utilizadas en la alergia a la proteína a la leche de vaca
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El primer reto terapéutico se recomienda realizarlo después de 6 meses a un año del diagnóstico si el paciente tiene síntomas leves. En casos de síntomas graves como anafilaxia, el tiempo mínimo para realizar el reto es de 1 año; se debe realizar bajo estricta vigilancia y monitorización, idealmente en un centro hospitalario. No se recomienda realizar este reto al mismo tiempo de la introducción de la alimentación complementaria, puesto que puede haber confusiones si la sintomatología es por el reto o por la alimentación complementaria.
Alergia a la proteína de la leche de vaca: nuevos consensos, nuevos retos y mejores decisiones
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