Sacituzumab govitecan nel trattamento delle pazienti con fenotipo biologico iniziale

Introduzione Recenti Prog Med 2026; 117: e63-e66

Sacituzumab govitecan nel trattamento delle pazienti con fenotipo biologico iniziale non triplo negativo e importanza della ricaratterizzazione di malattia

ROBERTA CAPUTO1

1Ssd Ricerca clinica e traslazionale in senologia, Irccs Fondazione G. Pascale, Napoli.

Pervenuto su invito l’11 maggio 2026. Non sottoposto a revisione critica esterna alla redazione della rivista.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta il 15%-20% circa delle neoplasie mammarie e si caratterizza generalmente per l’esordio in giovane età con relative implicazioni anche di carattere sociale1

Sebbene rappresenti il sottotipo tumorale meno frequente, si contraddistingue da sempre per la sua aggressività con tendenza sia alla recidiva precoce entro i primi tre anni, qualora diagnosticato in un stadio precose, sia al coinvolgimento degli organi viscerali in fase avanzata di malattia2-4

Oggi, con la definizione di “tumore triplo negativo” non facciamo più riferimento a un’unica entità biologica, aggredibile soltanto con l’approccio chemioterapico convenzionale che fino a pochi anni fa ha rappresentato l’unica opzione terapeutica – fatta eccezione per il piccolo sottogruppo di tumori con mutazione germinale a carico dei geni BRCA-1 e BRCA-2 che si avvantaggiano di una terapia target con gli inibitori di PARP5,6 –, ma a una classe di entità che si caratterizza per l’eterogeneità istopatologica, genomica e trascrittomica6,7.

La principale rivoluzione nel management del tumore triplo negativo metastatico è stata rappresentata dall’individuazione di biomarcatori come la valutazione dell’iperespressione di PD-L1, che consente una terapia personalizzata come la combinazione di chemioterapici e inibitori dei checkpoint immunitari (ICI).

L’immunoterapia ha rappresentato una svolta terapeutica significativa con l’introduzione di farmaci che danno un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS). Resta però il vincolo alla determinazione dell’espressione del PD-L1 e alla prescrittibilità ed efficacia soltanto nei casi di validata iperespressione alla valutazione immunoistochimica8,9

Ne deriva che l’introduzione in questo panorama clinico di un anticorpo farmaco coniugato (ADC) anti-TROP2 come il sacituzumab govitecan (SG) abbia drasticamente cambiato la prognosi delle pazienti con TNBC metastatico10

Il farmaco è stato approvato in base ai risultati dello studio registrativo di fase III ASCENT, che ha dimo-

strato la superiorità di SG rispetto alla chemioterapia classica a scelta dello sperimentatore (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina) in questa popolazione. Nello studio sono state randomizzate un totale di 529 pazienti in un rapporto 1:1 e tra queste pazienti erano incluse 61 pazienti con metastasi cerebrali stabili. Le pazienti trattate con SG hanno dimostrato un più lungo tempo a progressione di malattia (PFS) e una migliore OS rispetto alle pazienti trattate con la sola monochemioterapia. L’end-point primario della PFS era rilevato nella popolazione senza metastasi cerebrali. All’analisi finale la PFS mediana è risultata di 4,8 vs 1,7 mesi (hazard ratio [HR] 0,41; 95% CI 0,33-0,52) e l’OS mediana di 11,8 vs 6,9 mesi (HR 0,51; 95% CI 0,42-0,63)11.

Concettualmente, l’importanza del beneficio in termini di PFS e ancor di più di OS riportato nello studio registrativo ASCENT si deduce andando a contestualizzare il dato dei dodici mesi di sopravvivenza mediana ottenuto in un setting di pazienti che avevano effettuato almeno due precedenti trattamenti sistemici per la malattia avanzata.

Un aspetto estremamente intrigante dello studio ASCENT è rappresentato dal sottogruppo di pazienti con diagnosi iniziale di tumore mammario con fenotipo biologico diverso dal triplo negativo.

Si tratta di un sottogruppo numeroso che rappresenta circa il 30% di tutta la casistica inclusa nello studio ASCENT12.

Le linee guida ESMO raccomandano di caratterizzare istologicamente la malattia metastatica sia nel caso di malattia metastatica ab initio sia nel caso di malattia metastatica ricorrente13. Qualora dovessero esserci delle discordanze importanti nell’assetto recettoriale tra tumore primitivo e sito metastatico, le medesime linee guida suggeriscono di impostare le decisioni terapeutiche in accordo al fenotipo della malattia metastatica.

Nel corso dell’iter terapeutico, la ricaratterizzazione di malattia spesso si rende necessaria anche quando l’evoluzione clinica risulti incongruente con le caratteristiche biologiche iniziali.

In una percentuale variabile a seconda delle differenti casistiche dal 14% fino anche al 20% delle neoplasie, si assiste a uno shift dell’espressione dei

recettori ormonali14-16. Nella maggior parte dei casi (circa il 79% dei casi) si nota una perdita della positività dell’espressione dei recettori per gli estrogeni e il progesterone con acquisizione del fenotipo triplo negativo.

È chiaro che la caratterizzazione e l’identificazione di questi casi rappresenti un nodo cruciale, aprendo la possibilità a nuovi risvolti terapeutici come l’utilizzo tempestivo di SG che altresì, in una malattia luminale, verrebbe usato in una fase più avanzata di trattamento.

Casi clinici

I casi clinici pubblicati sul numero di giugno di Recenti Progressi in Medicina offrono spunti di riflessione su possibili differenti scenari che potrebbero presentarsi in un contesto di pratica clinica reale. Fondamentale, sospettare che lo shift fenotipico possa essere avvenuto in caso di breve durata temporale con la terapia di prima linea con gli inibitori delle chinasi ciclinodipendenti. Altresì, è possibile riscontrare casi in cui il fenotipo della recidiva metastatica alla determinazione immunoistochimica rilevi un TNBC con le relative implicazioni terapeutiche.

L’identificazione di questi casi è fondamentale non solo per l’impostazione di un corretto iter terapeutico ma anche ai fini prognostici. Il viraggio del fenotipo biologico verso il TNBC si associa a degli outcome in termini di sopravvivenza peggiori rispetto al fenotipo originariamente luminale che preserva la sua identità originale.

Il primo caso, descritto da Cona et al.17, riporta la storia clinica di una paziente che all’età di 75 anni ha ricevuto la diagnosi di neoplasia mammaria destra con fenotipo luminal-B like (ER:95%, PgR:0%, Ki67:42%, HER2:0) per cui è stata sottoposta a intervento chirurgico e successivamente a trattamento chemioterapico precauzionale e ormonoterapia con inibitore dell’aromatasi (IA). Dopo circa due anni di terapia ormonale con letrozolo, la paziente ha sviluppato metastasi cutanee a carico della parete toracica che, alla ricaratterizzazione, hanno confermato istotipo luminale; come da linee guida, ha avviato quindi una prima linea per setting metastatico luminale endocrine-resistant con fulvestrant + inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti.

Purtroppo, la paziente va in rapida progressione alla prima linea dopo 4 mesi di trattamento e, in virtù dell’evidenza di un quadro di endocrino-resistenza primaria, si opta per una monochemioterapia con capecitabina. Alla seconda rivalutazione dopo 6 mesi complessivi di terapia con capecitabina, evidenziandosi una progressione clinica di malattia, si decide di ricaratterizzare la malattia. Alla seconda re-biopsia si evidenzia un fenotipo

triplo negativo per cui viene avviato il trattamento con SG. Questo caso è patognomonico di come sia fondamentale non solo ricaratterizzare, qualora possibile, la malattia alla prima evidenza di recidiva, ma anche nel corso della storia di malattia facendosi guidare da criteri clinici. In questo caso, ma in generale nella pratica clinica, l’evidenza di una scarsa se non nulla risposta alla terapia di prima linea con gli inibitori delle cicline (endocrinoresistenza primaria) può rappresentare un primo campanello d’allarme per un viraggio fenotipico e rappresentare già di per sé l’indicazione a nuova ricaratterizzazione di malattia che, in questo caso, viene effettuata dopo evidenza di una discreta risposta alla capecitabina.

L’avvio della terapia con SG ha determinato una svolta nello scenario clinico comportando una risposta rapida e visibilmente obiettivabile.

Il secondo caso clinico, riportato da Merloni18, risulta ancora più intrigante per la singolarità del quadro clinico. Si tratta di una donna in post-menopausa con diagnosi precoce di neoplasia mammaria lobulare infiltrante luminal-A like ormono-responsiva per cui viene effettuato trattamento chirurgico conservativo, radioterapia metachirurgica e terapia ormonale con IA.

Dopo circa 3 anni dal termine della terapia ormonale la paziente sviluppa una lesione ossea al femore che veniva bioptizzata evidenziando un tumore lobulare infiltrante triplo negativo. Questo scenario richiede chiaramente una valutazione meticolosa in virtù del rischio di incorrere in una falsa negatività relativamente all’espressione dei recettori ormonali e dell’HER2-neu sul tessuto osseo. In questi casi è fondamentale l’impiego di strategie volte a minimizzare il rischio di artefatti come l’uso di decalcificanti come l’EDTA che preservano meglio le proteine e gli acidi nucleici nonché l’adeguato campionamento della lesione. Tra l’altro, sebbene l’incidenza sia bassa, sono descritti in letteratura casi di neoplasie lobulari infiltranti luminali che perdono la positività dei recettori ormonali virando verso il raro fenotipo lobulare infiltrante triplo negativo17.

La paziente dopo una prima linea di chemioterapia inizia SG in seconda linea. In considerazione della fragilità della paziente, legata sia alla frattura patologica del femore sia all’infiltrazione osteomidollare, si è deciso di effettuare profilassi primaria per l’evento avverso “neutropenia” in modo da garantire l’intensità di dose.

Il terzo caso clinico, di Tornincasa e Montedoro 20, ci riporta a uno scenario di malattia luminale diagnosticata in fase iniziale con recidiva precoce di malattia entro i primi due anni di trattamento ormonale precauzionale. Alla ritipizzazione si evidenzia una ripresa di malattia con fenotipo triplo negativo e da linee guida viene avviata la determi -

Caputo:

nazione del PD-L1 che risulta iperespresso (PD-L1 >1% alla valutazione con test Ventana). La paziente veniva quindi trattata con una chemio-immunoterapia di prima linea secondo lo schema dello studio IMpassion130 (atezolizumab e nab-paclitaxel), in considerazione della positività immunoistochimica per PD-L1 (test Ventana) eseguito sulla metastasi linfonodale ascellare. Dopo 8 mesi circa di trattamento, in linea con la mediana di PFS riscontrata nello studio IMpassion130, la paziente iniziava terapia di seconda linea con eribulina per evidenza di progressione viscerale e a carico dei tessuti molli. La svolta si è avuta quando la paziente ha iniziato terapia con SG ottenendo come best response una risposta completa. Questo caso va enfatizzato non soltanto per l’importanza della ricaratterizzazione di malattia, ma anche per il management multidisciplinare che ha visto coinvolti vari professionisti con differenti specialità all’evidenza di oligoprogressione linfonodale ascellare dopo circa 15 mesi di terapia con SG.

Conclusioni

Gli ADC hanno rivoluzionato la prognosi e nello specifico il decorso di malattia delle pazienti con malattia metastatica. Nel caso del TNBC questo ruolo è rivestito da SG che si è mostrato un’alternativa estremamente valida nei casi di malattia chemio-refrattaria e nei casi di viraggio fenotipico.

Come evidenziato nei casi clinici discussi, la ricaratterizzazione di malattia è estremamente importante nell’approccio alla malattia metastatica. Fondamentale la ricaratterizzazione anche in tutti quei casi in cui la clinica e la biologia di base della neoplasia differiscono dal decorso atteso. Inoltre, non solo la ricaratterizzazione di malattia, ma anche l’approccio multidisciplinare con l’intervento di varie figure professionali tra cui anatomo-patologo, biologo molecolare, radioterapista, radiologo interventista rappresentano gli elementi portanti dei tre casi discussi, delineando in alcune situazioni di oligoprogressione la possibilità di trattamenti loco-regionali mirati, non precludendo al paziente la prosecuzione di terapia con SG oltre l’oligoprogressione.

Conflitto di interessi: l’autrice ha effettuato consulting/advisor per: Roche, AstraZeneca, Lilly, Daiichi Sankyo, Novartis, Seagen, MSD, Gilead, Pfizer, Pierre-Fabre, Menarini; ricevuto honoraria da: Novartis, Lilly, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Veracyte, Pfizer, Gilead, MSD; ricevuto research funding to the institution da: Gilead; ricevuto travel, accomodation, expenses da: Lilly, Novartis, Gilead, Accord. Ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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Indirizzo per la corrispondenza: Roberta Caputo

E-mail: r.caputo@breastunit.org

Quando il tumore cambia volto: la re-biopsia come chiave di volta terapeutica nel tumore mammario metastatico

MARIA SILVIA CONA1, ANNA RITA GAMBARO1, MATTEO DE MONTE1, NICLA MARIA LA VERDE1

1Ospedale universitario Luigi Sacco, Asst Fatebenefratelli Sacco, Milano.

Pervenuto il 2 aprile 2026. Accettato il 7 aprile 2026.

Riassunto. Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta circa il 10-15% di tutte le diagnosi di tumore al seno. Il trattamento di questa neoplasia ha da sempre rappresentato una grande sfida, sia per la sua biologia particolarmente aggressiva sia per l’assenza di valide opzioni terapeutiche, derivante dall’assenza di bersagli molecolari, fattori fortemente impattanti sulla prognosi. Negli ultimi anni la storia naturale di questo tumore è stata rivoluzionata dall’introduzione nell’armamentario terapeutico di nuovi farmaci come immunoterapia, PARP inibitori e anticorpi farmaco coniugati (ADC). Il caso descritto racconta la storia di una donna che ha esordito con tumore mammario luminale, virato poi verso un fenotipo triplo negativo. La paziente, una donna di 75 anni, a gennaio 2020 è stata sottoposta a mastectomia + dissezione ascellare per un CDI multifocale pT2(m)N1M0, luminal B-like (ER: 95%, PgR: 0%, Ki67: 42%, HER2: 0). Successivamente ha ricevuto 4 cicli di chemioterapia adiuvante con TC (docetaxel + ciclofosfamide) e al termine ha avviato ormonoterapia con letrozolo. A distanza di circa due anni, la paziente sviluppa una recidiva cutanea. Nonostante il mantenimento del fenotipo luminale (seppure con ridotta espressione ormonale), i trattamenti con fulvestrant e abemaciclib prima, e capecitabina poi, hanno un’efficacia limitata. Un passaggio cruciale è avvenuto nel marzo 2023: a fronte di una progressione locale del tumore, una nuova biopsia documenta il viraggio a un fenotipo triplo negativo. La paziente viene candidata a sacituzumab govitecan, ottenendo un lungo controllo di malattia con una PFS di circa 14 mesi, la più lunga nell’intero percorso metastatico. Seguono ulteriori linee di chemioterapia con adriamicina, paclitaxel (risposta metabolica completa, sospeso per neuropatia), gemcitabina (migliore risposta: stabilità di malattia) e infine eribulina, tuttora in corso. Questo caso sottolinea la necessità di ricaratterizzazione del tumore alla recidiva o in presenza di rapida progressione, al fine di poter offrire alle pazienti il trattamento più adeguato al contesto biologico di quello specifico momento del percorso di cura.

When the tumour changes its nature: re-biopsy as a cornerstone of treatment in metastatic breast cancer.

Summary. Triple-negative breast cancer (TNBC) represents approximately 15% of all breast cancer diagnoses. Its heterogeneity and absence of targetable receptors make treatment particularly challenging, and it is burdened by a worse prognosis than other breast cancer subtypes. The natural history of this tumor has been revolutionized in the last years due to the introduction of new drugs into the TNBC therapeutic scenario, such as immunotherapy, PARP inhibitors and antibody-drug conjugates (ADCs). This is the history of a woman who initially presented with luminal breast cancer, which subsequently shifted toward a triple-negative phenotype. The patient, a 75-year-old woman, underwent a mastectomy and axillary dissection in January 2020 for a multifocal invasive ductal carcinoma (pT2(m)N1M0), initially characterized as a Luminal B-like phenotype (ER: 95%, PgR: 0%, Ki67: 42%, HER2: 0). She underwent to adjuvant treatment with TC (docetaxel + cyclophosphamide x 4 cycles) followed by endocrine therapy with letrozole. Approximately two years later, the patient developed a cutaneous recurrence. Despite maintaining a luminal phenotype (albeit with reduced hormone receptor expression), subsequent treatments with fulvestrant plus abemaciclib, and capecitabine later, showed limited efficacy (PFS: 4 and 6 months, respectively). A critical turning point occurred in March 2023: following local disease progression, a new biopsy documented a phenotypic switch to triple-negative breast cancer. Following this re-characterization, sacituzumab govitecan was started, achieving prolonged disease control with 14 months of PFS approximately, the best result in her entire metastatic history. Subsequent lines of chemotherapy included adriamycin, weekly paclitaxel (which achieved a complete metabolic response but was discontinued due to neuropathy), gemcitabine (best response: stable disease). The patient is currently receiving eribulin. This clinical report underscores the necessity of re-characterizing the tumor at the time of recurrence or in case of rapid progression, in order to offer patients the most appropriate treatment tailored on the specific biological context of their disease.

Parole chiave. Biopsia, sacituzumab govitecan, triplo negativo, tumore mammella metastatico.

Key words. Biopsy, metastatic breast cancer, sacituzumab govitecan, triple negative.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta circa il 10-15% di tutte le diagnosi di tumore al seno. Il trattamento di questa neoplasia ha da sempre rappresentato una grande sfida, sia per la sua biologia particolarmente aggressiva sia per l’assenza di valide opzioni terapeutiche, derivante dall’assenza di bersagli molecolari, fattori fortemente impattanti

sulla prognosi. Storicamente, con la sola chemioterapia, la sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS) nella malattia avanzata variava da 1,7 a 3,7 mesi, mentre la sopravvivenza globale mediana (mOS) era di circa 10-13 mesi1. Negli ultimi anni, la storia naturale del TNBC è cambiata grazie all’avvento dell’immunoterapia, prima nel setting avanzato2,3 e più recentemente anche nel setting precoce4, e allo sviluppo di nuovi anticorpi farmaco coniugati (ADC)5, che hanno contribuito a migliorare sensibilmente le prospettive di sopravvivenza delle donne affette da questo tipo di tumore mammario. Un altro importante passo è stato l’avvento dei PARP inibitori nelle pazienti portatrici di mutazioni di BRCA 1 e 26 L’ampliamento dell’armamentario terapeutico disponibile per la gestione dei tumori mammari, nei diversi setting e sottotipi biologici, rende necessaria sempre di più una corretta caratterizzazione della malattia, attraverso profilazione genomica e/o re-biopsia, al fine di poter seguire il dinamismo evolutivo della neoplasia e poter offrire, nei diversi momenti del percorso di cura, la terapia più appropriata alle nostre pazienti.

Il caso clinico presentato esemplifica in modo paradigmatico questo concetto di evoluzione fenotipica di un carcinoma mammario che, adeguatamente intercettata, si è trasformata in un’opportunità terapeutica importante per la paziente.

Caso clinico

La paziente è una donna di 75 anni, in buone condizioni generali e senza particolari comorbilità, eccetto un’ipertensione arteriosa in controllo farmacologico. Familiarità per carcinoma della mammella (una zia materna a 50 anni).

Per riscontro a una mammografia di screening di una neoformazione al seno destro, a gennaio 2020 la paziente è stata sottoposta a mastectomia desta + dissezione ascellare. L’esame istologico definitivo dimostrava un carcinoma duttale invasivo multifocale, ER: 95%, PgR: 0, Ki67: 42%, Her2: 0, G3 pT2(m)N1 (3/38) M0. Alla luce dello stadio e delle caratteristiche biologiche della malattia asportata, la paziente ha eseguito una chemioterapia adiuvante secondo schema TC (docetaxel + ciclofosfamide) x 4 cicli e ha avviato successiva terapia ormonale con letrozolo. A distanza di circa due anni (04/2022), comparsa di recidiva a livello cutaneo, accertata istologicamente; l’esame istologico confermava il fenotipo luminale della malattia, nonostante una riduzione della percentuale di espressione del recettore per gli estrogeni (ER: 28%, PgR: 0%, Ki67: 10%, Her2: 0). È stata eseguita una PET-FDG di ristadiazione che non ha mostrato metastasi a distanza. Pertanto, a maggio 2022 è stata avviata una prima linea di terapia con fulvestrant

+ abemaciclib. Dopo soli 4 mesi, si assisteva a una progressione prevalentemente locale di malattia, per cui è stato sospeso il trattamento in corso, e avviata nuova linea con capecitabina, con cui la malattia è rimasta sotto controllo fino a marzo 2023 (PFS: 6 mesi). A una rivalutazione clinica la parete toracica destra appariva diffusamente ispessita con presenza di nodularità in parte ulcerate e in parte crostose. Tenuto conto della scarsa responsività della malattia ai trattamenti eseguiti, è stata ripetuta una biopsia cutanea che ha mostrato perdita di espressione di ER e PR, ki67 21%, Her2: 0 (figura 1).

Tenuto conto del nuovo profilo biologico e del viraggio a un fenotipo triplo negativo, la paziente in data 29/03/2023 veniva candidata a iniziare un ADC, il sacituzumab govitecan (SG)7. All’avvio della terapia la paziente aveva 78 anni e un PS (ECOG): 1. Alla luce della presenza di un TNBC, è stata eseguita inoltre valutazione genetica che non ha dimostrato la presenza di mutazioni germinali di BRCA 1/2.

Alla prima rivalutazione di malattia, dopo soli 3 cicli di terapia, la PET-FDG ha documentato una risposta parziale delle lesioni cutanee e linfonodali, risposta che è apparsa ancora più marcata alla successiva PET di ottobre 2023 (ulteriore riduzione metabolica delle note aree cutanee di ipercaptazione in regione mammaria destra, SUVmax 4,1 vs 4,6, e riduzione metabolica e dimensionale dei piccoli linfonodi ascellari di sinistra).

Il trattamento è stato complessivamente ben tollerato, eccetto che per neutropenia G3 dopo il primo ciclo, per cui è stato introdotto supporto con G-CSF in profilassi, e occasionale nausea.

Alla PET TC di 05/2024, dopo 15 cicli di terapia, si evidenziavano un aumento della captazione a livello dei tessuti cutanei della regione mammaria destra e la comparsa di captazioni di dubbia natura su linfonodi ascellari bilateralmente.

Veniva quindi sospeso il SG (PFS: 14 mesi) e intrapresa ulteriore linea di terapia con adriamicina settimanale, proseguita per poco più di un mese a causa di un rapido peggioramento dell’estensione e dell’ulcerazione dei noduli cutanei, soprattutto a livello della parete toracica destra. A giugno 2024 la paziente ha iniziato paclitaxel settimanale, proseguito fino a dicembre 2024, quando, nonostante la buona efficacia (best response - BR: risposta metabolica completa), il chemioterapico veniva sospeso per tossicità neurologica (neuropatia), e sostituito da gemcitabina. Da gennaio a settembre 2025 sono stati effettuati 7 cicli di chemioterapia (BR: stabilità di malattia). Alla rivalutazione clinica di ottobre 2025 appariva evidente la comparsa di tre noduli in sede sottoclaveare destra e di una lesione sottomammaria destra, per cui si modificava la terapia e si iniziava nuova linea con eribulina, tuttora in corso (figura 2).

M.S. Cona et al.: Quando il tumore cambia volto: la re-biopsia come chiave di volta terapeutica nel tumore mammario metastatico

PFS: 2 anni

Mastectomia dx + DA

EI: CDI multifocale

pT2(m)N1M0, luminal B -like

(ER:95%, PgR:0%,Ki67:42%, HER2:0)

Gennaio 2020

Febbraio 2020

• CT adiuvante

TC x 4

 letrozolo

PFS: 6 mesi

• Avvia sacituzumab govitecan

• R Re c idi va c u t anea

• Avvia fulvestrant + abemaciclib

Maggio 2022

Settembre 2023

• Avvia capecitabina

• R Re - biopsia

E I : T N BC

PFS: 4 mesi

Stop 6 mesi dopo per neurotox BR: CR

• BRCA: wt

Marzo 2023

Marzo 2023

• Avvia paclitaxel settimanale

Giugno 2024

• Avvia gemcitabina

Ottobre 2025

• Avvia eribulina

Gennaio 2025

PFS: 14 mesi BR: PR in corso

Discussione e conclusioni

Il caso descritto racconta la storia di una donna che ha esordito con tumore mammario luminale, virato poi verso un fenotipo triplo negativo. Questo intrigante fenomeno in letteratura è riportato in circa il 10-20% dei casi. Le basi biologiche che possono spiegarlo sono molteplici e includono, per esempio, la selezione clonale sotto la pressione terapeutica

PFS: 9 mesi BR: SD

dei farmaci endocrini, mutazioni di ESR1 (presenti nell’1% dei tumori primitivi ma nel 20-40% delle metastasi dopo endocrinoterapia), alterazioni epigenetiche dei modificatori della cromatina come KMT2C e mutazioni inattivanti di ARID1A che promuovono il rimodellamento trascrizionale da profilo luminale a basale7. Questo caso sottolinea un aspetto di estrema importanza ovvero la necessità di ricaratterizzare il tumore alla recidiva o in presenza di rapida progressione, per aggiornare il profilo biologico della malattia,

orientare la strategia di trattamento e offrire alle pazienti la terapia più adeguata al contesto biologico in quello specifico momento del percorso di cura.

La re-biopsia alla progressione, quando tecnicamente possibile, è fortemente raccomandata dalle linee guida internazionali e rappresenta un’esigenza clinica imprescindibile. Nel caso descritto si evince molto bene come la ripetizione della biopsia cutanea sia stata la chiave di volta poiché ha permesso di identificare il viraggio fenotipico e di riorientare la strategia terapeutica, aprendo la porta all’utilizzo di SG, un ADC che nel 2023 era approvato esclusivamente per i TNBC.

Nel percorso terapeutico della paziente, infatti, questo farmaco ha dato ottimi risultati sia in termini di efficacia (PFS di circa 14 mesi) sia di tollerabilità, anche se utilizzato in una donna anziana e già pretrattata con 2 linee di chemioterapia, CDK 4/6 inibitori e terapia ormonale.

Va segnalato che la PFS di 14 mesi ottenuta dalla paziente con SG è notevolmente superiore rispetto alla mediana riportata sia nello studio registrativo ASCENT 8 (mPFS: 5,6 mesi) sia nei successivi studi condotti nel setting di real-life. Nello studio italiano SARELIFE 9,10, per esempio, condotto su una popolazione non selezionata di 121 pazienti, il dato di mPFS è risultato di 5,9 mesi, in linea con lo studio ASCENT. Alcune possibili spiegazioni alla discrepanza di outcome potrebbero essere il basso livello di Ki67 (21%) al momento del viraggio triplo negativo, suggerendo una biologia relativamente meno aggressiva, oppure la localizzazione prevalentemente cutanea della malattia, prognosticamene più favorevole rispetto alla coorte media dello studio ASCENT, in cui le pazienti avevano un maggiore coinvolgimento viscerale.

Una riflessione critica su quanto descritto nel caso clinico riguarda l’opportunità di eseguire una profilazione genomica (per esempio tramite NGS) già al momento della prima progressione, al fine di identificare potenziali alterazioni actionables e per personalizzare ulteriormente la strategia terapeutica. L’ampliamento delle opzioni terapeutiche del TNBC, se da un lato permette di implementare gli outcome a lungo termine, dall’altro ci pone davanti a nuove sfide legate alla definizione delle corrette sequenze terapeutiche nonché alla gestione di nuove tossicità farmacologiche e finanziare. Appare prioritario, pertanto, ottimizzare al massimo i trattamenti attraverso una corretta selezione delle pazienti.

Conflitto di interessi: MSC dichiara di aver avuto consulting/advisory role: Pfizer, Daiichi Sankyo, Lilly, Gentili, Accord, Elleva Pharma; speaker bureau: Gentili, Techdow; travel expenses: Pfizer, Sanofi, Bayer, Lilly, Gilead; research funding: Gilead; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico. ARG ha avuto consulting/advisory role: Menarini, Elleva Pharma, Daiichi Sankyo, Pfizer, Novartis. NMLV ha avuto consulting/advisory role: Novartis, Pfizer, Roche, MSD, Astrazeneca, EISAI; speaker bureau: Pfizer, Roche, Gentili, Lilly, Gilead, Daiichi Sankyo; travel expenses: Pfizer, Roche, Gilead; research funding: GSK, Gilead. MDM dichiara l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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10. Cona MS, Fiorio E, Ruggieri L, et al. Safety and efficacy of sacituzumab govitecan (SG) in pretreated metastatic Triple Negative Breast Cancer (mTNBC) patients: an italian, multicentric, real-life study (SARELIFE): Abstract nr 5903. Presented as Poster at XXVI Congresso Nazionale AIOM 2024.

Indirizzo corrispondenza: Maria Silvia Cona

E-mail: silvia.cona@asst-fbf-sacco.it

Paziente con recidiva ossea triplo negativa di carcinoma mammario lobulare esordito come malattia

HR+/HER2-: controllo duraturo

di malattia con sacituzumab govitecan in seconda linea

FILIPPO MERLONI1

1Medical Oncology, Breast & GYN Unit, Irccs Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) “Dino Amadori”, Meldola (Forlì-Cesena).

Pervenuto il 23 marzo 2026. Accettato il 31 marzo 2026.

Riassunto. Viene descritto il caso clinico di una paziente postmenopausa inizialmente sottoposta a quadrantectomia destra per un carcinoma mammario lobulare stadio pT1c (m) pN0 (sn 0/2), con bioprofilo: ER 100%, PgR 0%, Ki-67 15%, HER2 non amplificato. Seguivano radioterapia complementare e terapia endocrina adiuvante con anastrozolo per 7 anni. A quasi 3 anni dal termine della terapia endocrina si manifestava recidiva di malattia al femore destro per cui eseguiva biopsia ossea che rivelava la presenza di metastasi da carcinoma mammario lobulare con bioprofilo triplo-negativo. A seguire, per frattura patologica del femore, la paziente si sottoponeva a intervento di osteosintesi con chiodo endomidollare. La stadiazione eseguita con TC total-body (TC TB) non mostrava ulteriori lesioni secondarie, tuttavia la risonanza magnetica wholebody (RM-WB) richiesta a completamento di stadiazione evidenziava la presenza di altre metastasi ossee. In considerazione della negatività di PD-L1, BRCA wild type, del carico di malattia e delle condizioni cliniche (ECOG 2), la paziente iniziava una prima linea di trattamento con nabpalcitaxel in associazione a denosumab 120 mg 1 fl sottocute ogni 28 giorni. Alla seconda rivalutazione di malattia (dopo circa 6 mesi), la TC TB mostrava stabilità di malattia, mentre la RM-WB mostrava progressione ossea. Si sospendeva pertanto nab-paclitaxel a favore di una seconda linea di terapia con sacituzumab govitecan associato a G-CSF di profilassi alla luce degli episodi di neutropenia registrati durante il precedente trattamento chemioterapico e delle condizioni cliniche (ECOG 2). Alla prima rivalutazione di malattia effettuata dopo 3 mesi di trattamento, si evidenziava controllo della malattia sia alla TC TB sia alla RM-WB; quest’ultima mostrava tuttavia progressione di una singola lesione ossea a livello di L4. La paziente veniva sottoposta a radioterapia stereotassica della suddetta lesione e veniva candidata a proseguire con sacituzumab govitecan alla medesima dose. Dopo circa 10 mesi di trattamento la paziente prosegue ancora sacituzumab govitecan con buona tolleranza e gli esami strumentali testimoniano una stabilità di malattia.

Parole chiave. Carcinoma mammario lobulare, discordanza fenotipica, oligoprogressione, risonanza magnetica whole body, sacituzumab govitecan, triplo-negativo.

A patient with a triple-negative bone recurrence of lobular breast cancer that initially presented as HR+/HER2- disease: sustained disease control with sacituzumab govitecan in the second-line setting.

Summary. A postmenopausal woman was initially diagnosed with right-sided invasive lobular breast carcinoma and underwent quadrantectomy. Final pathology revealed stage pT1c (m) pN0 (sn 0/2) disease with the following biological profile: ER 100%, PgR 0%, Ki-67 15%, HER2 non-amplified. She received adjuvant radiotherapy followed by 7 years of adjuvant endocrine therapy with anastrozole. Approximately three years after completion of endocrine therapy, the patient developed a disease recurrence in the right femur. A bone biopsy was performed, revealing metastasis from lobular breast carcinoma with a triple-negative biological profile. Subsequently, due to a pathological femoral fracture, the patient underwent surgical fixation with an intramedullary nail. A total-body CT scan did not reveal additional metastatic sites; however, whole-body MRI demonstrated additional bone metastases. Given PD-L1 negativity, BRCA wild type, disease burden, and an ECOG performance status of 2, first-line systemic therapy with nab-paclitaxel was initiated in combination with denosumab 120 mg subcutaneously every 28 days. At the second radiological reassessment (after 6 months), a total-body CT scan showed stable disease, whereas a whole-body MRI documented bone progression. Nab-paclitaxel was therefore discontinued and second-line treatment with sacituzumab govitecan was started, with prophylactic G-CSF due to previous neutropenia and ECOG 2 performance status. After three months, imaging demonstrated overall disease control on both CT and whole-body MRI, with progression of a single bone lesion at the L4 vertebral level. The patient underwent stereotactic radiotherapy to the L4 lesion and continued sacituzumab govitecan at the same dose. After approximately 10 months of treatment, the patient remains on sacituzumab govitecan with good tolerability and sustained radiologically stable disease.

Key words. Lobular breast cancer, oligoprogression, phenotypic discordance, sacituzumab govitecan, triple-negative, whole-body magnetic resonance imaging.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta circa il 10-15% di tutti i casi di tumore mammario, è solitamente più aggressivo e determina una sopravvivenza globale (OS) inferiore rispetto agli altri sottotipi.

Storicamente la chemioterapia ha rappresentato l’unica opzione terapeutica per il TNBC metastatico (mTNBC), senza riuscire a garantire risposte durature che potessero influenzare in maniera significativa la sopravvivenza di queste pazienti1.

Negli ultimi anni l’orizzonte terapeutico di tale sottotipo si è tuttavia ampliato. Gli studi IMPASSION130 e KEYNOTE 355 hanno portato all’approvazione del trattamento combinato di chemioterapia e inibitori dei checkpoint immunitari (rispettivamente atezolizumab e pembrolizumab) nella prima linea di trattamento delle pazienti con positività di PD-L12,3

Gli studi OlympiAD ed Embraca hanno affermato il ruolo dei PARP inhibitori (rispettivamente olaparib e talazoparib) nelle pazienti con mutazioni germinali di BRCA1/2, pre-trattate con antraciclina e taxano in setting (neo)adiuvante o metastatico (a meno che fossero state considerate non eleggibili per questi trattamenti) dimostrando che tali farmaci portano a un beneficio in sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard4,5.

In epoca più recente il TNBC ha iniziato a beneficiare della nuova classe farmacologica degli anticorpi farmaco coniugati (ADC), in particolare del trastuzumab deruxtecan (in caso di malattia HER2-low) e del sacituzumab govitecan (SG).

Quest’ultimo è un ADC costituito da un anticorpo diretto contro Trop-2 (antigene di superficie cellulare del trofoblasto 2, un antigene epiteliale sovraespresso nell’80-90% di tutti i TNBC) coniugato al farmaco citotossico SN-38 tramite un linker proprietario idrolizzabile6,7.

Mentre il trastuzumab deruxtecan è stato approvato in questo sottogruppo di pazienti sulla base dei risultati statisticamente e clinicamente significativi di uno studio (Destiny Breast 04) in cui tuttavia solo una minoranza delle pazienti aveva un tumore triplo negativo (110 pazienti, considerando anche quelli con un’espressione del recettore per gli estrogeni tra 1 e 10%)8, l’utilizzo di SG è al contrario supportato da uno studio totalmente dedicato alle pazienti con malattia triplo-negativa (ASCENT), trial clinico di fase III, randomizzato che ha dimostrato una superiorità statisticamente e clinicamente significativa di SG in confronto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore sia in PFS (mPFS 4,8 vs 1,7 mesi) sia in termini di OS (mOS 11,8 vs 6,9 mesi). SG ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, con ≤5% di interruzioni del trattamento correlate a eventi avversi9

Le pazienti arruolate sono pazienti con mTNBC recidivato o refrattario ad almeno due precedenti

regimi standard di chemioterapia (senza un limite massimo) per malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica.

Sulla base di tale studio, sacituzumab è attualmente rimborsato in monoterapia per le pazienti che hanno ricevuto almeno due terapie sistemiche precedenti, di cui almeno una per la malattia avanzata/metastatica.

Caso clinico

Si descrive il caso di una paziente di 68 anni. In anamnesi vengono riferiti: episodio di fibrillazione atriale cardiovertita, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, gastrite ed ernia iatale, prolasso della valvola mitralica, frattura omero sinistro e malleolo destro per caduta accidentale nel 2010.

Come terapia in atto a domicilio si segnala: edoxaban 30 mg/die, flecainide acetato 50 mg/die, olmesartan + amlodipina 20/5 mg/die, omeprazolo 20 mg la mattina, allopurinolo 300 mg/die, vitamina D 10000 UI 30 gtt a settimana, atorvastatina 20 mg/die.

In data 27/06/2024 la paziente aveva eseguito un intervento di quadrantectomia destra con biopsia del linfonodo sentinella per neoplasia infiltrante bifocale. Entrambi i noduli (rispettivamente di 20 mm e 5 mm) risultavano essere carcinoma lobulare infiltrante a varietà classica di grado 2 con il seguente bioprofilo: ER 100%, PgR 0%, Ki-67 15%, HER2 non amplificato. Lo stadio di malattia era: pT1c (m) pN0 (sn 0/2), assenza di invasione linfovascolare, margini negativi.

Seguivano trattamento radioterapico complementare e terapia endocrina con anastrozolo che proseguiva fino a luglio 2021 per un totale di 7 anni di terapia adiuvante.

A giugno 2024, per comparsa di dolore all’arto inferiore destro eseguiva approfondimenti tra cui una TC del femore, che mostrava un’area di lisi della struttura scheletrica a livello del terzo medio della diafisi femorale estesa per 6 cm con coinvolgimento della corticale posteriore, e una RM della coscia, che mostrava esiti di frattura composta al terzo diafisario prossimale del femore dx con estesa area disomogenea lungo la diafisi medio prossimale caratterizzata da segnale elevato nelle sequenze a TR elevato con diffuso enhancement post contrastografico estesa longitudinalmente per 9,2 cm.

Effettuava pertanto anche TC total-body (TC TB) di stadiazione che non mostrava altri reperti di significato oncologico.

In data 27/06/2024 effettuava biopsia del femore destro con evidenza di metastasi ossea da carcinoma lobulare mammario. Bioprofilo: ER 0%, PgR 0%, Ki67 40%, HER2 0. PD-L1 CPS score: <5 (0). Non è stato possibile richiedere il test Ventana (Sp142), in quanto non valutabile su osso.

In data 05/07/2024 a seguito di caduta con frattura scomposta del femore destro, la paziente veniva sot-

Merloni: Paziente

toposta a intervento ortopedico di riduzione e osteosintesi con chiodo endomidollare.

Alla luce delle caratteristiche di malattia, che deponevano per TNBC, tenuto conto della limitata estensione di malattia (singola voluminosa lesione ossea), delle condizioni cliniche (ECOG PS 2) condizionate dal recente intervento ortopedico, vista la negatività di PD-L1 in paziente con BRCA wild type, si proponeva chemioterapia di prima linea con nab-paclitaxel 125 mg/mq giorni 1,8,15 ogni 28 giorni in associazione a denosumab 120 mg 1 fl sottocute ogni 28 giorni. Iniziava i suddetti trattamenti ad agosto 2024.

Contestualmente, vista l’istologia lobulare e la singola lesione ossea, veniva richiesto completamento di stazione con RM-WB, eseguita prima dell’avvio della chemioterapia, che rivelava la presenza di alcune piccole alterazioni focali del segnale riferibili in prima istanza a localizzazioni di malattia alla teca cranica, D12, L3, L5 e bacino.

Nell’agosto 2024 veniva avviato il suddetto trattamento di prima linea. Si effettuava inoltre radioterapia (dose totale 8Gy in singola seduta) sul femore destro.

A fine marzo 2025, alla seconda rivalutazione radiologica, la TC TB mostrava stabilità di malattia. La

RM-WB mostrava stabilità delle lesioni ossee note, ma comparsa di nuove lesioni a livello di S1, L4 e a carico di alcune coste di destra (figura 1).

La paziente presentava inoltre una neuropatia sensitivo-motoria di grado 2 e ripetuti episodi di neutropenia G2-3.

Alla luce della progressione ossea di malattia e della tossicità imputabile a nab-paclitaxel, si decideva di sospendere tale trattamento.

Si proponeva avvio di terapia di seconda linea con SG 10 mg/kg giorno 1 e giorno 8 ogni 21 giorni.

La paziente, all’avvio della terapia, presentava un ECOG PS 2. Si decideva, alla luce anche dei pregressi episodi di neutropenia in corso di nab-paclitaxel, di associare la profilassi con G-CSF (filgrastim) dal giorno +10 al +14 sin dal primo ciclo. Si impostava inoltre terapia preventiva dell’emesi ritardata indotta da terapia (desametasone 8 mg/die per 3 giorni, ondansetron 8 mg e metoclopramide 10 mg al bisogno).

Il trattamento con SG iniziava ad aprile 2025. Il trattamento risultava ben tollerato.

Prima rivalutazione di malattia a luglio 2025. La RM-WB mostrava progressione ossea di singola nota lesione del rachide lombosacrale (L4) (figura 2).

F i g u ra 1 Whole body Magnetic resonance imaging (WB - MRI) di marzo 2025. Figura 1a. Immagine DWI relativa a lesione ossea a livello di L4; Figura1b . Immagine DWI relativa a lesione costale posteriore. F i g u ra 2 . Whole body Magnetic resonance imaging (WB - MRI) di luglio 2025. Figura 2a. Immagine DWI relativa a lesione ossea a livello di L4 in progressione; - Figura2b . Immagine DWI relativa a lesione costale

F i g u ra 1 Whole body Magnetic resonance imaging (WB - MRI) di marzo 2025. Figura 1a. Immagine DWI relativa a lesione ossea a livello di L4; Figura1b . Immagine DWI relativa a lesione costale posteriore.

ossea a livello di L4 in progressione; - Figura 2b. Immagine DWI relativa a lesione costale posteriore in risposta.

F i g u ra 2 Whole body Magnetic resonance imaging (WB - MRI) di luglio 2025. Figura 2a. Immagine DWI relativa a lesione ossea a livello di L4 in progressione; - Figura2b . Immagine DWI relativa a lesione costale

Risposta alle terapie a carico delle lesioni descritte in precedenza nell’emicostato dx e a S1. Mantenuta risposta alle terapie a carico delle restanti note localizzazioni di malattia in L5, L3, D12, ali iliache e teca cranica. La TC TB mostrava stabilità di malattia.

In considerazione dell’oligoprogressione ossea e della risposta a livello di tutti i restanti distretti ossei, tenuto conto dell’ottima tolleranza al trattamento, si poneva indicazione alla prosecuzione di sacituzumabgovitecan e si richiedeva valutazione radioterapica.

A settembre 2025 effettuava pertanto trattamento radioterapico 20 Gy in 5 frazioni su L4. A novembre 2025 e febbraio 2026 la rivalutazione strumentale con TC e RM-WB ha mostrato stabilità di malattia (figura 3). La condizioni cliniche attuali della paziente corrispondono a un ECOG PS1.

SG ha garantito un controllo di malattia che al momento ammonta a 10 mesi.

Discussione e conclusioni

Il primo spunto di discussione in relazione al caso clinico presentato riguarda il concetto di ricaratterizzazione di malattia in caso di malattia metastatica metacrona. Non ci sono indicazioni chiare in tal senso; infatti, in presenza di recidiva a distanza, si può proporre un trattamento basato sulle caratteristiche immunoistochimiche del tumore primitivo, oppure effettuare una biopsia del sito metastatico. Quest’ultima opzione consente sia di confermare la natura della metastasi che di selezionare il trattamento di prima linea con più precisione. Uno studio retrospettivo francese, che ha analizzato i casi di 1677 pazienti, ha confrontato il fenotipo della metastasi con quello del tumore primitivo, mostrando che, seppur sia generalmente più probabile una concordanza, la possibilità di una modifica delle caratteristiche immunoistochimiche è comune. Nel caso di tumore primitivo con luminale/HER2 negativo, si è evidenziato un cambiamento del fenotipo nel 16% dei casi, dovuto principalmente a una perdita di espressione dei recettori ormonali10.

Inoltre, uno studio retrospettivo che ha valutato 91 pazienti con recidiva da carcinoma mammario lobulare ha evidenziato che, mentre solo un 6% dei tumori primitivi presenta un fenotipo triplo-negativo, questo valore aumenta fino al 16% nei siti metastatici11.

Il caso in oggetto rientra proprio in questa categoria, in quanto la biopsia della metastasi ossea ha mostrato una perdita dell’espressione del recettore per gli estrogeni con passaggio da fenotipo luminale/ HER2 negativo a fenotipo triplo negativo (HER2 0).

Grazie a tale ricaratterizzazione è stata proposta alla paziente una prima linea chemioterapica e questa ha avuto la possibilità di accedere tempestivamente (in seconda linea) a SG sulla base dello studio

ASCENT. Da evidenziare che proprio in tale studio circa il 30% dei pazienti arruolati non presentava un tumore triplo negativo alla diagnosi iniziale, a riconferma dell’importanza di effettuare una ricaratterizzazione di malattia12.

Il secondo spunto di riflessione è legato alla stadiazione di malattia. Le metodiche di imaging standard come la TC e la scintigrafia ossea presentano molti limiti legati all’identificazione di metastasi ossee13 e la PET non è considerata una metodica ottimale in presenza di istologia lobulare14. La RM-WB, una metodica di risonanza magnetica che consente la valutazione sistemica dell’intero organismo in un’unica seduta, mediante sequenze morfologiche e funzionali (in particolare DWI) e senza impiego di radiazioni ionizzanti, ha dimostrato grande potenziale nell’identificazione di metastasi ossea, così come nel monitoraggio della risposta di tali lesioni alle terapie oncologiche15 e si è rivelata particolarmente utile in presenza di istologia lobulare16

Il caso clinico è esemplificativo in tal senso in quanto l’utilizzo di RM-WB ha permesso di valutare correttamente il carico di malattia (singola metastasi vs malattia polimetastatica) e ha consentito di individuare la progressione di malattia precocemente rispetto alla TC, ottimizzando la gestione della paziente. Il terzo spunto di riflessione riguarda il trattamento dell’oligoprogressione, definita empiricamente come la progressione di un numero minore di 5 lesioni in corso di trattamento sistemico. La gestione dell’oligoprogressione è una sfida comune in pratica clinica. Le opzioni terapeutiche includono la modifica del trattamento sistemico in corso oppure la prosecuzione dello stesso in combinazione con il trattamento locale dell’oligoprogressione. Non esistono linee guida a riguardo, ma sulla base delle limitate evidenze attualmente disponibili la presenza di fenotipo luminale/HER2 negativo o HER2 positivo, una lunga durata di risposta al trattamento in corso e l’assenza di progressione viscerale sembrano essere caratteristiche che suggeriscono un potenziale beneficio derivante dalla combinazione di trattamento locale delle sedi in progressione (per es., con radioterapia stereotassica) e prosecuzione della terapia sistemica in atto17. Per esempio, lo studio di fase II a braccio singolo AVATAR, che ha valutato e arruolato pazienti con malattia HRpositiva/HER2-negativa oligoprogressiva in corso di trattamento con terapia endocrina in associazione a un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4/6 (CDK4/6i) da almeno 6 mesi, ha dimostrato che il trattamento dell’oligoprogressione con radioterapia ablativa in combinazione alla prosecuzione della medesima terapia sistemica ha garantito un’event-free survival >6 mesi nel 47% delle pazienti18.

Sebbene il nostro caso clinico non rispecchiasse pienamente le caratteristiche sopra descritte, si è deciso di candidare la paziente a radioterapia ablativa, in

F. Merloni: Paziente con

quanto la presenza di progressione in una singola lesione ossea già nota non sarebbe stata sufficiente a giustificare una modifica del trattamento sistemico, tenuto conto anche delle limitate alternative terapeutiche. È inoltre importante notare che SG ha garantito un controllo di malattia che attualmente ammonta a 10 mesi, superiore alla PFS mediana dello studio ASCENT, in cui la maggior parte delle pazienti aveva ricevuto 2 o 3 regimi chemioterapici precedenti. Nel nostro caso, la paziente era stata pretrattata con terapia endocrina e una sola linea chemioterapica, evidenziando che un utilizzo precoce del farmaco è vantaggioso e permette di ottenere un controllo di malattia simile a quello evidenziato nello studio ASCENT-03, in cui SG è stato valutato in prima linea19

Conflitto di interessi: l’autore ha effettuato consulting/advisory per Novartis, Lilly, Daichii-Sankyo, Gilead e ricevuto travel reimbursement da Lilly, Gilead; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico.

Acknowledgment: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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Indirizzo per la corrispondenza: Filippo Merloni

E-mail: filippo.merloni@irst.emr.it

Successo terapeutico emblematico con l’utilizzo del sacituzumab govitecan nel carcinoma della mammella triplo negativo metastatico

ANTONIO TORNINCASA1, MICHELE MONTEDORO1

1Oncologia Medica Breast Unit, Usl Umbria 1, Città di Castello (Perugia).

Pervenuto il 13 marzo 2026. Accettato il 23 aprile 2026.

Riassunto. Il caso clinico in oggetto è un esempio emblematico di successo terapeutico e buona gestione clinica di una paziente con carcinoma della mammella triplo negativo metastatico (mTNBC), una malattia aggressiva a prognosi infausta. La paziente del caso clinico, in progressione linfonodale ascellare sx, epatica e sottocutanea paraombelicale, dopo nab-paclitaxel/atezolizumab ed eribulina, iniziava il sacituzumab govitecan a giugno 2024 ancora in corso a marzo 2026. La buona gestione del farmaco con la dose all’80% e la profilassi con fattori di crescita hanno permesso un’ottima aderenza terapeutica e qualità di vita. Dopo quasi un anno di risposta metabolica completa, la gestione dell’oligoprogressione ascellare, con chirurgia e radioterapia, ha permesso di proseguire il trattamento. La terapia con sacituzumab govitecan in corso da circa 21 mesi ha portato a una risposta metabolica completa di malattia per un anno circa e a un’oligoprogressione ascellare trattata con chirurgia e radioterapia. Questi risultati suggeriscono che una buona gestione del farmaco e dell’oligoprogressione può rappresentare una svolta terapeutica in una malattia a prognosi così infausta come il mTNBC.

Parole chiave. mTNBC, oligoprogressione, profilassi, sacituzumab govitecan, successo terapeutico.

Introduzione

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) metastatico (mTNBC) è una malattia aggressiva a prognosi infausta nonostante i trattamenti chemioterapici oggi disponibili. Rappresenta quindi una sfida clinica per l’oncologia moderna1. L’antigene di superficie delle cellule trofoblastiche 2 (Trop-2), un antigene epiteliale sovraespresso nell’80%-90% di tutti i TNBC, è associato a una prognosi sfavorevole, a una maggiore crescita tumorale e a una ridotta sopravvivenza, rappresentando un potenziale bersaglio terapeutico2. Il sacituzumab govitecan (SG), anticorpo farmaco coniugato (ADC) con anticorpi anti-Trop-2 accoppiati a un agente citotossico SN-38 tramite un linker idrolizzabile3, è stato il primo ADC approvato in più Paesi (inclusi gli Stati Uniti) per i pazienti con mTNBC confrontato con una chemioterapia a scelta 4 sulla base

Emblematic therapeutic success with the use of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.

Summary. The clinical case in question is an emblematic example of therapeutic success and good clinical management of a patient with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC), an aggressive disease with a poor prognosis. The patient in the clinical case, with progression in the left axillary lymph nodes, liver, and paraumbilical subcutaneous tissue, after nab-paclitaxel/atezolizumab and eribulin, began sacituzumab govitecan in June 2024, which was still ongoing in March 2026. Good management of the drug with an 80% dose and prophylaxis with growth factors allowed excellent therapeutic adherence and quality of life. After almost a year of complete metabolic response, the management of axillary oligoprogression with surgery and radiotherapy allowed the treatment to continue. Therapy with sacituzumab govitecan, ongoing for about 21 months, led to a complete metabolic response of the disease for about a year and to axillary oligoprogression treated with surgery and radiotherapy. These results suggest that good management of the drug and oligoprogression can represent a therapeutic breakthrough in a disease with such a poor prognosis as mTNBC.

Key words. mTNBC, oligoprogression, prophylaxis, sacituzumab govitecan, therapeutic success.

dei risultati dello studio clinico di fase III ASCENT. In monoterapia è attualmente approvato per il trattamento di pazienti adulte con mTNBC non resecabile o metastatico che hanno ricevuto due o più terapie sistemiche precedenti, di cui almeno una per malattia avanzata. Il caso clinico in oggetto rappresenta una situazione emblematica di svolta terapeutica in una paziente con mTNBC precedentemente trattata con nab-paclitaxel/atezolizumab ed eribulina; in attuale terapia con SG iniziato dal giugno 2024 e ancora in corso a marzo 2026. Ottenendo un’esemplare risposta di malattia al trattamento4

Caso clinico

La paziente del caso clinico in oggetto all’inizio della storia oncologica aveva 57 anni, in buone condizioni generali, nessuna allergia ai farmaci, non abitudine

Tornincasa, M. Montedoro:

tabagica, alcolici occasionali, 3 gravidanze di cui 2 a termine e un aborto, menopausa a 47 anni con 7 anni di terapia ormonale sostitutiva. Nell’anamnesi patologica remota solo ipertensione in terapia con atenololo e zantipril. Per familiarità eseguiva ecomammografia a cadenza annuale. In data 28/12/2020 riscontro senologico di distorsione parenchimale al quadrante supero-centrale di sinistra di 14 mm sottoposto ad agobiopsia risultata positiva per carcinoma duttale infiltrante NST. In data 11/02/2021 veniva sottoposta a quadrantectomia sinistra + linfonodo sentinella. Esame istologico: carcinoma duttale infiltrante NST, G2, 18 mm ER 95% PGR 0% KI67 30% HER 2 score 2 + ISH non amplificata. T1c N0i (cellule tumorali isolate in 1 linfonodo su 2 sentinella asportati), veniva eseguito il test oncotype dx: RS 24, non beneficio dalla chemioterapia (<1%) per cui eseguiva radioterapia adiuvante e iniziava letrozolo adiuvante dall’aprile 2021 fino a febbraio 2023, quando si evidenziava recidiva linfonodale ascellare sinistra di malattia (multiple formazioni linfonodali patologiche la maggiore di 3,5x2,5 cm). Agobiopsia linfonodale sulla lesione maggiore: carcinoma infiltrante NST ER 0% PGR 0% HER2 score 2 + ISH non amplificata, PD-L1 >1%. Test BRCA1-2 negativo, successivamente ampliato a pannello multigenico SOPHIA e riscontro di variante patogenetica classe 5 di PALB2.

La PET di stadiazione effettuata il 9/03/2023 mostrava captazioni patologiche a livello linfonodale ascellare sinistro, al surrene di destra e al bordo inferiore del V segmento epatico e in regione infero anteriore dell’ala iliaca sinistra. Iniziava pertanto dal 24/03/2023 trattamento di prima linea con nabpaclitaxel + atezolizumab. Alla prima rivalutazione PET del 12/07/2023 si osservava una netta riduzione del noto reperto ascellare sinistro (residua linfonodo patologico 13x16 mm SUV 5,6 vs 43x30 mm SUV 12) come per risposta parziale alla terapia. Alla successiva rivalutazione con PET del 14/11/2023, confrontata con la precedente di luglio 2023, mostrava incremento dimensionale e metabolico del reperto ascellare di sinistra (SUVmax 7,2 vs 5,6) e dell’adenopatia retropettorale sn (SUVmax 5,6 vs 3,3) e comparsa di intensa iperfissazione patologica (SUVmax 5,4) al versante mediale della cupola epatica e all’ala iliaca sn (SUVmax 5,7). In data 17/11/2023 la paziente iniziava la seconda linea con eribulina e alla prima rivalutazione del 13/02/2024 con PET si evidenziava scomparsa del noto patologico iperaccumulo in sede epatica e parziale regressione delle adenopatie ascellari; persisteva un centimetrico linfonodo patologico (SUVmax 4,8). Comparsa di modesta iperfissazione del tracciante a livello dell’arco anteriore della V costa di sn. Alla rivalutazione PET del 13/06/2024 si evidenziava progressione linfonodale ascellare sinistra retro -

pettorale, unica lesione epatica e sottocutanea paraombelicale. La TC encefalo del 12/07/25 risultava negativa. Per progressione di malattia si decideva dal 26/06/2024 di iniziare una nuova linea terapeutica con SG alla dose dell’80% con fattore di crescita in profilassi (filgrastim 30.000 UI 1 fl sc dopo 48 ore dall’infusione). Veniva somministrata premedicazione antivomito con aprepitant e ondansetron poi progressivamente eliminate per assenza di nausea. La paziente ha proseguito con un’ottima aderenza terapeutica senza rinvii delle somministrazioni. Alla PET del 19/09/2024 si evidenziava una regressione pressoché completa dei patologici iperaccumuli segnalati in precedenza, come per risposta alla terapia. Alla PET del 18/12/2024 PET, remissione metabolica completa di malattia. Si proseguiva trattamento con SG. Alla PET del 22/05/2025 si osservava remissione metabolica completa di malattia. Proseguiva il trattamento. Dopo oltre un anno di risposta metabolica completa in data 15/09/2025 la PET mostrava oligoprogressione ascellare, con comparsa di area linfonodale di intenso iperaccumulo in sede ascellare superficiale sinistra (diametro 16x12 mm SUVmax 11,4) da localizzazione di malattia. Per l’oligoprogressione ascellare sinistra, dopo discussione del caso al GOM mammella, si poneva indicazione a chirurgia. In data 2/10/2025 veniva sottoposta a linfoadenectomia ascellare sinistra. Esame istologico: tessuto adiposo con nodulo interamente tumorale di carcinoma duttale infiltrante NST, 30 mm, G3 ER 0% PGR 0% KI67 40% HER2 score 2 + ISH non amplificata; R1 per neoplasia che si estende al margine di resezione.

Si poneva indicazione a radioterapia loco regionale ascellare sinistra. In data 24/11/25 iniziava la radioterapia ma per riscontro clinico di nodulo ascellare sinistro la interrompeva e in data 1/12/25 eseguiva ecografia con riscontro di area linfonodale ascellare sinistra di 8x6 mm sospetta per localizzazione di malattia. A completamento della stadiazione, eseguiva nuova PET il 16/12/25: confermata unica area di localizzazione patologica a livello linfonodale ascellare sinistro di 8x6 mm. Veniva pertanto ridiscusso il caso collegialmente e posta indicazione a radioterapia locoregionale con modifica del piano di trattamento (16 frazioni su ascella sinistra da 2,7 gy totale 43.2 gy e successivo sovradosaggio su linfoadenopatia patologica con dose singola da 5 gy, totale 10 gy in 2 sedute, terminata il 19/01/2026. La paziente presentava beneficio clinico dal trattamento radioterapico e per conferma in data 2/2/2026 eseguiva un’ecografia ascellare: residuo nodulo sottocutaneo cicatriziale senza segni di vascolarizzazione al doppler di 4,5x3 mm. In data 18/02/2026 veniva pertanto ripreso il trattamento con SG all’80% della dose e fattori di crescita in profilassi. Tuttora in corso.

Discussione e conclusioni

Il mTNBC è il tipo di carcinoma mammario più aggressivo e ha una delle prognosi peggiori, con una sopravvivenza globale mediana di 12-18 mesi e solo circa il 14% delle pazienti vive a cinque anni dalla diagnosi5,6. Nuove terapie emergenti, tra cui gli ADC, e nel caso specifico il SG, stanno per modificare la storia della patologia4,7,8. Nel caso clinico presentato la paziente era in progressione di malattia dopo la seconda linea di trattamento chemioterapico e immunoterapia a 15 mesi dalla diagnosi del mTNBC. La terapia con SG iniziata a giugno 2024, e ancora in corso a marzo 2026, ha portato finora a 21 mesi di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS), con buona qualità di vita e un anno circa di risposta patologica completa. È importante la profilassi con fattori di crescita, che hanno permesso un’ottima aderenza terapeutica e prevenzione delle infezioni, e la scelta della dose adatta alla paziente, nel caso specifico ha sempre effettuato l’80% della dose. Un altro tema delicato e molto importante emerso è la gestione dell’oligoprogressione dopo quasi un anno di risposta metabolica completa. Con una combinazione di chirurgia e radioterapia si è permesso alla paziente di riprendere il trattamento con il SG senza sprecare una linea terapeutica che offre da 21 mesi un controllo sistemico della malattia oncologica.

Conflitto di interessi: AT ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore - soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico. MM dichiara l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgements: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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Indirizzo per la corrispondenza: Antonio Tornincasa

E-mail: antonio.tornincasa@uslumbria1.it