Sacituzumab govitecan: trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico ormonoresponsivo

Introduzione

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Recenti Prog Med 2026; 117: e131-e134

Sacituzumab govitecan nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico ormonoresponsivo in contesti clinici controversi ROBERTA CAPUTO1 1

Ssd Ricerca clinica e traslazionale in senologia, Irccs Fondazione G. Pascale, Napoli.

Pervenuto su invito il 28 settembre 2026. Non sottoposto a revisione critica esterna alla redazione della rivista.

Introduzione Il carcinoma mammario ormonoresponsivo rappresenta la forma più comune di neoplasia a essere riscontrata nel setting metastatico. Negli ultimi anni abbiamo assistito a una completa inversione della curva di sopravvivenza con un incremento di pazienti lungosopravviventi (long-term survivors) e questo grazie all’introduzione, in pratica clinica, di trattamenti non solo sempre più innovativi, ma soprattutto personalizzati. Si stima che solo il 6-7% circa dei tumori della mammella si presenti metastatico ab initio (de novo disease), mentre la maggior parte delle diagnosi di malattia metastatica viene effettuata durante il follow-up successivo a trattamenti per la malattia localizzata. Tendenzialmente, i tumori luminali nel 50% dei casi tendono a recidivare nei primi 5 anni, ma una quota significativa tende a recidivare tardivamente anche dopo il termine della terapia ormonale precauzionale e non è raro osservare recidive anche 20 anni dopo la diagnosi1,2. Attualmente, gli inibitori delle chinasi ciclinodipendenti (CDK 4/6 inhibitors) in associazione alla terapia endocrina rappresentano il gold standard del trattamento di prima linea metastatica in virtù del vantaggio raggiunto nei trial registrativi sia in termini di progressione libera da malattia (progression-free survival - PFS) sia di sopravvivenza globale (overall survival - OS)3. Fino a qualche anno fa pochi erano i trattamenti disponibili in seconda linea dopo progressione dai CDK4/6 inhibitors e la scelta, tra le poche opzioni disponibili, verteva su una terapia endocrina di seconda linea (fulvestrant, everolimus + exemestane, IA di classe diversa) nei casi di endocrino-resistenza secondaria (secondary endocrine resistance) o su un trattamento chemioterapico convenzionale nei casi di endocrinorefrattarietà (endocrine-refractory)3. Attualmente, l’approccio al paziente in progressione dopo una prima linea di trattamento non richiede solo la valutazione delle caratteristiche cliniche, del carico di malattia e dell’intervallo temporale di recidiva, ma necessita di un’attenta profilazione molecolare4.

La rilevazione della mutazione a carico del gene per il recettore dell’estrogeno 1 (Estrogen Receptor 1, ESR1 mutation) rappresenta uno dei principali meccanismi di resistenza indotta alla terapia con gli inibitori dell’aromatasi. Nelle pazienti con mutazione di ESR1, progredite dopo almeno una linea di terapia endocrina associata a un inibitore di CDK4/6, elacestrant, il capostipite di una nuova classe di farmaci conosciuti come Selective Estrogen Receptor Degraders (SERD) orali, rappresenta un’opzione terapeutica raccomandata sulla base dei risultati dello studio registrativo EMERALD. Lo studio ha dimostrato un miglioramento della PFS rispetto alla terapia endocrina standard (3,8 vs 1,9 mesi nella popolazione con mutazione ESR1, HR=0,55; 95% CI 0,39-0,77; p=0,0005), con un beneficio ancora più marcato nelle pazienti che avevano ottenuto un controllo di malattia prolungato con il precedente trattamento con CDK4/6-inibitori per almeno 12 mesi (8,61 vs 1,91, HR [95% CI], 0,410 [0,262-0,634])5,6. Contestualmente dovrebbe essere valutata la presenza di alterazioni della via PI3K-AKT-PTEN, generalmente costitutive e pertanto non richiedenti rivalutazioni seriali3,4. L’iperattivazione della phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-AKT-PTEN signaling pathway si verifica in circa la metà delle neoplasie HR+/HER2- e si caratterizza per mutazioni attivanti in PIK3CA e AKT1 e alterazioni inattivanti in PTEN7. Lo studio CAPItello-291 ha dimostrato che l’inibizione di AKT con capivasertib, in associazione a fulvestrant, prolunga significativamente la PFS nelle pazienti con alterazioni della via PI3K-AKT-PTEN (7,3 vs 3,1 mesi; HR per progressione o morte, 0,60; 95% CI, 0,51-0,71; p<0,001), rappresentando un’ulteriore strategia terapeutica biomarker-guided8. Se da un lato i CDK4/6 inhibitors hanno ridisegnato la prognosi delle pazienti con neoplasia mammaria metastatica HR+/HER2-, l’introduzione in pratica clinica degli anticorpi farmaco-coniugati (antibody drug conjugates - ADC) ha rivoluzionato un approccio basato su endocrinoterapia e chemioterapia offrendo un’opzione terapeutica unica a pazienti con neoplasie sia endocrinorefrattarie sia chemioresistenti.

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Nelle pazienti HER2- è fondamentale ricercare e individuare i due sottogruppi definiti HER2-low ed HER2-ultralow, che identificano un differente spettro di espressione immunoistochimica della proteina HER2 con score rispettivamente pari a 1+,2+ ISH non amplificata per il sottotipo HER2-low ed HER2 compreso tra 0 e 1+ ma di fatto negativo all’immunoistochimica per il sottotipo HER2-low9,10. L’individuazione di una neoplasia HER2-low o HER2-ultralow è fondamentale ai fini terapeutici. Infatti, sulla scorta dei risultati dello studio DESTINY-Breast04 (coorte HR+) il trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella HR+/HER2-low non resecabile o metastatico, refrattario al trattamento endocrino, che hanno ricevuto almeno 1 e massimo 2 linee precedenti di chemioterapia per malattia metastatica o che hanno sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante11. Nello studio DESTINY-Breast04, T-DXd confrontato con un trattamento mono-chemioterapico a scelta dell’investigatore (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) ha dimostrato una PFS mediana nella coorte con malattia HR+ di 10,1 mesi nel braccio sperimentale e di 5,0 mesi nel braccio di controllo con una riduzione del rischio di progressione o morte del 49% (HR per progressione o morte, 0,51; p<0,001), mentre la OS è stata di 23,9 mesi vs 17,6 mesi (HR per morte, 0,64; p=0,003), rispettivamente11. Sacituzumab govitecan (SG), ADC diretto contro l’antigene 2 della superficie cellulare del trofoblasto umano (Trop-2) legato al chemioterapico SN-38, potente derivato dell’irinotecano, si posiziona a un livello differente nell’algoritmo della malattia luminale metastatica. SG è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- endocrino-resistente sottoposto ad almeno 2 e fino a 4 linee di chemioterapia nel setting avanzato. Tale indicazione deriva dai risultati positivi dello studio clinico registrativo TROPiCS-02 che ha confrontato SG con la chemioterapia a scelta dello sperimentatore (eribulina, vinorelbina, capecitabina, o gemcitabine), dimostrando un beneficio di SG sia in termini di PFS (5,5 vs 4,0 mesi), con una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione del 34% (HR 0,66, 95% 0,53-0,83), sia di OS (14,4 vs 11,3 mesi), con una riduzione del rischio di morte del 21% (HR 0,79, 95% CI 0,65-0,96; p=0,020)12-14. Uno dei temi più discussi è relativo alla sequenza (sequencing) dei due ADC disponibili. Va in primis ricordato che T-DXd e SG hanno due differenti target come antigeni di superficie e questo rende in ogni caso plausibile una possibile sequenza diretta nell’ambito dell’algoritmo, eliminando alme-

no uno dei possibili meccanismi di resistenza derivanti proprio da alterata espressione del target di superficie15. Inoltre, va ricordato che una delle principali proprietà intrinseche di SG risiede anche nell’unicità del linker, che è idrolizzabile, e questo consente al payload di poter penetrare nei tessuti indipendentemente dalla formazione del complesso endo-lisosomiale16. Va infine considerato che nella malattia HER2 null (HR+/ HER2 IHC 0) SG rappresenta l’unico ADC al momento utilizzabile e l’unica opzione terapeutica innovativa in un contesto clinico di endocrino e chemio-refrattarietà14. I casi clinici qui riportati sono relativi a pazienti con malattia HR+/ HER2 IHC 0 e malattia HER2 low, riportando in quest’ultimo scenario quadri clinici di sequencing diretto T-DXd → SG con risposte concrete e durature indipendentemente dalla durata della risposta a T-DXd.

Casi clinici I casi clinici che seguiranno ci offrono la possibilità di valutare l’effectiveness e la safety di SG in contesti di pratica clinica reale. Il primo caso, descritto da Donati e Fontana17, ci pone di fronte a una paziente anziana di 76 anni con malattia endocrino-sensibile (endocrine-sensitive) e malattia bone-only che inizia una classica prima linea con IA e palbociclib. La paziente ha una storia lunga di malattia che prevede l’alternarsi di sequenze terapeutiche come da linee guida. Il caso è intrigante per l’utilizzo di SG dopo progressione rapida, alla prima rivalutazione con T-DXd a cui la paziente mostra una resistenza intrinseca e una scarsa tolleranza. Questo caso è emblematico perché ci proietta nell’ambito del tema dibattuto del sequencing diretto. Sebbene, gli studi di real-world abbiano dato dei risultati discordanti circa l’utilità della sequenza diretta di due ADC, evidenziando in alcuni casi dei benefici clinici con l’uso di due ADC sequenziali che non condividessero lo stesso target di superficie, bisogna anche evidenziare il limite di questi studi e l’eterogeneità della popolazione inclusa in essi che ne riduce la generalizzazione18-20. In questo caso la paziente ottiene una buona e duratura risposta epatica di malattia con una mediana di PFS che supera i 5,5 mesi dello studio TROPiCS-02 dandoci la prova diretta dell’efficacia di SG anche in contesti apparentemente controversi. Il secondo caso, presentato da Quaranta21, descrive una donna in post-menopausa che recidiva in corso di terapia ormonale precauzionale. In questo caso di endocrino-resistenza secondaria, per cui la paziente effettua una prima linea con fulvestrant e CDK4/6

R. Caputo: Sacituzumab govitecan nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico ormonoresponsivo

inhibitor, SG viene effettuato in terza linea dopo diretto fallimento di terapia con T-DXd. Si tratta di un caso in cui l’utilizzo di SG in sequenza diretta ha consentito il prolungamento della sopravvivenza in un quadro di malattia viscerale epatica e di scarsa risposta ai trattamenti convenzionali. Il terzo caso, esposto da Scagnoli22, riporta la storia clinica di una paziente di 75 anni con comorbilità e in polifarmacoterapia che ha richiesto una valutazione geriatrica (geriatric assessment) per valutare lo stato di fragilità della paziente. Il caso della paziente, considerata fit dopo una rapida progressione verificatasi dopo 6 mesi da una prima linea con CDK4/6i (quadro di endocrino-resistenza primaria), ci riporta a una situazione paradigmatica e poco rappresentata nei trial registrativi e che ha richiesto un management certosino. La difficoltà del quadro clinico, il burden di malattia elevato, la rapida progressione alla prima linea di endocrinoterapia e l’evidenza di un HER2 null all’assessment patologico hanno reso indispensabile e prioritario l’uso di SG dopo due linee di trattamento chemioterapico. La singolarità del caso deriva anche dalle localizzazioni di malattia a livello peritoneale e mesenterico, che rappresentano dei siti di difficile distribuzione e diffusione dei farmaci convenzionali e che non sono un limite all’attività di SG grazie al linker idrolizzabile e al noto effetto bystander16. In questi casi, di fronte a una paziente anziana e pluritrattata, è fondamentale assumere un atteggiamento pro-attivo, come fatto dall’autore del caso, prescrivendo i fattori di crescita per i globuli bianchi (Granulocyte Colony-Stimulating Factor - G-CSF) come misura di profilassi primaria e adottare, qualora necessario, la riduzione di dose23.

Conclusioni Gli ADC stanno ridisegnando la storia clinica del tumore mammario metastatico anche nel sottotipo luminale. Fino a qualche anno fa sarebbe sembrato poco realistico avere a disposizione un farmaco come SG che consentisse di arrivare a delle sopravvivenze mediane superiori all’anno in setting pesantemente pretrattati. In questi casi clinici si conferma la plasticità e la capacità di SG di funzionare in differenti scenari confermandosi un farmaco maneggevole e che preserva la qualità di vita delle pazienti. Conflitto di interessi: l’autrice ha effettuato consulting/advisor per: Roche, AstraZeneca, Lilly, Daiichi Sankyo, Novartis, Seagen, MSD, Gilead, Pfizer, Pierre-Fabre, Menarini; ricevuto honoraria da: Novartis, Lilly, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Veracyte, Pfizer, Gilead, MSD; ricevuto research funding to the institution da: Gilead; ricevu-

to travel, accomodation, expenses da: Lilly, Novartis, Gilead, Accord. Ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medicoscientifico. Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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Indirizzo per la corrispondenza: Roberta Caputo E-mail: r.caputo@breastunit.org

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Casi clinici

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Efficacia di sacituzumab govitecan dopo un trattamento con trastuzumab deruxtecan in una paziente con tumore mammario metastatico HR+/HER2-low CLAUDIA DONATI1, ANDREA FONTANA2 1

UO Oncologia 2 universitaria, Università di Pisa; 2UO Oncologia 1, Azienda ospedaliero-universitaria pisana, Pisa.

Pervenuto il 7 aprile 2026. Accettato il 10 aprile 2026.

Riassunto. Nel presente caso clinico viene affrontato un tema molto rilevante nel trattamento dei tumori mammari metastatici ormonosensibili/HER2-low: l’utilizzo in sequenza di anticorpi farmaco coniugati (ADC). Come è noto l’armamentario terapeutico degli ultimi anni si è arricchito di due farmaci molto importanti: il trastuzumab deruxtecan (T-DXd), indicato nella malattia HR+/ HER2-low, e il sacituzumab govitecan (SG), indicato nella mattia HR+/HER2-low così come HR+/HER2-null. Il caso presentato dimostra come la paziente abbia beneficiato di un trattamento con SG a progressione da T-DXd. Nella sequenza diretta dei due ADC, senza interposizione di un trattamento chemioterapico, si è osservata una PFS di oltre 12 mesi con SG rispetto a una di circa 4 mesi con TDXd. Il profilo di tollerabilità nel nostro caso clinico è stato buono in entrambi i casi, ma con una maneggevolezza e tollerabilità soggettiva a favore di SG. Il caso clinico sintetizzato pone inoltre l’accento sul trattamento della paziente anziana (75 anni), sottolineando come l’età di per sé non sia un limite per un trattamento ottimale. Nel caso presentato la caratterizzazione biologica dimostra una apparente omogeneità dello stato di HER2 (HER2low presente sia alla diagnosi sia alla recidiva locale sia alla recidiva a distanza) dimostrando, in accordo con la letteratura, come SG sia attivo ed efficace anche nella malattia che presenti bassi livelli di espressione di HER2 e come il cambiamento del target terapeutico da HER2 a Trop-2 possa verosimilmente superare i meccanismi di resistenza che il tumore mette in atto.

Efficacy of sacituzumab govitecan following treatment with trastuzumab deruxtecan in a patient with HR-positive/HER2-low metastatic breast cancer.

Parole chiave. Carcinoma mammario HR+/HER2-low, sacituzumab govitecan, sequenza ADC, T-DXd.

Key words. ADC sequencing, HR+/HER2-low breast cancer, sacituzumab govitecan, T-DXd.

Introduzione La diagnosi di tumore mammario metastatico rimane ancora oggi una delle principali cause di morte per neoplasia nel sesso femminile e, nonostante il miglioramento delle strategie terapeutiche, globalmente solo il 30% delle pazienti sopravvive a 5 anni1. Il 60-70% dei tumori mammari metastatici presenta una positività per i recettori ormonali, e il trattamento di prima linea, in assenza di crisi viscerale, prevede l’utilizzo di combinazioni tra ormonoterapia e inibi-

Summary. This clinical case addresses a highly relevant issue in the treatment of hormone-receptor positive/HER2low metastatic breast cancer: the sequential use of antibody-drug conjugates (ADCs). Recently, the therapeutic arsenal has been enriched with two significant agents: trastuzumab deruxtecan (T-DXd), indicated for HR+/HER2low disease, and sacituzumab govitecan (SG), which is indicated for both HR+/HER2-low and HR+/HER2-null disease. The presented case illustrates a beneficial effect from treatment with SG following progression on T-DXd. In the direct sequence of the two ADCs, without the interposition of chemotherapy, a progression-free survival (PFS) of over 12 months with SG was observed, compared to approximately 4 months with T-DXd. The tolerability profile in our clinical case was favorable in both instances, yet subjective manageability and tolerability appeared to favor SG. This case also emphasizes the treatment of an elderly patient, specifically noting that the patient is 75 years old, highlighting that age alone should not be a barrier to optimal treatment. The biological characterization in this case demonstrates apparent homogeneity in HER2 status (HER2-low present at diagnosis, local recurrence, and distant recurrence) and consistent with the literature we observed that SG is active and effective even in tumors with low HER2 expression levels. Moreover, the shift in therapeutic target from HER2 to Trop-2 may plausibly circumvent the resistance mechanisms employed by the tumor.

tori di CDK 4/62. Recentemente lo studio INAVO 120 ha dimostrato come una combinazione di inavolisib, palbociclib e fulvestrant determini un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) in pazienti con tumore mammario avanzato in prima linea di trattamento con mutazione in PIK3CA e resistenza ormonale primaria o secondaria3. Nonostante un controllo clinico che si aggira, in prima linea, tra i 24 e i 28 mesi, virtualmente tutte le pazienti mostreranno una progressione di malattia. La possibilità di individuare alterazioni molecolari target, mediante tecniche di

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next-generation sequencing, ci permette di utilizzare ulteriori linee ormonoterapiche: elacestrant4 (nei casi di mutazione in ESR1), fulvestrant e capivasertib5 (nei casi di alterazione del pathway PIK3CA/AKT/ PTEN) o ancora PARP inibitori (nei casi di mutazione in BRCA 1 e 2)6,7. Nei casi in cui siano state esaurite le opzioni ormonoterapiche, in associazione o meno a target therapy, o nei casi in cui clinicamente non sia indicata una seconda linea ormonale, l’evidenza scientifica ci permette di inserire nell’algoritmo di trattamento una nuova classe di farmaci: gli anticorpi farmaco coniugati (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) e sacituzumab govitecan (SG). In particolare nello studio DESTINY-Breast048, T-DXd ha permesso di raggiungere una PFS e una OS mediane rispettivamente di 9,6 e 23,9 mesi rispetto a 4,2 e 17,6 mesi del braccio standard di chemioterapia, in pazienti HER2-low ormonoresistenti pretrattate con chemioterapia. Analoghi risultati sono stati ottenuti nello studio DESTINY-Breast069 in pazienti HER2-low o ultra-low, ormonoresistenti non chemio-pretrattate (PFS mediana con T-DXd di 13,2 mesi verso 8,1 mesi con chemioterapia standard). Parallelamente, la ricerca si è focalizzata anche sull’antigene Trop-2, una glicoproteina di superficie ampiamente espressa nei tumori mammari, indipendentemente dallo stato di HER2. SG è il primo ADC diretto contro Trop-2 utilizzato nella pratica clinica. Inizialmente approvato nel carcinoma mammario triplo negativo con lo studio ASCENT, successivamente, grazie ai risultati dello studio TROPIcs-0210, ha mostrato una rilevante efficacia anche nel sottogruppo HR+/HER-negativo (ovvero, HER2-low, ultralow e null). Nello studio TROPIcs-0210, SG ha infatti permesso di raggiungere una PFS mediana di circa 6,9 mesi rispetto a 4,9 mesi del braccio standard di chemioterapia in una popolazione di pazienti ormonoresistenti e fortemente pretrattati. Vista la disponibilità di questi due ADC, la gestione delle sequenze è diventata una sfida, e la possibilità di utilizzare un secondo ADC dopo il fallimento del primo, specialmente quando entrambi condividono lo stesso meccanismo d’azione del payload, è una delle domande che ha necessità di una risposta. Il rischio di resistenza crociata è concreto, tuttavia si ipotizza che il cambio del target anticorpale (da HER2 a Trop-2 o viceversa) e le diverse caratteristiche strutturali del linker possano permettere di superare i meccanismi di resistenza acquisita.

Caso clinico Presentiamo il caso clinico di una donna di attualmente 76 anni. La storia oncologica della paziente ha inizio nel 1991, quando all’età di 41 anni veniva sottoposta a un intervento di mastectomia radicale destra, per un carcinoma mammario lobulare di 12 mm, pT1cN0,

con il seguente profilo biologico: ER 70%, PgR 70%, MIB-1 10%, HER2 1 +, BRCA 1-2 wild-type. In considerazione dello stadio patologico e del basso indice di proliferazione, l’iter terapeutico dell’epoca si era limitato al solo follow-up clinico-strumentale. Nel 2007, la paziente sviluppava una recidiva pericicatriziale che veniva asportata radicalmente. Le caratteristiche biologiche risultavano: ER 85%, PgR 5%, MIB-1 5% HER2 1+, per cui veniva sottoposta a radioterapia loco-regionale e trattamento ormonoterapico con letrozolo, che la paziente assumeva per 6 anni totali. Dal 2013 la paziente eseguiva esclusivo follow-up clinico strumentale che risultava sempre negativo. Nel maggio del 2019, in seguito alla comparsa di dolori ossei diffusi veniva evidenziato mediante esame PET la comparsa di metastasi ossee multiple (D1, D9, D12, L5, IX costa destra, spina iliaca dx). Si figurava, pertanto, un quadro di malattia bone-only e veniva consigliato busto ortopedico oltre che terapia con acido zoledronico. In accordo con la letteratura scientifica, con i trattamenti eseguiti e con l’intervallo libero da malattia (circa 6 anni) la paziente si presentava ancora con una malattia ormonosensibile e veniva sottoposta a un trattamento di prima linea con palbociclib e letrozolo, oltre che radioterapia palliativa a livello di D1, D9, D12 e L5. Dopo circa due mesi di trattamento medico, la paziente veniva ricoverata con la diagnosi di polmonite bilaterale in corso di neutropenia febbrile e pertanto, a risoluzione del quadro clinico, il trattamento oncologico veniva ripreso a dosaggio ridotto. Dal maggio 2019 al dicembre 2022, per circa 3 anni e mezzo la paziente assumeva palbociclib e letrozolo eseguendo nell’agosto 2022 un trattamento radiante a livello di D3 e acetabolo destro per oligoprogressione. Nel dicembre 2022 alla PET di controllo, si evidenziava un’ulteriore progressione di malattia, limitata esclusivamente allo scheletro con comparsa di nuove lesioni ipercaptanti e peggioramento di quelle note. La paziente, non più candidabile a terapie loco-regionali, avviava un trattamento di seconda linea con fulvestrant, che permetteva, tuttavia, un controllo di malattia per soli 5 mesi. Nel maggio 2023 si osservava alla PET una progressione scheletrica ed epatica di malattia, che veniva confermata anche con TC total-body. Vista la rapida progressione viscerale, l’esaurimento delle ulteriori linee ormonoterapiche e comunque la controindicazione a un trattamento con everolimus visto il pregresso episodio di polmonite, previo test DYPD, la paziente avviava un trattamento con capecitabina. Alla prima rivalutazione di malattia dopo circa 3 mesi di trattamento la paziente mostrava un’ulteriore progressione asintomatica a livello epatico. In considerazione della scarsa risposta al trattamento in atto veniva proposta una re-tipizzazione di malattia mediante biopsia epatica che dava esito a carcinoma scarsamente differenziato di origine mammario ER 80% PgR 0% Mib-1 15% e HER2 2+, SISH non amplificata.

C. Donati, A. Fontana: Efficacia di sacituzumab govitecan dopo un trattamento con trastuzumab deruxtecan

Considerando i pregressi trattamenti eseguiti, la biologia di malattia e le possibili strategie terapeutiche future, veniva proposto un trattamento di seconda linea chemioterapica con paclitaxel in associazione a bevacizumab. Dall’ottobre 2023 al dicembre 2024 la paziente riceveva tale trattamento ottenendo come migliore risposta una stabilizzazione del quadro di malattia e una buona tollerabilità. A dicembre 2024 alla nuova TC total-body si evidenziava una progressione di malattia nelle sedi note di malattia con comparsa di nuove lesioni sia a livello epatico che scheletrico. In considerazione dello stato HER2-low, dei trattamenti ricevuti e delle ottime condizioni cliniche, veniva data indicazione a T-DXd. In considerazione del pregresso episodio di polmonite bilaterale la paziente veniva inquadrata e seguita dal punto di vista specialistico pneumologico con monitoraggio dopo due mesi di trattamento con esclusiva TC torace senza MdC che escludevano la comparsa di ILD. La paziente, tuttavia, presentava una tollerabilità non ottimale al trattamento con comparsa di astenia e nausea intense, alopecia e neutropenia G4 che imponevano un adeguamento della dose di T-DXd. Dopo circa 4 mesi di trattamento alla rivalutazione strumentale si osservava la comparsa di nuove lesioni epatiche, associate nel complesso a una sostanziale stabilità di malattia delle altre sedi epatiche note. Si evinceva inoltre la comparsa di nuove lesioni ossee a carico dell’ala iliaca sinistra, posteriore di destra e dell’emisacro sinistro. Considerato il quadro di progressione radiologica, il netto aumento dei marcatori tumorali (CEA

e CA 15,3), le sedi di malattia viscerale e i pregressi trattamenti assunti, veniva posta indicazione a una sequenza di ADC. La paziente avviava, quindi, un trattamento con SG 10 mg/kg gg1,8 q21. Tale trattamento, iniziato nell’aprile 2025, è attualmente in corso. Alla prima rivalutazione dopo tre mesi di trattamento si evidenziava una buona risposta alla terapia con riduzione dimensionale di tutte le lesioni epatiche, mentre a livello osseo si osservava una sostanziale stabilità sia numerica che dimensionale delle lesioni secondarie. L’ultima rivalutazione di malattia, eseguita nel gennaio 2026 dopo 9 mesi dall’inizio del trattamento, mostrava un’ulteriore riduzione delle metastasi epatiche (figura 1). La paziente presentava un’ottima tollerabilità al trattamento lamentando esclusivamente moderata astenia e saltuaria diarrea G1. Non veniva osservata leucopenia e pertanto il trattamento veniva proseguito al dosaggio iniziale. Nella tabella 1 viene riassunto in modo sinottico il caso clinico.

Discussione e conclusioni Il percorso terapeutico della paziente analizzato in questo caso clinico rappresenta un’applicazione emblematica delle evidenze scientifiche più recenti, dimostrando una congruenza con i criteri di eleggibilità dei trial clinici TROPICS-0210 e DESTINY-Breast048. La storia clinica della nostra paziente riflette le sfide della gestione del carcinoma mammario metastatico ormonosensibile, pretrattato, caratterizzato da una re-

a

b

c

a

b

c

Figura 1. Risposta radiologica a sacituzumab govitecan. Basale (a); dopo 4 mesi di trattamento (b); dopo 8 mesi di trattamento (c).

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Recenti Progressi in Medicina, 117 (11), novembre 2026

Tabella 1. Sintesi del caso clinico. Periodo Parametri prognosticopredittivi

1991

2007

ER 90% PgR 70% HER2 1+ BRCA 1-2 wt

ER 75% PgR 5% HER2 1+

2019

2022

2023

2024

2025

2026

ER 80% PgR 0% HER2 + (SISH NA)

Trattamenti

IA

Palbociclib + IA RT

Fulvestrant

Capecitabina

Durata del trattamento

6 anni

3,5 anni

5 mesi

3 mesi

Paclitaxel + BV 13 mesi

T-DXd 4 mesi

SG 12 mesi +

Legenda: IA= inibitore dell’aromatasi; RT= radioterapia; BV= bevacizumab; T-DXd= trastuzumab deruxtecan; SG= sacituzumab govitecan.

sistenza endocrina, e affronta il tema delle sequenze di ADC nel tumore mammario HR+/HER2-negativo. Si può notare come la paziente del nostro caso clinico presenti tre rivalutazioni dell’assetto recettoriale di malattia in tre momenti salienti della storia clinica: alla diagnosi, alla prima progressione e al momento della progressione sistemica, momento in cui la malattia da bone-only si evolve in un coinvolgimento viscerale epatico. Tutte le rivalutazioni isto-patologiche documentano la presenza di malattia ormonosensibile con mantenimento della positività di ER e una graduale riduzione dei livelli di PgR. In tutte le rideterminazioni la malattia permane HER2-low. Questo è in accordo con i dati della letteratura in cui una discordanza dei livelli di ER, PgR ed HER2 tra primitivo e metastasi si osserva solamente nel 20%, 33% e 8% dei casi, rispettivamente11. Nonostante un’apparente omogeneità dei livelli di HER2 nelle diverse biopsie, nel nostro caso si osserva un controllo di malattia con T-DXd di soli 4 mesi, non in linea con quanto osservato nello studio DESTINY-Breast048 in cui la PFS mediana nella malattia HR+/HER2-low si attestava intorno ai 10,1 (95% CI 9,5-11,5) mesi. Il cambiamento del target terapeutico da una terapia anti-HER2 a una anti-Trop-2, nel nostro caso, si è dimostrato efficace. La paziente è attualmente in trattamento con SG dimostrando una PFS al momento di circa 12 mesi ben superiore alla PFS mediana di 5,5 (95% CI 4,2-6,5) mesi registrata nello studio TROPICS-0210. Analisi retrospettive, inoltre, ci confermano, come il vantaggio di SG rispetto alla terapia standard si mantenga indipendentemente dallo stato di HER2. In particolare nella popolazione HER2-low si osservava una PFS di 6,4 verso 4,2 mesi con HR di 0,58 (0,42-0,79, p<0,01) e nella popolazione HER2 0 di 5,0 verso 3,4 mesi con HR di 0,72 (0,51-1,0, p=0,05)12. Come evidenziato nel nostro caso clinico, SG si conferma attivo ed efficace nel tumore mammario HR+/HER2-low in stadio avanzato. La maneggevolezza della sequenza terapeutica T-DXd + SG è risultata complessivamente buona. Da sottolineare, tuttavia, è l’ottima tollerabilità gastro-enterica ed ematologica di SG in una pa-

ziente di 75 anni in cui è stato avviato e mantenuto il trattamento con SG al dosaggio raccomandato di 10 mg/kg. Nell’analisi per sottogruppi di età dello studio TROPICS-02, infatti, sono state dimostrate sia una efficacia sia una tollerabilità comparabile tra il gruppo di pazienti sotto e sopra i 65 anni di età. Nelle donne di età superiore ai 65 anni la PFS e la OS mediane sono risultate di 6,7 (95% CI 4,2-9,0) e 14,9 (95% CI 12-17,5) mesi e il tasso di eventi avversi è risultato sovrapponibile rispetto alle donne sotto i 65 anni di età13. L’utilizzo di ADC in sequenza è a oggi un tema rilevante sia da un punto di vista clinico che scientifico. Dati provenienti da serie retrospettive dimostrerebbero come il secondo ADC somministrato dopo il primo presenti una modesta efficacia14,15. Tuttavia esistono sottogruppi di pazienti che possono beneficiare di un secondo ADC con target diverso, come nel nostro caso clinico. L’esperienza derivante dal caso sopra riportato ci mostra come si renda sempre più necessario identificare dei biomarcatori predittivi per capire quali pazienti possano davvero beneficiare di una sequenza di ADC16. È attualmente in corso uno studio di fase 2, il TRADE-DXd, in cui i pazienti verranno randomizzati a ricevere T-DXd oppure DatoDXd e al momento della progressione la sequenza inversa. Questo trial aiuterà a stabilire se la resistenza è dovuta al bersaglio sulla superficie cellulare o al farmaco chemioterapico trasportato dall’anticorpo, una delle domande ancora aperte nel trattamento del carcinoma mammario metastatico. In conclusione, nel caso clinico riportato si dimostra come la paziente abbia ottenuto un chiaro beneficio clinico, con una riduzione dimensionale delle lesioni epatiche e una stabilità ossea che perdurano da quasi un anno, confermando l’efficacia di SG in un setting di malattia avanzata e viscerale. Nonostante T-DXd e SG utilizzino lo stesso payload (entrambi inibitori della topoisomerasi I), la paziente presentata ha beneficiato del cambio di bersaglio molecolare passando da una terapia antiHER2 a una anti-Trop-2 dimostrando, inoltre, come la presenza di iperespressione di HER2 a bassi livel-

C. Donati, A. Fontana: Efficacia di sacituzumab govitecan dopo un trattamento con trastuzumab deruxtecan

li non rappresenti un target obbligato nella scelta dell’ADC, ma piuttosto confermando driver di scelta le caratteristiche cliniche della paziente, il profilo di tollerabilità e le tossicità attese. Conflitto di interessi: CD dichiara l’assenza di conflitto di interessi. AF negli ultimi 3 anni ha avuto supporti per ricerche, travel grant o consulenze scientifiche da: Roche, Lilly, Novartis, AstraZeneca, Pfizer, Gilead, MSD, Menarini, Daiichi Sankyo, Sysmex; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico. Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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Indirizzo per la corrispondenza: Andrea Fontana E-mail: an.fontana@ao-pisa.toscana.it

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Casi clinici

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Recenti Prog Med 2026; 117: e140-e142

Dagli inibitori di CDK4/6 agli anticorpi farmaco coniugati nel carcinoma mammario metastatico HER2-low: gestione terapeutica sequenziale di un caso clinico ANNAMARIA QUARANTA1 1

Oncologia medica, Asl Brindisi.

Pervenuto il 23 marzo 2026. Accettato il 14 aprile 2026.

Riassunto. Presentiamo il caso di una donna con carcinoma mammario metastatico luminale HER2-low, gestita mediante un percorso terapeutico sequenziale personalizzato. Il trattamento di prima linea è stato avviato con abemaciclib in associazione a fulvestrant, ottenendo inizialmente stabilità di malattia. Alla progressione è stata introdotta chemioterapia con paclitaxel. Nella linea successiva è stato somministrato trastuzumab deruxtecan, sfruttando l’efficacia degli anticorpi farmaco coniugati nei tumori HER2-low, con ottenimento di una risposta parziale. Alla successiva progressione è stato avviato trattamento con sacituzumab govitecan come linea avanzata di terapia. Questo caso evidenzia come l’integrazione sequenziale di terapia endocrina, chemioterapia e anticorpi farmaco coniugati possa essere adattata in modo dinamico alle caratteristiche biologiche del tumore e all’evoluzione clinica della malattia, consentendo un controllo terapeutico prolungato nel carcinoma mammario metastatico HER2-low.

CDK4/6 inhibitor to antibody-drug conjugates in HER2-low metastatic breast cancer: sequential therapeutic management of a case report.

Parole chiave. Anticorpi farmaco coniugati, carcinoma mammario metastatico, HER2-low, sacituzumab govitecan, trastuzumab deruxtecan.

Key words. Antibody-drug conjugates, HER2-low, metastatic breast cancer, sacituzumab govitecan, trastuzumab deruxtecan.

Introduzione Il carcinoma mammario metastatico luminale con bassa espressione di HER2 (HER2-low) rappresenta una sottopopolazione biologica di crescente rilevanza clinica, la cui gestione terapeutica è stata recentemente ridefinita dall’introduzione degli anticorpi farmaco coniugati (antibody-drug conjugates - ADC)1. Nelle pazienti con malattia HR positiva/HER2 negativa, la combinazione di terapia endocrina e inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) rappresenta lo standard di prima linea, avendo dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola terapia endocrina2. Alla progressione di malattia, la chemioterapia citotossica rimane un’opzione consolidata; tra i regimi più utilizzati, il paclitaxel rappresenta una scelta frequente grazie al favorevole equilibrio tra efficacia e tollerabilità3. La successiva linea con trastuzumab deruxtecan (T-DXd) riflette l’evoluzione del paradigma tera-

Summary. We report the case of a woman with HER2low luminal metastatic breast cancer, managed through a personalized sequential therapeutic approach. First-line treatment was initiated with abemaciclib in combination with fulvestrant, achieving initial disease stabilization. Upon progression, chemotherapy with paclitaxel was introduced. In the subsequent line, trastuzumab deruxtecan was administered, leveraging the efficacy of antibody-drug conjugates in HER2-low tumors, resulting in a partial response. At further disease progression, treatment with sacituzumab govitecan was initiated as an advanced-line therapy. This case highlights how the sequential integration of endocrine therapy, chemotherapy, and antibody-drug conjugates can be dynamically adapted to tumor biology and clinical disease evolution, enabling prolonged therapeutic control in HER2-low metastatic breast cancer.

peutico nei tumori HER2-low, sottogruppo definito da espressione immunoistochimica HER2 1+ o 2+ senza amplificazione genica. I risultati dello studio DESTINY-Breast04 hanno dimostrato un significativo beneficio in OS e PFS rispetto alla chemioterapia standard in pazienti pretrattate, rendendo questo ADC una delle opzioni preferenziali dopo almeno una linea di chemioterapia4,5. Alla progressione è stato quindi utilizzato sacituzumab govitecan (SG), ADC diretto contro Trop-2, il cui beneficio nel carcinoma mammario HR+/HER2-negativo pesantemente pretrattato è stato dimostrato nello studio TROPiCS-026. L’utilizzo sequenziale di ADC con bersagli differenti rappresenta oggi una strategia razionale nei tumori metastatici refrattari largamente utilizzata nella pratica clinica.

Caso clinico Una donna di 63 anni, menopausa fisiologica a 52 anni, tre gravidanze a termine, senza familiarità oncolo-

A. Quaranta: Dagli inibitori di CDK4/6 agli anticorpi farmaco coniugati nel carcinoma mammario metastatico HER2-low

gica mammaria o ovarica e priva di comorbilità, è stata sottoposta a screening mammografico nell’agosto 2017. L’esame ha rilevato una lesione disomogenea di 18 mm nel quadrante superiore esterno della mammella sinistra. La biopsia ha documentato carcinoma duttale infiltrante moderatamente differenziato, ER 90%, PgR 60%, Ki-67 12%, HER2 negativo. A settembre 2017 la paziente ha eseguito quadrantectomia con biopsia del linfonodo sentinella. La diagnosi istologica è di carcinoma duttale infiltrante di 2,1 cm, scarsamente differenziato (G3), ER 90% PgR 20% Ki67 8% HER2 score 0, associato a carcinoma duttale in situ solido e cribriforme (<25% della massa tumorale), margini indenni e linfonodi negativi (pT2pN0). Gli esami di stadiazione erano negativi per metastasi a distanza. La paziente ha quindi iniziato terapia endocrina adiuvante con letrozolo e radioterapia complementare. Nel giugno 2023, durante follow-up, un’ecografia addominale ha rilevato sospette lesioni epatiche; la successiva TAC total-body ha documentato metastasi epatiche e polmonari, con versamento pleurico e una lesione ossea alla II costa sinistra. La biopsia epatica di luglio 2023 ha confermato localizzazione metastatica di carcinoma mammario HR+ (ER 90%, PgR 20%), HER2 +1. Da agosto 2023 la paziente ha iniziato trattamento con fulvestrant e abemaciclib. La rivalutazione di dicembre 2023 ha evidenziato risposta parziale polmonare, stabilità epatica e nuove lesioni ossee, confermate successivamente da scintigrafia ossea. La strategia terapeutica è stata discussa in riunione multidisciplinare, e alla luce della risposta ottenuta a livello viscerale è stato deciso di proseguire la terapia in corso ed eseguire radioterapia palliativa su sedi ossee. A febbraio 2024, durante la TAC di centratura per la radioterapia, si è evidenziato massivo versamento pleurico, gestito inizialmente con toracentesi e successivamente con talcaggio pleurico. Il trattamento radiante è stato eseguito su ala iliaca sinistra, vertebre dorsali e II costa sinistra; la terapia con abemaciclib è stata temporaneamente sospesa, continuando solo fulvestrant fino ad aprile 2024. Alla TAC di fine aprile 2024 si è documentata progressione linfonodale ed epatica. Da maggio ad agosto 2024 la paziente ha ricevuto paclitaxel settimanale per 4 cicli. Alla progressione epatica e ossea successiva, è iniziato T-DXd (11 cicli) con stabilità di malattia, seguita, all’ulteriore progressione epatica, da SG (giugno-settembre 2025, 6 cicli). Il trattamento con SG è stato avviato alla posologia di 10 mg/mq e l’utilizzo di fattori di crescita granulocitari in profilassi primaria ha consentito di mantenere la medesima posologia e la schedula di trattamento. Non si sono verificati effetti collaterali gastro-intestinali.

La paziente è stata trattata con radioterapia stereo­ tassica cerebrale e avviata a ulteriore linea di chemioterapia con eribulina (ottobre 2025), sospesa a gennaio 2026 per peggioramento clinico e comparsa di versamento ascitico e ittero. La paziente è attualmente in terapia di supporto.

Discussione Negli ultimi anni, lo sviluppo degli ADC ha profondamente modificato il panorama terapeutico del carcinoma mammario metastatico. Queste molecole combinano la specificità degli anticorpi monoclonali con farmaci citotossici ad alta potenza, consentendo un rilascio selettivo del payload all’interno delle cellule tumorali e potenziando l’effetto antitumorale1. Tradizionalmente, i tumori con espressione HER2 IHC 1+ o IHC 2+ con FISH negativa venivano classificati come HER2negativi e trattati secondo gli algoritmi terapeutici della malattia luminale metastatica. Lo studio DESTINY-Breast04 trial ha ridefinito questo paradigma introducendo la categoria biologica di HER2-low e dimostrando che il trattamento con T-DXd determina un miglioramento significativo della PFS e della OS rispetto alla chemioterapia standard4,5. Sulla base di questi risultati, le linee guida internazionali della European Society for Medical Oncology e della American Society of Clinical Oncology raccomandano T-DXd come opzione terapeutica preferenziale nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-low dopo progressione alle terapie endocrine e alla chemioterapia7,8. Un’ulteriore strategia terapeutica è rappresentata da SG, ADC diretto contro il recettore TROP-2 e coniugato con il metabolita attivo dell’irinotecan (SN38). Nello studio TROPiCS-02 trial, SG ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- pesantemente pretrattate, con un beneficio confermato anche in termini di sopravvivenza globale6. La disponibilità di più ADC nello stesso contesto clinico pone tuttavia il problema del sequencing terapeutico. Attualmente non esistono studi randomizzati che confrontino direttamente T-DXd e SG né trial prospettici dedicati alla sequenza di due ADC. Di conseguenza, la scelta terapeutica si basa principalmente su evidenze indirette, caratteristiche biologiche del tumore e condizioni cliniche della paziente1,7,8. T-DXd e SG condividono un payload citotossico appartenente alla classe degli inibitori della topoisomerasi I, ma differiscono per target anticorpale (HER2 vs TROP-2), drug-to-antibody ratio e caratteristiche del linker, che influenzano la biodistribuzione e l’effetto “bystander”1. Analisi retrospettive e dati

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preliminari suggeriscono che l’utilizzo sequenziale di due ADC possa mantenere attività antitumorale anche dopo progressione a un precedente ADC, probabilmente grazie a differenze nei meccanismi di internalizzazione e nell’espressione dei target tumorali1,8. Nel caso clinico, la sequenza T-DXd seguita da SG ha consentito un ulteriore controllo di malattia, indicando che un approccio terapeutico flessibile, guidato dalle caratteristiche biologiche del tumore e dalla tollerabilità del trattamento, può rappresentare una strategia valida nelle fasi avanzate della malattia metastatica. Un ulteriore elemento di interesse riguarda la possibile resistenza crociata tra questi farmaci. Entrambi gli ADC utilizzano infatti payload appartenenti alla classe degli inibitori della topoisomerasi I, sebbene differiscano per target anticorpale e caratteristiche farmacologiche. Queste differenze potrebbero consentire un beneficio clinico anche dopo esposizione a un precedente ADC, probabilmente grazie a differenti meccanismi di internalizzazione cellulare e all’effetto “bystander”1. La selezione della sequenza terapeutica deve inoltre considerare il profilo di tossicità dei singoli farmaci. T-DXd è associato a un rischio specifico di pneumonite o malattia interstiziale polmonare farmaco-correlata9, mentre SG è più frequentemente associato a neutropenia e diarrea6. Le comorbilità della paziente e le caratteristiche cliniche della malattia rivestono pertanto un ruolo determinante nella scelta terapeutica. Infine, numerosi studi clinici sono attualmente in corso per valutare l’impiego degli ADC in linee terapeutiche più precoci e per sviluppare nuove molecole dirette contro differenti target tumorali. Tra queste, datopotamab deruxtecan rappresenta uno degli ADC più promettenti attualmente in fase di sviluppo clinico10,11.

Conclusioni Questo caso illustra la complessità della gestione dei carcinomi mammari metastastici HER2-low HR+, evidenziando l’importanza di un approccio sequenziale personalizzato che integri terapia endocrina, inibitori di CDK4/6, chemioterapia e ADC, supportato da valutazioni radiologiche e multidisciplinari continue. La risposta temporanea agli ADC conferma il ruolo emergente di queste molecole nel trattamento di pazienti pesantemente pretrattate. In conclusione, gli ADC hanno rivoluzionato il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-low, offrendo nuove opportunità terapeutiche a pazienti precedentemente trattate con opzioni limitate. Tuttavia, la definizione della sequenza ottimale di questi farmaci rappresenta ancora una sfida clinica rilevante.

Studi prospettici e l’identificazione di biomarcatori predittivi saranno fondamentali per ottimizzare la personalizzazione terapeutica e migliorare ulteriormente gli outcome clinici. Conflitto di interessi: l’autrice dichiara di aver effettuato consulenze scientifiche e di aver partecipato ad advisory board per AstraZeneca, Lilly, Gilead Sciences, Novartis; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico. Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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Indirizzo per la corrispondenza: Annamaria Quaranta E-mail: annamaria.quaranta@asl.brindisi.it; oncologia.perrino@asl.brindisi.it

Casi clinici

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Recenti Prog Med 2026; 117: e143-e147

Prolungato controllo di malattia con sacituzumab govitecan in paziente affetta da carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- endocrino-resistente con alto carico di malattia e scarso beneficio dalla chemioterapia standard SIMONE SCAGNOLI1 Dipartimento di Scienze radiologiche, oncologiche e anatomopatologiche, Sapienza Università di Roma; Uosd Tumori della mammella e farmaci innovativi, Aou Policlinico Umberto I, Roma.

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Pervenuto il 6 luglio 2026. Accettato il 13 luglio 2026.

Riassunto. Il trattamento del carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- dopo progressione a terapia endocrina e CDK4/6-inibitore richiede una valutazione integrata della biologia tumorale, di tempistiche e sede di progressione, delle comorbilità e del sequenziamento terapeutico. Descriviamo il caso di una paziente di 75 anni, con ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, pregressa infezione da HBV e linfedema cronico dell’arto superiore destro, affetta da carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-. Alla ripresa di malattia, la biopsia documentava carcinoma mammario ER 98%, PgR 80%, HER2 0, Ki-67 20%, BRCA1/2 wild type e assenza di alterazioni actionable di PIK3CA/ AKT/PTEN. La paziente riceveva in prima linea un trattamento in studio clinico con palbociclib associato a terapia endocrina, con progressione dopo circa 6 mesi, prevalentemente viscerale. Il quadro veniva interpretato come una endocrino-resistenza primaria e resistenza precoce a CDK4/6-inibitore. Seguivano capecitabina, con stabilità alla prima rivalutazione ma progressione dopo circa 6 mesi, e paclitaxel settimanale, sospeso per ulteriore progressione radiologica, in particolare a livello peritoneale. Nel marzo 2024, in presenza di sintomi addominali, calo ponderale ed ECOG PS 1, veniva avviato sacituzumab govitecan. Dopo la prima somministrazione si osservava rash cutaneo diffuso di grado 3, gestito con sospensione temporanea, terapia corticosteroidea e ripresa del trattamento con riduzione di dose a 7,5 mg/kg. La paziente otteneva risposta clinicoradiologica rilevante, soprattutto sulla componente addominale-peritoneale, con risoluzione dei sintomi, recupero di ECOG PS 0 e controllo di malattia a lungo termine, superiore a 24 mesi. Il caso evidenzia il ruolo di sacituzumab govitecan in pazienti HR+/HER2- pretrattate, rapidamente endocrino-resistenti e con scarso beneficio dalle linee chemioterapiche convenzionali, sottolineando il valore della gestione proattiva della tossicità per preservare continuità terapeutica e beneficio clinico.

Sustained disease control with sacituzumab govitecan in a patient with HR+/HER2- metastatic breast cancer resistant to endocrine therapy, with a high tumour burden and limited benefit from standard chemotherapy.

Parole chiave. Anticorpo farmaco coniugato, carcinoma mammario HR+/HER2-, controllo prolungato di malattia, endocrino-resistenza, sacituzumab govitecan.

Key words. Antibody-drug conjugate, endocrine resistance, HR+/HER2- breast cancer, prolonged disease control, sacituzumab govitecan.

Summary. Management of HR+/HER2- metastatic breast cancer after progression on endocrine therapy and a CDK4/6 inhibitor requires integrated assessment of tumor biology, kinetics of progression, disease distribution, comorbidities, and treatment sequencing. We report the case of a 75-year-old woman with arterial hypertension, hypothyroidism, previous HBV infection, and chronic right upper-limb lymphedema, with HR+/HER2- metastatic breast cancer. At disease recurrence, biopsy documented breast carcinoma with ER 98%, PgR 80%, HER2 0, Ki-67 20%, BRCA1/2 wild type status, and no actionable alterations in PIK3CA/AKT/PTEN. The patient received first-line treatment within a clinical trial with palbociclib combined with endocrine therapy, with progression after approximately 6 months, mainly involving the abdominal-peritoneal compartment. The disease was interpreted as primary endocrine-resistant with early resistance to a CDK4/6 inhibitor. Capecitabine was subsequently administered, achieving stable disease at first assessment and progression after approximately 6 months, followed by weekly paclitaxel, discontinued because of further radiological progression. In March 2024, in the presence of abdominal symptoms, weight loss, and ECOG PS 1, sacituzumab govitecan was started. After the first administration, the patient developed diffuse grade 3 skin rash, managed with temporary interruption, corticosteroid therapy, and rechallenge with dose reduction to 7.5 mg/kg. The patient achieved a relevant clinical and radiological response, particularly in the abdominal-peritoneal disease component, with symptom resolution, recovery to ECOG PS 0, and disease control lasting more than 24 months. This case highlights the role of sacituzumab govitecan in fit elderly patients with pretreated, rapidly endocrine-resistant HR+/HER2- breast cancer and limited benefit from conventional chemotherapy, emphasizing proactive toxicity management to preserve treatment continuity and clinical benefit.

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Recenti Progressi in Medicina, 117 (11), novembre 2026

Introduzione Il carcinoma mammario HR+/HER2- rappresenta il sottotipo più frequente di carcinoma mammario metastatico. L’integrazione degli inibitori di CDK4/6 alla terapia endocrina ha modificato in modo sostanziale la storia naturale della malattia, determinando un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale in prima linea1-4. Tuttavia, la maggior parte delle pazienti sviluppa nel tempo resistenza endocrina, attraverso meccanismi eterogenei che includono alterazioni di ESR1, PI3K/AKT/PTEN, deregolazione del ciclo cellulare, plasticità fenotipica e indipendenza dalla segnalazione estrogenica5,6. Nel setting post-inibitori di CDK4/6, la scelta terapeutica richiede una valutazione multidimensionale. In assenza di crisi viscerale, le linee guida privilegiano, quando appropriato, ulteriori strategie endocrine eventualmente associate a farmaci target, guidate dalla presenza di alterazioni molecolari actionable2,3,7,8. Al contrario, una progressione precoce durante terapia endocrina più inibitori di CDK4/6, soprattutto se associata a coinvolgimento viscerale o peritoneale e cinetica aggressiva, identifica una popolazione a prognosi meno favorevole, nella quale il beneficio atteso da ulteriori linee endocrine può risultare limitato5,6. Gli anticorpi farmaco coniugati (ADC) hanno ridefinito il trattamento del carcinoma mammario avanzato, combinando selettività antigenica e attività citotossica intracellulare. Sacituzumab govitecan (SG) è un ADC diretto contro Trop-2, coniugato tramite linker idrolizzabile a SN-38, metabolita attivo dell’irinotecan e inibitore della topoisomerasi I. Trop-2 è frequentemente espresso nel carcinoma mammario e rappresenta un target biologicamente rilevante in diversi sottotipi, incluso il carcinoma HR+/HER2-9-11. Nel carcinoma mammario metastatico HR+/ HER2-, lo studio di fase III TROPiCS-02 ha dimostrato un beneficio di SG rispetto alla chemioterapia a scelta del medico in pazienti pesantemente pretrattate, già esposte a terapia endocrina, inibitori di CDK4/6 e chemioterapia12,13. Nell’attuale pratica clinica, SG in monoterapia è indicato nelle pazienti adulte con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico o non resecabile dopo precedente terapia endocrina e almeno due ulteriori terapie sistemiche nel contesto avanzato14. L’emergere del concetto di HER2- e la disponibilità di ulteriori ADC hanno reso più complesso il sequenziamento terapeutico15,16. Un ulteriore elemento di complessità è rappresentato dalle pazienti anziane, nelle quali il beneficio atteso deve essere bilanciato con comorbilità, riserva funzionale, rischio di tossicità e terapia concomitante. La scheda tecnica di SG

non richiede aggiustamento di dose nei pazienti di età ≥65 anni, ma raccomanda di considerare la profilassi primaria con G-CSF nei pazienti a maggiore rischio di neutropenia febbrile, inclusi pazienti anziani e con comorbilità14,17. Il caso qui presentato descrive una paziente anziana, ma funzionalmente “fit”, affetta da carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-, rapidamente endocrino-resistente, con progressione viscerale entro i 6 mesi dall’inizio della prima linea di terapia endocrina più inibitori di CDK4/6 e scarso beneficio dalle linee chemioterapiche convenzionali, che ha ottenuto controllo di malattia prolungato con SG dopo gestione efficace di una tossicità cutanea precoce.

Caso clinico Si descrive il caso di una donna di 75 anni, con ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, pregressa infezione da HBV, linfedema cronico dell’arto superiore destro in esiti di chirurgia ascellare e pregressa reazione avversa a FANS. La terapia domiciliare comprendeva enalapril, levotiroxina e colecalciferolo a cui si aggiungeva la profilassi con antivirale con lamivudina. Nel 2005 era stata sottoposta a mastectomia destra e linfadenectomia ascellare per carcinoma mammario HR+/HER2-, misto duttale e lobulare, pT2 multifocale pN1, stadio IIB. Successivamente ha ricevuto chemioterapia adiuvante, radioterapia e anastrozolo per 7 anni. Nel settembre 2022 veniva documentata ripresa metastatica HR+/HER2-15,16. La TC di stadiazione evidenziava multiple lesioni polmonari bilaterali, alcune confluenti e fino a circa 2 cm, ispessimento interstiziale linfangitico, adenopatie ilo-mediastiniche e ispessimento micronodulare della radice mesenteriale esteso per circa 11 cm, con noduli peritoneali, il maggiore DM 11x13 mm. La successiva biopsia polmonare confermava la diagnosi di metastasi da carcinoma mammario metastatico NST G2, ER 98%, PgR 80%, HER2 0, Ki-67 20%. BRCA1/2 germinale risultava wild type; la profilazione su tessuto non evidenziava alterazioni actionable di PIK3CA, AKT o PTEN3,7,8. Nel dicembre 2022 la paziente veniva arruolata in studio clinico randomizzato di prima linea con palbociclib associato a inibitore dell’aromatasi o SERD orale, in doppio cieco. Dopo iniziale stabilità, la TC di giugno 2023, a circa 6 mesi dall’inizio della terapia endocrina, documentava progressione di malattia prevalentemente polmonare e peritoneale. All’apertura del cieco la paziente risultava assegnata al braccio con inibitore dell’aromatasi più palbociclib. La rapida progressione in corso di prima linea, la sede di progressione viscerale e peritoneale deponevano per una endocrino-resistenza primaria e resistenza precoce a inibitori di CDK4/6. Inoltre, l’assenza di target

S. Scagnoli: Prolungato controllo di malattia con SG in paziente affetta da carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-

molecolari specifici ha fatto propendere la scelta per una seconda linea con chemioterapia sistemica. Da giugno 2023 veniva avviata capecitabina 1000 mg/mq BID nei giorni 1-14 ogni 21 giorni. La paziente ha presentato una buona tollerabilità al trattamento. Tuttavia, dopo un iniziale riscontro di stabilità di malattia alla prima rivalutazione, dopo circa 5 mesi di terapia veniva riscontrata progressione peritoneale. Nel dicembre 2023 veniva iniziato paclitaxel settimanale 90 mg/mq nei giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni. La TC del 12 febbraio 2024 evidenziava stabilità delle lesioni polmonari target, tra cui tre noduli confluenti al segmento apicale del lobo superiore destro il maggiore di 48x30 mm, quattro nodularità confluenti al segmento basale laterale del lobo inferiore destro di circa 49x25 mm e una lesione al segmento superiore del lobo inferiore destro di 11x18 mm, ma progressione della componente addominale, con tessuto patologico mesenterico in aumento e nodulo peritoneale DM circa 43 vs 13 mm. La paziente riferiva calo ponderale non intenzionale e dolore addominale intermittente nei quadranti interessati dalla progressione peritoneale, senza segni di occlusione/subocclusione. Il performance status era ECOG PS 1, con funzione d’organo conservata. Il 7 marzo 2024 veniva avviato trattamento di quarta linea con SG 10 mg/kg ev g1 e 8, cicli ogni 21 giorni. Veniva somministrata premedicazione antiemetica e profilassi primaria con G-CSF, in considerazione di età, pretrattamento e comorbilità14. A circa 5 giorni dall’infusione compariva rash eritematoso diffuso. Alla valutazione clinica il rash interessava torace, addome, arti superiori e inferiori e dorso: era pruriginoso, lievemente desquamativo e classificato G3 per estensione e discomfort. La consulenza dermatologica concludeva per tossidermia verosimilmente iatrogena. SG veniva sospeso e C1D8 omesso. Previa consulenza in ambulatorio mutidisciplinare di tossicità cutanee, la paziente riceveva betametasone 4 mg ev per 3 giorni e successivamente metilprednisolone orale 16 mg a scalare, cetirizina 10 mg/die e gastroprotettore. A circa 2 settimane dall’insorgenza del rash si rilevavano prurito assente ed eritema cutaneo in completa risoluzione. Il 4 aprile 2024, SG veniva ripreso dal ciclo 2 giorno 1 con riduzione di dose del 25%, pari a 7,5 mg/ kg, senza apprezzare una successiva recidiva clinicamente significativa della tossicità cutanea severa. Alla TC del 6 maggio 2024 le lesioni polmonari risultavano stabili; la componente mesenterico/peritoneale si riduceva da 43x35 mm a circa 40x23 mm. Veniva inoltre riscontrata trombosi asintomatica correlata al catetere venoso centrale, trattata con clexane 6000 UI due volte al giorno e successivo passaggio a NAO. La TC di luglio 2024 evidenziava una minima riduzione della malattia polmonare e ulteriore riduzione della componente peritoneale, mal parametrabile, pari a circa 18x10 mm rispetto a 40x35 mm. In paral-

lelo, la paziente riferiva risoluzione del dolore addominale, stabilizzazione del peso corporeo e recupero di un ECOG PS 0. Alla TC di settembre 2024, a 6 mesi dall’inizio del trattamento con SG, il nodulo peritoneale non era più francamente parametrabile, con residua nodularità cicatriziale di circa 5 mm e scomparsa dell’ispessimento mesenteriale. Si apprezzava, inoltre, ulteriore minima riduzione delle multiple lesioni polmonari. Le successive valutazioni RECIST documentavano mantenimento del controllo di malattia: risposta completa peritoneale e stabilità di malattia al livello polmonare, con una complessiva risposta parziale di malattia sui diametri totali18. La paziente ha proseguito il trattamento e sono stati osservati alcuni ulteriori eventi avversi gestibili: anemia G2 con Hb 8,8 g/dL nel novembre 2024, con posticipo del trattamento di una settimana, supporto marziale, eritropoietina e ferro ev. Nel corso del trattamento è stata riferita anche diarrea intermittente G1, trattata con loperamide e non impattante sulla QoL globale; un singolo episodio di diarrea/colite G2 non direttamente correlato (verosimile gastroenterite virale concomitante); tossicità cutanea tardiva G1 risolta con breve terapia corticosteroidea orale. Non venivano documentati episodi clinicamente rilevanti di neutropenia febbrile durante l’intero trattamento. Nel marzo 2026 una TC evidenziava nuova formazione pseudo-nodulare solida subpleurica al segmento posteriore del lobo inferiore sinistro di 21x18 mm, sospetta per progressione isolata vs episodio infiammatorio/infettivo. Veniva impostata terapia antibiotica e cortisonica e il successivo controllo HRCT del 3 giugno 2026 mostrava risoluzione dell’addensamento pseudonodulare, con esiti flogistico-disventilatori. Alla TC del 15 giugno 2026 permaneva stabilità complessiva, con risposta completa peritoneale e risposta parziale polmonare. A giugno 2026 la paziente è ancora in trattamento con SG oltre il ciclo 38, con ECOG PS 0 e controllo di malattia superiore a 24 mesi.

Discussione Il caso presentato consente alcune considerazioni rilevanti sul trattamento del carcinoma mammario HR+/ HER2- metastatico dopo progressione da prima linea di terapia endocrina e inibitori di CDK4/6. La prima riguarda la selezione delle pazienti nelle quali il beneficio atteso da ulteriori strategie endocrine appare limitato. In presenza di progressione precoce, malattia viscerale sintomatica e in assenza di alterazioni actionable di PIK3CA/AKT/PTEN/ESR1/BRCA, la prosecuzione di ulteriore terapia endocrina avrebbe avuto un razionale clinico debole1,3,5,6. Queste pazienti presentano una prognosi sfavorevole e spesso una scarsa risposta ai trattamenti chemioterapici convenzionali, come nel nostro caso clinico. In questo contesto, SG

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rappresenta un’importante opzione terapeutica che risulta coerente con la biologia e la storia clinica della malattia, essendo un trattamento efficace e non crossresistente con i precedenti, e con il posizionamento regolatorio dopo terapia endocrina e almeno due ulteriori terapie sistemiche nel setting avanzato12-14,19. In una paziente con rapida progressione alla terapia endocrina e scarso beneficio da due trattamenti con chemioterapia standard, SG ha permesso di raggiungere un controllo di malattia profondo e prolungato. La rilevanza del beneficio osservato risiede soprattutto nel controllo della localizzazione peritoneale, clinicamente significativa per la presenza di dolore addominale e calo ponderale al basale. Alla riduzione radiologica della malattia, fino a risposta completa delle lesioni peritoneali, si associava un rapido beneficio clinico, con progressiva risoluzione della sintomatologia addominale, stabilizzazione ponderale e recupero di ECOG PS 0. Questo beneficio risulta in linea con i dati del TROPiCS-02, nel quale SG ha migliorato PFS e OS rispetto alla chemioterapia a scelta del medico in una popolazione già esposta a terapia endocrina, inibitori di CDK4/6, taxano e più linee chemioterapiche12,13. Il controllo di malattia superiore a 24 mesi è superiore alle mediane attese dagli studi registrativi e non deve essere generalizzato. Rappresenta tuttavia un esempio informativo della profondità e durata di beneficio ottenibile in pazienti selezionate. Il caso richiama inoltre l’attenzione sul ruolo di SG come trattamento attivo in fase avanzata, anche dopo rapida resistenza endocrina e limitato beneficio dalle chemioterapie convenzionali. Il meccanismo d’azione, basato sul targeting di Trop-2 e sul rilascio intracellulare di SN-38, può contribuire a superare pattern di resistenza clinica osservati con i trattamenti precedenti, configurando SG come opzione potenzialmente non cross-resistente e biologicamente distinta9,10,12,13,20. SG è associato a eventi avversi caratteristici, in particolare neutropenia, diarrea, nausea, fatigue e anemia12-14. Nel caso descritto, l’evento avverso precoce è stato un rash cutaneo severo, gestito con interruzione della terapia, corticosteroide sistemico, antistaminico e successiva ripresa del trattamento a dosaggio ridotto. La riduzione a 7,5 mg/kg ha consentito di proseguire il trattamento senza recidiva severa e senza apparente compromissione del beneficio clinico. Nella pratica clinica, la riduzione di dose dovrebbe essere interpretata come strumento di gestione delle tossicità e di personalizzazione del trattamento, soprattutto quando permette esposizione prolungata al farmaco in presenza di beneficio14. La profilassi primaria con G-CSF, adottata per età, pretrattamento e comorbilità, rappresenta un ulteriore aspetto gestionale. La scheda tecnica raccomanda di considerarla nei pazienti a maggior rischio di neutropenia febbrile, inclusi anziani e pazienti con

comorbilità14. In questo caso non sono stati documentati episodi clinicamente rilevanti di neutropenia febbrile. La gestione proattiva della tossicità ha quindi contribuito alla continuità terapeutica. Gli eventi successivi, prevalentemente anemia G1-G2 e diarrea G1 intermittente, sono stati gestiti con terapia di supporto senza interruzione definitiva. L’età cronologica non dovrebbe rappresentare di per sé un criterio di esclusione da trattamenti attivi con ADC. La decisione dovrebbe basarsi su performance status, funzione d’organo, comorbilità, aspettativa di beneficio, preferenze della paziente e revisione della terapia concomitante17. Nel caso descritto, la paziente era anziana ma funzionalmente “fit”, con terapia cronica limitata e monitorabile; durante il percorso si sono aggiunti farmaci di supporto, corticosteroidi, G-CSF, anticoagulazione per controllare gli eventi avversi. Questo sottolinea l’importanza di una review periodica delle terapie concomitanti nei pazienti anziani, per prevenire interazioni farmacologiche, tossicità cumulative e riduzioni evitabili dell’intensità terapeutica17.

Conclusioni Questo caso evidenzia come SG possa produrre un beneficio clinico-radiologico prolungato in una paziente anziana con carcinoma mammario HR+/ HER2- metastatico, rapidamente endocrino-resistente e con scarso beneficio dalle linee chemioterapiche convenzionali. La selezione della paziente, la gestione precoce della tossicità, l’impiego appropriato di G-CSF e la riduzione di dose hanno permesso di preservare continuità terapeutica e qualità del beneficio. Il caso rafforza il valore di un approccio individualizzato agli ADC, fondato su conoscenza della biologia della malattia, impostazione di una corretta sequenza terapeutica e gestione proattiva delle tossicità attese. Conflitto di interessi: l’autore dichiara attività di speaker/advisory board per Lilly, Novartis, Pfizer, MSD, BMS, Pierre Fabre, DaiichiSankyo, AstraZeneca e Gilead; ruolo di investigator in studi promossi da Gilead, Daiichi Sankyo e AstraZeneca. Ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico. Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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