Sacituzumab govitecan nel trattamento di popolazioni speciali

Introduzione

Sacituzumab govitecan nel trattamento di popolazioni speciali con tumore della mammella triplo negativo metastatico

ROBERTA CAPUTO1

1Ssd Ricerca clinica e traslazionale in senologia, Irccs Fondazione G. Pascale, Napoli. Pervenuto su invito il 17 giugno 2026. Non sottoposto a revisione critica esterna alla redazione della rivista.

Introduzione

Il tumore della mammella rappresenta la neoplasia più frequente nel sesso femminile e anche la prima causa di morte per neoplasia. In Italia nel 2024 sono state stimate circa 53.686 nuove diagnosi di tumore alla mammella1

Sebbene le recenti stime indichino una riduzione del tasso di mortalità, nell’ultimo biennio si è registrato un lieve incremento dell’incidenza legato in parte anche all’incentivazione delle campagne di screening1 Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) risulta ancora oggi il sottotipo a prognosi meno favorevole e con tendenza alla metastatizzazione precoce e a coinvolgimento dei siti viscerali in caso di malattia diagnosticata in fase precoce2,3.

L’aggressività intrinseca di alcuni sottotipi biologici di TNBC fa sì che l’approccio terapeutico non sia mai standardizzato ma sempre valutato in maniera certosina in base alle più recenti evidenze scientifiche.

La principale rivoluzione nel management del TNBC metastatico (mTNBC) è stata rappresentata dall’introduzione in pratica clinica della terapia di combinazione con gli inibitori dei chekpoint immunitari (ICI).

Lo studio registrativo IMpassion-130 dapprima e poi lo studio KEYNOTE-355 hanno dimostrato, rispettivamente, come la chemioterapia combinata con un anti-PD-L1, l’atezolizumab, o con un antiPD1, il pembrolizumab, comporti un vantaggio sia in sopravvivenza libera da progressione (progressionfree survival - PFS) sia in sopravvivenza globale (overall survival - OS)4,5.

Resta il vincolo della prescrittibilità limitata ai casi di iperespressione della proteina ligando di morte cellulare programmata-1 (Programmed Death Ligand-1 - PD-L1).

Un’ulteriore svolta è stata rappresentata dall’approvazione dell’anticorpo farmaco coniugato (antibody-drug conjugate - ADC) sacituzumab govitecan (SG). SG si lega all’antigene di superficie Trop-2 che risulta iperespresso nell’85-90% delle neoplasie e in particolar modo nei TNBC rispetto alle forme luminali6.

Il meccanismo d’azione di SG, caratterizzato da internalizzazione mediata da Trop-2 e rilascio extracellulare del payload SN-38 con conseguente “bystander effect”, potrebbe teoricamente risultare particolarmente efficace sia in contesti di eterogeneità clonale sia in casi di diffusione infiltrativa superficiale e localizzazioni peculiari come quelle cutanee, sottocutanee o la carcinomatosi peritoneale7 L’approvazione si è basata sui risultati dello studio ASCENT, che ha coinvolto 529 pazienti con mTNBC pluritrattata. SG ha migliorato in maniera statisticamente e clinicamente significativa la PFS (hazard ratio [HR] 0,41,95% CI 0,33-0,52; PFS mediana 4,8 vs 1,7 mesi) e l’OS (HR 0,51, 95% CI 0,42-0,63; OS mediana 11,8 vs 6,9 mesi) rispetto alle terapie standard, rappresentando l’opzione terapeutica da preferire in questo setting di malattia8.

Inoltre, anche i vari studi di real-world propendono in questa direzione indicando come l’uso precoce in seconda linea determini un maggiore vantaggio in termini di outcome9,10.

Inoltre, nello studio ASCENT sono state arruolate anche pazienti con recidiva precoce, entro i 12 mesi, dal termine del trattamento chemioterapico effettuato nel setting neoadiuvante e/o adiuvante.

In questo sottogruppo di pazienti di fatto chemioresistenti è stata condotta una sotto-analisi esploratoria da cui è emerso come SG performi bene sia in termini di PFS (PFS mediana 5,7 mesi vs 1,5 mesi; HR 0,41;95% CI 0,22-0,76) sia di OS (OS mediana 10,9 mesi vs 4,9 mesi; HR 0,51; 95% CI 0,28-0,91).11

La serie di casi clinici presentata in questo numero è dedicata a popolazioni speciali e a quanto sia fondamentale il mantenimento dell’intensità di dose.

Una manifestazione sebbene non frequente ma tipica del carcinoma mammario è la tendenza alla metastatizzazione cutanea12.

L’incidenza complessiva di metastasi cutanee si aggira tra lo 0,7% e il 9%, comprendendo fino al 2% di tutti i tumori cutanei. Nella maggior parte dei casi appaiono come noduli cutanei che non provocano sintomatologia ma meritevoli di tipizzazione e di accurata diagnosi differenziale. Una meta-analisi ha dimostrato come il tumore mammario sia quello che più frequentemente causa localizzazioni cutanee rispetto ad altre neoplasie solide (con un’incidenza del

24%). In particolar modo l’adenocarcinoma duttale è quello che si associa maggiormente alla comparsa di secondarismi cutanei e la parete toracica anteriore rappresenta la sede di elezione in virtù di una diffusione linfatica alla cute sovrastante.

Oltre al più comune quadro caratterizzato dalla comparsa dei noduli cutanei duri di consistenza e delle dimensioni variabili da uno a tre centimetri si possono evidenziare quadri più complessi con manifestazioni di tipo dermatitico ( dermatitis-like metastases), quadri di cellulite (cellulitis), quadri associati a teleangectasie (telangiectatic carcinoma). Purtroppo, non mancano quadri con interessamento a corazza della parete toracica e addominale che possono causare dolore e limitazione funzionale nonché essere causa di sviluppo di sovrainfezioni batteriche e fungine soprattutto nei casi associati a necrosi e ulcerazione12.

In questi casi è fondamentale avere a disposizione farmaci che riescano a raggiungere il sito cutaneo e sottocutaneo e che possano determinare delle risposte significative e durature nonché il miglioramento della sintomatologia dolorosa che può accompagnarsi alle manifestazioni cutanee.

La chemioterapia sistemica rappresenta il trattamento maggiormente utilizzato nella terapia delle lesioni cutanee, eventualmente associato a chirurgia escissionale, radioterapia o elettrochemioterapia in caso di lesioni solitarie o con intento palliativo. L’elettrochemioterapia consiste nell’associazione di elettroporazione e chemioterapia a basse dosi. In quest’ultimo caso, in genere, viene utilizzata la bleomicina12,13. Oggi, con l’utilizzo nella pratica clinica degli ADC avrà sempre più importanza raccogliere le evidenze a supporto della loro efficacia nei quadri di interessamento cutaneo. È chiaro che in questi casi il mantenimento dell’intensità di dose in un contesto già così difficile da trattare sia auspicabile.

L’utilizzo dei fattori di crescita dei globuli bianchi, noti come fattori di stimolazione delle colonie di Granulociti (Granulocyte colony-stimulating factorG-CSF), utilizzati in profilassi primaria o secondaria, consente di preservare l’intensità di dose e di evitare in taluni casi riduzioni di dosaggio che potrebbero risultare inappropriate.

Un altro contesto particolare in cui il mantenimento dell’intensità di dose risulta cruciale potrebbe essere rappresentato dal sito encefalico, considerata la prognosi estremamente sfavorevole.

Nello studio ASCENT sono state arruolate un totale di 61 pazienti con metastasi cerebrali (brain metastases - BM) stabili, di cui 32 sono state trattate con SG8.

Dall’analisi di sottogruppo effettuata nella popolazione con BM è emerso che le pazienti trattate con SG avevano una PFS numericamente superiore al braccio di controllo trattato con monochemioterapia standard (la PFS mediana per il gruppo SG rispetto al

gruppo TPC è stata di 2,8 vs 1,6 mesi [HR 0,68; 95% CI 0,38-1,23]) e una sopravvivenza pressappoco sovrapponibile (l’OS mediana è stata di 7,0 vs 7,5 mesi [HR 0,96; 95% CI 0,55-1,68])14

Recenti evidenze sia precliniche sia cliniche stanno evidenziando che SG risulta essere attivo a livello encefalico. Infatti, in modelli preclinici è emerso che il metabolita attivo di SG, l’SN-38, sia in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE) e questo dovrebbe risultare ad appannaggio sia delle metastasi cerebrali stabili sia di quelle attive14,15.

Oggi, è prioritario raccogliere evidenze dalla realworld relative al trattamento di pazienti con BM e SG16.

Ultima condizione meritevole di considerazione è la personalizzazione del trattamento in caso di oligoprogressione17. Sebbene le evidenze a supporto dei trattamenti loco-regionali in caso di oligoprogressione nel mTNBC siano scarse e si limitino per lo più a serie cliniche isolate, oggi emerge la necessità in casi selezionati di un approccio multidisciplinare che possa contemplare anche il trattamento locoregionale in taluni casi di oligoprogressione in caso di terapia con SG.

Casi clinici

I casi clinici che seguiranno ci offrono la possibilità di valutare in contesti emblematici di pratica clinica reale l’efficacia di SG.

Il primo caso, riportato da Barbero18, risulta molto particolare: una donna di 69 che presenta una singola metastasi cerebrale e metastasi linfonodali mediastiniche. La paziente in anamnesi riportava un pregresso TNBC diagnosticato 5 anni prima e per il quale era stata sottoposta a intervento chirurgico radicale e chemioterapia precauzionale con antracicline e taxani.

Essendo la lesione cerebrale singola e avendo necessità anche di una tipizzazione istologica si è provveduto a intervento di resezione chirurgica e successiva RT su letto tumorale dopo la conferma istologica di mTNBC presente in anamnesi.

La paziente inizia il trattamento con SG in terza linea quando si evidenzia nuova progressione encefalica non meritevole di trattamento radioterapico mirato e che determinava sintomi come vertigini soggettivi e lievi disturbi dell’equilibrio.

Questo caso è paradigmatico perché mostra come SG risulti attivo in caso di BM, e in questo caso specifico nel caso di metastasi cerebrali attive, prevenendo non solo la progressione intracranica ma comportando anche un miglioramento della sintomatologia neurologica16.

Il secondo caso, descritto da Barchiesi et al.19, riporta la storia clinica di una paziente che all’età di 46 anni ha ricevuto la diagnosi di TNBC destro in stadio

precoce per cui è stata sottoposta a intervento chirurgico radicale di mastectomia destra con linfoadenectomia ascellare omolaterale e successivamente a trattamento chemioterapico precauzionale con antracicline e taxani. Dopo circa tre anni di follow-up in cui è risultata libera da malattia si evidenzia una sospetta ripresa linfonodale ascellare destra che viene sottoposta ad accertamento bioptico con la finalità di ricaratterizzare la malattia metastatica in accordo con le recenti evidenze scientifiche20.

La paziente dopo una prima linea di combinazione con atezolizumab + nabpaclitaxel inizia SG come seconda linea di trattamento con un quadro di malattia cutanea estesa con compromissione della qualità di vita. L’inizio di terapia con SG comporta non solo una risposta rapida e obiettivabile, ma anche un miglioramento della sintomatologia algica. Questo caso risulta da attenzionare non solo per la risposta rapida, ma anche per la durata, offrendo la possibilità di riscontrare in contesti clinici casi di malattia con lunghe sopravvivenze (long responder) e con netto miglioramento della qualità di vita10,21.

Il terzo caso, descritto da Gambi et al.22, è un caso singolare di TNBC lungo sopravvivente in cui l’alternarsi di molte linee terapeutiche per setting metastatico a strategie di interventi loco-regionali si è mostrata la strategia vincente.

Chiaramente, questo tipo di approccio va valutato caso per caso e oggi, con l’introduzione in pratica clinica degli ADC, la combinazione di trattamento locoregionale e la prosecuzione dell’ADC in casi selezionati di oligoprogressione potrebbe essere una valida opzione soprattutto nei casi di lunga risposta all’ADC e chemio-refrattarietà.

Conclusioni

Gli ADC, e in particolare SG nel caso specifico del TNBC, hanno determinato una svolta epocale nel management terapeutico.

La particolarità intrinseca del linker idrolizzabile di SG nonché il noto effetto bystander consentono la diffusione del farmaco in siti difficili come i tessuti molli e le lesioni cutanee nonché il santuario encefalico.

Avere oggi a disposizione armi terapeutiche così raffinate che riescono ad andare al di là delle risposte e dei benefici ottenuti con i classici trattamenti chemioterapici ci impone anche delle decisioni oculate nei casi di oligoprogressione.

È indubbio che il mantenimento dell’intensità di dose, ricorrendo alle misure necessarie di profilassi con cGSF quando necessario, e la profilassi primaria per la nausea e il vomito rappresentino il gold standard di fronte a una malattia la cui caratteristica intrinseca è la rapida velocità di proliferazione.

Conflitto di interessi: l’autrice ha effettuato consulting/advisor per: Roche, AstraZeneca, Lilly, Daiichi Sankyo, Novartis, Seagen, MSD, Gilead, Pfizer, Pierre-Fabre, Menarini; ricevuto honoraria da: Novartis, Lilly, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Veracyte, Pfizer, Gilead, MSD; ricevuto research funding to the institution da: Gilead; ricevuto travel, accomodation, expenses da: Lilly, Novartis, Gilead, Accord. Ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medicoscientifico.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

1. Ministero della Salute. I numeri del cancro in Italia 2025. Disponibile su: https://short.do/WfacRI [ultimo accesso 17 giugno 2026].

2. Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer 2007; 109: 1721-8.

3. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1275-81.

4. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al.; IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. New Engl J Med 2018; 379: 2108-21.

5. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020; 396: 1817-28.

6. Ambrogi F, Forinili M, Boracchi P, et al. Trop-2 is a determinant of breast cancer survival. PLoS One 2014; 9: e96993.

7. Kopp A, Hofsess S, Cardillo TM, et al. Antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan drives efficient tissue penetration and rapid intracellular drug release. Mol Cancer Ther 2023; 22: 102-11.

8. Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Final results from the randomized phase III ASCENT clinical trial in metastatic triple-negative breast cancer and association of outcomes by human epidermal growth factor receptor 2 and trophoblast cell surface antigen 2 expression. J Clin Oncol 2024; 42: 1738-44.

9. Kalinsky K, Spring L, Clinton Y, et al. Real-world use patterns, effectiveness, and tolerability of sacituzumab govitecan for second-line and later-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer in the United States. Breast Cancer Research Treatment 2024; 208: 203-14.

10. Caputo R, Buono G, Martinelli C, et al. Long-term responders to sacituzumab govitecan in metastatic triplenegative breast cancer: real-world outcomes and predictors from a multicenter Italian cohort. J Clin Oncol 2026; 2026 ASCO Annual Meeting, Abstract 1129.

11. Carey LA, Loirat D, Punie K, et al. Sacituzumab govitecan as second-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer-phase 3 ASCENT study subanalysis. NPJ Breast Cancer 2022; 8: 72.

12. Iorga Georgeta P, Dragomirescu A, Scurtu LG, et al. An update on cutaneous metastases of internal malignancies. Medicina 2025; 61: 1570.

13. Di Prata C, Mascherini M, Ross AM, et al. Efficacy of electrochemotherapy in breast cancer patients of different receptor status: The INSPECT Experience. Cancers 2023; 15: 3116.

14. Hurvitz SA, Bardia A, Punie K, et al. Subgroup analyses from the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer 2024; 10: 33.

15. Balinda HU, Kelly WJ, Kaklamani VG, et al. Sacituzumab govitecan in patients with breast cancer brain metastases and recurrent glioblastoma: a phase 0 window-of-opportunity trial. Nat Commun 2024; 15: 1-11.

16. Caputo R, Piezzo M, Martinelli C, et al. Abstract PS5-0315: Real-world outcomes with sacituzumab govitecan in patients with triple-negative breast cancer and central nervous system metastases. Clinical Cancer Research 2026; 32 (4_Supplement): PS5-03-15.

17. Merloni F, Palleschi M, Gianni C, et al. Locoregional treatment of de novo stage IV breast cancer in the era of modern oncology. Front Oncol 2023; 13: 10832919z.

18. Barbero V. Trattamento di lunga durata con sacituzumab govitecan di una paziente affetta da recidiva en-

cefalica di neoplasia mammaria triplo negativa, PD-L1 negativa, BRCA 1-2 wild type. Recenti Prog Med 2026; 117: e83-e85.

19. Barchiesi G, De Rossi C, Genovesi E, Biason R, Rosetti F. Prolungato beneficio clinico con sacituzumab govitecan in carcinoma mammario triplo negativo metastatico con esteso coinvolgimento cutaneo. Recenti Prog Med 2026; 117: e86-e89.

20. Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2021; 32: 1475-95.

21. Loibl S, Loirat D, Tolaney SM, et al. Health-related quality of life in the phase III ASCENT trial of sacituzumab govitecan versus standard chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. Eur J Cancer 2023; 178: 23-33.

22. Gambi V, Roazzi L, Agostara A, Ciarlo G, Cara N. Efficacia di sacituzumab govitecan nel carcinoma mammario metastatico pluritrattato e gestione clinica delle oligoprogressioni. Recenti Prog Med 2026; 117: e90-e94.

Indirizzo per la corrispondenza: Roberta Caputo

E-mail: r.caputo@breastunit.org

Trattamento di lunga durata con sacituzumab govitecan di una paziente affetta da recidiva encefalica di neoplasia mammaria triplo negativa, PD-L1 negativa, BRCA 1-2 wild-type

VALENTINA BARBERO1

1Aom Irccs, Ospedale Policlinico San Martino, Genova.

Pervenuto il 7 aprile 2026. Accettato il 10 aprile 2026.

Riassunto. Viene descritto il caso clinico di una paziente di 64 anni sottoposta a mastectomia con biopsia del linfonodo sentinella e successiva chemioterapia adiuvante con antracicline e taxani per carcinoma duttale infiltrante triplo negativo BRCA wild-type che dopo circa 5 anni ha presentato recidiva di malattia cerebrale e ai linfonodi mediastinici trattata con asportazione neurochirurgica della lesione encefalica, radioterapia sul letto tumorale e CT di prima linea con capecitabina. Dopo 4 mesi, per progressione di malattia extracerebrale e scarsa tolleranza gastrointestinale alla CT orale, la paziente è stata avviata a CT di seconda linea con schema CMF con risposta completa metabolica sulle localizzazioni extracraniche. Successivamente, per progressione cerebrale clinicamente sintomatica in assenza di recidiva extracranica e dopo valutazione multidisciplinare, la paziente è stata avviata a terapia di terza linea con sacituzumab govitecan con miglioramento sintomatico e lungo periodo di stabilità clinica e radiologica nonostante la riduzione di dose.

Long-term treatment with sacituzumab govitecan in a patient with brain metastases from triple-negative breast cancer, PD-L1-negative, BRCA1/2 wild-type.

Summary. We report the clinical case of a 64-year-old female patient who underwent a mastectomy with sentinel lymph node biopsy followed by adjuvant chemotherapy with anthracyclines and taxanes for triple-negative, BRCA wild-type invasive ductal carcinoma. Approximately five years later, she presented with recurrence of the disease in the brain and mediastinal lymph nodes, which was treated with neurosurgical resection of the brain lesion, radiotherapy to the tumour bed and first-line chemotherapy with capecitabine. After 4 months, due to progression of extra-cranial disease and poor gastrointestinal tolerance to oral chemotherapy, the patient was started on second-line chemotherapy with a CMF regimen, achieving a complete metabolic response in the extra-cranial sites. Subsequently, due to clinically symptomatic brain progression in the absence of extracranial recurrence and following multidisciplinary assessment, the patient was started on third-line therapy with sacituzumab govitecan, resulting in symptomatic improvement and a long period of clinical and radiological stability despite dose reduction.

Parole chiave. Carcinoma mammario triplo negativo, metastasi cerebrali, multidisciplinarietà, qualità di vita, sacituzimab govitecan.

Key words. Brain metastases, multidisciplinary approach, quality of life, sacituzumab govitecan, triple-negative breast cancer.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è uno dei sottotipi più eterogenei e aggressivi di carcinoma mammario, caratterizzato da una prognosi sfavorevole, recidive precoci e un’elevata propensione alle metastasi cerebrali, che colpiscono circa il 30-50% delle pazienti. Le metastasi cerebrali nel TNBC spesso si associano a prognosi sfavorevole nel breve termine e a breve intervallo tra la diagnosi e il coinvolgimento cerebrale. La sopravvivenza globale mediana (mOS) delle pazienti affette da TNBC con metastasi cerebrali è spesso inferiore a 6 mesi. Permangono alcune aree di incertezza nella scelta delle opzioni terapeutiche specifiche per ciascuna paziente affetta da TNBC avanzato. L’uso di inibitori dei checkpoint immunitari

mirati alla via PD-1/PD-L1 ha cambiato il panorama terapeutico del TNBC, ma nella malattia PD-L1-negativa la chemioterapia rimane lo standard, nonostante i bassi tassi di risposta e la breve sopravvivenza libera da progressione (PFS). Il sacituzumab govitecan (SG) è un anticorpo farmaco coniugato (ADC) composto da un anticorpo diretto contro l’antigene 2 della superficie cellulare del trofoblasto umano, espresso nella maggior parte dei tumori al seno, accoppiato a SN-38 (inibitore della topoisomerasi I) tramite un linker idrolizzabile1.

La barriera emato-encefalica limita l’efficacia sistemica del farmaco, rendendo difficile il trattamento delle metastasi cerebrali. Nello studio di fase 3 ASCENT2, uno studio randomizzato che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di SG rispetto alla chemioterapia a scelta del medico in pazienti con TNBC meta-

statico recidivante o refrattario, erano eleggibili le pazienti con metastasi cerebrali stabili da almeno 4 settimane prima del trattamento con un limite massimo del 15%, ma lo studio ha escluso le pazienti con metastasi attive al sistema nervoso centrale o leptomeningee. Nello studio, il 12% delle pazienti presentava metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili al basale (gruppo SG, n=32; gruppo TPC, n=29).

Le pazienti con metastasi cerebrali sono state escluse dall’analisi dell’endpoint primario, ma le analisi di efficacia hanno coinvolto l’intera popolazione dello studio. Lo studio ha dimostrato un beneficio significativo della SG rispetto alla chemioterapia in termini di PFS (HR, 0,41; p<0,001) e OS (HR, 0,48; p<0,001). La percentuale di pazienti con una risposta obiettiva era più alta con SG rispetto alla chemioterapia (35% vs 5%). Un beneficio clinico simile in termini di PFS e OS è stato osservato nell’intera popolazione dello studio composta da pazienti con o senza metastasi cerebrali. L’analisi di sottogruppo dello studio ASCENT nei pazienti con metastasi cerebrali stabili ha mostrato una PFS mediana numericamente più elevata di 2,8 mesi con SG rispetto a 1,6 mesi con la chemioterapia. Il profilo di sicurezza nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali era coerente con il profilo osservato nell’intera popolazione di sicurezza dello studio ASCENT. Recenti dati da studi di realworld e da studi di “window-of-opportunity” con SG hanno ampliato le evidenze sia per le lesioni stabili sia per quelle attive, confermando che SG attraversa la barriera emato-encefalica e che il principio attivo, SN-38, raggiunge concentrazioni terapeutiche nel tessuto cerebrale3-5.

I dati provenienti da studi retrospettivi e osservazionali hanno fornito ulteriori evidenze sull’efficacia intracranica in termini di tasso di controllo della malattia e tassi di risposta delle metastasi cerebrali stabili e hanno evidenziato prove di attività del farmaco anche nelle metastasi cerebrali attive.

Non sono state segnalate differenze nel profilo di sicurezza del farmaco nella popolazione con metastasi cerebrali.

Caso clinico

Alla fine del 2021 giungeva alla nostra attenzione una donna di 64 anni sottoposta a intervento neurochirurgico di asportazione di singola lesione encefalica parietale con diagnosi istologica di carcinoma di derivazione mammaria ER negativo PR negativo Ki67 60% HER2 score 0 PD-L1 negativo. La paziente nel 2016 era stata sottoposta a mastectomia nipple sparing sinistra con biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) per carcinoma duttale infiltrante poco differenziato pT1c G3 N0 (0/1sn) M0 ER negativo PR negativo Ki67 52% HER2 score 0. Dopo la chirurgia mammaria la

signora era stata sottoposta a CT adiuvante con EC90 q21 x 4 + paclitaxel 80 q7 x 12. In considerazione della familiarità per neoplasia mammaria e della diagnosi di neoplasia triplo negativa in accordo con la normale pratica clinica, era stata sottoposta a test BRCA risultato wild-type.

In anamnesi la signora, fumatrice di 5 sigarette al giorno dall’età di 20 anni, presentava esclusivamente una storia di dislipidemia in terapia medica. La ristadiazione dopo l’intervento neurochirurgico eseguita con TC tb e PET TC (FDG) aveva evidenziato localizzazioni linfonodali mediastiniche con patologico accumulo del radiofarmaco in sede mediastinica (paratracheale, all’angolo tracheobronchiale e sottocarenale bilateralmente).

In conclusione la signora risultava affetta da recidiva di TNBC a circa 5 anni dalla chirurgia mammaria con localizzazione singola encefalica trattata con chirurgia radicale e successiva RT su letto tumorale e con localizzazioni linfonodali mediastiniche non sintomatiche.

In considerazione del carico di malattia viscerale non elevato, in paziente asintomatica, è stata avviata a CT di prima linea con capecitabina. Alla prima rivalutazione strumentale dopo circa 4 mesi la PET TC (FDG) evidenziava la persistenza delle localizzazioni linfonodali ma la comparsa di una singola localizzazione polmonare e di una piccola lesione sternale. La RM encefalo dimostrava unicamente una circoscritta alterazione di segnale a carico della sostanza bianca sottostante la cavità post-chirurgica parietale sinistra, reperto di verosimile natura gliotica. Per tale motivo, anche in considerazione della scarsa tolleranza gastrointestinale alla terapia orale, abbiamo avviato CT di seconda linea con schema CMF in considerazione del pregresso trattamento adiuvante con antracicline e taxani in accordo con le preferenze della paziente.

Dopo 4 mesi la PET risultava in risposta completa metabolica e anche la RM encefalo risultava negativa per segni di ripresa di malattia in noti esiti radio-chirurgici. Alle successive ristadiazioni la signora manteneva un quadro di risposta completa sulle localizzazioni intra- ed extra-craniche.

Nel settembre 2023 la paziente riferiva la comparsa di vertigini soggettive e modeste alterazioni dell’equilibrio con riscontro alla RM encefalo di recidiva di malattia in sede parietale sinistra nel contesto del cavo chirurgico e in sede di circoscritta area di alterato segnale iuxtacorticale frontale precentrale sinistra al vertice. La ristadiazione risultava negativa per localizzazioni extracraniche. La malattia encefalica per le esigue dimensioni e per la sede è stata giudicata non suscettibile di ulteriore trattamento neurochirurgico e in accordo con i colleghi radioterapisti, per evitare un immediato trattamento RT panencefalico, abbiamo avviato terapia di terza linea con SG.

V. Barbero: Trattamento di lunga durata con sacituzumab govitecan di una paziente con recidiva encefalica di

Dopo il primo ciclo è stato necessario effettuare una riduzione di dose per astenia intensa e nausea G2 persistente nonostante terapia antiemetica massimale. Dopo il quarto ciclo abbiamo effettuato una seconda riduzione di dose per astenia e diarrea G2 persistente che inficiava la qualità di vita. Alla prima RM encefalo di ristadiazione la malattia risultava stabile e la paziente riferiva netto miglioramento clinico. Le successive ristadiazioni con RM encefalo sono risultate negative per ulteriori localizzazioni di malattia e si è osservata netta riduzione dell’area di alterato segnale frontale precentrale sinistra.

La paziente prosegue tuttora la terapia con SG e risulta in buone condizioni generali eccetto per la comparsa di diabete mellito verosimilmente da correlare a trattamento steroideo pregresso. In conclusione la terapia con SG ha consentito di mantenere un lungo controllo di malattia in una paziente giovane già sottoposta a trattamento locoregionale su lesione encefalica.

Conclusione

Il caso dimostra l’efficacia di SG nel garantire un controllo intracranico prolungato della malattia in una paziente con TNBC permettendo di differire trattamenti più invasivi come la radioterapia panencefalica. Si tratta di una paziente con malattia triplo negativa recidivata non precocemente (a circa 5 anni dalla diagnosi) e particolarmente responsiva ai trattamenti oncologici. La seconda recidiva di malattia è stata caratterizzata da quota modesta di malattia encefalica. Il caso clinico consente anche di sottolineare l’importanza delle frequenti rivalutazioni cliniche e strumentali con RM cerebrale nelle pazienti

con storia di malattia triplo negativa. Infine, anche a causa dell’eterogeneità della malattia, si evidenzia la necessità di affrontare la sfida del trattamento delle pazienti TNBC con metastasi cerebrali stabili e attive sia con studi prospettici sia mediante l’analisi di dati di real world.

Conflitto di interessi: l’autrice dichiara di aver effettuato advisory board/grants/travel expenses per: Lilly, Pfizer, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Istituto Gentili, Gilead, Italfarmaco; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

1. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2021; 384: 1529-41.

2. Hurvitz SA, Bardia A, Punie K, et al. Subgroup analyses from the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer 2024; 10: 33.

3. Balinda HU, Kelly WJ, Kaklamani VG, et al. Sacituzumab govitecan in patients with breast cancer brain metastases and recurrent glioblastoma: a phase 0 window-of-opportunity trial. Nat Commun 2024; 15: 1-11.

4. Loirat D, De Moura A, Korbi S, et al. 216P - Sacituzumab govitecan in metastatic triple negative breast cancer: efficacy - with a focus on brain metastases - and toxicity in a real-world cohort (ID 420). Paper presented at: ESMO Breast Cancer Congress 2023; 12 maggio.

5. Grinda T, Morganti S, Hsu L, et al. Real-world outcomes with sacituzumab govitecan among breast cancer patients with central nervous system metastases. NPJ Breast Cancer 2025; 11: 22.

Indirizzo corrispondenza: Valentina Barbero

E-mail: valentina.barbero@aomliguria.it

Prolungato beneficio clinico con sacituzumab govitecan in carcinoma mammario triplo negativo metastatico con esteso coinvolgimento cutaneo

GIACOMO BARCHIESI1, COSTANZA DE ROSSI1, ELISA GENOVESI1, RITA BIASON1, FRANCESCO ROSETTI1

1Uoc Oncologia medica, Aulss3 Serenissima, Mestre (Venezia).

Pervenuto il 23 marzo 2026. Accettato il 30 marzo 2026.

Riassunto. Il carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC) rappresenta una patologia a prognosi sfavorevole, caratterizzata da aggressività biologica, rapida evoluzione clinica e limitate opzioni terapeutiche efficaci dopo progressione a linee standard. Le metastasi cutanee costituiscono manifestazioni cliniche particolarmente invalidanti e difficili da trattare. Presentiamo il caso di una paziente con TNBC recidivato in sede linfonodale e successivamente evoluto con coinvolgimento cutaneo esteso, trattata con sacituzumab govitecan in seconda linea. Dopo progressione a chemioterapia associata a immunoterapia, la paziente ha iniziato trattamento con sacituzumab govitecan ottenendo una significativa risposta clinica e metabolica, documentata alle successive PET/TC, con controllo di malattia protratto per 29 mesi. Il caso clinico presentato supporta il ruolo di sacituzumab govitecan come valida opzione terapeutica nel mTNBC pretrattato, anche in presenza di un ampio coinvolgimento cutaneo, e ribadisce l’importanza degli anticorpi farmaco coniugati nel ridefinire la storia naturale della malattia in fase avanzata.

Parole chiave. Anticorpi farmaco coniugati, carcinoma mammario triplo negativo, metastasi cutanee, sacituzumab govitecan.

Sustained clinical benefit with sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer with extensive cutaneous involvement.

Summary. Metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) remains a highly aggressive disease with limited therapeutic options after progression to standard treatments. Together with cutaneous metastases they represent an unmet need in the clinical history of breast cancer patients. We report the case of a patient with recurrent TNBC, initially presenting with nodal relapse and subsequently developing extensive cutaneous involvement. Following progression after chemotherapy combined with immunotherapy, the patient received sacituzumab govitecan as second-line treatment. A significant clinical and metabolic response was documented on serial PET/CT scans, with disease control lasting more than 29 months. This case highlights the clinical benefit of sacituzumab govitecan in heavily pretreated mTNBC, including patients with extensive cutaneous involvement, and supports the growing role of antibody-drug conjugates in reshaping treatment paradigms in advanced disease.

Key words. Antibody-drug conjugate, cutaneous metastases, sacituzumab govitecan, triple-negative breast cancer.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta circa il 15-20% di tutti i tumori mammari ed è caratterizzato dall’assenza di espressione dei recettori estrogenici (ER), progestinici (PgR) e di HER2. Questo sottotipo è associato a comportamento clinico aggressivo, maggiore rischio di recidiva precoce e prognosi sfavorevole rispetto agli altri sottotipi biologici1. Le pazienti con TNBC presentano frequentemente un’elevata proliferazione cellulare, instabilità genomica e maggiore probabilità di coinvolgimento viscerale o cerebrale nelle fasi avanzate della malattia2. Nel setting metastatico, la strategia terapeutica è stata storicamente basata su chemioterapia citotossica sequenziale, con benefici modesti in termini di sopravvivenza globale (OS)2. L’introduzione dell’immunoterapia in associazione alla chemioterapia

nelle pazienti con tumori PD-L1 positivi3 ha rappresentato un avanzamento rilevante, determinando un miglioramento significativo degli outcome in prima linea. Analogamente, nelle pazienti portatrici di mutazione germinale BRCA, gli inibitori di PARP hanno dimostrato un beneficio clinico significativo 4. Tuttavia, dopo progressione a tali trattamenti, le opzioni terapeutiche rimangono limitate e la prognosi resta sfavorevole.

In questo contesto, una importante rivoluzione si è verificata con l’avvento degli anticorpi farmaco coniugati (ADC), farmaci che combinano la specificità di un anticorpo monoclonale diretto contro un antigene tumorale con l’effetto citotossico di un agente chemioterapico. Sacituzumab govitecan (SG) è un ADC diretto contro Trop-2, una glicoproteina transmembrana sovraespressa in numerosi tumori epiteliali, incluso il TNBC, associata a fenotipo aggressivo e peggiore prognosi5.

Lo studio di fase III ASCENT ha dimostrato che SG migliora significativamente sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS rispetto alla chemioterapia a scelta del medico in pazienti con TNBC metastatico (mTNBC) precedentemente trattate con almeno due linee di terapia sistemica6. Tali risultati hanno portato all’approvazione regolatoria del farmaco e al suo consolidamento come standard terapeutico dalla seconda linea in poi di pazienti con mTNBC.

Nonostante l’evidenza derivante dagli studi registrativi, rimangono limitati i dati relativi all’efficacia di SG in specifiche presentazioni cliniche quali le metastasi cutanee diffuse, condizioni associate a significativo impatto clinico e gestionale7

Caso clinico

Una donna di 46 anni riceveva a novembre del 2018 diagnosi di TNBC in stadio precoce per cui eseguiva intervento di mastectomia destra e linfectomia ascellare omolaterale seguita da chemioterapia adiuvante sequenziale con antracicline e taxani, poi da radioterapia complementare (figura 1). Nel 2020 veniva effettuato test BRCA germinale che escludeva mutazione patogenetica dei geni BRCA . Follow-up clinico strumentale negativo fino a settembre 2021, quando veniva documentata una recidiva ascellare destra istologicamente accertata, con immunofenotipo triplo negativo (figura 1). Alla PET di stadiazione veniva riscontrata malattia estesa a livello linfonodale sovradiaframmatico. In considerazione della positività al PD-L1 (SP142) la paziente veniva avviata a trattamento di prima linea con

nab-paclitaxel + atezolizumab con risposta parziale linfonodale ascellare e risposta completa a livello toracico. A luglio 2022 veniva pertanto sottoposta a revisione chirurgica ascellare che confermava residuo tumorale triplo negativo. Successivamente, veniva proseguita terapia con atezolizumab di mantenimento fino a marzo 2023, quando si verificava progressione mediastinica di malattia confermata istologicamente tramite EBUS e progressione cutanea sulla parete toracica indagata con “punch” e risultata positiva per TNBC (HER2 low) con ki67 70% (figure 1 e 2).

Alla luce della progressione dopo trattamento di prima linea con chemioterapia + immunoterapia, ad aprile 2023 veniva avviato trattamento con SG.

La paziente otteneva risposta clinica evidente delle lesioni cutanee, con importante miglioramento sintomatologico, confermato anche dalle indagini PET che documentavano risposta metabolica completa e controllo prolungato di malattia, con ottima tolleranza al trattamento (astenia G1, diarrea G1, anemia G1).

Nel novembre 2024 si osservava oligoprogressione a livello sovraclaveare destro, trattata con radioterapia e prosecuzione di SG. Il trattamento di seconda linea veniva proseguito fino a settembre 2025, con una durata complessiva di 29 mesi, quando una PET evidenziava progressione linfonodale multipla sovra e sottoclaveare destra. Stante il carico tumorale, le linee terapeutiche pregresse, il fenotipo tumorale HER2-low e il buon performance status, la paziente veniva avviata a trattamento di terza linea con trastuzumab-deruxtecan, con stabilità del quadro clinicostrumentale.

Discussione e conclusioni

Il mTNBC rappresenta tutt’ora un contesto clinico a elevato bisogno terapeutico insoddisfatto, in particolare dopo progressione a chemioterapia e immunoterapia. La prognosi mediana nelle linee successive alla prima rimane storicamente inferiore a 9 mesi con chemioterapia convenzionale sequenziale, con tassi di risposta modesti e durata di beneficio limitata 2,3 Lo studio registrativo di fase III ASCENT ha segnato un punto di svolta dimostrando che SG determina un miglioramento significativo sia della PFS (PFS mediana 4,8 vs 1,7 mesi; HR 0,41 95% CI, 0,33-0,52 p<0,0001) sia della OS (OS mediana 11,8 vs 6 mesi; HR 0,51 95% CI, 0,42-0,63 p<0,0001) rispetto alla chemioterapia a scelta del medico in pazienti pretrattate6. Il beneficio è risultato consistente nei diversi sottogruppi analizzati, inclusi quelli precedentemente trattati con immunoterapia8

È inoltre rilevante sottolineare come l’attività clinica sia stata osservata indipendentemente dai livelli quantitativi di espressione di Trop-2, suggerendo un meccanismo d’azione non strettamente dipendente dall’intensità antigenica6. Tale aspetto assume particolare interesse in un contesto biologicamente eterogeneo quale il mTNBC.

Nel caso presentato, la paziente ha ottenuto un controllo di malattia protratto per oltre 29 mesi, durata di molto superiore alla mediana riportata nello studio ASCENT6. Sebbene un singolo caso non consenta inferenze generalizzabili, questo andamento clinico si colloca nel sottogruppo di “long responders” documentato sia negli studi registrativi sia nelle prime esperienze real-world9,10, suggerendo che una quota selezionata di pazienti possa ottenere un beneficio prolungato.

Un elemento di particolare interesse è rappresentato dall’esteso coinvolgimento cutaneo. Le metastasi cutanee nel carcinoma mammario sono associate a significativa morbilità e impatto sulla qualità di vita, con evidenze limitate relativamente all’efficacia delle terapie sistemiche in questo specifico setting7. Il meccanismo d’azione di SG – caratterizzato da inter-

nalizzazione mediata da Trop-2 e rilascio extracellulare del payload SN-38 con conseguente “bystander effect” – potrebbe teoricamente risultare particolarmente efficace in contesti di eterogeneità clonale e diffusione infiltrativa superficiale11.

Dal punto di vista biologico, l’elevato indice proliferativo documentato alla progressione (Ki67 70%) suggerisce una popolazione tumorale altamente dinamica e potenzialmente sensibile al SG 8. Sebbene Ki67 non rappresenti attualmente un biomarcatore predittivo validato per SG, l’identificazione di fattori associati a risposta prolungata costituisce uno dei principali obiettivi dell’oncologia di precisione.

Un ulteriore aspetto rilevante riguarda la sequenza terapeutica. L’efficacia osservata con SG dopo esposizione a chemioterapia e immunoterapia è coerente con i dati disponibili, che dimostrano mantenimento dell’attività del farmaco anche in pazienti precedentemente trattate con anti-PD-(L)18. Questo elemento rafforza il posizionamento di SG come standard terapeutico nella seconda linea del mTNBC.

Dal punto di vista gestionale, la tollerabilità del trattamento ha consentito la prosecuzione della terapia e l’integrazione con radioterapia su progressione oligofocale, in linea con un approccio multimodale personalizzato sempre più adottato nella pratica clinica.

In conclusione, il caso descritto conferma l’efficacia di SG nel mTNBC pretrattato e suggerisce un potenziale beneficio anche in presenza di malattia cutanea estesa. L’osservazione di una risposta clinica prolungata evidenzia il ruolo centrale degli ADC nel modificare la storia naturale della malattia in setting avanzato e sottolinea la necessità di ulteriori studi volti a identificare biomarcatori predittivi e sottogruppi di pazienti maggiormente responsivi.

Conflitto di interessi: GB ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico; gli altri autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgment: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

1. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007; 13: 4429-34.

2. Kassam F, Enright K, Dent R, et al. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer 2009; 9: 29-33.

3. Emens LA, Adams S, Barrios CH, et al. First-line atezolizumab plus nab-paclitaxel for unresectable, locally advanced, or metastatic triple-negative breast cancer: IMpassion130 final overall survival analysis; 32: 983-93.

4. Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2017; 377: 523-33.

5. Ambrogi F, Forinili M, Boracchi P, et al. Trop-2 is a determinant of breast cancer survival. PLoS One 2014; 9: e96993.

6. Bardia A, Rugo H, Tolaney S, et al. Final results from the randomized phase III ASCENT clinical trial in meta-

static triple-negative breast cancer and association of outcomes by human epidermal growth factor receptor 2 and trophoblast cell surface antigen 2 expression. J Clin Oncol 2024; 42: 1738-44.

7. Hu SC, Chen GS, Lu YW, Wu CS, Lan CC. Cutaneous metastases from different internal malignancies: a clinical and prognostic appraisal. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 735-40.

8. Hurvitz S, Bardia A, Punie K, et al. Subgroup analyses from the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer 2024; 10: 33.

9. Caputo R, Buono G, Piezzo M, et al. Sacituzumab govitecan for the treatment of advanced triple negative breast cancer patients: a multi-center real-world analysis. Front Oncol 2024; 14: 1362641.

10. Alaklabi S, Roy AM, Zagami P, et al. Real-world clinical outcomes with sacituzumab govitecan in metastatic triplenegative breast cancer. JCO Oncol Pract 2025; 21: 620-8.

11. Singh AP, Sharma S, Shah DK. Quantitative characterization of in vitro bystander effect of antibody-drug conjugates. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2016; 43: 567-82.

Indirizzo per la corrispondenza: Giacomo Barchiesi

E-mail: sai_giacomo.barchiesi@aulss3.veneto.it

Efficacia di sacituzumab govitecan nel carcinoma mammario metastatico pluritrattato e gestione clinica delle oligoprogressioni

VALENTINA GAMBI1, LAURA ROAZZI1, ALBERTO AGOSTARA1, GABRIELE CIARLO1, NERTILA CARA1

1MD Oncologia, Asst Ospedale Niguarda, Milano.

Pervenuto il 23 marzo 2026. Accettato il 31 marzo 2026.

Riassunto. Il caso descritto si riferisce a una donna di 54 anni alla diagnosi di carcinoma mammario triplo negativo, che esordisce con malattia metastatica a livello mammario, linfonodale ascellare, cutaneo ed epatico. Il percorso diagnostico-terapeutico si sviluppa per oltre 8 anni e alterna l’utilizzo di terapia standard in base alla disponibilità di evidenze scientifiche e trattamenti locali per oligoprogressioni, garantendo alla paziente una lunga sopravvivenza con una buona qualità di vita, fino alla possibilità di utilizzare sacituzumab govitecan che ha ricevuto per 45 cicli complessivi. Il caso è completato da profilazione genetica e molecolare NGS ed esplora la possibilità di proseguire il trattamento con sacituzumab govitecan in caso di oligoprogressione.

Efficacy of sacituzumab govitecan in multi-treated metastatic breast cancer and clinical management of oligoprogressions.

Summary. The case described concerns a 54-year-old woman diagnosed with triple-negative breast cancer, which initially presented with metastatic disease in the breast, axillary lymph nodes, skin, and liver. The diagnostic and therapeutic process lasted over eight years and alternated the use of standard therapy based on available scientific evidence and local treatments for oligoprogression, ensuring the patient a long survival with a good quality of life, up to the point of being able to use sacituzumab govitecan, which she received for 28 cycles. The case is completed by genetic and molecular NGS profiling and explores the possibility of continuing treatment with sacituzumab govitecan in case of oligoprogression.

Parole chiave. Carcinoma mammario metastatico, oligoprogressione, qualità di vita, sacituzumab govitecan, sopravvivenza.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è una forma particolarmente aggressiva che presenta un rischio elevato di metastasi entro 3 anni dalla diagnosi. Il TNBC non esprime i principali recettori ormonali (recettore degli estrogeni [ER], recettore del progesterone [PR]) e il recettore 2 del fattore di crescita epidermico (HER2). Per questo motivo, in assenza di bersagli terapeutici, la chemioterapia ha rappresentato per anni l’unico trattamento disponibile.

A partire dal 2019, sono diventate disponibili nuove terapie mirate per il TNBC, tra cui gli inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARPi) per i pazienti con mutazioni germinali di BRCA1/2 o l’uso combinato di vari inibitori di PD-(L)1 o PD-1 con la chemioterapia.

Un’analisi retrospettiva ha dimostrato una variazione minima dei tassi di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con TNBC metastatico (mTNBC) in seguito all’introduzione degli inibitori di PARP e PD-(L)1 da 10,9 mesi a 11,9 mesi1.

Key words. Metastatic breast cancer, oligoprogression, quality of life, sacituzumab govitecan, survival.

Per questo motivo l’introduzione di nuove strategie terapeutiche come gli anticorpi farmaco coniugati (ADC) è stata di grande importanza.

L’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan (SG) verso la TPC (terapia a scelta dello sperimentatore) nel mTNBC sono state valutate nello studio ASCENT (IMMU132-05), che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti trattati con SG rispetto a TPC con un rapporto di rischio (HR), rispettivamente, di 0,41 (n=468; IC al 95%: 0,32, 0,52; valore p<0,0001) e di 0,48 (n=468; IC al 95%: 0,38, 0,59; valore p<0,0001). La PFS mediana è stata di 5,6 mesi vs 1,7 mesi; la OS mediana è stata di 12,1 mesi vs 6,7 mesi, nei pazienti trattati rispettivamente con SG e con TPC2-4.

Nel caso clinico descritto, la scelta di sequenze terapeutiche standard e trattamenti locali per oligoprogressioni 5,6 ha permesso alla paziente di accedere a SG, ottenendone una PFS di oltre 33 mesi, vantaggio ottenuto anche ricorrendo a trattamenti locali sulle oligoprogressioni asintomatiche.

Caso clinico

Una donna di 54 anni, senza significativa familiarità per neoplasie mammarie o ovariche, giungeva all’osservazione nell’agosto 2018 per la presenza di una voluminosa massa alla mammella destra. L’ecografia mammaria e la mammografia evidenziavano una lesione di circa 8 × 7 cm. La stadiazione mediante PET-TC mostrava ipercaptazione patologica a livello della mammella destra, del cavo ascellare omolaterale e del fegato, compatibile con malattia metastatica all’esordio.

La biopsia cutanea della lesione mammaria documentava un carcinoma infiltrante di alto grado (G3). L’analisi immunoistochimica evidenziava negatività per i recettori estrogenici (ER 0%) e progestinici (PR 0%), assenza di iperespressione di HER2 (c-erbB2 0) e un indice proliferativo Ki-67 del 66%, configurando il quadro di mTNBC.

Tra settembre e dicembre 2018 la paziente veniva sottoposta a tre cicli di chemioterapia con epirubicina, cisplatino e capecitabina, con evidenza radiologica di progressione di malattia.

Nel gennaio 2019 veniva quindi avviato trattamento con nab-paclitaxel; tuttavia, nel maggio 2019 si documentava ulteriore progressione locale di malattia. Nel giugno 2019 veniva intrapreso un nuovo schema chemioterapico con carboplatino e paclitaxel settimanale, con progressione locale dopo circa sei settimane di trattamento.

Nel luglio 2019 la terapia veniva modificata con doxorubicina liposomiale somministrata settimanalmente per tre cicli, successivamente associata a ciclofosfamide per ulteriori tre somministrazioni fino ad agosto 2019, con ulteriore progressione sistemica di malattia. Tra agosto 2019 e aprile 2020 veniva effettuato un rechallenge con nab-paclitaxel.

Nell’ottobre 2019, a causa di ulcerazione della massa mammaria, la paziente veniva sottoposta a mastectomia destra con svuotamento del cavo ascellare a scopo palliativo. L’esame istologico definitivo confermava carcinoma infiltrante con stadiazione pT4N0Mx, con ER e PR negativi, HER2 negativo e Ki-67 pari al 90%.

Nel gennaio 2020 un’ecografia addominale evidenziava incremento dimensionale di una lesione epatica metastatica. La risonanza magnetica addominale eseguita nel maggio 2020 confermava progressione della lesione epatica, che raggiungeva dimensioni di 42 × 35 mm. Veniva proposta resezione chirurgica della lesione epatica isolata, ma la paziente rifiutava il trattamento.

Veniva pertanto avviata chemioterapia con gemcitabina e vinorelbina (giorni 1 e 8 ogni 21 giorni), temporaneamente sospesa per consentire trattamento radioterapico. Nel giugno 2020 la paziente veniva

sottoposta a radioterapia stereotassica (SBRT) sulla lesione epatica del segmento IV (54 Gy in 3 frazioni).

Alla rivalutazione con RMN epatica nel settembre 2020 si osservava la comparsa di ulteriori tre lesioni epatiche nel lobo sinistro, per cui veniva effettuato un secondo trattamento SBRT (30 Gy in 5 frazioni).

Nell’ottobre 2020 veniva avviata chemioterapia con schema ciclofosfamide, metotrexate e fluorouracile (CMF). Le rivalutazioni radiologiche di gennaio e marzo 2021 documentavano stabilità di malattia, consentendo la prosecuzione del trattamento fino a maggio 2021.

Nel giugno 2021 la RMN epatica evidenziava stabilità della malattia con involuzione fibroadiposa della lesione del IV segmento, mentre la TC torace-addome mostrava progressione linfonodale mediastinica. Tra luglio e agosto 2021 la paziente veniva quindi sottoposta a radioterapia ipofrazionata (45 Gy in 15 sedute) sulla finestra aorto-polmonare e sulla regione sottocarenale.

Le successive rivalutazioni radiologiche effettuate a settembre 2021, novembre 2021 e marzo 2022 evidenziavano sostanziale stabilità di malattia, con lieve riduzione delle adenopatie mediastiniche.

Nel luglio 2022 la TC total body evidenziava progressione polmonare, con incremento di lesioni nodulari nello sfondato cardiofrenico destro e presenza di versamento pleurico destro saccato, mentre le metastasi epatiche risultavano sostanzialmente stabili.

Dal 7 luglio 2022 veniva avviato trattamento con SG, somministrato ogni 21 giorni con supporto di fattori di crescita granulocitari per neutropenia. Le rivalutazioni radiologiche di settembre 2022, dicembre 2022 (figura 1) e marzo 2023 documentavano stabilità di malattia.

Il trattamento veniva pertanto proseguito, raggiungendo il ciclo 17 nell’ottobre 2023 e un totale di ulteriori 28 cicli tra novembre 2023 e settembre 2025.

Alla rivalutazione TC di gennaio 2024 si evidenziava progressione di malattia a livello pleurico. Considerate le limitate opzioni terapeutiche sistemiche disponibili, tra il 14 e il 21 febbraio 2024 la paziente veniva sottoposta a radioterapia stereotassica su una lesione del lobo medio polmonare, una lesione paracardiaca destra (30 Gy) e una lesione paravertebrale destra (36 Gy). Successivamente veniva ripreso il trattamento con SG.

Alla TC total body eseguita nel settembre 2025 si osservava progressione polidistrettuale di malattia, con incremento del versamento pleurico destro, progressione numerica e dimensionale delle metastasi polmonari e comparsa di interessamento peritoneale (figura 2).

Veniva proposta toracentesi terapeutico-diagnostica associata a biopsia epatica per ristadiazione biologica della malattia e valutazione di eventuale espressione HER2-low, al fine di considerare trattamento con trastuzumab deruxtecan; tuttavia, la paziente rifiutava la procedura.

Veniva quindi effettuata analisi genomica mediante NGS su biopsia liquida, che evidenziava una mutazione TP53 p.(Arg175His) (VAF 0,12%). L’analisi NGS eseguita su tessuto archiviato della mastectomia documentava la presenza di mutazione BRAF p.(Val600Glu), mutazione di TP53 (VAF 91%), copy number gain di MYC e amplificazione di CCNE1, oltre a varianti di significato incerto nei geni NOTCH2 e PDGFRB.

Il test germinale per BRCA1 e BRCA2 risultava negativo.

Alla luce delle limitate opzioni terapeutiche disponibili, la paziente veniva pertanto inviata a valutazione per arruolamento in protocolli clinici sperimentali.

Discussione e conclusioni

Il TNBC rappresenta circa il 15-20% di tutti i tumori della mammella ed è caratterizzato da un comportamento clinico aggressivo, elevata eterogeneità biologica e limitate opzioni terapeutiche rispetto agli altri

sottotipi molecolari. In particolare, la prognosi dei pazienti con malattia metastatica rimane sfavorevole, con una sopravvivenza mediana generalmente inferiore rispetto ai tumori luminali o HER2-positivi.

Il caso presentato descrive il decorso clinico di una paziente con mTNBC de novo, caratterizzato da un’elevata aggressività biologica, testimoniata dall’alto indice proliferativo e dalla rapida progressione osservata durante le prime linee di chemioterapia. Nonostante la resistenza precoce a diversi regimi citotossici, il controllo della malattia è stato ottenuto attraverso un approccio multimodale comprendente chemioterapia sistemica, chirurgia palliativa e radioterapia stereotassica su diverse sedi metastatiche (figura 3).

Un aspetto particolarmente rilevante di questo caso è rappresentato dalla prolungata durata di trattamento con SG. Questo farmaco, un ADC diretto contro l’antigene Trop-2, ha dimostrato un significativo beneficio in termini di OS e PFS nei pazienti con mTNBC pesantemente pretrattato. Nello studio registrativo ASCENT, la durata mediana del trattamento e il controllo di malattia risultavano tuttavia significa-

tivamente inferiori rispetto a quanto osservato nella paziente descritta nel presente caso. Nel nostro caso, infatti, il trattamento è stato proseguito per oltre tre anni, con una stabilità di malattia prolungata, configurando una risposta clinica di durata eccezionale rispetto ai dati disponibili in letteratura.

Un ulteriore elemento di interesse è rappresentato dalla gestione della malattia oligoprogressiva mediante radioterapia stereotassica (stereotactic body radiotherapy - SBRT). Nel corso della storia clinica della paziente, la SBRT è stata utilizzata in diverse fasi della malattia per il trattamento di metastasi epatiche e polmonari isolate, consentendo il mantenimento di terapie sistemiche efficaci. Questo approccio riflette un crescente interesse verso strategie di trattamento locoregionale nelle forme oligometastatiche o oligoprogressive di carcinoma mammario, con l’obiettivo di prolungare il controllo di malattia e ritardare il passaggio a linee terapeutiche successive.

Nel caso descritto non è stata effettuata valutazione di PD-L1 perché per ragioni regolatorie non sarebbe stato possibile utilizzare pembrolizumab o atezolizumab. Allo stato attuale, per ottimizzare le possibilità terapeutiche nel mTNBC è necessario conoscere, oltre all’espressione di PD-L1, anche lo stato germinale di BRCA1 e 2 e lo stato di HER2 low.

Dal punto di vista molecolare, l’analisi genomica ha evidenziato la presenza di mutazione BRAFV600E, oltre a mutazioni di TP53, amplificazione di MYC e CCNE1. La mutazione di BRAF è un evento relativamente raro nel carcinoma mamma-

rio7,8, con una prevalenza stimata inferiore al 3%, ed è riportata più frequentemente in sottotipi particolari o in tumori con elevata instabilità genomica. In particolare, la variante  BRAFV600E rappresenta una mutazione attivante ben caratterizzata in numerosi tumori solidi, tra cui melanoma, carcinoma del colon-retto e tumore polmonare non a piccole cellule, per i quali esistono terapie target approvate.

Nel carcinoma mammario, tuttavia, il ruolo terapeutico dell’inibizione della via MAPK/ERK rimane ancora oggetto di studio. Alcuni dati preliminari suggeriscono che pazienti con mutazioni attivanti di BRAF possano potenzialmente beneficiare di strategie terapeutiche mirate basate su inibitori di BRAF e MEK, sebbene l’evidenza clinica sia ancora limitata e prevalentemente derivata da piccoli studi o segnalazioni di casi.

Nel caso descritto, la presenza di tale alterazione molecolare, associata alla progressione di malattia dopo numerose linee terapeutiche, ha portato alla valutazione della paziente per arruolamento in protocolli clinici sperimentali, rappresentando una possibile opportunità terapeutica in un contesto di opzioni standard limitate.

Infine, questo caso evidenzia anche l’importanza della profilazione molecolare avanzata mediante tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS) nelle fasi avanzate della malattia. L’identificazione di alterazioni genomiche potenzialmente targettabili può infatti aprire nuove prospettive terapeutiche, soprattutto nei pazienti con tumori rari o altamente refrattari alle terapie convenzionali.

In conclusione, il caso descritto sottolinea tre aspetti clinicamente rilevanti: la possibilità di ottenere un controllo prolungato di malattia con SG in pazienti selezionati con mTNBC, il ruolo potenziale della radioterapia stereotassica nella gestione dell’oligoprogressione e il valore della profilazione molecolare nell’identificazione di possibili opzioni terapeutiche sperimentali.

Conflitto di interessi: VG dichiara collaborazioni occasionali con Ely Lilly, AstraZeneca, Novartis, Gentili; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico. Gli altri autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

1. Punie K, Kurian AW, Ntalla I, et al. Unmet need for previously untreated metastatic triple-negative breast cancer: a real-world study of patients diagnosed from 2011 to 2022 in the United States. Oncologist 2025; 30: oyaf034.

2. Bardia A, Tolaney S, Hurvits S. Final results from the randomized phase III ASCENT clinical trial in metastatic triple-negative breast cancer and association of outcomes by human epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 expression. J Clin Oncol 2024; 42: 1738-44.

3. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al.; ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2021; 384: 1529-41.

4. Cortés J, Punie K, Barrios C, et al.; ASCENT-03 Clinical Trial Investigators. Sacituzumab govitecan in untreated, advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2025; 393: 1912-25.

5. Milano M, Valenza C, Ferrari A, et al. Metastasis-directed stereotactic radiotherapy and systemic treatment continuation for patients with oligoprogressive metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2025; 215: 115164.

6. Merloni F, Palleschi M, Casadei C, et al. Oligometastatic breast cancer and metastasis-directed treatment: an aggressive multimodal approach to reach the cure. Ther Adv Med Oncol 2023; 15: 17588359231161412.

7. Denkert C, Liedtke C, Tutt A, von Minckwitz G. Molecular alterations in triple-negative breast cancer-the road to new treatment strategies. Lancet 2017; 389: 2430-42.

8. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015; 373: 726-36.

Indirizzo per la corrispondenza: Valentina Gambi

E-mail: valentina.gambi@ospedaleniguarda.it