Non sottovalutiamo le forme apparentemente “limitate” di vasculiti ANCA-associate
Dario Camellino1 , Giulia
Botticella1 , Massimo Patanè1
1 SC Reumatologia, Ospedale La Colletta, Azienda Sociosanitaria Ligure 3, Genova
Introduzione
Le vasculiti associate agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA-associated vasculitis, AAV) sono un gruppo di patologie caratterizzate da infiammazione vasale con conseguente danno endoteliale e tissutale, che colpiscono prevalentemente i vasi di piccolo calibro, in particolare capillari, arteriole e venule. Le tre entità nosologiche principali sono costituite dalla granulomatosi con poliangioite (granulomatosis with polyangiitis, GPA, precedentemente conosciuta come granulomatosi di Wegener), dalla poliangioite microscopica (microscopic polyangiitis, MPA) e dalla granulomatosi eosinofilica con poliangioite (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA, precedentemente conosciuta come sindrome di Churg-Strauss)1 . La GPA e la MPA, pur nella loro diversità fenotipica, condividono alcuni aspetti fisiopatologici e istopatologici, con una predilezione per il coinvolgimento di polmone e rene e un ruolo predominante dei neutrofili nel processo infiammatorio; per questo motivo, vengono spesso considerate congiuntamente negli studi clinici e nelle raccomandazioni. EGPA, invece, è una patologia eosinofilo-mediata, caratterizzata dalla presenza di asma e da altre manifestazioni allergiche oltre a quelle vasculitiche. La presenza degli ANCA, da cui questo gruppo di patologie prende il nome, si riscontra in oltre il 90% dei casi di MPA e GPA, ma soltanto nel 40% circa di quelli di EGPA.
Le AAV sono considerate malattie rare, sebbene studi recenti evidenzino un incremento della loro prevalenza. Infatti, da una stima complessiva di 48-184 casi per milione di persone, dati più recenti riportano una prevalenza di 300-421 casi per
milione di persone1 . È indubbio che una maggior consapevolezza verso queste patologie e una maggior disponibilità dei test autoanticorpali possano aver contribuito a un incremento della diagnosi, ma non è da escludere un reale aumento della prevalenza legato all’inquinamento atmosferico e ad altri fattori ambientali.
Le AAV possono causare danno d’organo severo e mettere anche a rischio la vita, con manifestazioni che spesso sono rapidamente progressive; per questi motivi, un elevato livello di attenzione e un trattamento tempestivo risultano fondamentali.
Presentazione del caso
Il presente caso clinico riguarda un uomo di 23 anni, senza patologie pregresse di rilievo; l’unico precedente ricovero era stato effettuato in età infantile per tonsillectomia. Nell’estate 2024 compariva una lesione ulcerata della mucosa nasale, seguita da febbricola e astenia. A settembre il paziente veniva ricoverato in Otorinolaringoiatria, sottoposto a biopsia nasale e trattato con terapia antibiotica parenterale empirica, senza alcun beneficio clinico. Le condizioni generali peggioravano progressivamente e il paziente veniva trasferito in Medicina.
Gli esami ematochimici mostravano una lieve leucocitosi neutrofila con aumento di PCR e VES, mentre il tampone nasale era negativo per patogeni. Le emocolture risultavano ripetutamente negative, senza evidenza di focolai infettivi alternativi. La TC encefalo e massiccio facciale con mezzo di contrasto evidenziava soltanto un “ispessimento mucoperiosteo a carico del seno mascellare di sinistra”. A inizio ottobre, il paziente veniva sottoposto a TC torace eseguita senza mezzo di contrasto con riscontro, in sede apicale mantellare destra, di “area di pseudoenfisema
polmonare centrolobulare con area distorsiva centrale da riferire verosimilmente alla confluenza di piccole strutture vascolari” e di versamento pleurico omolaterale. Nel frattempo, il paziente continuava a presentare episodi quotidiani di iperpiressia, e veniva pertanto iniziata terapia con metilprednisolone 100 mg/die per via endovenosa.
Dopo i primi dieci giorni di degenza, veniva trasferito in Reumatologia, dove si presentava vigile, eupnoico, astenico, apiretico. Il quadro clinico, sulla base del coinvolgimento nasale e sistemico, oltreché del riscontro polmonare sospetto, risultava compatibile con GPA, anche in accordo ai criteri classificativi dell’ACR (American College of Rheumatology) e dell’EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) del 2022 (Tabella 1) 2 .
La diagnosi veniva ulteriormente confermata dall’arrivo del referto degli ANCA, che risultavano positivi in immunofluorescenza indiretta, al titolo di 1:80 con pattern citoplasmatico. Come atteso, anche gli anti-proteinasi 3 (anti-PR3), ricercati con tecnica fluoroimmunoenzimatica (FEIA), risultavano positivi, alla concentrazione di 21 UI/mL. Il referto della biopsia nasale evidenziava “frammento di tessuto fibro-connettivale con intenso infiltrato flogistico polimorfo caratterizzato dalla presenza di linfociti, granulociti neutrofili anche eosinofili, plasmacellule (CD138+) e solo focalmente da elementi giganto-cellulari ed istiocitari (CD163+)”.
Il BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) è una scala che valuta l’attività di malattia delle AAV attraverso un punteggio assegnato alle varie manifestazioni vasculitiche in diversi organi e apparati, con possibile intervallo compreso fra 0 (indicante la remissione) e 63 3 . Nel caso del paziente descritto, il BVAS risultava pari a 13 all’ingresso in reparto. Nei giorni immediatamente successivi, compariva proteinuria, inizial-
Tabella 1. Criteri classificativi ACR/EULAR per la granulomatosi con poliangioite (GPA).
I seguenti criteri devono essere applicati per classificare un paziente come avente la GPA dopo che è stata posta diagnosi di vasculite dei vasi piccoli o medi. Prima di applicare i criteri, devono essere escluse diagnosi alternative che possano simulare una vasculite. Occorre sommare i punteggi relativi alle dieci aree. Un valore ≥5 è necessario per la classificazione di GPA.
Criteri clinici
Coinvolgimento nasale: ulcere, secrezioni ematiche, croste, congestione o difetto settale/perforazione
Coinvolgimento cartilagineo (infiammazione della cartilagine nasale o auricolare, stridore, coinvolgimento endobronchiale, deformità nasale a sella)
Positività del test per anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili con pattern citoplasmatico (cANCA) o degli anticorpi anti-proteinasi 3 (anti-PR3)
Noduli polmonari, masse o cavitazioni negli studi per immagini del torace
infiammazione granulomatosa extravascolare o cellule giganti nella biopsia
Infiammazione, consolidamento o versamento dei seni nasali/paranasali, o mastoidite negli studi per immagini
pauci-immune nella biopsia
Positività del test per anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili con pattern perinucleare (pANCA) o degli anticorpi anti-mieloperossidasi (anti-MPO)
mente con un valore di 740 mg nelle 24 ore (portando il BVAS a 17) con un incremento nei dieci giorni successivi fino a 3.330 mg/24 ore. Veniva pertanto iniziata terapia con rituximab, secondo lo schema di induzione pari a 375 mg/m2 , in accordo con l’aggiornamento del 2022 delle raccomandazioni EULAR e delle linee guida 2024 della KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) per la gestione delle AAV4,5 . Contestualmente, si passava alla somministrazione orale di prednisone, a un dosaggio di 75 mg/die, anche in ragione della comparsa di iperglicemia.
La consulenza nefrologica non riteneva indicata la biopsia renale e consigliava l’introduzione di un ACE-inibitore.
L’iperpiressia si risolveva e la proteinuria iniziava a ridursi, ma si osservava un rialzo della creatinina fino a valori di 1,34 mg/dL, con un filtrato stimato di 76 mL/min (rispetto ai valori iniziali di creatinina e filtrato rispettivamente di 0,9 mg/dL e 122 mL/min). L’ecografia addome non evidenziava alterazioni di rilievo, e veniva ripetuta una TC torace ad alta definizione senza mezzo di contrasto, dalla quale emergeva “invariata la limita -
ta area di ridotta densità a tipo enfisema centrolobulare con area distorsiva centrale in sede apico/subapicale destra”, l’assenza di interstiziopatia e la risoluzione del versamento pleurico, ma con comparsa di “falda di versamento pericardico dello spessore massimo di circa 15 millimetri”. Il paziente andava incontro a un progressivo miglioramento delle condizioni cliniche, con scomparsa dell’iperpiressia e riduzione dei valori di creatinina, sebbene non ancora completamente normalizzati.
Alla luce del coinvolgimento renale e dell’iperglicemia indotta dai glucocorticoidi, si è deciso di aggiungere alla terapia avacopan, primo antagonista del recettore C5a del complemento, sulla base delle evidenze di letteratura che ne documentano l’effetto steroido-risparmiatore e il miglioramento degli outcome nefrologici, sia in termini di funzionalità renale, sia per la più rapida riduzione di albuminuria ed ematuria 6,7. Il farmaco, non ancora disponibile nel prontuario ospedaliero, veniva avviato dopo la dimissione a inizio novembre, al dosaggio raccomandato di 30 mg due volte al giorno. Nei mesi successivi, nonostante la progressiva riduzione del prednisone, si assisteva alla normalizzazione della creatinina e riduzione della proteinuria.
Ad aprile 2025, il paziente sospendeva il prednisone. A maggio 2025, veniva nuovamente ricoverato per ricevere monosomministrazione di rituximab 500 mg come terapia di mantenimento. In tale occasione, si confermava normalizzazione degli indici di flogosi e della creatinina (ritornata al valore iniziale di 0,9 mg/mL) e un valore di proteinuria pari a 112 mg/24 ore. All’ultima valutazione ambulatoriale di settembre 2025, il paziente riferiva benessere soggettivo, durante terapia con avacopan e ramipril. Non erano presenti alterazioni obiettive, né degli esami ematochimici, con un BVAS pari a 0 (Figura 1).
Discussione
Il caso offre diversi spunti di riflessione. In primo luogo, sottolinea come il percorso diagnostico nelle AAV possa essere eterogeneo e come sia necessaria una conoscenza adeguata di queste patologie anche da parte di specialisti non reumatologi, come gli otorinolaringoiatri.
Un secondo aspetto riguarda l’inquadramento diagnostico-terapeutico delle cosiddette forme “limitate” o “localizzate”. Queste definizioni, di origine storica, identificano pazienti senza franco coinvolgimento renale o con forme non-organthreatening8 . Tuttavia, tale approccio può risultare riduttivo: da un lato tende a sottostimare l’impatto clinico delle forme con esclusivo coinvolgimento otorinolaringoiatrico, che possono esitare in deformità nasali; dall’altro il coinvolgimento renale può non essere manifesto all’esordio e può emergere più tardivamente, come osservato in questo caso.
Un cambiamento positivo in tal senso è rappresentato dall’estensione, nelle raccomandazioni EULAR del 2022, dell’impiego di rituximab anche nei pazienti con forme non-organ-threatening4
Tale variazione di approccio è basata su sottoanalisi di questa tipologia di pazienti del trial RAVE e di altri studi riguardanti ciclofosfamide, micofenolato e methotrexate.
Nonostante il quadro iniziale impegnativo, che aveva necessitato di un dosaggio elevato di glucocorticoide, sia per via endovenosa sia per via orale, a un anno dall’esordio il paziente è in uno stato di remissione e di benessere soggettivo, senza necessità di assumere ancora prednisone. A questi dati positivi si aggiungono la normalizzazione della funzionalità renale e della proteinuria, obiettivi spesso non raggiungibili nei pazienti con AAV.
Un ulteriore spunto riguarda la durata del trattamento con avacopan. L’AIFA ne autorizza l’uso
Figura 1. Andamento clinico durante i mesi di osservazione: gli istogrammi celesti indicano la posologia giornaliera media di glucocorticoide, espressa in mg equivalenti di prednisone (PDN); le frecce blu e verde indicano rispettivamente il trattamento con rituximab (RTX) e avacopan; la linea continua rossa indica il valore di Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS).
per massimo 12 mesi, in coerenza con il trial ADVOCATE6; tuttavia, tale limite nasce principalmente da motivazioni regolatorie, mentre dati osservazionali preliminari suggeriscono possibili benefici della continuazione del trattamento, inclusa una riduzione degli eventi infettivi e delle ospedalizzazioni9.
Un altro tema sul quale non esiste ancora un consenso definitivo è quello del ritrattamento con rituximab. Esistono diversi possibili schemi nella fase di mantenimento, che includono tempistiche fisse oppure ritrattamento “on demand” sulla base dell’andamento clinico, del titolo autoanticorpale o della ripopolazione dei linfociti
CD19+. Nel caso descritto, una dose estremamente bassa di rituximab (500 mg in monosomministrazione), dopo sei mesi dall’induzione, è risultata sufficiente per il mantenimento della remissione.
Conclusioni
Le AAV sono patologie complesse e potenzialmente gravi, che richiedono un riconoscimento tempestivo e un trattamento adeguato. Il caso descritto, trattato con rituximab per l’induzione, glucocorticoidi e avacopan, ha avuto un decorso
favorevole nell’arco di pochi mesi, con raggiungimento della remissione clinica, ripristino della funzione renale e sospensione della terapia steroidea.
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