Sacituzumab govitecan nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico
Sacituzumab govitecan nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico ormonoresponsivo (HR+/HER2
ROBERTA CAPUTO1
negative)
1Ssd Ricerca clinica e traslazionale in senologia, Irccs Fondazione G. Pascale, Napoli.
Pervenuto su invito il 27 luglio 2026. Non sottoposto a revisione critica esterna alla redazione della rivista.
Introduzione
Il tumore della mammella rappresenta il primo tumore nel sesso femminile sia in termini di incidenza che di mortalità.
In Italia, nel 2024, sono state stimate circa 53.686 nuove diagnosi di tumore della mammella, con una prevalenza che si attesta a 925.000 donne viventi con questa diagnosi1.
È chiaro che di fronte a questa ondata epidemiologica lo screening, la diagnosi precoce nonché la possibilità di approcci diagnostici e terapeutici innovativi e personalizzati consentono non solo di curare e guarire la stragrande maggioranza delle donne, ma di preservare anche la qualità di vita (quality of life - QoL).
Si stima che solo il 6-7% circa dei tumori della mammella si presenta metastatico ab initio (de novo disease), mentre la maggior parte delle diagnosi di malattia metastatica viene effettuata durante il followup successivo a trattamenti per la malattia localizzata. Il rischio di recidiva nel tempo dipende principalmente dallo stadio alla diagnosi e dal sottotipo molecolare. Quest’ultimo si associa abitualmente anche a un diverso organo-tropismo da parte di cellule neoplastiche derivanti da diversi sottotipi molecolari che definisco pattern di siti metastatici caratteristici (maggiore rischio di metastasi ossee nelle neoplasie HR+/ HER2-, maggiore rischio di metastasi viscerali nei tumori triplo-negativi, maggiore rischio di metastasi cerebrali nei tumori HER2+ e triplo negativi). Inoltre, anche la tempistica varia in accordo al fenotipo tumorale. Tendenzialmente, i tumori luminali nel 50% dei casi tendono a recidivare nei primi 5 anni, ma una quota significativa tende a recidivare tardivamente anche dopo il termine della terapia ormonale precauzionale e non è raro osservare recidive anche 20 anni dopo la diagnosi2,3
Diversamente, i tumori triplo-negativi tendono a recidivare precocemente entro i primi 3 anni dalla diagnosi2.
Attualmente, gli inibitori delle chinasi ciclinodipendenti (CDK 4/6 inhibitors), in associazione alla terapia endocrina (inibitore dell’aromatasi - IA, o fulvestrant) e in associazione ad analogo LHRH in don-
ne in premenopausa, rappresentano la pietra miliare del trattamento di prima linea metastatica in virtù del vantaggio raggiunto nei trial registrativi sia in termini di progressione libera da malattia (progression-free survival - PFS) sia di sopravvivenza globale (overall survival - OS)4.
Queste molecole, note come palbociclib, ribociclib e abemaciclib, sono capaci di determinare un aumento clinicamente e statisticamente significativo in PFS rispetto all’endocrinoterapia standard con delle mediane di PFS che si aggirano tra i 24,8 mesi nello studio PALOMA-2 (studio registrativo che nella malattia ormono-sensibile ha confrontato la combinazione di palbociclib con letrozolo vs il letrozolo associato al placebo)5 e i 33,6 mesi nello studio MONALEESA-36 (studio registrativo che ha visto confrontato il ribociclib + fulvestrant sia nella malattia ormonosensibile sia ormono-resistente versus endocrinoterapia + placebo). L’aspetto rivoluzionario è stato raggiunto poi con il dato di OS. In particolare, nello studio MONARCH-37, abemaciclib associato alla terapia ormonale con IA può prolungare l’OS nella malattia ormono-sensibile di circa 13,1 mesi arrivando a una mediana di OS di 66 mesi circa che, sebbene non statisticamente significativa per il disegno dello studio, risultata ampiamente significativa da un punto di vista clinico (HR=0,804; 95% CI 0,637-1,015; p=0,0664). Gli inibitori di CDK4/6 possono inoltre essere considerati anche nella malattia viscerale sintomatica, sulla base dei risultati dello studio di fase II RIGHT Choice e dello studio ABIGAIL8,9.
Nello studio RIGHT Choice la combinazione di ribociclib + letrozolo ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di PFS rispetto a una doppietta di chemioterapia a scelta del clinico (HR=0,61; 95% CI 0,43-0,87; p=0,003) con simili tempi alla risposta e tassi di risposta obiettiva (ORR=66,1% vs 61,8%, tempo mediano di risposta: 4,9 vs 3,2 mesi nei bracci ribociclib rispetto a CT; HR=0,76; 95% CI 0,55-1,06])8.
Grazie all’introduzione nella pratica clinica di queste molecole si è iniziato a parlare di “cronicizzazione” della malattia luminale metastatica, potendo osservare che metà delle pazienti è viva e con una buona QoL a distanza di 5 anni dalla diagnosi.
La seconda ondata rivoluzionaria nel carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- è arrivata con l’approvazione degli anticorpi farmaco coniugati (antibody-drug conjugates - ADC).
Nelle pazienti una volta considerate HER2 negative, le più recenti evidenze hanno dimostrato l’esistenza di due sottogruppi definiti HER2-low e HER2ultralow, che identificano un differente spettro di espressione immunoistochimica della proteina HER2 con score rispettivamente pari a 1+,2+ ISH non amplificata per il sottotipo HER2-low e HER2 compreso tra 0 e 1+ ma di fatto negativo all’immunoistochimica per il sottotipo HER2-low10,11.
Sulla scorta dello studio DESTINY-Breast04 (coorte HR+), il trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella HR+/HER2-low non resecabile o metastatico, refrattario al trattamento endocrino, che hanno ricevuto almeno 1 e massimo 2 linee precedenti di chemioterapia per malattia metastatica o che hanno sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante12.
Nello studio DESTINY-Breast04, T-DXd è stato confrontato con la mono-chemioterapia a scelta dell’investigatore (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) dimostrando una PFS mediana (nella coorte con malattia HR+) di 10,1 mesi nel braccio sperimentale e di 5,0 mesi nel braccio di controllo, mentre l’OS è stata 23,9 mesi vs 17,6 mesi, rispettivamente12
Sacituzumab govitecan (SG) si posiziona, invece, a un livello differente nell’algoritmo della malattia luminale metastatica.
SG diretto contro l’antigene 2 della superficie cellulare del trofoblasto umano (Trop-2), legato al chemioterapico SN-38, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/ HER2- endocrino resistente sottoposto ad almeno 2 e fino a 4 linee di chemioterapia nel setting avanzato. Tale indicazione deriva dai risultati positivi dello studio clinico registrativo TROPiCS-02, che ha confrontato SG con la chemioterapia a scelta dello sperimentatore (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina) dimostrando un beneficio dell’ADC sia in termini di PFS (5,5 vs 4,0 mesi), con una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione del 34% (Stratified HR 0,66, 95% 0,53-0,83), sia di OS (14,4 vs 11,3 mesi) con una riduzione del rischio di morte del 21% (HR 0,79, 95% CI 0,65-0,96; p=0,020)13,14
L’approvazione della European medicines agency (Ema) è datata luglio 2023, a cui ha fatto seguito quella AIFA il 13 marzo 2025 (pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n.51 del 03 marzo 2025). Inoltre, non è necessaria la valutazione dell’espressione di TROP-2 (target dell’anticorpo) essendo il beneficio indipendente dal grado di espressione di quest’ultimo, ma è mandatorio aver ricevuto ed essere progrediti a un
tassano in qualsiasi setting e avere una malattia viscerale. SG, oggi, rappresenta anche l’unico ADC a essere utilizzato nella malattia HER2 con score zero all’immunoistochimica. Una analisi post hoc presentata da Frederik Marmé al congresso ESMO del 2022 ha mostrato come SG sia attivo sia nella malattia HER2 IHC 0 sia nella malattia HER2-low15.
La PFS mediana (mPFS) è risultata di 6,4 vs 4,2 mesi nel sottogruppo di pazienti con malattia HER2-low (HR=0,58; p<0,001) e di 5,0 vs 3,4 mesi nel sottogruppo di pazienti con malattia HER2 IHC 0 (HR=0,72; p=0,05)15.
I casi clinici qui riportati sono relativi proprio a pazienti con malattia HR+/ HER2 IHC 0 e riportano situazioni emblematiche, e per alcuni aspetti clinicamente difficili, in cui SG performa bene, consentendo al contempo di preservare la QoL. Infatti, dallo studio TROPiCS-02 è emerso anche che SG migliora la QoL sia rispetto ai vari sintomi, tra cui l’insonnia, la fatigue e la dispnea, sia rispetto ai vari domini funzionali16
Casi clinici
I casi clinici che seguiranno ci offrono la possibilità di valutare in contesti emblematici di pratica clinica reale l’efficacia di SG.
Il primo caso, riportato da Martinelli17, descrive la storia clinica di una paziente di 70 anni la cui malattia esordisce metastatica ab initio (de novo disease) rientrando in quella piccola percentuale del 6-7% dei casi.
All’esame istologico si era evidenziato un carcinoma lobulare pleomorfo che si caratterizza come la variante classica per la particolare affinità per le sierose, dando luogo a sviluppo di versamento pleurico e ascite nonché a quadri insidiosi di carcinosi peritoneale18,19.
Si tratta di sottotipi particolarmente aggressivi e con un indice di proliferazione (Ki-67) piuttosto elevato e in genere poco responsivi al trattamento chemioterapico19
Inoltre, il carcinoma lobulare è una variante poco rappresentata negli studi registrativi e oggi l’uso degli ADC rappresenta una strategia addizionale quando la malattia acquisisce la refrattarietà alle terapie endocrine classiche e alla target therapy20
La possibilità di avere un’arma come SG, caratterizzato da un linker idrolizzabile e da un payload (SN-38) membrana-permeabile, fa sì che il citotossico possa raggiungere anche siti difficili come il peritoneo.
Il caso è singolare non solo per la variante istopatologica e per l’elevato burden di malattia, ma anche per il fatto che al momento di iniziare SG la paziente avesse un’insufficienza renale moderata-severa a eziopatogenesi mista pre-renale e post-renale, che aveva anche richiesto prima un intervento di nefrostomia monolaterale e poi l’inserimento di uno stent ureterale.
Il metabolismo epatico tramite glucuronidazione (UGT1A1) con conseguente escrezione biliare consente la somministrazione di SG anche nei casi di insufficienza renale con relativo stretto monitoraggio21
Ne deriva che gli scenari della vita reale possono essere molto diversi dai casi inclusi nei trial registrativi e informativi sia sull’effectiveness sia sulla safety di SG, anche in quadri clinici complessi come questo relativo a una donna con ECOG 2, in polifarmacoterapia e in insufficienza renale.
L’approccio multidisciplinare, in questo caso clinico che ha visto coinvolte più figure, dal nefrologo, al farmacologo, al geriatra e la scelta di prevenire la neutropenia febbrile effettuando profilassi primaria fin dal principio, ha consentito il raggiungimento di un’ottima risposta con miglioramento del performance status (PS)22.
Il secondo caso, riportato da Ruocco et al.23, descrive una donna di 60 anni con malattia de novo HR+/ HER2 IHC 0 a elevato carico. La paziente presenta un quadro di crisi viscerale per la presenza di una linfangite polmonare e multipli secondarismi epatici. Inizia una prima linea con abemaciclib + letrozolo con un rapido beneficio clinico e una mPFS di 18 mesi. In assenza di target molecolare alla progressione e con quadro di nuovo imminente rischio di crisi viscerale legato alla progressione epatica, la paziente inizia chemioterapia di prima linea, a cui di fatto non risponde. La paziente inizia SG dopo due linee di CT con un quadro di chiara chemiorefrattarietà e un carico elevato di malattia. Questo caso di ottima e rapida risposta, evidenziata alla prima rivalutazione, con una mPFS raggiunta di oltre 10 mesi in un contesto di endocrinoresistenza e chemiorefrattatrietà, mostra come SG funzioni anche in casi complessivi e per giunta con una buona tollerabilità.
Un aspetto importante di SG è rappresentato anche dal potere di debulking e dal beneficio clinico (clinical benefit - CB). Nello studio TROPiCS-02 la percentuale di pazienti con risposte obiettive (objective response - OR) è stata del 21% con SG contro il 14% del sottogruppo di pazienti trattate con monochemioterapia. È stato, inoltre, riportato un beneficio clinico nel 34% dei casi contro il 22% dei pazienti trattati con schedule convenzionali14
Il terzo caso, descritto da Scortichini e Battelli24, riproduce uno scenario classico di una donna di 65 anni la cui malattia si ripresenta dopo ben 11 anni dalla diagnosi in fase iniziale. All’esordio in fase metastatica la principale caratteristica era rappresentata dall’interessamento per i tessuti molli con malattia prevalentemente cutanea, sottocutanea e linfonodale. La paziente inizia SG dopo 4 linee di trattamento chemioterapico e dopo fallimento delle due linee di endocrinoterapia con i CDK4/6 inhibitors e successivamente con la combinazione di everolimus + exemestane. Si tratta di un caso emblematico che dimostra come SG rap-
presenti una validissima opzione terapeutica anche in pazienti fortemente pretrattate. Da notare il rapido beneficio clinico che la paziente ha ottenuto con miglioramento dell’obiettività clinica e della QoL in linea con i dati dello studio TROPiCS-0213,14,25.
Conclusioni
Gli ADC hanno determinato una svolta epocale nel management terapeutico del carcinoma mammario metastatico.
In particolare, nel caso del tumore HR+/HER2 negativo, hanno consentito di aggiungere tasselli decisivi al puzzle dell’algoritmo terapeutico con sopravvivenze globali molto lunghe che non rappresentano più l’eccezione bensì la regola.
Inoltre, la particolarità intrinseca del linker idrolizzabile di SG nonché il noto effetto “bystander” consentono la diffusione del farmaco in siti difficili come i tessuti molli e il peritoneo.
È indubbio che il mantenimento dell’intensità di dose, ricorrendo alle misure necessarie di profilassi con i fattori di crescita per i globuli bianchi (G-CSF), quando necessario, e la profilassi primaria per la nausea e il vomito rappresentino il gold standard delle misure di supporto di fronte a una malattia la cui caratteristica intrinseca è la refrattarietà alla terapia endocrina e alla chemioterapia nel momento in cui viene trattata con SG.
Conflitto di interessi: l’autrice ha effettuato consulting/advisor per: Roche, AstraZeneca, Lilly, Daiichi Sankyo, Novartis, Seagen, MSD, Gilead, Pfizer, Pierre-Fabre, Menarini; ricevuto honoraria da: Novartis, Lilly, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Veracyte, Pfizer, Gilead, MSD; ricevuto research funding to the institution da: Gilead; ricevuto travel, accomodation, expenses da: Lilly, Novartis, Gilead, Accord. Ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico.
Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.
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Indirizzo per la corrispondenza: Roberta Caputo
E-mail: r.caputo@breastunit.org
Efficacia e sicurezza di sacituzumab govitecan nel carcinoma mammario
lobulare pleomorfo metastatico HR+/HER2complicato
da insufficienza renale
CLAUDIA MARTINELLI1
1SC Oncologia clinica sperimentale toraco polmonare, Istituto nazionale tumori Irccs “Fondazione G. Pascale”, Napoli.
Pervenuto il 7 aprile 2026. Accettato il 13 aprile 2026.
Riassunto. Il caso clinico descritto riguarda una paziente di 68 anni affetta da carcinoma mammario lobulare pleomorfo HR+/HER2- metastatico, con insufficienza renale cronica severa e sottoposta a multiple linee di trattamento oncologico. Alla diagnosi, nel settembre 2021, la malattia si presentava già in fase metastatica con interessamento osseo, linfonodale e pleurico. Nel corso della storia clinica, la paziente ha ricevuto multiple linee terapeutiche, tra cui terapia endocrina associata a inibitori di CDK4/6, chemioterapia e terapie a bersaglio molecolare, con successive progressioni di malattia multiorgano. Il decorso è stato ulteriormente complicato dalla persistenza dell’insufficienza renale severa, che ha richiesto nel tempo procedure di derivazione urinaria, eseguite prima dell’inizio del trattamento con sacituzumab govitecan. Nel novembre 2025 si osservava una progressione multiorgano e peggioramento delle condizioni cliniche generali (ECOG 2), comparsa di ascite, edemi declivi, dispnea e inappetenza. Dopo valutazione multidisciplinare, nel dicembre 2025 veniva avviato un trattamento con sacituzumab govitecan a dose piena (10 mg/kg), associando profilassi primaria con filgrastim. Durante il primo ciclo si verificava un peggioramento della funzionalità renale associato a tossicità di grado 2, che determinava sospensione della somministrazione al giorno 8. Alla ripresa del trattamento, veniva effettuata una riduzione posologica a 7,5 mg/kg, con successiva buona tollerabilità, stabilizzazione della funzione renale e beneficio clinico. Alla rivalutazione eseguita a marzo 2026 si è documentata una risposta parziale di malattia. Attualmente, la paziente prosegue il trattamento con una buona tollerabilità complessiva. Il caso evidenzia la fattibilità e l’efficacia di un approccio terapeutico personalizzato con sacituzumab govitecan anche in pazienti fragili con insufficienza renale severa e carcinoma lobulare, popolazioni non adeguatamente rappresentate nei trial clinici.
Efficacy and safety of sacituzumab govitecan in patients with metastatic HR+/HER2- pleomorphic lobular breast cancer complicated by renal impairment.
Summary. The case concerns a 68-year-old female patient with metastatic HR-positive/HER2-negative pleomorphic lobular breast carcinoma and severe chronic renal impairment since diagnosis, previously treated with multiple lines of therapy. At diagnosis in September 2021, the disease was already metastatic, with bone, nodal, and pleural involvement. The patient received endocrine therapy with CDK4/6 inhibitors, chemotherapy, and targeted agents, with subsequent multiorgan progression. The clinical course was further complicated by persistent severe renal impairment requiring urinary diversion procedures prior to sacituzumab govitecan initiation. In November 2025, the patient experienced multiorgan progression and clinical deterioration (ECOG PS 2), including ascites, peripheral edema, dyspnea, and anorexia. Following multidisciplinary evaluation, sacituzumab govitecan was initiated in December 2025 at full dose (10 mg/kg), with primary prophylaxis using filgrastim. During the first cycle, worsening renal function and grade 2 toxicity occurred, leading to omission of day 8 administration. Treatment was subsequently resumed at a reduced dose (7.5 mg/kg), achieving good tolerability, stabilization of renal function, and clinical benefit. At reassessment in March 2026, a partial response was documented. The patient is currently continuing treatment with overall good tolerability. This case highlights the feasibility of a personalized approach with sacituzumab govitecan in frail patients with severe renal impairment and lobular breast cancer, populations underrepresented in clinical trials.
Il carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR+/HER2-) metastatico rappresenta il sottotipo più frequente di neoplasia mammaria ed è caratterizzato da una storia naturale segnata dallo sviluppo progressivo di resistenza alle terapie endocrine e alle combinazioni con agenti a bersaglio molecolare1.
Nonostante l’introduzione degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) abbia significativamente migliorato gli outcome clinici, la maggior parte delle pazienti evolve verso una fase di endocrino-resistenza, rendendo necessario il ricorso a linee sequenziali di chemioterapia1.
Il carcinoma lobulare invasivo (ILC) rappresenta circa il 10-15% dei tumori mammari e si distingue dal carcinoma duttale per peculiari caratteristiche
biologiche e cliniche, tra cui la perdita di E-caderina, responsabile di una crescita discoesiva e di un pattern infiltrativo, con maggiore tendenza alla diffusione in sedi atipiche quali peritoneo e tratto gastrointestinale2.
La variante lobulare pleomorfa del carcinoma lobulare rappresenta una forma più aggressiva, caratterizzata da maggiore atipia nucleare, elevato indice proliferativo e prognosi meno favorevole rispetto al lobulare classico3.
Inoltre, questo sottotipo può mostrare una minore sensibilità ai trattamenti sistemici convenzionali, contribuendo alla complessità della gestione clinica nelle fasi avanzate di malattia4
In questo contesto, gli anticorpi farmaco coniugati (ADC) rappresentano una strategia terapeutica innovativa, in grado di combinare la selettività degli anticorpi monoclonali con la potenza citotossica dei chemioterapici. Sacituzumab govitecan (SG) è un ADC diretto contro l’antigene 2 del trofoblasto umano (Trop-2), una glicoproteina transmembrana sovraespressa in numerosi tumori epiteliali, incluso il carcinoma mammario. Il farmaco veicola SN-38, metabolita attivo dell’irinotecano, attraverso un linker idrolizzabile che consente anche un effetto “bystander”, rilevante nei tumori eterogenei5.
Lo studio di fase III TROPiCS-02 ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico pretrattati6,7. Tuttavia, tali risultati derivano da popolazioni altamente selezionate, con esclusione o sottorappresentazione di pazienti con compromissione renale severa, rendendo limitata l’applicabilità dei dati in questo setting.
Considerando che l’eliminazione di SN-38 avviene prevalentemente per via epatica, ma che la compromissione sistemica può alterare la tollerabilità globale del trattamento, la gestione di questi pazienti nella pratica clinica rappresenta una sfida8.
Il presente caso descrive l’impiego di SG in una paziente con carcinoma lobulare pleomorfo metastatico e insufficienza renale cronica severa, esplorando un approccio terapeutico personalizzato in un contesto di elevata complessità clinica.
Caso clinico
Il caso clinico riguarda una donna di 68 anni affetta da insufficienza renale cronica severa, ipotiroidismo e dislipidemia quali comorbilità, candidata a terapia con SG dopo plurimi trattamenti.
Nel settembre 2021 la paziente, all’età di 64 anni, veniva ricoverata per anemia severa e condizioni generali compromesse; in tale occasione si documen-
tava insufficienza renale severa e veniva avviato un iter diagnostico. La TC total body evidenziava malattia neoplastica avanzata con diffuso interessamento scheletrico a prevalente componente litica, versamento pleurico bilaterale, ascitico e sospetto coinvolgimento polmonare, mediastinico e peritoneale, associati a segni di compromissione renale bilaterale con possibile dilatazione calico-pielica.
Durante il ricovero la paziente veniva sottoposta a emotrasfusioni, consulenza nefrologica con impostazione di terapia di supporto (eritropoietina e diuretici), posizionamento di drenaggio toracico per versamento pleurico massivo. Le condizioni cliniche generali risultavano compromesse, con quadro di cachessia e stato ansioso-depressivo reattivo.
La biopsia mammaria confermava la diagnosi di carcinoma mammario lobulare invasivo, variante pleomorfa (G3), ER 90%, PgR 80%, Ki67 50-60% e HER2 0.
In considerazione del quadro clinico, veniva inizialmente impostata terapia endocrina con letrozolo e attivazione di assistenza domiciliare integrata; successivamente, dopo rivalutazione oncologica, veniva avviata prima linea con ribociclib in associazione a letrozolo, con significativo beneficio clinico, evidenza di risposta parziale e controllo di malattia fino a luglio 2023.
Nell’aprile 2023 la paziente veniva inoltre sottoposta a radioterapia sulla lesione vertebrale D6 per sospetta oligoprogressione.
A luglio 2023 si documentava una progressione con coinvolgimento peritoneale e osseo; alla luce delle comorbilità veniva intrapresa chemioterapia metronomica con capecitabina, ottenendo risposta parziale e netta riduzione dei marcatori tumorali.
A maggio 2024, per ulteriore progressione ossea, pleurica e peritoneale veniva avviata terapia ormonale con everolimus e fulvestrant fino a gennaio 2025; a successiva progressione la paziente iniziava chemioterapia con taxolo settimanale, con stretto monitoraggio della funzione renale.
Parallelamente all’evoluzione oncologica, il quadro nefrologico risultava progressivamente ingravescente richiedendo nel marzo 2025 il posizionamento di nefrostomia destra e successivo stent ureterale per uropatia ostruttiva in rene controlaterale atrofico.
Ad agosto 2025, in seguito a progressione peritoneale, veniva avviata terapia con vinorelbina e ciclofosfamide per via orale (figura 1).
Per ulteriore peggioramento clinico con comparsa di ascite, edemi declivi, dispnea e inappetenza, la paziente veniva ricoverata a novembre 2025. In tale occasione venivano eseguite RMN addome e PET che documentavano franca progressione di malattia multiorgano con incremento del burden peritoneale, pleurico e scheletrico, ascite significativa e sospetto coinvolgimento epatico e splenico, e veniva sottoposta a paracentesi evacuativa.
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2 02 1
progress ione d i malat tia os sea e peritoneal e M ag
CA PECITA B INA A D OS AGG IO M ET RO NOM ICO PD o ssea e pl eurica e peritoneal e.
su D6 (ol igopro gressio ne).
ib.
E VEROLIMU S + FULVE ST RA NT
Alla luce dell’elevato carico di malattia veniva posta indicazione a trattamento con SG.
A dicembre 2025, dopo valutazione multidisciplinare con nefrologo e nutrizionista, comprensiva di rivalutazione della terapia nefrologica domiciliare e dell’impostazione di un supporto nutrizionale, la paziente iniziava terapia con SG al dosaggio pieno di 10 mg/kg, nonostante la severa insufficienza renale (creatinina 2,4 mg/dL; GFR 20,8 mL/min), in assenza di dati specifici in tale setting. Al momento dell’avvio la terapia domiciliare comprendeva pantoprazolo, levotiroxina, bisoprololo, atorvastatina/ezetimibe, darbepoetina alfa 60 mcg/mese, omega-3, Carecyst, calcitriolo, sevelamer carbonato, patiromer, bicarbonato di sodio, vortioxetina e chetoanaloghi degli aminoacidici essenziali.
Considerata la fragilità clinica (ECOG PS 2), veniva inoltre impostata profilassi primaria con il fattore di crescita stimolante le colonie granulocitarie (GCSF) filgrastim dopo il giorno 8 di ogni ciclo.
Al giorno 8 del primo ciclo, si osservava un peggioramento della funzione renale (creatinina 3,46 mg/ dL; GFR 13,4 mL/min), associato a tossicità di grado 2 (astenia e diarrea), con sospensione della somministrazione.
In occasione del g1 del secondo ciclo si registrava miglioramento della funzione renale (creatinina 2,3 mg/dL; GFR circa 20 mL/min) e risoluzione della diarrea. Si decideva pertanto di riprendere il trattamento con riduzione al primo livello di dose (7,5 mg/ kg). In tale fase la paziente riferiva un iniziale beneficio clinico, con riduzione della nausea e dell’inappetenza; all’esame obiettivo si documentava inoltre una riduzione dell’ascite.
I cicli successivi venivano somministrati alla dose di 7,5 mg/kg, senza ulteriori peggioramenti significativi della funzione renale (GFR stabile ~ 20 mL/min, mai <15 mL/min) né tossicità rilevanti; si osservavano esclusivamente diarrea e crampi addominali di grado 1, ben controllati con terapia sintomatica, e anemia di grado
PD perit oneale e p leurica
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Monolaterale a dx.
PROPOS TA DI T ERAP IA CON S ACITU ZUM A B GOVITE CAN
1-2. In assenza di neutropenia clinicamente significativa, la profilassi con filgrastim risultava efficace.
Alla rivalutazione radiologica di marzo 2026, dopo quattro cicli di trattamento, si documentava una risposta parziale di malattia, associata a stabilizzazione della funzione renale e notevole miglioramento clinico.
Attualmente, la paziente prosegue il trattamento con SG al dosaggio di 7,5 mg/kg, con buona tollerabilità complessiva (figura 2).
Discussione
Il caso presentato evidenzia diversi aspetti di rilevanza clinica, in particolare riguardo l’impiego di SG in una popolazione non rappresentata negli studi registrativi, quale quella dei pazienti con insufficienza renale severa.
I trial clinici, incluso TROPiCS-02, hanno generalmente escluso pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min, limitando l’estrapolazione dei dati di sicurezza ed efficacia in questo setting6,7,9. Ne deriva che la gestione clinica si basa prevalentemente su evidenze indirette e sull’esperienza real-world, in assenza di dati prospettici dedicati o analisi farmacocinetiche specifiche nei pazienti con compromissione renale avanzata.
Dal punto di vista farmacologico, SG presenta caratteristiche potenzialmente favorevoli in presenza di insufficienza renale, poiché il payload SN-38 è metabolizzato prevalentemente a livello epatico tramite glucuronidazione (UGT1A1) con escrezione biliare 8 . Tuttavia, condizioni di fragilità sistemica e lo stato nutrizionale possono influenzare la tollerabilità, rendendo necessario un attento monitoraggio clinico e laboratoristico.
Nel caso descritto, l’approccio multidisciplinare e l’uso precoce di profilassi con G-CSF hanno consenti-
nsul enza specialist ica oncol ogica, si aggiu nge in terapia ribocicl
Figura 1. Timeline dei trattamenti.
SACI TUZ UMAB GOV IT ECAN DOSE 10 M G/KG
C1D1 Crea 2 4 con GFR 20,8 ml /min
c 2025
C1D8 Crea 3,46 mg/dL GFR 13 4 ml/min tos sicit à G2 (astenia diarrea). NON SOMMINISTRAZ IONE
SACI TUZ UMAB GOV IT ECAN DOSE 7,5 M G/KG
C2D1 Crea 2 3 GFR 20 ml /min
Evidenza di beneficio clinico: rido tte nausea, inappetenza e ascite
M ar
RIVALUTAZI ONE STRUMENTALE: Do po 4 cicl i evidenza di RP d i malat tia, stabil ità d ell’insu fficienz a renal e senza eventi avversi di rilievo
SACI TUZ UMAB GOV IT ECAN DOSE 7,5 M G/KG
DOSE MANTENUTA A 7,5 m g/kg:
• Funzionalità renale stabile ( 20 mL /m in)
• Eventi av vers i: diarrea e cram pi G1 , anemia G1-G2.
• G - CSF efficace
to una gestione sicura del trattamento. L’inizio a dose piena seguito da riduzione ha permesso di bilanciare efficacia e tollerabilità.
Un ulteriore elemento di complessità gestionale è rappresentato dalla politerapia domiciliare, comprendente farmaci nefroprotettivi, regolatori del metabolismo minerale e terapie di supporto ematologico e cardiovascolare. Pur in assenza di interazioni farmacologiche dirette note con SG, la presenza di tale terapia concomitante riflette uno stato di fragilità globale che può influenzare la tollerabilità del trattamento. In questo contesto, l’integrazione tra valutazione oncologica, nefrologica e nutrizionale ha consentito non solo l’ottimizzazione della terapia antitumorale, ma anche il mantenimento dell’equilibrio clinico complessivo, permettendo la prosecuzione del trattamento in sicurezza.
L’episodio di peggioramento della funzione renale osservato durante il trattamento appare verosimilmente multifattoriale, correlato alla malattia avanzata, alla carcinosi peritoneale, a possibili fenomeni di disidratazione e alle condizioni generali. La successiva stabilizzazione dopo adeguamento posologico supporta la gestibilità del trattamento anche in questo contesto complesso.
Dal punto di vista dell’efficacia, la risposta parziale ottenuta in una paziente fortemente pretrattata e con elevato burden di malattia conferma l’attività clinica del farmaco anche in setting complessi, in linea con i dati degli studi registrativi6,7,9.
Un ulteriore elemento di interesse riguarda l’istologia lobulare, sottotipo sottorappresentato negli studi clinici e caratterizzato da crescita infiltrativa, frequente coinvolgimento peritoneale e minore sensibilità ai trattamenti convenzionali4. Sebbene i dati
clinici siano limitati, il razionale biologico per l’impiego del SG è supportato dall’espressione, seppur eterogenea, di Trop-2 anche nei carcinomi lobulari, seppure mediamente inferiore rispetto ai duttali10.
Il meccanismo d’azione del farmaco, caratterizzato da un linker idrolizzabile e da un payload membrana-permeabile, consente il rilascio extracellulare di SN-38 e determina un effetto “bystander”, permettendo di colpire cellule tumorali con bassa o eterogenea espressione del target 9. Questo aspetto è particolarmente rilevante nei carcinomi lobulari, caratterizzati da crescita discoesiva e distribuzione infiltrativa, legata alla perdita di E-caderina, che contribuisce alla minore sensibilità ai citotossici convenzionali4.
In questo contesto, la capacità degli ADC di agire anche sul microambiente tumorale circostante può risultare determinante, soprattutto nei siti di diffusione atipica come il peritoneo11.
Nel caso presentato, la risposta clinica osservata, nonostante l’istologia lobulare pleomorfa e l’elevato coinvolgimento peritoneale, supporta ulteriormente l’attività del farmaco anche in questo sottotipo.
Conclusioni
Nel complesso, questo caso suggerisce che SG possa rappresentare un’opzione terapeutica praticabile anche nei pazienti con insufficienza renale severa, purché gestito con un approccio personalizzato, multidisciplinare e con adeguato supporto clinico e attento monitoraggio clinico e laboratoristico.
Dal punto di vista pratico, emerge come una valutazione integrata oncologica, nefrologica e nutrizio-
Figura 2. Timeline terapia con sacitzumab govitecan.
C. Martinelli: Efficacia e sicurezza di sacituzumab govitecan nel carcinoma mammario lobulare pleomorfo metastatico HR+/HER2- e103
nale, associata a strategie di supporto precoce, possa consentire l’utilizzo sicuro di terapie innovative anche in pazienti fragili.
Rimane tuttavia necessaria la conduzione di studi prospettici e analisi farmacocinetiche dedicate per definire con maggiore precisione il profilo di sicurezza e le strategie posologiche ottimali in questa popolazione.
Conflitto di interessi: l’autrice ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico.
Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.
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Indirizzo per la corrispondenza: Claudia Martinelli
E-mail: claudia.martinelli@istitutotumori.na.it
Utilizzo di sacituzumab govitecan nel carcinoma mammario
metastatico HR+/HER2- dopo progressione a terapia endocrina e chemioterapia: descrizione di un caso clinico in accordo con i risultati dello studio TROPiCS-02
RAFFAELLA RUOCCO1, ROBERTO ESPOSITO1, GIOVANNI FIORE1, CARMEN MOCERINO1
1Uoc Oncologia, Aorn Antonio Cardarelli, Napoli.
Pervenuto il 26 marzo 2026. Accettato il 7 aprile 2026.
Riassunto. Il carcinoma mammario metastatico HR+/ HER2- rappresenta la forma biologica più frequente di neoplasia mammaria avanzata. Nonostante i significativi progressi ottenuti con l’introduzione degli inibitori di CDK4/6 associati alla terapia endocrina, la progressione di malattia rimane inevitabile per una quota rilevante di pazienti, rendendo necessario il ricorso a ulteriori strategie terapeutiche. In questo contesto, gli anticorpi farmaco coniugati rappresentano una delle innovazioni più rilevanti degli ultimi anni. Si descrive il caso di una donna di 60 anni con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- a livello epatico, linfonodale e scheletrico alla diagnosi. Dopo un iniziale trattamento con letrozolo e abemaciclib, ottenendo un controllo di malattia per circa 18 mesi, la paziente ha presentato progressione radiologica. Successivamente ha ricevuto chemioterapia con paclitaxel in associazione a bevacizumab, seguita da capecitabina con successiva progressione epatica e ossea. In considerazione della storia terapeutica e delle evidenze disponibili in letteratura, è stata avviata terapia con sacituzumab govitecan. Il trattamento è attualmente in corso con stabilità di malattia documentata da circa 10 mesi e buona tollerabilità clinica. Il caso conferma, nella pratica clinica reale, l’efficacia e la gestibilità del farmaco osservate nello studio TROPiCS-02 e sottolinea il ruolo crescente degli anticorpi farmaco coniugati nella sequenza terapeutica del carcinoma mammario HR+/HER2metastatico.
Use of sacituzumab govitecan in HR+/HER2- metastatic breast cancer following progression on endocrine therapy and chemotherapy: a case report in line with the results of the TROPiCS-02 study.
Summary. Metastatic hormone receptor-positive HR+/ HER2- breast cancer represents the most common biological subtype of advanced breast cancer. Despite the significant improvements achieved with the introduction of CDK4/6 inhibitors combined with endocrine therapy, disease progression eventually occurs in a substantial proportion of patients, requiring additional therapeutic strategies. In this context, antibody-drug conjugates have emerged as one of the most relevant therapeutic innovations in recent years. We report the case of a 60-year-old woman with metastatic HR+/HER2- breast cancer with liver, nodal and bone involvement at diagnosis. The patient initially received first-line endocrine therapy with letrozole combined with abemaciclib, achieving disease control for approximately 18 months before radiological progression. She subsequently underwent chemotherapy with paclitaxel plus bevacizumab, followed by capecitabina with further progression of liver and bone metastases. Based on her treatment history and current evidence, chemotherapy with sacituzumab govitecan was initiated. Treatment is currently ongoing with radiological disease stability lasting about 10 months and good tolerability. This clinical case reflects the efficacy and manageable safety profile observed in the TROPiCS-02 trial and highlights the growing role of antibody-drug conjugates in the treatment sequence of metastatic HR+/HER2- breast cancer.
Il carcinoma mammario rappresenta la neoplasia più frequentemente diagnosticata nella popolazione femminile e circa il 70% dei casi presenta espressione dei recettori ormonali in assenza di amplificazione di HER2. Nei pazienti con malattia metastatica HR+/ HER2- la terapia endocrina rappresenta storicamente il cardine del trattamento sistemico, con l’obiettivo di prolungare la sopravvivenza mantenendo una buona
qualità di vita1,2. Negli ultimi anni, l’introduzione degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti CDK4/6 in combinazione con terapia endocrina ha modificato significativamente la storia naturale della malattia, determinando un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e, in alcuni studi, anche della sopravvivenza globale (OS)3. Nonostante questi progressi, la maggior parte delle pazienti sviluppa nel tempo meccanismi di resistenza alla terapia endocrina, rendendo necessario il passaggio a linee successive di trattamento4. Dopo progressione
a terapia endocrina e CDK4/6 inibitori, le opzioni terapeutiche includono ulteriori strategie endocrine, quando appropriate, oppure il ricorso alla chemioterapia sistemica. In questo scenario, lo sviluppo degli anticorpi farmaco coniugati (ADC) ha aperto nuove prospettive terapeutiche5. Questi farmaci combinano la specificità di un anticorpo monoclonale diretto contro un antigene espresso sulla superficie tumorale con la potenza citotossica di un agente chemioterapico, consentendo un rilascio mirato del farmaco all’interno delle cellule neoplastiche (tabella 1)6-9. Sacituzumab govitecan (SG) è un ADC diretto contro l’antigene di superficie Trop-2, frequentemente espresso nel carcinoma mammario10. Il farmaco è costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato coniugato con SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecano, attraverso un linker idrolizzabile che consente il rilascio del farmaco sia all’interno della cellula tumorale sia nel microambiente circostante, favorendo il cosiddetto “effetto bystander”11. Lo studio di fase III TROPiCS-02 ha valutato l’efficacia di SG in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- già trattate con terapia endocrina, CDK4/6 inibitori e almeno due linee di chemioterapia per malattia avanzata. I risultati hanno dimostrato un miglioramento significativo della PFS (PFS 5,5 mesi vs 4,0 mesi; HR: 0,66) e della OS (OS 14,4 mesi vs 11,2 mesi; HR 0,79) rispetto alla chemioterapia7. Il caso clinico presentato descrive l’esperienza di utilizzo di SG in una paziente con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- in progressione dopo terapia endocrina con CDK4/6 inibitore e successiva chemioterapia, evidenziando l’efficacia e la tollerabilità del trattamento nella pratica clinica. SG, già autorizzato in Italia per l’impiego nel tumore alla mammella triplo negativo metastatico (mTNBC), è ora disponibile anche per le pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-.
Caso clinico
Una donna di 60 anni giunge alla nostra osservazione nel dicembre del 2022 per la comparsa di un nodulo palpabile alla mammella destra. In anamnesi patologica remota si segnala ipotiroidismo in trattamento sostitutivo con levotiroxina, clinicamente stabile. La paziente è nullipara e in menopausa fisiologica da diversi anni. In anamnesi familiare è riportata una sorella affetta da carcinoma mammario.
All’esame clinico si apprezza una formazione retroareolare della mammella destra di consistenza aumentata. Viene pertanto eseguita biopsia della lesione. L’esame istologico documenta un carcinoma mammario invasivo di tipo NST di alto grado (G3). L’immunoistochimica evidenzia una forte positività per i recettori estrogenici (ER 90%), positività per i recettori progestinici (PgR 40%), indice proliferativo elevato (Ki-67 60%) e assenza di iperespressione/amplificazione di HER2 (score 0).
La stadiazione mediante TC total body evidenzia un quadro compatibile con malattia metastatica alla diagnosi. A livello toracico sono presenti segni suggestivi di linfangite carcinomatosa e numerosi linfonodi patologici in sede mediastinica (prevascolare, paratracheale, Barety), nella finestra aorto-polmonare, oltre a stazioni sottocarenali e ilo-polmonari bilaterali. Il linfonodo di maggiori dimensioni è localizzato in sede paratracheale destra (18×11 mm). A livello mammario si conferma una massa solida di circa 60×45 mm associata a numerosi linfonodi ascellari omolaterali aumentati di volume. A livello epatico si osservano due noduli solidi sospetti per metastasi nei segmenti VI-VII (35 mm) e V (13 mm). Nel compartimento addominale inferiore viene inoltre evidenziata una formazione fluida di ampie dimensioni (147×127×116 mm) a margini regolari.
PFS 10,1 vs 5,4 mesi (HR 0,51); OS 23,9 vs 17,5 mesi
PFS 5,5 vs 4,0 mesi; OS 14,5 vs 11,2 mesi
PFS 6,9 vs 4,9 mesi vs chemio
PFS 6,7 vs 2,5 mesi vs chemio
Nuovo standard dopo 1-2 linee di chemio in HER2-low
Opzione dopo fallimento di terapie endocrine e chemio
ADC emergente (probabile nuova opzione terapeutica)
ADC in sviluppo/ approvazioni regionali
Legenda: ADC= anticorpi farmaco-coniugati; PFS= sopravvivenza libera da progressione; OS= sopravvivenza globale.
Tabella 1. ADC nel carcinoma mammario metastatico luminale.
La PET-TC documenta intensa captazione della lesione mammaria principale (SUV max 12,3) con presenza di piccoli noduli satelliti. Risultano ipermetaboliche numerose stazioni linfonodali toraciche e ascellari (SUV max 6,4). Sono inoltre confermate metastasi epatiche e multiple localizzazioni scheletriche con maggiore attività metabolica a livello di L1, processo spinoso di L2 e bacino (SUV max 14,8). Alla luce del quadro di carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-, la paziente inizia trattamento sistemico di prima linea con letrozolo 2,5 mg una compressa (cpr) al giorno in associazione ad abemaciclib 150 mg due cpr al giorno12. Contestualmente viene eseguito test genetico germinale per BRCA1 e BRCA2, risultato negativo. Considerata la presenza di dolore osseo e il rischio di complicanze scheletriche, la paziente viene sottoposta anche a radioterapia palliativa sul bacino.
Il trattamento endocrino con CDK4/6 inibitore consente un controllo di malattia protratto per circa 18 mesi. Nel corso del follow-up radiologico mediante PET/TC si documenta successivamente progressione con incremento delle dimensioni delle metastasi epatiche e delle localizzazioni scheletriche. Viene eseguita biopsia liquida per la ricerca di mutazioni del gene ESR1, risultata negativa.
Si decide quindi di avviare chemioterapia di prima linea per malattia metastatica con paclitaxel 80 mg/ m2 g1, g8, g15 in associazione a bevacizumab g1, g15, q 28. Dopo quattro mesi di trattamento la rivalutazione radiologica evidenzia progressione di malattia con incremento delle lesioni epatiche e scheletriche. La PET-TC documenta iperaccumulo a livello della mammella destra (SUV 5,9), progressione dell’interessamento scheletrico diffuso (SUV fino a 25) e numerose lesioni secondarie epatiche con elevata attività metabolica (SUV fino a 22,1). La TC conferma inoltre incremento dimensionale delle metastasi epatiche e delle lesioni ossee. Viene quindi intrapresa una successiva linea chemioterapica con capecitabina. Tuttavia anche in questo caso le rivalutazioni successive evidenziano ulteriore progressione epatica (figura 1).
Alla luce della progressione dopo terapia endocrina con CDK4/6 inibitore e due linee di chemioterapia, si decide di iniziare trattamento con SG (10 mg/kg somministrati nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni).
La paziente avvia la terapia secondo schema standard. Il trattamento risulta complessivamente ben tollerato, con evidenza al terzo ciclo di una neutropenia G1 e diarrea G1. Alla prima rivalutazione dopo quattro mesi di terapia con SG si documenta una risposta metabolica (figura 2).
Figura 1. Progressione epatica alle rivalutazioni dopo linea chemioterapica con capecitabina.
Figura 2. Alla prima rivalutazione dopo quattro mesi di terapia con sacituzumab govitecan si evidenzia una risposta metabolica.
Le rivalutazioni radiologiche successive documentano una stabilità di malattia. Attualmente il trattamento è in corso con controllo radiologico stabile da circa 10 mesi e mantenimento di buone condizioni cliniche generali.
Discussione e conclusioni
La gestione del carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-rappresenta una sfida clinica complessa, soprattutto nelle fasi avanzate della sequenza terapeutica. L’introduzione degli inibitori di CDK4/6 ha migliorato significativamente gli outcome delle pazienti, ma la progressione di malattia rimane inevitabile nella maggior parte dei casi4.
Dopo fallimento della terapia endocrina e delle prime linee chemioterapiche, le opzioni terapeutiche sono storicamente limitate e caratterizzate da benefici modesti in termini di PFS. In questo contesto, gli ADC rappresentano una strategia terapeutica innovativa in grado di migliorare l’efficacia mantenendo un profilo di tossicità generalmente gestibile5,7. SG è un ADC diretto contro Trop-2 che ha dimostrato attività significativa nel carcinoma mammario metastatico fortemente pretrattato. Lo studio di fase III TROPiCS-02 ha confrontato SG con la chemioterapia scelta dal medico (capecitabina, eribulina, vinorelbina o gemcitabina) in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- precedentemente trattate con terapia endocrina, CDK4/6 inibitori e almeno due linee di chemioterapia7,11.
I risultati dello studio hanno evidenziato un miglioramento significativo della PFS e della OS nel braccio trattato con SG, confermando il valore clinico del farmaco in questa popolazione di pazienti.
Il caso presentato riflette i risultati osservati negli studi clinici. La paziente, dopo progressione a terapia endocrina con CDK4/6 inibitore e successiva chemioterapia con taxano, ha ottenuto una stabilità di malattia prolungata con SG, con una durata di controllo radiologico attualmente pari a circa 10 mesi. Il trattamento è stato inoltre ben tollerato, permettendo la prosecuzione della terapia senza impatto rilevante sulle condizioni generali della paziente.
Questo caso evidenzia come l’impiego degli ADC possa rappresentare un’opzione terapeutica efficace nella sequenza di trattamento del carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-. L’esperienza della pratica clinica reale appare coerente con i risultati degli studi registrativi e conferma il ruolo crescente di queste molecole nella gestione della malattia avanzata5.
Ulteriori studi e dati di real-world evidence contribuiranno a definire in modo sempre più preciso il posizionamento ottimale di SG nella sequenza terapeutica del carcinoma mammario metastatico.
Conflitto di interessi: RR ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore - soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. Gli altri autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.
Acknowledgements: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.
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Indirizzo per la corrispondenza: Raffaella Ruocco
Uoc Oncologia
Aorn Antonio Cardarelli
Via Antonio Cardarelli 9 80131 Napoli
E-mail: raffaella.ruocco@aocardarelli.it
Sacituzumab govitecan nel tumore della mammella ER+/HER2-: un’opzione necessaria nelle pazienti pluritrattate
LAURA SCORTICHINI1, NICOLA BATTELLI1
1Uoc Oncologia, Ospedale Generale Provinciale di Macerata. Pervenuto il 23 marzo 2026. Accettato il 31 marzo 2026.
Riassunto. Il presente articolo descrive il caso di una donna di 65 anni sottoposta nel 2010 a mastectomia radicale destra per carcinoma duttale infiltrante G3. Caratteri biologici di malattia: ER=95% PgR=18% ki67= 25% HER2= 0. Stadio pT2(30 mm)pN1(2/10)M0. Seguivano chemioterapia adiuvante e terapia ormonale. A marzo 2021 una TC T/A mostrava una sospetta recidiva mammaria destra e linfonodale ascellare; la biopsia confermava il fenotipo luminal B HER2-. Verificata l’inoperabilità, iniziava trattamento con inibitore delle cicline (CDK4/6i) e letrozolo. Dopo circa un anno la paziente si sottoponeva a trattamento radioterapico palliativo in sede ascellare. Per ulteriore progressione cutanea e linfonodale, a luglio 2023 la paziente iniziava everolimus ed exemestane. Tale terapia veniva mantenuta solo per tre mesi, perché una nuova rivalutazione TC mostrava una progressione cutanea, sottocutanea e linfonodale ascellare di malattia. La paziente iniziava quindi trattamento chemioterapico con capecitabina e vinorelbina. I successivi esami radiologici mostravano progressione di malattia per lo più in sede ascellare destra, rivelando un tessuto neoformato che, ostruendo il drenaggio linfatico, determinava una condizione di elefantiasi dell’arto superiore. Si associavano multipli noduli cutanei che interessavano l’emitorace di destra. La paziente indossava un manicotto contenitivo per limitare l’edema e si candidava a ulteriori linee chemioterapiche, senza nessun miglioramento della clinica e con successive progressioni strumentali epatiche e ossee. A marzo 2025 iniziava terapia di quinta linea con sacituzumab govitecan (SG): dopo il primo ciclo l’obiettività clinica evidenziava una remissione parziale delle nodularità sottocutanee e del tessuto neoformato a livello dell’ascella di destra, portando la paziente a eliminare il manicotto. L’estensione del SG alle pazienti luminal ha rappresentato una possibilità per questa donna, in uno scenario povero di valide alternative.
Parole chiave. Pazienti pluritrattate, sacituzumab govitecan, tumore della mammella HR+/HER2-.
Sacituzumab govitecan in ER+/HER2- breast cancer: a necessary treatment option for patients who have undergone multiple prior treatments.
Summary. A 65-years-old woman underwent right mastectomy in 2010 for invasive ductal carcinoma of the breast (HR=95% PgR=18% ki67= 25% HER2= 0). Stage pT2(30mm)pN1(2/10)M0. She started adjuvant chemotherapy then endocrine therapy. In March 2021 a CT scan showed suspected right breast and axillary lymph node recurrence; a biopsy confirmed the luminal B, HER2- phenotype. Surgery was excluded, so she started CDK4/6 inhibitor and letrozole. One year later she started palliative radiotherapy. Because of further skin and lymph node progression, the patient began everolimus and exemestane in July 2023. The patient continued this treatment for only three months, because a new CT scan showed skin, subcutaneous and axillary lymph nodes progression. The patient started capecitabine and vinorelbine. Subsequent CT scans showed further disease progressions especially in the right axilla, leading to obstructed lymphatic drainage and consequently to upper right limb elephantiasis. Several skin nodules involving the right hemithorax were associated. The patient wore a cuff to limit oedema and started further chemotherapies, without any clinical improvement. Subsequent CT scans otherwise revealed radiological liver and bones lesions. In March 2025 she began sacituzumab govitecan (SG): after the first month, clinical examination revealed partial remission of subcutaneous nodules and pathological lymph nodes in the right axilla, gradually leading to cuff removal. The possibility to use SG in luminal breast cancer patients gave this woman a chance, in a scenario poor in exciting options.
Key words. Advanced chemotherapy lines, breast cancer ER+/HER2-, sacituzumab govitecan.
Introduzione
Il tumore della mammella rappresenta la principale causa di mortalità per neoplasia nel sesso femminile1. Il 5-10% esordisce con secondarismi di malattia, mentre il 20-30% dei tumori in stadio precoce può ripresentarsi in forma diffusa a distanza di anni dalla chirurgia primaria2. Si identificano quattro sottotipi molecolari sulla base della presenza o meno di
espressione dei recettori ormonali, dell’amplificazione di HER2(HER2+) e dall’attività proliferiativa (ki67). In ordine di frequenza sono: fenotipo luminal A, luminal B, HER2 positivo e triplo negativo3. Nel setting metastatico in assenza di crisi viscerale il trattamento ormonale di prima linea è un CDK4/6i associato a terapia ormonale: un inibitore dell’aromatasi (IA) in caso di malattia endocrino-sensibile oppure fulvestrant (appartenente alla categoria dei selective estrogen receptor degrader - SERD) in presenza di
malattia endocrino-resistente4. Esistono tre differenti CDK4/6i: ribociclib palbociclib e abemaciclib. Tutti e tre hanno dimostrato nei trial registrativi un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS)5; ribociclib ha dimostrato anche efficacia in termini di sopravvivenza globale (OS) sia nella malattia endocrino-sensibile sia in quella endocrino-resistente, mentre i risultati dello studio MONARCH 2 hanno messo in evidenza come l’associazione tra abemaciclib e fulvestrant migliori l’OS nei pazienti con malattia endocrino-resistente6-8. Palbociclib e abemaciclib rimangono delle valide alternative in questo setting di pazienti, come descritto negli studi PALOMA-2/3 e MONARCH 39-11. A progressione dalla prima linea ormonale si apre oggi uno scenario terapeutico guidato dai profili molecolari della malattia. Lo studio di fase III EMERALD ha dimostrato come un nuovo SERD orale, l’elacestrant, determini un miglioramento della PFS in maniera statisticamente significativa nei pazienti con mutazione di ESR1 rispetto all’OT standard (26,8% vs 8,2%,)12. Lo studio CAPItello-291 ha invece evidenziato il ruolo di capivasertib in associazione a fulvestrant nelle pazienti con mutazione del pathway PI3K-AKT-PTEN: l’attivazione di questa via si verifica in circa il 50% dei casi. La PFS mediana (mPFS) è risultata maggiore nel gruppo sperimentale nei pazienti con mutazione di AKT (7,3 vs 3,1 mesi)13. Altri due farmaci che inibiscono lo stesso pathway sono alpelisib, inibitore alfa-selettivo di PI3K, ed everolimus, inibitore di mTOR. In caso di crisi viscerale o in assenza di mutazioni driver il trattamento di scelta rimane la chemioterapia. Negli ultimi anni l’oncologo può usufruire anche di una nuova classe di farmaci, gli anticorpi farmaco coniugati (ADC). Nei pazienti con malattia luminal, in particolare, il sacituzumab govitecan (SG) e il trastuzumab deruxtecan (T-DXd) sono recentemente stati approvati grazie ai risultati degli studi TROPiCS-02 e DESTINY-Breast04, che hanno dimostrato di migliorare la PFS e l’OS rispetto alla chemioterapia standard 14,15. Il caso clinico che descriveremo è emblematico: la paziente, seppur sottoposta a due linee ormonali e quattro linee chemioterapiche, manteneva un buon ECOG-PS e la rimborsabilità del SG in Italia ha rappresentato una valida alternativa terapeutica, in uno scenario povero di ulteriori possibilità.
Caso clinico
Descriviamo il caso di una paziente di 65 anni, sottoposta nel 2010 a mastectomia radicale destra e posizionamento di espansore per carcinoma duttale infiltrante G3. Caratteri biologici di malattia: ER=95% PgR=18% ki67= 25% HER2= 0. Stadio pT2(30 mm) pN1(2/10)M0. Nessuna familiarità per neoplasia. Il programma chemioterapico adiuvante prevedeva ini-
zialmente 3 cicli secondo schema FEC (fluorouracile, 500 mg/mq g1q21, epirubicina 100 mg/mq g1q21 e ciclofosfamide 500 mg/mq g1q21), seguiti da 3 cicli con docetaxel (100 mg/mq g1q21). In seguito ad allergia al taxano, si modificava lo schema chemioterapico adiuvante e la paziente eseguiva un totale di 6 cicli FEC. Esclusa la necessità di trattamento radioterapico, iniziava ormonoterapia con tamoxifene 20 mg/die protratta per 5 anni. Nel marzo del 2021, in corso di follow-up, per rialzo dei marcatori tumorali eseguiva una TC T/A che mostrava un pacchetto linfonodale ascellare destro di circa 7 cm, associato a grossolana massa di natura neoformata delle stesse dimensioni che si localizzava posteriormente all’espansore mammario. La biopsia diagnostica confermava il sospetto di recidiva di neoplasia mammaria a fenotipo luminal B (ER=95% PgR=1% ki67=25% HER2=0). Constatata l’inoperabilità della lesione, la paziente iniziava ad aprile 2021 trattamento con CDK4/6i ribociclib in associazione a letrozolo. A giugno 2021 per rialzo delle transaminasi G3 si decideva di modificare il CDK4/6i passando a palbociclib, successivamente somministrato alla prima riduzione di dose per tossicità ematologica G4. Ad aprile 2022, a circa un anno dall’inizio della terapia ormonale, per progressione di malattia in sede ascellare destra, si proponeva trattamento radioterapico palliativo proseguendo la terapia sistemica. A luglio del 2023 la rivalutazione strumentale mostrava una progressione cutanea mammaria destra e linfonodale omolaterale di malattia e, eliminata l’ipotesi di un nuovo trattamento radioterapico palliativo, si candidava la paziente a terapia ormonale con everolimus 10 mg/die ed exemestane 25 mg/die. A dicembre 2023 una rivalutazione strumentale mostrava una progressione cutanea, linfonodale e sottocutanea di malattia, nuovamente a livello dell’ascella di destra. Si richiedeva una nuova valutazione radioterapica, ma non veniva posta indicazione a radioterapia palliativa; pertanto, si candidava la paziente a trattamento chemioterapico di prima linea. In assenza di mutazioni a carico di BRCA, veniva candidata a trattamento chemioterapico di prima linea con capecitabina (2000 mg/mq/die g1-14 q21) in associazione a vinorelbina orale (60 mg/ mq/die g1,8q21), previa valutazione dei polimorfismi della DPYD, iniziato a dicembre 2023. La rivalutazione strumentale TC di aprile 2024 confermava nuova progressione cutanea e sottocutanea di malattia, già evidenti obiettivamente. Si decideva di ricaratterizzare la malattia tramite biopsia cutanea: si confermava localizzazione di carcinoma con caratteristiche riferibili a primitività mammaria. Caratteri biologici di malattia: ER=85% PgR=0% ki-67=38% HER2=0. Si candidava quindi la paziente a trattamento di seconda linea con nab-paclitaxel 260 mg/mq g1q21. Il progressivo rialzo dei marcatori tumorali ha indotto a eseguire uno stretto monitoraggio strumentale: l’indagine TC eseguita a luglio 2024 ha mostrato una nuova progressione di
malattia cutanea, sottocutanea e comparsa di lesioni ossee nonché di noduli a livello del muscolo pettorale di destra.
Alla luce dei precedenti trattamenti eseguiti e delle buone condizioni cliniche della paziente si è deciso di intraprendere trattamento di terza linea con doxorubicina cloridrato in forma liposomiale pegilata 50 mg/mq g1q28 con stretto monitoraggio ecocardiografico, tenuto conto della dose cumulativa di antracicline già ricevuta durante il trattamento adiuvante. Si proponeva alla paziente di aggiungere denosumab, ma la stessa rifiutava. La rivalutazione strumentale di ottobre 2024 mostrava progressione pluridistrettuale di malattia, con evidenza di innovativi secondarismi polmonari, plurime lesioni ossee litiche e di una lesione epatica. La paziente lamentava dispnea e dolore a livello lombo-sacrale; pertanto, veniva sottoposta a trattamento radioterapico palliativo in multiple sedi ossee. Iniziava quindi terapia di quarta linea con eribulina 1,23 mg/mq g1,8 q21. Si sottoponeva anche a drenaggio toracico per evidenza di versamento pleurico: il citoincluso confermava localizzazione di carcinoma di origine mammaria. Le condizioni cliniche della paziente persistevano mediocri per la ricomparsa della dispnea e per evidenza di edema all’arto superiore di destra, causato dai secondarismi linfonodali ascellari ostruenti il deflusso linfatico, edema sottocutaneo che si estendeva all’emitorace ed emiaddome di destra. Una rivalutazione strumentale TC di febbraio 2025 ha mostrato progressione cutanea e pleurica di malattia: la paziente iniziava, a marzo 2025, trattamento chemioterapico di quinta linea con SG 10 mg/mq g1,8q21, subito dopo pubblicazione in Gazzetta Ufficiale della rimborsabilità AIFA. Fin da subito le nodularità cutanee e sottocutanee si sono ridotte, contestualmente all’edema dell’arto superiore di destra. La prima rivalutazione TC a tre mesi dall’inizio confermava i buoni esiti del trattamento e il miglioramento clinico, evidenziando una risposta parziale di malattia. La paziente ha eseguito l’ultima rivalutazione TC a novembre 2025: si mantiene la stabilità di malattia.
Discussione e conclusioni
Circa il 70% dei tumori della mammella esprimono il recettore per gli estrogeni (ER+), il recettore per il progesterone (PgR+) o entrambi, in assenza di amplificazione di HER2. Sia nel setting adiuvante sia nella malattia metastatica la pietra miliare del loro trattamento rimane la terapia ormonale. Nello stadio avanzato di malattia i CDK4/6i hanno rivoluzionato la prognosi delle pazienti mostrando, negli studi registrativi, una mPFS variabile tra 24,8 e 28,2 mesi16 La paziente descritta nel caso clinico è stata trattata inizialmente con ribociclib. La tossicità epatica ha
portato allo switch del CDK4/6i. La progressione di malattia si può accompagnare alla endocrino-resistenza. Sono stati recentemente identificati molteplici meccanismi di resistenza innata o acquisita ai CDK4/6i, unitamente ai pathway cellulari che diventano dei bersagli terapeutici. Le mutazioni attivanti di PIK3CA/AKT e le alterazioni inattivanti di PTEN si ritrovano nel 40% delle neoplasie e possono identificarsi sin dalla diagnosi o rappresentare un meccanismo di resistenza acquisito. Le mutazioni a carico di ESR1 (EStrogen Receptor 1), rilevabili nel 30-40% delle pazienti esposte a endocrinoterapia, sono un esempio di endocrino-resistenza acquisita: sono responsabili dell’attivazione del recettore indipendentemente dalla presenza del ligando, della proliferazione cellulare e della progressione tumorale. Nel caso clinico descritto, purtroppo, nessuno di questi farmaci era ancora stato approvato; inoltre, la paziente non era risultata portatrice di mutazioni patogenetiche a carico di BRCA. Tenuto conto dell’assenza di un alto carico di malattia e di crisi viscerale, la paziente veniva candidata a trattamento con everolimus ed exemestane. Everolimus interviene nel pathway di PIK3CA/AKT/PTEN ed è stato approvato grazie ai risultati dello studio BOLERO-2, che ha dimostrato come l’associazione di questo inibitore di mTOR con exemestane si accompagni a una PFS maggiore (7,8 mesi) rispetto alla sola terapia ormonale (3,2 mesi)17, in assenza di vantaggio in OS18. A progressione dalla seconda terapia ormonale, il trattamento di scelta rimaneva la chemioterapia sistemica. Non c’è una strategia di sequenza ottimale, in assenza di trial clinici di confronto tra le differenti terapie sistemiche, che vengono scelte in base ai precedenti trattamenti, alle comorbilità e alla tolleranza della paziente.
Nel caso clinico presentato, la paziente era già stata esposta alle antracicline nel setting adiuvante (sei cicli di FEC a causa della reazione allergica al paclitaxel), pertanto la prima scelta è ricaduta sull’associazione di capecitabina e vinorelbina. La paziente si è dimostrata però refrattaria a tutte le chemioterapie successive cui è stata esposta, mostrando sempre una PFS di circa quattro mesi. L’introduzione nella pratica clinica degli ADC ha rappresentato una speranza per questa come per milioni di pazienti in tutto il mondo. Sono due i trial clinici di fase III che hanno stabilito la loro efficacia anche nella malattia HR+/HER2-, il DESTINY-Breast04 e il TROPiCS-02. Il primo, in particolare, ha valutato il T-DXd nei pazienti con tumore della mammella metastatico HER2-low15. Il TROPiCS-02, invece, è un trial di fase III in cui pazienti con malattia avanzata HR+/HER2- pretrattate, sia con endocrinoterapia sia con almeno due e massimo quattro linee chemioterapiche, sono state randomizzate a SG o una chemioterapia a scelta dell’investigatore. L’ADC ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando una mPFS di 5,5 mesi, risultato statisticamente significati-
vo19. Inoltre, anche l’endpoint secondario è stato raggiunto: il SG ha evidenziato anche un miglioramento in OS rispetto al braccio di controllo: 14,4 mesi vs 11,2 mesi, così come l’ORR (objective response rate), raggiunta dal 21% dei pazienti con l’ADC rispetto al 14% della chemioterapia14. La rimborsabilità AIFA di SG a marzo 2025 ha rappresentato una vera opportunità per la paziente, perché dopo l’ultima progressione di malattia a febbraio 2025 le possibilità terapeutiche efficaci erano esaurite. Il beneficio clinico si è visto già dopo la prima somministrazione: le nodularità cutanee e sottocutanee visibili all’esame obiettivo erano notevolmente ridotte e con questa l’edema dell’arto superiore di destra esteso all’emiaddome omolaterale, causato dall’ostruzione del drenaggio linfatico. Inoltre, la paziente ha manifestato una ottima tolleranza: la diarrea è sempre stata gestibile, la tossicità ematologica sempre G1, consentendo una adeguata continuità terapeutica.
La possibilità di trattare le pazienti con neoplasia mammaria a fenotipo luminal HER2- con SG ci ha permesso di regalare del tempo alla paziente, unitamente a una discreta qualità della vita. Durante le visite cliniche, infatti, il sintomo principalmente lamentato dalla paziente è stato il dolore secondario alle lesioni ossee, controllato con l’adeguamento della terapia antalgica.
Conflitto di interessi: LS ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. NB dichiara l’assenza di conflitto di interessi.
Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.
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Indirizzo di corrispondenza:
Laura Scortichini
E-mail: laura.scortichini@sanita.marche.it
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