Sacituzumab govitecan nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario

Introduzione

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Recenti Prog Med 2026; 117: e113-e116

Sacituzumab govitecan nel trattamento di pazienti con tumore della mammella triplo negativo metastatico e scenari clinici complessi ROBERTA CAPUTO1 1

Ssd Ricerca clinica e traslazionale in senologia, Irccs Fondazione G. Pascale, Napoli.

Pervenuto su invito il 1° settembre 2026. Non sottoposto a revisione critica esterna alla redazione della rivista.

Introduzione Il tumore della mammella si conferma come il primo tumore nel sesso femminile sia in termini di incidenza che di mortalità. Secondo le stime più recenti, nel 2025 in Europa sono stati registrati circa 383.360 nuovi casi di carcinoma mammario. Questo dato è in aumento rispetto agli anni precedenti e riflette una tendenza all’incremento dell’incidenza osservata non solo in Italia ma anche in diversi Paesi europei1,2. Stiamo assistendo a una vera e propria ondata epidemiologica. La diagnosi precoce grazie allo screening mammografico e il ricorso a terapie sempre più innovative e personalizzate rappresentano la strategia vincente. Il tumore della mammella triplo negativo (TNBC), caratterizzato dalla negatività dei recettori ormonali (<1% di espressione del recettore degli estrogeni e quello del progesterone) e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2/cerb-B2), valutato mediante immunoistochimica o ibridazione in situ, ancora oggi si conferma l’istotipo con la prognosi meno favorevole. D’altro canto negli ultimi anni abbiamo assistito a notevoli progressi sia nel management terapeutico della fase precoce sia della fase avanzata. Oggi, le evidenze scientifiche internazionali supportano un approccio sistemico neoadiuvante anche nei tumori piccoli con dimensioni superiori al centimetro (cT1c cN0) e linfonodi negativi. In questi casi le linee guida sono concordi nel suggerire un trattamento chemioterapico con schedule sequenziali che prevedano l’uso di antracicline e taxani e l’aggiunta dei sali di platino quali il carboplatino alla terapia con taxani con schema settimanale3. Per la malattia triplo negativa è oggi disponibile la combinazione di chemioterapia e immunoterapia con pembrolizumab per le pazienti affette da malattia in stadio precoce ad alto rischio di recidiva e che non hanno controindicazioni assolute al trattamento con inibitori di checkpoint immunitari (immune checkpoint inhibitors - ICI) sulla scorta delle evidenze maturate nello studio registrativo KEYNOTE-5224. Nel trial KEYNOTE-522 l’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante standard (pa-

clitaxel, carboplatino, ciclofosfamide e antraciclina) ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi (event free-survival - EFS) a cinque anni dal 72,2% (95% CI 67,4-76,4) all’81,2% (95% CI 78,3-83,8)5. A cinque anni è stato raggiunto anche il beneficio in sopravvivenza globale (overall survival - OS) andando dall’81,7% di pazienti vive (95% CI 77,5-85,2) nel braccio trattato con la terapia chemioterapica standard all’86,6% di pazienti vive e guarite (95% CI 84,0-88,8) nel braccio trattato con pembrolizumab e chemioterapia5. Il vantaggio in termini di sopravvivenza va splittato in base al tipo di risposta ottenuta dopo la terapia neoadiuvante ed è strettamente correlato al raggiungimento o meno della risposta patologica completa (pathological complete response - pCR). Diversi studi hanno dimostrato come il raggiungimento della pCR correli con outcome favorevoli sia in termini di EFS sia di OS6,7. L’entità del beneficio correla con il sottotipo biologico e risulta estremamente significativa nel caso del TNBC oltre che nel tumore HER2+8. Anche nello studio KEYNOTE-522 è stato confermato il ruolo fortemente prognostico della pCR: tra le pazienti con pCR, il 92,2% nel braccio sperimentale e l’88,2% nel braccio di controllo erano libere da eventi di EFS a cinque anni (HR 0,65; 95% CI 0,39-1,08); mentre tra le pazienti senza pCR, il 37,4% nel gruppo pembrolizumab-chemioterapia e il 47,7% nel gruppo placebo-chemioterapia hanno avuto un evento di EFS (HR 0,72; 95% CI 0,54-0,96)5. Nonostante lo schema KEYNOTE-522 sia entrato in maniera dirompente nella nostra pratica clinica quotidiana, purtroppo stiamo iniziando a riscontrare casi di recidiva precoce (early-relapse) entro 12 mesi dal termine della terapia adiuvante con pembrolizumab. La probabilità di una recidiva precoce è più elevata nei primi due anni dal termine del trattamento neoadiuvante e di fatto si evidenzia soprattutto nelle pazienti che presentano residuo tumorale di malattia all’esame istologico (residual cancer burden - RCB) con una probabilità che nel lavoro di Licata et al. si aggira tra il 69,4% e l’88,6% ed è proporzionale all’entità del residuo9.

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Le pazienti con recidiva precoce hanno una prognosi sfavorevole con poche opzioni terapeutiche valide considerando che si tratta oramai di tumori chemioresistenti e con poche possibilità di risposta a una prima linea chemioterapica convenzionale associata a ICI qualora sia iperespresso il Ligando 1 della morte cellulare programmata (programmed death-ligand 1 - PD-L1). Attualmente, grazie ai risultati positivi in termini di efficacia di studi condotti in prima linea metastatica che hanno visto l’utilizzo anticipato degli anticorpi farmaco coniugati (antibody drug coniugates - ADC) anche questi tumori possono essere trattati con terapie estremamente innovative10-12. A onor del vero questo dato era già emerso dallo studio registrativo ASCENT, che ha coinvolto 529 pazienti con TNBC metastatico (mTNBC) pluritrattato. Nello studio la terapia sperimentale con sacituzumab govitecan (SG) ha migliorato in maniera statisticamente e clinicamente significativa la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival - PFS) (hazard ratio - HR 0,41,95% CI 0,33-0,52; PFS mediana 4,8 vs 1,7 mesi) e l’OS: HR 0,51, 95% CI 0,420,63; OS mediana 11,8 vs 6,9 mesi) rispetto alle terapie standard, divenendo il gold standard terapeutico in questo setting13. Il trial ASCENT ha previsto la possibilità di arruolamento delle pazienti con recidiva precoce, considerando il trattamento ricevuto in neoadiuvante come una delle due linee di chemioterapia necessarie per l’inclusione, con l’obiettivo di definire il reale beneficio dell’impiego di SG rispetto alla mono-chemioterapia in questo sottogruppo di pazienti. In questo sottogruppo di pazienti chemioresistenti è stata condotta una sottoanalisi esploratoria da cui è emerso che SG è efficace sia in termini di PFS (PFS mediana 5,7 mesi vs 1,5 mesi; HR 0,41; 95% CI 0,220,76) che di OS (OS mediana 10,9 mesi vs 4,9 mesi; HR 0,51; 95%CI 0,28-0,91)14. Gli ADC rappresentano oggi un’arma terapeutica in più anche nel caso di istologie rare e particolarmente aggressive come il tumore metaplastico della mammella. I tumori metaplastici della mammella (metaplastic breast carcinomas - MPBC) sono chemioresistenti, con poche opzioni terapeutiche e rappresentano un vero e proprio unmet medical need in ambito scientifico. Sebbene la stragande maggioranza di essi siano dei tumori triplo negativi, dal punto di vista genomico sono estremamente eterogenei e si caratterizzano per la presenza di mutazioni somatiche principalmente in TP53, PIK3CA e PTEN. Inoltre, spesso iperesprimono PD-L1 e hanno un ricco infiltrato linfocitario, il che li rende particolarmente adatti a strategie di combinazione con gli ICI15,16. Recentemente, da studi di real-world emergono prove di efficacia di SG nei MPBC. Nell’ambito

dell’ampio progetto multicentrico CEBCC-102, 13 pazienti con tumore metastatico metaplastico triplo negativo (metastatic metaplastic triple-negative breast cancer - mMpTNBC) sono state trattate con SG. È stato evidenziato un overall response rate (ORR) del 36,4% con un clinical benefit rate (CBR) del 45,5%. La mediana di PFS (mPFS) è stata di 3,2 mesi con una mediana di OS (mOS) di 8,9 mesi17. Questi dati preliminari dimostrano come SG rappresenti un’indiscutibile opzione terapeutica nel mMpTNBC. Oltre che nelle istologie rare e nei tumori chemioresistenti, SG è efficace anche in altri contesti prognosticamente sfavorevoli come la presenza di malattia encefalica. Dall’analisi di sottogruppo dello studio ASCENT è emerso che nelle pazienti con metastasi cerebrali (brain mets - BM) trattate con SG la PFS era numericamente superiore al braccio di controllo trattato con monochemioterapia standard (la mPFS per SG vs TPC era di 2,8 vs 1,6 mesi [HR 0,68; 95% CI 0,38-1,23]) con una sopravvivenza pressappoco sovrapponibile (la mOS era di 7,0 vs 7,5 mesi [HR 0,96; 95% CI 0,55-1,68])18. Nello studio ASCENT erano state incluse in totale 61 pazienti con BM stabili e, di queste, 32 erano state trattate con SG. Recenti evidenze precliniche e cliniche supportano l’efficacia di SG a livello encefalico19,20. Dal punto di vista biologico in modelli preclinici è emerso che il metabolita attivo di SG, l’SN-38, sia in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE) e questo dovrebbe risultare ad appannaggio sia delle metastasi cerebrali stabili sia di quelle attive21.

Casi clinici I casi clinici descritti in questo numero ci offrono la possibilità di valutare l’efficacia di SG in scenari clinici complicati e di non semplice gestione. Il primo caso, esposto da Battaglia22, rappresenta una delle challenges più difficili da trattare. Si tratta di una donna la cui malattia esordisce con un quadro mastitico e per la quale inizia la terapia neoadiuvante secondo lo schema KEYNOTE-522, riportando un residuo di malattia all’esame istologico nel postoperatorio. In corso di pembrolizumab adiuvante la paziente ricade con comparsa di lesioni ossee a distanza. Questo scenario inserito nell’ambito di un quadro di chiara chemio e immunoresistenza impone la massima attenzione. Le recentissime evidenze scientifiche supportano fin da subito l’utilizzo degli ADC, ma adattandoci al periodo storico in cui la paziente è stata trattata la scelta più ragionevole è stata rappresentata dall’avvio della monochemioterapia con un farmaco orale come la capecitabina non cross-resistente.

R. Caputo: Sacituzumab govitecan nel trattamento di pazienti con tumore della mammella triplo negativo metastatico

SG somministrato in seconda linea consente non solo di cambiare la prognosi della paziente, ma di migliorarne la qualità di vita rappresentando l’opzione terapeutica preferenziale nei temibili casi di early relapse. Il secondo caso, descritto da D’Onofrio23, ci riporta, invece, a uno scenario di pratica clinica reale. Una donna di 74 anni, la cui malattia aveva avuto un esordio precoce ed entro 24 mesi dal termine del trattamento adiuvante, in linea con quanto riportato dalla letteratura, ricade a distanza. La paziente inizia una prima linea con chemio-immunoterapia, e alla progressione strumentale si evidenzia malattia encefalica con comparsa di tre secondarismi encefalici trattati con radioterapia stereotassica. L’età, la presenza di comorbilità e la malattia encefalica rendono questo caso intrigante e didattico al tempo stesso. Prima di iniziare SG in seconda linea è stata effettuata un’adeguata valutazione geriatrica. Valutare l’eventuale stato di fragilità di una paziente anziana consente anche di adottare strategie di profilassi come la somministrazione di fattori di crescita per i globuli bianchi (colony-stimualting factors - CSF) di principio. Questo caso è la dimostrazione emblematica di una risposta duratura, circa 8 mesi di mPFS, in una paziente di non semplice gestione e con malattia encefalica. Il terzo caso, riportato da Pernice e Spada24, affronta una situazione fuori dagli schemi e dalla duplice complessità. Nel caso viene discussa la storia di una paziente di 73 anni con la presenza di tre differenti neoplasie all’esordio. È chiaro che l’età, la presenza di comorbilità nonché la triplice neoplasia hanno reso indispensabile un approccio multidisciplinare che ha visto scendere in campo professionisti di differenti branche al fine di garantire alla paziente una scelta non solo condivisa, ma anche conforme alla complessità del quadro. L’aspetto più intrigante è rappresentato dal sottotipo metaplastico con differenziazione mesenchimale condroide, variante rara ma estremamente aggressiva. SG somministrato alla paziente come terza linea di trattamento, e quindi in un contesto di chemiorefrattarietà, non solo è risultato efficace consentendo una risposta duratura e superiore ai 6 mesi, ma ha consentito di migliorare la qualità di vita di una donna estremamente provata, fisicamente e psicologicamente, da una malattia ulcerativa localmente visibile. Di fronte a uno scenario così articolato, anche il miglioramento della qualità di vita rappresenta un endpoint di indiscutibile valore.

Conclusioni Gli ADC hanno completamente rivoluzionato il mTNBC, ma SG sta scrivendo una pagina storica nell’ambito di questa malattia.

L’età e la presenza di comorbilità non devono destare spavento. La giusta valutazione geriatrica, l’identificazione di eventuali fragilità e l’adozione di misure di profilassi e l’eventuale e successivo adattamento fanno sì che SG risulti una terapia maneggevole anche in scenari apparentemente complessi. Inoltre, la capacità di avere un’arma che funzioni nei tumori triplo negativi con istologie chiaramente chemioresistenti ci spinge come comunità scientifica a usare quanto prima SG nell’ambito dell’algoritmo terapeutico. Infine, anche la raccolta di evidenze a favore dell’efficacia nella malattia encefalica fanno sì che SG risulti una terapia adattabile a ogni quadro clinico. Conflitto di interessi: l’autrice ha effettuato consulting/advisor per: Roche, AstraZeneca, Lilly, Daiichi Sankyo, Novartis, Seagen, MSD, Gilead, Pfizer, Pierre-Fabre, Menarini; ricevuto honoraria da: Novartis, Lilly, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Veracyte, Pfizer, Gilead, MSD; ricevuto research funding to the institution da: Gilead; ricevuto travel, accomodation, expenses da: Lilly, Novartis, Gilead, Accord. Ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medicoscientifico. Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia 1. Ministero della Salute. I numeri del cancro in Italia 2025. Disponibile su: https://short.do/WfacRI [ultimo accesso 3 settembre 2026]. 2. JRC-ENCR: ECIS - European Cancer Information System. Sito web: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/ [ultimo accesso 3 settembre 2026]. 3. Loibl S, André F, Bachelot T, et al.; ESMO Guidelines Committee. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2024; 35: 159-82. 4. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al.; KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2020; 382: 810-21. 5. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Overall survival with pembrolizumab in early-stage triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2024; 391: 1981-91. 6. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet Lond Engl 2014; 384: 164-72. 7. Von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012; 30: 1796-804. 8. Huang M, O’Shaughnessy J, Zhao J et al. Association of pathologic complete response with long-term survival outcomes in triple-negative breast cancer: a meta-analysis. Cancer Res 2020; 80: 5427-34. 9. Licata L, Mariani M, Viale G, et al. Timing of recurrence after neoadjuvant chemo-immunotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 2025; 31: 3916-21. 10. Cortés J, Punie K, Barrios C, et al.; ASCENT-03 Clinical Trial Investigators. Sacituzumab govitecan in untreated,

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advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2025; 393: 1912-25. 11. Tolaney SM, de Azambuja E, Kalinsky K et al.; ASCENT-04/ KEYNOTE-D19 Clinical Trial Investigators. Sacituzumab govitecan plus pembrolizumab for advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2026; 394: 354-66. 12. Dent R, Shao Z, Schmid P et al.; TROPION-Breast02 investigators. Datopotamab deruxtecan in patients with untreated, advanced triple breast cancer (TROPIONBreast02): a randomised, open-label, international, phase III trial. Ann Oncol 2026; 37: 1066-80. 13. Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Final results from the randomized phase III ASCENT clinical trial in metastatic triple-negative breast cancer and association of outcomes by human epidermal growth factor receptor 2 and trophoblast cell surface antigen 2 expression. J Clin Oncol 2024; 42: 1738-44. 14. Carey LA, Loirat D, Punie K, et al. Sacituzumab govitecan as second-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer-phase 3 ASCENT study subanalysis. NPJ Breast Cancer 2022; 8: 72. 15. Tray N, Taff J, Adams S. Therapeutic landscape of metaplastic breast cancer. Cancer Treatment Reviews 2019. 16. Qiaoke Y, Yuwei D, Qingyuan Z. A comprehensive overview of metaplastic breast cancer: Features and treatments. Cancer Science 2024. 17. Żubrowska J, Pienia˛żek M, Polakiewicz-Gilowska A et al.; Efficacy and safety of sacituzumab govitecan in patients with metastatic metaplastic triple-negative breast cancer: a multinational retrospective case series from CEBCC-102 study. Breast Cancer Res Treat 2025; 215: 35.

Indirizzo per la corrispondenza: Roberta Caputo E-mail: r.caputo@breastunit.org

18. Hurvitz SA, Bardia A, Punie K, et al. Subgroup analyses from the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer 2024; 10: 33. 19. Balinda HU, Kelly WJ, Kaklamani VG, et al. Sacituzumab govitecan in patients with breast cancer brain metastases and recurrent glioblastoma: a phase 0 window-of-opportunity trial. Nat Commun 2024; 15: 6707. 20. Caputo R, Piezzo M, Martinelli C et al. Abstract PS5-0315: Real-world outcomes with sacituzumab govitecan in patients with triple-negative breast cancer and central nervous system metastases. Clinical Cancer Research 2026; 32 (4_Supplement): PS5-03-15-PS5-03-15. 21. Loibl S, Loirat D, Tolaney SM, et al. Health-related quality of life in the phase III ASCENT trial of sacituzumab govitecan versus standard chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. European J Cancer 2023; 178: 23-33. 22. Battaglia C. Sacituzumab govitecan in paziente con recidiva ossea precoce di carcinoma mammario triplo negativo refrattario alla chemioterapia di prima linea. Recenti Prog Med 2026; 117: e117-e120. 23. D’Onofrio L. Trattamento del carcinoma mammario triplo-negativo avanzato nel soggetto anziano: ottimizzazione della strategia terapeutica e ruolo di sacituzumab govitecan. Recenti Prog Med 2026; 117: e121-e125. 24. Pernice G, Spada M. Successo terapeutico di sacituzumab govitecan in una paziente affetta all’esordio da triplice neoplasia: carcinoma mammario localmente avanzato triplo negativo, carcinoma del colon e del polmone. Recenti Prog Med 2026; 117: e126-e130.

Casi clinici

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Sacituzumab govitecan in paziente con recidiva ossea precoce di carcinoma mammario triplo negativo refrattario alla chemioterapia di prima linea CATERINA BATTAGLIA1 1

UO Oncologia medica De Lellis, Aou Renato Dulbecco, Catanzaro.

Pervenuto il 20 aprile 2026. Accettato il 27 maggio 2026.

Riassunto. Il caso clinico riportato è relativo a una paziente di 56 anni, postmenopausa, con carcinoma mammario triplo negativo, recidivato a livello osseo in corso di terapia adiuvante con pembrolizumab, refrattario alla terapia di prima linea con capecitabina. Nella nostra paziente, il trattamento di seconda linea con sacituzumab govitecan ha permesso di ottenere un prolungato controllo di malattia con discreta tollerabilità e mantenimento di una buona qualità della vita.

Sacituzumab govitecan in a patient with early bone recurrence of triple-negative breast cancer refractory to firstline chemotherapy.

Parole chiave. Chemiosensibilità, malattia triplo negativa, metastasi ossee.

Key words. Bone metastases, chemosensitivity, triple negative disease.

Introduzione Il tumore della mammella triplo negativo (TNBC), caratterizzato dalla perdita di espressione, sulle cellule neoplastiche, dei recettori per estrogeno e progesterone e dalla mancata overespressione del recettore HER2, rappresenta circa il 10-15% di tutte le nuove diagnosi di carcinoma mammario. Rispetto agli altri sottotipi, è una malattia caratterizzata da maggiore aggressività con prognosi peggiore e limitate opzioni terapeutiche. La neoplasia ha una maggiore incidenza nelle donne più giovani, in premenopausa, e nelle pazienti con mutazione germinale di BRCA1/2 che si riscontra nel 10-20% dei casi; il fenotipo triplo negativo, inoltre, è presente nel 70% delle donne premenopausa BRCA mutate con diagnosi di carcinoma mammario1. Le ricadute a distanza si osservano in circa il 34% dei casi (rispetto al 21% nelle pazienti con malattia non triplo negativa) con maggiore probabilità di metastasi polmonari e cerebrali (40% e 30% rispettivamente). Le metastasi ossee rappresentano circa il 10% delle recidive a distanza2. La gestione della malattia avanzata ha storicamente rappresentato una delle sfide cliniche maggiori in oncologia, con la chemioterapia come opzione terapeutica standard, ma con limitato beneficio globale sulla sopravvivenza, stimata inferiore ai due anni3. Il recente avvento degli inibitori del chekpoint immune combinati con la chemioterapia ha migliorato

Summary. The clinical case described concerns a 56-years old woman with triple-negative breast cancer metastic to bone progressed with previous chemotherapy and immunotherapy. Our patient, treated in second line with sacituzumab govitecan, obtained prolonged disease control without severe toxicity e with good quality of life.

l’outcome nel trattamento in prima linea delle pazienti con tumori PD-L1 positivi. In prima linea, altre opzioni terapeutiche includono i PARP inibitori che sono indicati solo nella piccola proporzione di pazienti con mutazioni germinali di BRCA1 o di BRCA2. Nella seconda linea, il sacituzumab govitecan (SG), anticorpo farmaco coniugato (ADC) che ha come bersaglio l’antigene di superficie delle cellule del trofoblasto 2 (Trop-2, altamente espresso nella malattia triplo negativa) legato al paylod citotossico SN-38 attraverso un linker idrolizzabile, rappresenta il primo ADC entrato nella strategia terapeutica TNBC avanzato. Nello studio ASCENT4, il SG in monoterapia determina, rispetto alla chemioterapia, nelle pazienti precedentemente pretrattate, un significativo vantaggio in sopravvivenza libera da progressione (PFS) e in sopravvivenza globale (OS). Sulla base dei risultati dello studio, il SG è approvato e rimborsato in molti Paesi, compresa l’Italia, per il trattamento di pazienti con TNBC metastatico dopo almeno due precedenti linee di terapia sistemica (di cui almeno una nel contesto di malattia metastatica). Ma, se la chemioterapia ha scarso impatto sulla sopravvivenza e le opzioni terapeutiche target sono efficaci solo in una limitata sottopopolazione di pazienti5,6, studi real-world dimostrano anche che circa il 50% delle pazienti con questa neoplasia aggressiva non ricevono una seconda linea di trattamento, nel 30% dei casi a causa del decesso nei primi sei mesi dalla diagnosi7.

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Inoltre, non sono ben definite le opzioni terapeutiche per le pazienti con malattia metastatica PD-L1 positiva che ricadono dopo trattamento con inibitore del checkpoint immune nel contesto neoadiuvante e adiuvante. Nel corso del 2025 sono stati pubblicati i risultati di due studi che hanno valutato l’efficacia del SG in prima linea. Nello studio ASCENT-03, SG in prima linea ha migliorato la PFS nel TNBC metastatico non eleggibile a immunoterapia. Lo studio è stato presentato al Congresso ESMO 2025 e pubblicato dal The New England Journal of Medicine8. Al Congresso ASCO 2025 sono stati presentati i risultati dello studio ASCENT-04/KEYNOTE-D19 anche questo pubblicato sul NEJM nel gennaio 2026. Nello studio, le pazienti PD-L1 positive trattate in prima linea con l’ADC SG associato a pembrolizumab rispetto a quelle sottoposte a terapia standard pembrolizumab/immunoterapia hanno ottenuto una riduzione del rischio di progressione del 35%9. I risultati di questi studi cambieranno ulteriormente, nei prossimi anni, l’algoritmo terapeutico di questa patologia.

Caso clinico La nostra paziente, 56 anni, postmenopausa, tre gravidanze a termine, non patologie associate, se si esclude sindrome depressiva per la quale assume paroxetina e ansiolitico a base di bromazepam, nel febbraio 2023 accede alla nostra Breast Unit a seguito dell’autoriscontro di eritema con ispessimento cutaneo e dolore a carico della mammella sinistra per cui ha già effettuato, in altra sede, esami di I livello risultati sospetti per mastite. Nella nostra struttura viene pertanto sottoposta a esame mammografico con mdc con il quale si apprezza, a sinistra, diffuso ispessimento della linea cutanea, cui concomita, a carico dei quadranti superiori, asimmetria e addensamento del parenchima mammario, nel cui contesto, specialmente al QSI, risultano inscritte microcalcificazioni polimorfe in cluster; dopo somministrazione di mdc, in corrispondenza di entrambi i quadranti superiori, si evidenzia un’area di “non-mass enhancement” regionale precoce e persistente (categoria diagnostica BI-RADS\4); nulla a destra. Praticati prelievi bioptici della mammella sinistra e agoaspirato linfonodale ascellare, l’esame istologico risulta positivo per carcinoma duttale infiltrante, grado nucleare medio/alto, RE neg., RPg neg., Mib1 25%, HER2 0; positivo per cellule neoplastiche l’esame citologico dell’agoaspirato ascellare. Clinicamente, quadro compatibile con mastite carcinomatosa, stadio cT4d N1 cM0 (TC total body con mdc e scintigrafia ossea).

Lo studio di BRCA1 e 2 risulta negativo per mutazioni patogenetiche. Valutata in meeting multidisciplinare (MMD), viene avviata a chemioimmunoterapia neoadiuvante secondo schema KEYNOTE-52210 in ambito di programma nominale “compassionevole”, con carboblatino/paclitaxel somministrati con schedula settimanale e con immediato beneficio clinico su dolore ed eritema mammari. Completata la fase neoadiuvante (otto cicli dal 24/03/2023 al 29/09/2023), ottenuta risposta clinica parziale, il 5/10/2023 viene effettuato intervento chirurgico di mastectomia sinistra con dissezione ascellare, senza ricostruzione per espressa volontà della paziente, con diagnosi istologica di carcinoma duttale infiltrante di alto grado, residuo in forma di focolai, con aspetti regressivi postchemioterapici, cute indenne, yT1a pN0 (negativi i 20 linfonodi ascellari isolati ed esaminati; in un linfonodo presenza di fibrosi cicatriziale e cellule tumorali isolate ITC). Nel dicembre 2023, la paziente inizia pembrolizumab adiuvante e, dal 4 marzo al 10 aprile 2024 viene sottoposta a radioterapia complementare su parete toracica sinistra e regione sovraclaveare omolaterale. Nel maggio 2024, completata la radioterapia e ancora in corso il pembrolizumab adiuvante (arrivato all’8° ciclo), riscontro RMN (effettuata per dolori lombosacrali persistenti da qualche tempo e ingravescenti) di sospetta lesione secondaria su D12, non presente ad analogo esame del luglio 2023, per cui si richiedono PET e dosaggio marcatori e, in attesa di conferma di ripresa di malattia, si decide di proseguire il trattamento adiuvante (completato con il 9° ciclo nel giugno successivo). Nella norma i dosaggi sierici dei marcatori, la PET (giugno 2024) conferma il dato di lesione litica in emisoma sinistro/pedincolo di D12 (SUV 3,1) (figura 1) e documenta ulteriori sfumate lesioni ossee di L4 (SUV 2,7), del processo trasverso di L5/S1, dell’emisoma sinistro di D6 (SUV 1,6); negativi i parenchimi.

Figura 1. PET giugno 2024.

C. Battaglia: Sacituzumab govitecan in paziente con recidiva ossea precoce di carcinoma mammario triplo negativo refrattario

Nel luglio 2024 inizia chemioterapia di prima linea con capecitabina e, valutata con i radioterapisti, pratica radioterapia su D12, 3000 cGy in 5 frazioni di 600 cGy a giorni alterni dal 10/09/2024 al 20/09/2024. Associato supporto con denosumab nei mesi successivi. Alla prima rivalutazione PET (febbraio 2025, dopo 9 cicli di capecitabina) si riscontra progressione ossea di malattia in vari siti, inclusi emicostato destro ed L4 (figura 2), sede di dolore; incremento dei marcatori (CEA 12,5 ng/mL, Ca 15,3 123,3 U/mL). Praticata una seduta flash di radioterapia su L4 (800 cGy) a scopo antalgico, consultati i colleghi Ortopedici, al fine di ridefinire il profilo biomolecolare della neoplasia, viene effettuata biopsia ossea in regione sacroiliaca postero superiore (figura 2). L’esame istologico conferma la diagnosi di metastasi ossea da carcinoma mammario con caratteristiche immunofenotipiche sovrapponibili a quelle della neoplasia primitiva. Nel febbraio 2025 inizia terapia di seconda linea con SG con supporto di fattori di crescita granulocitari per la profilassi della neutropenia febbrile. Dopo il 1° ciclo si riscontra stomatomucosite G3 secondo WHO per cui, dal ciclo successivo, il trattamento viene proseguito con riduzione di un livello di dose, senza ulteriori effetti collaterali, con beneficio clinico e riduzione dei livelli sierici di marcatori e stazionarietà di malattia alle periodiche rivalutazioni strumentali (effettuate nel luglio e nel dicembre 2025 con TC total body con mdc). Nel gennaio 2026, per incremento del dolore in emicostato destro, viene effettuata ulteriore terapia radiante, 2000 cGy su arco anteriore 8a costa (figura 3), frazionamento 400 cGy/die dal 3 al 9 febbraio 2026. La paziente prosegue il trattamento in corso (17° ciclo il 4 marzo 2026).

Figura 2. PET febbraio 2025.

Discussione Questo caso clinico è paradigmatico di quanto, nel corso degli ultimi anni, l’algoritmo terapeutico del TNBC abbia subito importanti modifiche e significativi miglioramenti grazie all’introduzione, in pratica clinica, di farmaci innovativi altamente performanti come il SG. La letteratura scientifica e la pratica clinica ci hanno dimostrato quanto scarso sia l’impatto della chemioterapia in questa patologia e le opzioni terapeutiche target recentemente disponibili in prima linea sono efficaci solo in una limitata sottopopolazione di pazienti5,6. Nello studio ASCENT4, il SG è stato confrontato con la chemioterapia a scelta del clinico (TPC), in pazienti con TNBC metastatico (mTNBC) già precedentemente trattate con almeno due linee chemioterapiche. In termini di efficacia, SG ha migliorato la PFS nella full population, con una mediana di 4,8

Figura 3. PET gennaio 2026.

mesi vs 1,7 mesi della TPC (HR 0,43 [95% CI, 0,350,54]), che indica una riduzione del 57% del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del SG. SG ha migliorato anche la OS, con una mediana pari a 11,8 mesi vs 6,9 mesi della TPC (HR 0,51 [95% CI, 0,41-0,62]), con una riduzione del 49% del rischio di morte sempre a favore di SG. In termini di attività, il SG rispetto al TPC ha raggiunto il 31% di risposte globali (vs 4%; p<0,0001), il 40% di beneficio clinico (vs 8%; p<0,0001), una mediana di durata di risposte di 6,3 mesi (vs 3,6) e un tempo alla risposta di 1,5

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mesi (vs 1,5). I risultati finali dello studio ASCENT11 confermano le iniziali implicazioni cliniche in termini di miglioramenti significativi della PFS e della OS con SG rispetto alle opzioni chemioterapiche standard nelle pazienti affette da mTNBC. Il SG rappresenta il primo ADC entrato nella strategia terapeutica dei tumori TN in fase avanzata e che ha determinato una revisione dell’algoritmo terapeutico in questo setting di pazienti dalla difficile gestione, e il nostro caso clinico è perfettamente in linea con quanto riportato in letteratura. La storia clinica della nostra paziente dimostra infatti che anche in una malattia recidivata in corso di chemioimmunoterapia (a oggi la migliore chance terapeutica nella pratica clinica) e refrattaria alla prima linea di chemioterapia, il SG rappresenta un’opzione terapeutica in grado di dare un lungo controllo di malattia a fronte di effetti collaterali in linea con quelli dello studio clinico, gestibili con adeguato supporto e modulazione dei dosaggi e con mantenimento di buona qualità della vita. Il caso è inoltre emblematico dell’importanza della multidisciplinarietà anche nella gestione della malattia avanzata nella quale, embricando le diverse modalità di trattamento disponibili, è possibile prolungare i tempi di trattamento con farmaci altamente efficaci e, quindi, ottenere un migliore controllo di malattia.

Conclusioni Il SG ha contribuito a cambiare, negli ultimi anni, l’outcome delle pazienti con mTNBC con buon profilo di tollerabilità e buona qualità della vita e rappresenta un’importante chance terapeutica approvata nelle pazienti che abbiano ricevuto almeno due linee di chemioterapia. La storia clinica della nostra paziente è un’ulteriore conferma dell’efficacia del farmaco in questo setting di malattia anche nel contesto real-world.

Indirizzo per la corrispondenza: Caterina Battaglia E-mail: caterina.battaglia2023@gmail.com

Conflitto di interessi: l’autrice ha percepito diritti d’autore da il Pensiero Scientifico Editore, soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. Dichiarazioni: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

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Casi clinici

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Trattamento del carcinoma mammario triplo negativo avanzato nel soggetto anziano: ottimizzazione della strategia terapeutica e ruolo di sacituzumab govitecan LORETTA D’ONOFRIO1 1

Uoc Oncologia Medica 1, Irccs Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma.

Pervenuto il 25 maggio 2026. Accettato il 3 giugno 2026.

Riassunto. Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta il sottotipo molecolare più sfidante per il clinico, non avvalendosi dei target terapeutici di espressione dei recettori ormonali e del recettore HER2 e presentando un andamento clinico aggressivo e scarsamente responsivo alla chemioterapia tradizionale. Negli ultimi anni, lo scenario terapeutico si è arricchito grazie alla dimostrazione dell’efficacia di nuovi trattamenti a target mirato (come l’immunoterapia nel tumore PD-L1 positivo o i PARP inibitori in presenza di mutazione germinale patogenetica dei geni BRCA1 e 2) e soprattutto grazie all’avvento degli anticorpi farmaco coniugati di cui sacituzumab govitecan (SG) ha rappresentato il primo agente ad aver dimostrato, in un trial clinico di fase III, un vantaggio statisticamente significativo e clinicamente rilevante in tutti gli endpoint di sopravvivenza, compresa l’overall survival (OS). L’utilizzo dei nuovi agenti è particolarmente complesso nel soggetto anziano dove il clinico è chiamato a bilanciare i dati di efficacia con quelli di sicurezza e tollerabilità, attraverso una valutazione oggettiva dei problemi clinici età-correlati e la messa in atto di strategie proattive per la prevenzione e gestione delle tossicità. Viene presentato, qui, il caso clinico di una donna di 74 anni affetta da TNBC ricaduto dopo 2 anni dalla diagnosi in fase iniziale di malattia, che riceve in seconda linea SG dopo stabilizzazione della progressione cerebrale mediante trattamento radioterapico. La paziente presenta, a fronte di un buon profilo di tollerabilità (a eccezione di nausea di grado 2 che ha richiesto ottimizzazione della profilassi anti-emetica), una durevole risposta di malattia, anche a livello intracranico.

Systemic therapy for advanced triple-negative breast cancer in older women: strategy optimization and effectiveness of sacituzumab govitecan.

Parole chiave. Carcinoma mammario triplo negativo, metastasi cerebrali, paziente anziana, sacituzumab govitecan.

Key words. Brain metastases, older patient, sacituzumab-govitecan, triple negative disease.

Introduzione Il carcinoma mammario costituisce il primo tumore diagnosticato nella donna a livello globale e una delle principali cause di mortalità oncologica femminile. Nel 2025 “I Numeri del Cancro” riportano in Italia poco meno di un milione di donne viventi con diagnosi di carcinoma mammario, di cui 55 mila in fase metastatica di malattia1. Questa neoplasia si caratterizza per la sua intrinseca eterogeneità biologica, che ne determina l’andamento clinico, la risposta ai

Summary. Triple-negative breast cancer (TNBC) represents a major challenge for clinical oncologists, due to lack of therapeutical targets deriving from hormone-receptors and/or HER2 receptor expression. Moreover, TNBC typically shows a more aggressive clinical behavior and less responsiveness to traditional chemotherapy. Last years, the clinical scenario improved thanks to the introduction of new therapeutical agents (such as immunotherapy for PD-L1 positive cancer or PARP inhibitors for germline mutated BRCA1/2 tumors) including antibody-drug conjugates (ADCs). Sacituzumab-govitecan (SG) was the first in class ADC able to demonstrate a statistically significant and clinically relevant benefit for all survival endpoints (including overall survival - OS) in advanced triple negative breast cancer, progressing on prior systemic therapy. The use of these new agents is particularly challenging in older patients, where efficacy and tolerability need to be balanced. Here, we describe a case of a 74-year-old patient with plurimetastatic triple-negative disease. SG has been administered as a second-line of therapy after local control of brain metastasis throughout radiotherapy and showed a durable response with a tolerable safety profile (nausea G2).

trattamenti e di conseguenza la prognosi. In base alla presenza o meno nelle cellule tumorali di espressione per i recettori ormonali estrogeno (ER) e progesterone (PgR) e per il recettore HER2, si identificano quattro sottotipi biologici: luminale A e B, HER2+ e triplo negativo (TNBC). Quest’ultimo, a espressione negativa per ER, PgR ed HER2, rappresenta circa il 15-20% dei casi ed è associato a un fenotipo più aggressivo, maggiore tendenza alla recidiva precoce in sedi viscerali e prognosi complessivamente più sfavorevole2. Epidemiologicamente, il TNBC colpisce donne in età giovanile ed è più frequentemente associato alla presenza

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di mutazioni germinali a carico dei geni BRCA1 e 2. Sebbene i percorsi di cura integrati all’interno delle Breast Units abbiano impattato positivamente sulla gestione dei TNBC in fase precoce, il trattamento della patologia in fase avanzata rimane oggi una sfida complessa con opzioni terapeutiche storicamente ridotte rispetto agli altri sottotipi e una sopravvivenza globale (OS) complessivamente inferiore a un anno. Negli ultimi anni, l’introduzione di immunoterapia, PARP-inibitori e degli anticorpi farmaco coniugati (antibody-drug conjugates - ADC) ha modificato lo scenario terapeutico, migliorando l’outcome in sottogruppi selezionati di pazienti. Sacituzumab govitecan (SG) rappresenta il primo ADC ad avere dimostrato un vantaggio clinicamente rilevante sia in termini di risposta sia di sopravvivenza nel TNBC avanzato. Si tratta di un farmaco che agisce come un “drone killer” riconoscendo l’antigene di superficie delle cellule trofoblastiche Trop-2 presente sulle cellule tumorali e rilasciando al loro interno un potente inibitore della topoisomerasi I, l’SN-38, in grado di bloccare la replicazione del DNA e indurre la morte cellulare. Lo studio clinico di fase 3 che ha dimostrato la superiorità di SG rispetto alla chemioterapia standard a scelta del clinico (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina) è lo studio ASCENT3: si tratta di un trial multicentrico randomizzato che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di SG in pazienti con TNBC metastatico recidivante o refrattario che avevano ricevuto almeno 2 linee di trattamento (compresa una terapia con taxano). Obiettivo principale dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mentre la OS e la overall response rate (ORR) rientravano tra gli obiettivi secondari. A un follow-up mediano di 17,7 mesi, SG ha dimostrato una PFS di 5,6 mesi contro 1,7 mesi della chemioterapia, ovvero una riduzione del rischio di progressione di malattia pari al 59%. Il beneficio di SG è stato chiaro anche in termini di ORR (35% versus 5%) e OS mediana (12,1 mesi versus 6,7 mesi), in tutti i sottogruppi di età compresa ≥65 anni, a fronte di profilo di tollerabilità maneggevole. Oggi, secondo le indicazioni dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), SG è indicato per il trattamento di pazienti adulti con TNBC metastatico o non resecabile, che abbiano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche con perlomeno una per la malattia avanzata.

Caso clinico Il presente caso clinico descrive la storia oncologica di una paziente che afferisce alla nostra Unità nel settembre 2021. A seguito di riscontro autopalpatorio di un nodulo mammario sinistro, la paziente effettua un approfondimento eco-mammografico che confer-

ma la presenza di un sospetto processo eteroplasico di 16 mm nel QSE sx (BI-RADS US V), in assenza di franche adenopatie nel cavo ascellare omolaterale. L’agobiopsia ecoguidata della lesione mammaria conferma istologicamente un carcinoma mammario scarsamente differenziato (G3) con assetto biologico triplo negativo (ER 0%, PgR 0%, HER2 1+) e indice proliferativo intermedio-alto (KI65 25%). La paziente presenta all’esordio un’anamnesi familiare muta per patologia tumorale mammaria e/o ginecologica. Ex forte fumatrice da circa dieci anni, soffre di ipertensione arteriosa ed è in follow-up pneumologico perché affetta da broncopneumopatia cronica ostruttiva con moderato deficit restrittivo alle prove di funzionalità respiratoria. A maggio 2021, a seguito di discussione multidisciplinare, la paziente viene sottoposta a intervento chirurgico di quadrantectomia SE sinistra e biopsia del linfonodo sentinella il cui report patologico conferma un TNBC stadio I. Da giugno ad agosto 2021 effettua pertanto trattamento chemioterapico a finalità adiuvante secondo lo schema taxotere ciclofosfamide (TC) ogni 21 giorni per un totale di 4 cicli. Il trattamento risulta ben tollerato e non viene gravato da tossicità di grado superiore a due (nausea G2, neutropenia G1 nonostante profilassi primaria con G-CSF). Segue radioterapia complementare su ghiandola residua e si avvia follow-up clinico-strumentale a cadenza semestrale. La paziente viene inoltre sottoposta a test BRCA1/2 che risulta negativo. A novembre 2023 (disease-free interval pari a circa due anni) compare una nodulazione duro-lignea di circa 2 cm in sede sovraclaveare sinistra, sottoposta ad agobiopsia percutanea ecoguidata con conferma istologica della presenza di una metastasi linfonodale sede di infiltrazione di carcinoma ad assetto triplo negativo: ER 0%, PgR 0%, HER2-;1+ Ki67 35%. Segue stadiazione sistemica di malattia mediante TC Total Body (TC TB) con mezzo di contrasto iodato che evidenzia coinvolgimento patologico delle catene linfonodali retropettorali e sovraclaveari a sinistra (fino a 18 mm) e numerose ipodensità epatiche su entrambi i lobi compatibili con secondarismi in assenza di sovvertimento d’organo. Alla luce del quadro metastatico di malattia, viene effettuata valutazione per PD-L1 sulla biopsia tissutale linfonodale utilizzando il test Ventana con esito positivo pari a IC 5%. A gennaio 2024 la paziente viene pertanto avviata a trattamento di prima linea per malattia avanzata con atezolizumab nabpaclitaxel 1-8-15 q28 di cui effettua un totale di 8 cicli, ottenendo risposta parziale di malattia a livello linfonodale ed epatico. Il trattamento viene complessivamente ben tollerato fino al sesto ciclo quando la paziente lamenta astenia ingravescente di grado 2 e neuropatia di grado 2 agli arti inferiori. Escluse cause endocrinologiche, si propone riduzione di dose del nabpaclitaxel a 75

L. D’Onofrio: Trattamento del carcinoma mammario triplo negativo avanzato nel soggetto anziano

mg/m2 1-8-15q28 con stabilizzazione della tossicità neurologica e lieve miglioramento dell’astenia. A giugno 2024, una TC TB evidenzia una progressione linfonodale ed epatica di malattia. Le scansioni passanti per l’encefalo mostrano inoltre la presenza di almeno tre lesioni secondarie in sede sovratentoriale (in assenza di reazione edemigena). La paziente, asintomatica per deficit neurologici, viene sottoposta a RMN encefalo con mdc di conferma (esclusi ulteriori foci neoplastici) e inviata a valutazione radioterapica. Al momento della progressione dalla prima linea, la paziente ha 74 anni e si presenta in buone condizioni generali, PS KPS 80. Lamenta astenia di grado 2 e presenta deflessione del tono dell’umore per cui avvia percorso psicoterapico all’interno della Struttura. Previa discussione multidisciplinare, la paziente viene sottoposta a luglio 2024, a radioterapia stereotassica mediante tecnica Cyberknife sulle tre lesioni cerebrali per una dose totale di 21 Gy (erogati in singola seduta).

A stabilizzazione intracranica, considerate caratteristiche di malattia e comorbilità (in particolare polmonare), la paziente è stata discussa e ritenuta candidabile, secondo le indicazioni Aifa, a trattamento di seconda linea con SG 1,8 q21. In relazione all’età, la paziente è stata sottoposta al test di screening geriatrico rapido GS8 per valutare l’eventuale necessità di un assessment geriatrico specialistico4, con esito pari a 16 (se score >14, non criterio di fragilità) (figura 1). Seppur non mandatorio, è stata inoltre sottoposta a valutazione per polimorfismi del gene UGT1A1 con esito wild-type. A dieci giorni dal trattamento radioterapico, a luglio 2024, la paziente ha iniziato il primo ciclo di chemioterapia di seconda linea con SG, mantenendo, secondo scheda tecnica, il dosaggio raccomandato di 10 mg/kg, con una premedicazione per l’emesi acuta con aprepitant e palonosetron entrambi per via endovenosa. In considerazione di età e comorbilità, pur in assenza di pregressi episodi di tossicità midollare di grado superiore a 1, è stato utilizzato in profilassi

Figura 1. GS8: strumento di screening per la valutazione geriatrica.

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primaria il GCSF, quattro fiale a partire dalle 24 ore dopo l’ottavo giorno di trattamento. La paziente non ha presentato episodi di tossicità di grado 3, lamentando al primo ciclo nausea di grado 2 per cui veniva potenziata post-medicazione con ondansetron 8 mg e desametasone 4 mg per os nelle 48 ore successive al trattamento. Le rivalutazioni strumentali effettuate mediante TC hanno mostrato una riduzione parziale secondo RECIST a livello dei linfonodi locoregionali ed epatica, mentre il monitoraggio trimestrale mediante RMN encefalo con mdc non ha mostrato progressione intracranica di malattia (figura 2). Il trattamento con SG è stato proseguito fino al 12° ciclo di malattia, con profilo di safety mantenuto, quando la paziente presentava progressione sistemica di malattia.

Discussione Il trattamento della paziente anziana affetta da TNBC avanzato rappresenta senza dubbio una sfida terapeutica per il clinico, in equilibrio tra la necessità di fornire la migliore chance di cura e quella di identificare un piano individualizzato che tenga conto di tutti i fattori che possono condizionare lo stato di salute del soggetto anziano (multimorbilità, farmacoterapia, stato cognitivo e funzionale, stato psico-affettivo, condizioni socioeconomiche e presenza del caregiver). La possibilità di non poter effettuare una valutazione geriatrica multidimensionale può condizionare l’accesso ai trattamenti innovativi nel paziente anziano e l’utilizzo di scale e test validati, come il GS8, costituiscono un primo strumento di valutazione. Inoltre, sebbene la popolazione ≥70 anni rappresenti un terzo dei casi in pratica clinica, il sottogruppo dei pazienti anziani è fortemente sottorappresentato all’interno degli studi clinici registrativi, determinando una scarsa generalizzabilità dei dati di efficacia e tollerabilità

con conseguente “gap” terapeutico rispetto alla popolazione giovane. Questo caso clinico dimostra come anche una paziente anziana, seppure a maggiore fragilità per carico di malattia e trattamenti oncologici pregressi, se correttamente inquadrata, possa beneficiare di un trattamento con SG, garantendo efficacia, fattibilità in assenza di deterioramento della qualità di vita. L’esecuzione di un test GS8, di rapida fattibilità e semplice interpretazione, l’esclusione di condizioni di aumentato rischio a priori di tossicità all’SN-38 (mediante ricerca dei polimorfismi del gene UGT1A1) e strategie di profilassi primaria degli effetti collaterali (uso primario di anti-emetici e G-CSF) hanno permesso il trattamento con il migliore standard terapeutico a fronte di minimizzazione delle tossicità. Questa esperienza è in linea con i dati presentati dallo studio francese S-GOLD5 che ha raccolto retrospettivamente le informazioni di 84 pazienti di età ≥70 anni sottoposte a trattamento con SG da dicembre 2021 a ottobre 2025 per un follow-up mediano di 12,4 mesi. Nella coorte di pazienti analizzata, a fronte di un profilo di efficacia in linea con lo studio ASCENT, non si sono osservati segnali di sicurezza preoccupanti nella categoria anziana, confermando astenia e tossicità ematologica/ gastrointestinale come gli effetti avversi più frequenti. Elemento da sottolineare è che il 61,9% delle pazienti intraprendeva SG al dosaggio raccomandato di 10 mg/kg, con eventuale maggiore ricorso ai G-CSF per la gestione della neutropenia e conseguente riduzione di dose nel 22% dei casi (a fronte di un’interruzione definitiva del trattamento solo del 5%). Secondo aspetto di interesse di questo caso clinico è la gestione multidisciplinare della progressione encefalica di malattia. Il TNBC costituisce, insieme alla malattia HER2+, il sottotipo biologico ma maggiore tropismo cerebrale, con un rischio cumulativo del 32% di sviluppare metastasi a tale livello a 12 mesi dall’esordio della malattia in fase avanzata6. In uno

Figura 2. Confronto tra RMN cerebrale mdc di giugno 2024 e settembre 2024 (particolare su lesione a livello lobo cerebellare destro di 12 mm).

L. D’Onofrio: Trattamento del carcinoma mammario triplo negativo avanzato nel soggetto anziano

studio preliminare di fase 0, il payload SN-38 del SG ha dimostrato di raggiungere livelli terapeutici a livello delle metastasi encefaliche con tassi di risposta intracranici (ORR-CNS) del 50% in 13 pazienti affette da carcinoma mammario di ogni sottotipo7. L’efficacia clinica di SG è stata valutata nell’ambito dello studio ASCENT dove il 12% dei pazienti arruolati presentava metastasi cerebrali al baseline purché in stabilità di malattia da almeno 4 settimane: l’analisi non prepianificata di questo importante sottogruppo (n=61) ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di PFS (2,8 vs 1,6 mesi, HR 0,68; 95% CI 0,381,23) con un’ORR-CNS del 3% vs 0% rispetto alla chemioterapia standard8 mantenendo un profilo di sicurezza in linea con la popolazione globale dello studio. La maggior parte delle risposte riportate comprendeva una stabilizzazione della malattia (47% vs 31% nel braccio di controllo). I dati derivanti da esperienze real-world confermano l’efficacia clinica di SG a livello cerebrale e in particolare sottolineano la sinergia con trattamenti loco-regionali (radioterapia e/o chirurgia): l’analisi su 33 pazienti affetti da lesioni cerebrali (incluse lesioni attive o carcinosi leptomeningea) trattati al Dana-Farber Cancer Institute di Boston (Usa) ha mostrato una ORR-CNS del 13,3% con ottenimento di stabilità prolungata o risposta di malattia quando SG veniva preceduto dal trattamento radiante o chirurgico delle lesioni basali9. Nell’analisi di 54 pazienti affette da metastasi cerebrali da TNBC, comprese lesioni stabili, attive e carcinosi meningea (rispettivamente 85,2%, 7,4% e 7,4% dei casi) provenienti da 14 centri italiani, SG ha mostrato, a un follow-up di circa 18 mesi, una real-world PFS pari a 3,75 mesi e una PFS intracranica di 9,26 mesi nella popolazione globale. Il lavoro, presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium 2025, ha in particolare evidenziato dei tassi di ORR-CNS pari al 19,6% in caso di malattia stabile che raggiunge il 25% in caso di malattia attiva o carcinosi meningea10. Krug et al. hanno presentato inoltre le prime esperienze cliniche sull’uso concomitante (definito: ≤7 gg prima o ≤21 gg dopo somministrazione ADC) di radioterapia e SG confermando ottimo profilo di tolleranza: l’82,3% tossicità registrate sono state classificate di grado 1 o 2 (prevalentemente astenia/tossicità dermatologiche), in assenza di tossicità tardive di grado 4 o 5 né di segnali di aumentato rischio di radionecrosi11.

Conclusioni SG ha dimostrato negli studi clinici e nella pratica clinica di essere un trattamento efficace e sicuro anche nelle pazienti anziane affette da TNBC metastatica, pretrattate. L’esecuzione di test preliminari di screening di fragilità (come il GS8) e, ove possibile, di una valutazione geriatrica multidimensionale, assicura la corretta strati-

ficazione del rischio di tossicità nonché la messa in atto di strategie proattive di gestione degli effetti collaterali. L’implementazione dei trattamenti sistemici innovativi, come SG, e tecniche di controllo loco-regionale, come la radiochirurgia, aumentano i tassi di controllo della malattia secondaria cerebrale, in assenza di alert di sicurezza. Ulteriori studi sono in corso per valutare l’attività di SG in caso di metastasi cerebrali attive, con dati incoraggianti derivanti dalle casistiche real-world. Conflitto di interessi: l’autore ha percepito speaker’s honoraria per Gilead, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Roche, Novartis, Eli-Lilly, Seagen, Genetic, Pfizer; ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico. Dichiarazioni: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia 1. Aiom. I numeri del cancro in Italia 2025. Brescia: Intermedia Editore, 2025. 2. Elsawaf Z, Sinn HP, Rom J, Bermejo JL, Schneeweiss A, Aulmann S. Biological subtypes of triple-negative breast cancer are associated with distinct morphological changes and clinical behaviour. Breast 2013; 22: 986-92. 3. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al.; ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2021; 384: 1529-41. 4. Bellera C, Rainfray M, Mathoulin-Pélissier S, et al. Screening older cancer patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening tool. Ann Oncol 2012; 23: 2166-72. 5. Deleuze A, et al. 470P_ ESMO BREAST 2026. 6. Darlix A, Louvel G, Fraisse J, et al. Impact of breast cancer molecular subtypes on the incidence, kinetics and prognosis of central nervous system metastases in a large multicentre real-life cohort. Br J Cancer 2019; 121: 991-1000. 7. Balinda HU, Kelly WJ, Kaklamani VG, et al. Sacituzumab govitecan in patients with breast cancer brain metastases and recurrent glioblastoma: a phase 0 window-of-opportunity trial. Nat Commun 2024; 15: 6707. 8. Hurvitz SA, Bardia A, Punie K, et al. Subgroup analyses from the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer 2024; 10: 33. 9. Grinda T, Morganti S, Hsu L, et al. Real-World outcomes with sacituzumab govitecan among breast cancer patients with central nervous system metastases. NPJ Breast Cancer 2025; 11: 22. 10. Caputo R. Real-world outcomes with sacituzumab govitecan in patients with triple-negative breast cancer and central nervous system metastases. PS5-03-15; SABCS 2025. 11. Krug D, Tio J, Abaci A, et al. The safety and efficacy of the combination of sacituzumab govitecan and palliative radiotherapy. A retrospective multi-center cohort study. Cancers 2024; 16: 1649.

Indirizzo per la corrispondenza: Loretta D’Onofrio E-mail: loretta.donofrio@ifo.it

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Casi clinici

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Recenti Prog Med 2026; 117: e126-e130

Successo terapeutico di sacituzumab govitecan in una paziente affetta all’esordio da triplice neoplasia: carcinoma mammario localmente avanzato triplo negativo, carcinoma del colon e del polmone GIANFRANCO PERNICE1, MASSIMILIANO SPADA1 1

Uoc Oncologia medica, Fondazione Istituto G. Giglio, Cefalù (Palermo).

Pervenuto il 23 marzo 2026. Accettato il 30 marzo 2026.

Riassunto. Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta ancora oggi la forma più aggressiva di tumore al seno con prognosi peggiore rispetto agli altri sottotipi. L’elevato potenziale metastatico, la limitata disponibilità di terapie mirate e la maggiore probabilità di essere diagnosticato in fase avanzata, lo rendono una delle sfide cliniche più complesse nell’ambito dei tumori della mammella. Oggi, grazie all’avvento degli anticorpi farmaco coniugati (ADC), gli esiti clinici sono notevolmente migliorati. In questo contesto, il sacituzumab govitecan (SG) è stato un’autentica rivoluzione. Il caso che qui viene riportato rappresenta proprio come tale opportunità terapeutica abbia prodotto un beneficio clinico duraturo in una paziente altamente complessa affetta al suo esordio da triplice neoplasia: TNBC localmente avanzato inoperabile, carcinoma del colon operabile e carcinoma del polmone localizzato. La paziente chemiorefrattaria (rapida progressione in corso delle prime due linee di chemioterapia) ha ricevuto SG come terza linea di trattamento, mostrando una risposta sostenuta per più di 12 mesi e un beneficio in termini di qualità della vita considerevole. Tale caso sottolinea come un corretto percorso multidisciplinare possa portare a un beneficio clinico duraturo della terapia. Discostandosi dai casi rappresentati negli studi clinici, è importante sottolineare come in tale contesto abbia prevalso la scelta clinica, per la quale in considerazione dello stadio localmente avanzato del tumore mammario, caratterizzato da mastite carcinomatosa tendente all’ulcerazione e dell’alto indice di proliferazione, a fronte dello stadio localizzato dell’adenocarcinoma polmonare, si è deciso in ambito multidisciplinare di trattare la patologia a più rapida evoluzione ovvero il TNBC. A fronte di ciò si sottolinea l’importanza di raccogliere dati di pratica clinica proprio per supportare le complesse sfide che ci troviamo a fronteggiare quotidianamente.

Therapeutic success of sacituzumab govitecan in a patient with a primary diagnosis of triple-cancer: locally advanced triple-negative breast cancer, colon cancer and lung cancer.

Parole chiave. Debulking chirurgico, malattia triplo negativo, risposta clinica, triplice neoplasia.

Key words. Clinical response, surgical debulking, triple-negative breast cancer, triple-negative tumour.

Introduzione Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta un sottotipo clinicamente eterogeneo di tumore al seno, definito dall’assenza di espressione sia del recettore degli estrogeni (ER) sia del recettore del

Summary. Triple-negative breast cancer (TNBC) remains the most aggressive form of breast cancer with a worse prognosis than other subtypes. Its high metastatic potential, limited availability of targeted therapies, and increased likelihood of being diagnosed at an advanced stage make it one of the most complex clinical challenges in breast cancer. Today, thanks to the advent of antibody-drug conjugates (ADCs), clinical outcomes have improved significantly. In this context, sacituzumab govitecan (SG) has been a true revolution. The case reported here illustrates how this therapeutic opportunity produced lasting clinical benefit in a highly complex patient with a triple neoplasm at presentation: inoperable locally advanced TNBC, operable colon cancer, and localized lung cancer. The chemorefractory patient (rapid progression of the first two lines of chemotherapy) received SG as a third-line treatment, showing a sustained response lasting more than 12 months and a significant benefit in terms of quality of life. This case highlights how a proper multidisciplinary approach can lead to a lasting clinical benefit from therapy. Deviating from the cases reported in clinical studies, it is important to underscore how, in this context, clinical choice prevailed. Given the locally advanced stage of the breast cancer, characterized by carcinomatous mastitis tending to ulceration and the high proliferation rate, compared to the localized stage of lung adenocarcinoma, a multidisciplinary decision was made to treat the more rapidly progressing disease, TNBC. In light of this, the importance of collecting clinical practice data to support the complex challenges we face daily is emphasized.

progesterone (PR) e dell’amplificazione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Questa caratteristica ha reso la gestione clinica del TNBC molto difficoltosa per lungo tempo, limitando le opzioni terapeutiche alla chemioterapia classica in considerazione dell’assenza di target specifici. La chemioterapia citotossica per anni ha rappresentato

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infatti lo standard di trattamento nel setting metastatico. E, sebbene abbia parzialmente migliorato gli esiti clinici, il TNBC rimane la forma più aggressiva di tumore al seno, con il più alto tasso di recidiva nella malattia in fase iniziale e più breve sopravvivenza globale in presenza di metastasi. Proprio per questo rappresenta, ancora oggi, una delle sfide cliniche più complesse nell’ambito dei tumori della mammella. L’elevato potenziale metastatico, la limitata disponibilità di terapie mirate e la maggiore probabilità di essere diagnosticato in fase avanzata contribuiscono a definire il TNBC come la forma più aggressiva di tumore al seno con conseguente prognosi peggiore rispetto agli altri sottotipi di tumore1,2. Negli ultimi anni, grazie all’avvento degli anticorpi farmaco coniugati (ADC) all’interno del panorama di trattamento del TNBC metastatico gli esiti clinici sono notevolmente migliorati. In questo contesto si inserisce il sacituzumab govitecan (SG). Questo farmaco combina la componente anticorpale diretta contro l’antigene di superficie cellulare trofoblastico 2 (Trop-2) con un “payload” (SN-38) appartenente alla famiglia degli inibitori della topoisomerasi I3. Tale farmaco è disponibile per il trattamento del TNBC avanzato/metastatico pretrattato con almeno due linee di terapia sistemica, di cui almeno una per la malattia metastatica. Il farmaco è stato approvato sulla base dei risultati dello studio di fase III ASCENT, che ha dimostrato la superiorità di SG rispetto alla monochemioterapia classica a scelta dello sperimentatore (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina) nelle pazienti con TNBC. Le pazienti (pz) trattate con SG hanno dimostrato un più lungo tempo alla progressione di malattia (progression-free survival - PFS) rispetto a quelle trattate con la monochemioterapia standard: la PFS mediana è risultata di 5,6 vs 1,7 mesi (hazard ratio [HR] 0,41). Tale beneficio si è tradotto anche in un beneficio in sopravvivenza globale (overall survival - OS), la cui mediana è passata da 6,7 mesi a 12,1 mesi (HR 0,48)4,5. SG ha anche mostrato miglioramenti significativi nella qualità di vita correlata alla salute (health-related quality of life - HRQoL) rispetto alla chemioterapia6. Lo studio ASCENT ha dimostrato che, grazie a una terapia mirata, è possibile migliorare significativamente non solo l’OS ma anche la QoL, aspetto decisivo nel trattamento della malattia metastatica. Il TNBC metastatico è spesso associato a una significativa diminuzione della QoL per cui la valutazione dell’impatto dei sintomi è particolarmente importante per queste pz. Nonostante questi dati, rimane la sfida della pratica clinica in cui spesso ci si interfaccia con popolazioni di pz che non rispondono perfettamente a quelle incluse negli studi clinici, come la pz del nostro caso con triplice neoplasia all’esordio, in cui la terapia con SG si inserisce nel percorso di trattamento in un contesto di gestione particolarmente complesso.

Caso clinico Paziente di anni 73, in anamnesi, ipertensione arteriosa e fibrillazione atriale in trattamento. In data 21/06/2024, in seguito al riscontro autopalpatorio di un nodulo alla mammella destra (dx) la pz eseguiva esame mammografico con evidenza al quadrante supero esterno (QSE) di un addensamento radiopaco sfumato di circa 3 cm e linfonodi a ecostruttura sovvertita al cavo ascellare omolaterale. In data 08/07/2024 si eseguiva core biopsy con esito di carcinoma duttale infiltrante G3, ER 0%, PgR neg Ki67 85%, HER 2 1+, TNM clinico: cT2cN1Mx. Si programmava stadiazione con TC total body con mdc e scintigrafia ossea total body. In data 25/07/2024 la TC evidenziava presenza in corrispondenza del QME/IE di dx di una formazione nodulare ovalare (diametro max 40 mm circa) disomogeneamente ipodensa con cercine iperdenso. Linfonodi con morfologia rotondeggiante del diametro (DT) max di 15 mm circa in sede ascellare dx. Presenza in corrispondenza del segmento anteriore del lobo superiore polmonare di dx di una formazione nodulare, con margini sfrangiati e irregolari del DT max di 31,5 mm (figura 1). In corrispondenza del III medio del sigma si evidenziava un irregolare ispessimento parietale concentrico substenosante di 37,3 mm circa, con associato sfumato ispessimento/iperdensità dell’adipe contiguo in cui si rilevavano multipli e millimetrici linfonodi. Centimetrici linfonodi in sede inguino-femorale bilaterale. La scintigrafia ossea risultava negativa. Si richiedeva quindi PET total body che documentava iperfissazione a carico della voluminosa formazione nodulare nel QME/IE della mammella dx. Si evidenziava ipercaptazione di pertinenza linfonodale in regione ascellare dx e a carico della nota formazione nodulare polmonare, come anche a livello del III medio del

Figura 1. Immagine TC relativa a luglio 2024.

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sigma, come da TC del 25/07/24. Dopo colonscopia, in data 20/09/2024 eseguiva intervento chirurgico di emicolectomia sinistra VL il cui istologico deponeva per adenocarcinoma di basso grado pT2 pN0. Nel frattempo, venivano eseguite le caratterizzazioni della biopsia mammaria (PDL-1 negativa, BRCA 1-2 negative) e le valutazioni NGS della biopsia polmonare (mutazione somatica c.2573T>G EGFR, e riarrangiamento genico con sbilanciamento 5-3 del gene ALK). In data 05/11/2024, visto il quadro di mastite carcinomatosa, in assenza di target si avvia trattamento di prima linea con carboplatino + paclitaxel. In data 17/12/2024, vista la progressione clinica della mastite con tendenza all’ulcerazione, dolore poco controllato che impattava nel peggioramento della QoL della pz, si anticipava ristadiazione. In data 19/12/2024 la TC evidenziava netto incremento della neoformazione della mammella dx, del DT di 14 cm (vs 4 cm), che non mostrava piani di clivaggio con il muscolo pettorale omolaterale e superficialmente con il piano cutaneo. Invariati i linfonodi in sede ascellare dx. Lievemente incrementata per dimensioni la lesione al segmento anteriore del lobo polmonare superiore dx del DT di 35 mm (vs 31 mm). In data 08/01/2025 si eseguiva valutazione chirurgica: la pz riferiva dolore in sede ascellare e dorsale destra e difficoltà deambulatorie date dalla massa tumorale. La mammella dx risultava aumentata di dimensioni, cute iperemica su tutto il polo inferiore e al QIC area nodulare esofitica ulcerata, purulenta di circa 20 cm. Alla TC si apprezzava ulteriore incremento della neoformazione della mammella dx, del DT di 17 cm (vs 14 cm) (figura 2), invariato il resto rispetto alla TC precedente. Dopo discussione multidisciplinare la pz viene definita oltre i limiti di operabilità. Si programmava, pertanto, trattamento chemioterapico di seconda linea con doxorubicina cloridrato in forma liposomiale pegilata. Dopo appena 2 cicli, ulteriore progressione clinica,

mammella ulcerata ed eritematosa, le condizioni cliniche della pz risultavano in ulteriore peggioramento: pz non deambulante per la massa a livello mammario, dolore poco controllato nonostante incremento della terapia antidolorifica. Pertanto, si programmava nuova linea terapeutica con SG. Alla prima rivalutazione di malattia, eseguita dopo 4 cicli con TC, si riscontrava significativa riduzione dimensionale della nota lesione mammaria dx (96x66 mm) e del numero e della dimensione dei linfonodi in sede ascellare dx, subcm (figura 3). La TC ha mostrato una buona risposta al trattamento con benefit clinico. Durante la terapia la pz ha mostrato migliore controllo del dolore e buona tolleranza; si proseguiva quindi trattamento con SG. Alla luce della risposta obiettiva seguiva nuova rivalutazione chirurgica con RMN e PET. In data 20/08/2025 si confermava aspetto sovvertito per la presenza di voluminosa formazione della mammella dx, che coinvolge entrambi i QI e il QME, parzialmente esofitica, infiltrante il piano cutaneo ai QI e con vasta componente necrotico-colliquativa centrale, delle dimensioni assiali di circa 12 x 8 cm circa ed estensione longitudinale di 13 cm circa; la lesione posteriormente infiltrava il muscolo pettorale per un tratto di circa 3 cm e anteriormente giungeva a ridosso del complesso areola-capezzolo. In data 11/09/2025 l’indagine PET, in confronto con la precedente del 02/09/24, documentava riduzione dell’attività metabolica (bwSUVmax 6,5 vs 25,1) a carico della voluminosa formazione nel QME/ IE della mammella dx, ma che in atto appariva incrementata in dimensioni con diffusione ai QS e QI e con comparsa di area di ipocaptazione centrale come da fenomeni necroticocolliquativi contestuali. Non più apprezzabile captazione linfonodale descritta in regione ascellare dx e quella segnalata a carico della nota formazione nodulare polmonare. Dopo 8 cicli di trattamento con SG visto il quadro di risposta parziale al trattamento, do-

Figura 2. Immagine TC relativa a dicembre 2024.

Figura 3. Immagine TC relativa a luglio 2025.

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po discussione del caso in riunione multidisciplinare si inviava a chirurgia palliativa in data 18/09/2025 debulking palliativo (mastectomia), che evidenziava diagnosi di carcinoma metaplastico della mammella, G3, con differenziazione mesenchimale maligna condroide. Dimensioni approssimative: 16x8,5 cm, estesa necrosi tumorale. ER 0%, PgR neg Ki67 70%, HER 2 0. Vista la storia di malattia (pz con storia di k polmone non operato mai trattato), in riunione multidisciplinare si valutava radioterapia (RT) su parete toracica/mediastino. Eseguiva quindi ristadiazione con PET in data 22/10/25 (negativa per ripresa di malattia) e con TC in data 31/10/2025 in cui risultavano ridotti per numero e dimensione i linfonodi in sede ascellare dx (9 mm circa vs 12 mm (figura 4). Eseguiva quindi RT della parete toracica dx e linfonodi locoregionali e al termine proseguiva trattamento con SG. A oggi sono stati eseguiti 12 cicli di terapia con SG in atto ben tollerato, con beneficio clinico e in termini di QoL della pz rilevante.

Discussione e conclusioni Il caso qui riassunto rappresenta un caso emblematico di una paziente con triplice malattia neoplastica all’esordio in cui la terapia con SG si inserisce nel percorso di trattamento in un contesto di gestione particolarmente complessa. La paziente sicuramente non rappresenta la paziente standard di uno studio clinico e ci permette di riflettere sui vari aspetti. Partiamo dall’esordio di malattia: TNBC localmente avanzato inoperabile, inserito in un quadro complesso in cui, durante la valutazione clinico-diagnostica di stadiazione, vengono riscontrati anche un nodulo polmonare sospetto e un’area del sigma a elevato metabolismo glucidico, meritevoli entrambi di ulteriori approfondimenti. Tale esordio di malattia, quindi, non è

Figura 4. Immagine TC relativa a settembre 2025.

caratterizzato da esclusivo coinvolgimento mammario e locoregionale, ma a contemporaneo riscontro di adenocarcinoma del colon sx e adenocarcinoma polmonare dx. Dopo gli opportuni approfondimenti diagnostico-strumentali, in prima istanza la nostra paziente è stata sottoposta a intervento chirurgico di emicolectomia sx in cui è stato confermato un adenocarcinoma di basso grado del colon sx. Nel frattempo, è stata effettuata anche una biopsia polmonare per la caratterizzazione molecolare del nodulo polmonare che ha confermato la diagnosi di adenocarcinoma polmonare localizzato in cui è stata identificata sia una mutazione somatica a carico del gene EGFR sia un riarrangiamento genico del gene ALK. Contemporaneamente si è proceduto alla caratterizzazione della neoformazione mammaria le cui valutazioni riportavano: negatività sia per l’espressione del PD-L1 <10% sia per le mutazioni a carico dei geni BRCA 1 e 2. Quindi, vista la natura complessa dell’esordio neoplastico, lo stadio localmente avanzato del tumore mammario, la mastite carcinomatosa tendente all’ulcerazione e l’indice di proliferazione 85%, rispetto allo stadio localizzato dell’adenocarcinoma polmonare, si è deciso collegialmente di trattare la patologia a più rapida evoluzione, ovvero il TNBC. L’esordio pluritumorale e l’evoluzione dell’istologia inquadrano il caso come raro e con prognosi negativa. La malattia mammaria, infatti, durante i trattamenti è evoluta verso un’istologia di carcinoma metaplastico della mammella con differenziazione condroide, ovvero un sottotipo raro e aggressivo caratterizzato da una rapida crescita e dalla trasformazione delle cellule tumorali, spesso associato al sottotipo TN e noto per l’elevato potenziale metastatico e la resistenza alla chemioterapia standard7. Tra le poche evidenze in merito, nel 2025 è stata pubblicata una analisi di RWE multi-country, multicentrica e retrospettiva, in cui 13 pz su 303 affette da mTNBC presentavano un’istologia metaplastica e hanno ricevuto SG in pratica clinica. Questa prima RWE ha mostrato una attività clinicamente rilevante in termini di mPFS e mOS (3,2 mesi e 8,9 mesi rispettivamente) con un profilo di tossicità maneggevole8. Alla luce di ciò il nostro risultato appare straordinario con una PFS ampiamente superiore (12 mesi). Tali dati confermano ulteriormente l’utilità clinica di SG in pazienti real-life, anche con prognosi più sfavorevole. Negli ultimi anni l’algoritmo terapeutico nel mTNBC ha vissuto una significativa rivoluzione grazie all’introduzione di farmaci innovativi, quali gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) e gli ADC. Nonostante ciò, la chemioterapia standard rimane il trattamento di scelta per le pazienti non candidate a ICI e anche per le pazienti nelle linee terapeutiche successive nonostante i bassi tassi di risposta e una breve PFS. Per la nostra paziente, non candidabile a ICI, purtroppo i precedenti trattamenti, ovvero la prima e la

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seconda linea, dal punto di vista dell’efficacia terapeutica sono risultati vani, con progressioni di malattia rapide in un quadro clinico gravoso, che ha comportato anche un deterioramento clinico e della QoL. Quindi sulla base dei risultati dello studio ASCENT, si è optato per il trattamento con SG in 3L metastatica come da indicazione. In tale contesto il nostro caso dimostra come, anche una paziente di 73 anni, con una storia complessa di esordio di malattia, definita anziana negli studi clinici, e con una malattia per nulla responsiva ai precedenti trattamenti chemioterapici, il SG possa rappresentare una valida opzione terapeutica. Il trattamento ha portato beneficio clinico e strumentale garantendo efficacia, tollerabilità e soprattutto un impatto importante sulla QoL della paziente con la riduzione del dolore e della terapia analgesica con un riflesso diretto sulla vita di relazione della paziente. La risposta sostenuta per un anno era inaspettata anche per l’assenza di evidenze a supporto. In generale, l’inserimento dei nuovi farmaci dovrebbe sempre essere accompagnato dalla realizzazione di studi RWE che maggiormente riflettono la pratica clinica. Il caso presentato, pur con i limiti intrinseci di un case report, può fornire un prezioso riferimento in tal senso. Conflitto di interessi: GP ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. MS dichiara l’assenza di conflitto di interessi. Acknowledgement: l’open access del documento è stato reso possibile grazie al contributo non condizionante di Gilead.

Indirizzo per la corrispondenza: Gianfranco Pernice E-mail: pernicegianfranco@gmail.com

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