Forward. Numero 09 - 2018 Rarità

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02 La moltitudine dei numeri rari

04 Alla ricerca di un nome Rosaria Vavassori

06 L’Oms e le malattie rare: collaborate, prevenite, innovate Giulia Annovi

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Rarità

Uno sguardo al panorama europeo e statunitense Giovanni Tafuri, Federico Villa

10 Il Centro nazionale per le malattie rare Domenica Taruscio

12 Riunire tutte le fasi della ricerca in un’unica struttura Erica Daina

13 La ricerca sui piccoli numeri Bruno Dallapiccola

15 La sovranità dell’incertezza Paolo Bruzzi

16 Un viaggio nel mondo alla scoperta della rarità in natura Eleonora Degano

18 Ce l’ho, ce l’ho, mi manca Rebecca De Fiore

19 Le frontiere dell’epidemiologia in continua evoluzione Matteo Renzi

21 La rarità nei valori estremi Valeria Belleudi

22 Far emergere l’invisibile nel mare magnum dei dati Paola Facchin, Monica Mazzucato, Silvia Manea, Sara Barbieri

Alone we are rare, together we are strong.

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— #RDD2016, Patientworthy.com

Il percorso del paziente con malattia rara Fabio Ambrosino

25 Percorsi diagnosticoterapeutici assistenziali, cronicità e rarità Nello Martini

26 Si possono fare linee guida sulle malattie rare? Sì, con Grade Silvia Minozzi, Graziella Filippini

27 Malattie rare: le ragioni dell’impegno delle imprese Massimo Visentin Valentino Confalone Lara Pippo, Laura Crippa

30 Oro, tra abbondanza e rarità Salvatore Rossi

Il Pensiero Scientifico Editore

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1979 Fda e Nih chiedono più risorse per i farmaci con valore commerciale limitato.

1993 1984 Un emendamento dell’Oda introduce la designazione di malattia rara e farmaco orfano.

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Il G Giappone intraprende un programma di sviluppo deii farmaci con l’introduzione di una u domanda di ammissione a semplificata perr i nuovi farmaci orfani.

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1996 Patient: the true story of a rare illness: il libro autobiografico del cantante inglese Ben Watt, colpito da una malattia rara autoimmunitaria.

1979-80 Patient advocacy: si forma la prima organizzazione statunitense di difesa dei pazienti con malattie l rare.

1991

1983 1980 Elephant Man, il film di David Lynch che vede protagonista Merrick, afflitto dalla sindrome di Proteo.

Ronald Reagan firma l’Orphan drug act (Oda) finalizzato a incoraggiare la ricerca, lo sviluppo e la commercializzazione di farmaci per le malattie rare.

L’Fda approva Ceredase, una terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine per la malattia di Gaucher: 150mila dollari per un anno di terapia.

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Il primo farmaco orfano approvato negli Usa: Panhematin®per il miglioramento degli attacchi ricorrenti di porfiria acuta intermittente.

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1997 Viene foondata Eurordis, chee rappresenta 798 organizzazioni di malati in 69 paesi.

— A Singapore entra in vigore l’Orphan drugs exemption che definisce i farmaci orfani e il quadro legale per le importazioni dei farmaci.

Negli Usa nasce la National organizaation for rare disorders (Nord).

Il congresso statunitense approva un nuovo incentivo per lo sviiluppo di farmaci orfani che disspensa le aziende dalle spesse amministrative.

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L’Fda moodernization act ricconosce i pazienti pediatrici come “oorfani terapeutici”.

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In Australia decolla il primo programma ad hoc peer i farmaci orfani.

La moltitudine dei numeri rari Abbandonare la posizione marginale delle malattie rare e restituire una dignità individuale a chi ne è colpito

ei ha idea di che genere di vita deve avere avuto?” “Sì, credo di sì”. “No, non credo Treves, no no. Non è possibile arrivarci neanche con l’immaginazione”. Il dialogo tra Francis Carr-Gomm, presidente del London Hospital, e Frederick Treves, chirurgo che “scoprì” il caso e si prese cura della persona di Joseph Merrick, è uno dei momenti chiave del film di David Linch Elephant man. Nelle parole dei due personaggi si legge tutto il peso della distanza che separa la compassione dalla comprensione del vissuto delle persone che soffrono di una patologia che, oltre a essere terribilmente invalidante, è anche poco conosciuta e fonte di stigma per il malato. Non è un caso che la malattia di Merrick era stata

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identificata come neurofibromatosi fino a quando, nel 1996, Anita Sharma del Royal London Hospital comunicò che si trattava in realtà di un rarissimo caso di sindrome di Proteo. Di fronte allo smarrimento dovuto alla mancata conoscenza, la risposta più frequente è la paura, la contenzione e la fuga. Un elemento che accomuna molte delle patologie rare oggi conosciute è la necessità che siano oggetto di ricerca: più intensa e sistematica, soprattutto migliore. Come vediamo nella timeline che ricostruisce sinteticamente alcuni momenti chiave della storia recente, l’impulso dato dalle istituzioni per dare importanza allo studio delle malattie rare è stato assai forte negli ultimi decenni. Dall’Orphan drug act firmato da

Ronald Reagan nel 1983 al progressivo aumento della presenza di queste problematiche nei piani sanitari nazionali, nei bandi per la ricerca dell’Agenzia italiana del farmaco fino all’introduzione di decine di codici di esenzione per malattie rare all’interno dei livelli essenziali di assistenza: tutto sembra sottolineare non solo l’abbandono di una posizione marginale delle malattie rare nella sanità dei paesi avanzati, ma anche la restituzione di quella dignità individuale che era il filo rosso che sosteneva una delle prime biografie del signor Merrick, quella dello psicologo Ashley Montagu, uscita nel 1971. La fortuna di Merrick sarebbe stata quella di aver avuto il supporto di una madre capace di metterlo nella condizione di “amare, la-

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2006 I Nih statunitensi annunciano la formazione del Rare diseases clinical research network con un fondo di 55 milioni di dollari per la ricerca.

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Il Psn 2006-2008 incoraggia il potenziamento della rete per le malattie rare attraverso lo sviluppo di azioni miranti a migliorare le possibilità di cura.

2003 1998 Per la prima volta in Italia, il Piano sanitario nazionale (Psn) 1998-2000 individua tra i suoi obiettivi di salute la sorveglianza delle patologie rare.

L’Unione europea adotta il regolamento Ce 141/2000 riguardante i farmaci orfani ispirato al regolamento statunintense. Istituisce all’interno dell’Ema il Committee for orphan medical products.

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2008 Viene istituita la Giornata delle malattie rare, per aumentare la consapevolezza sulle malattie rare e sull’impatto che hanno sulla vita di pazienti e familiari.

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In Italia nasce il Centro nazionale malattie rare con la missione di svolgere attività di ricerca, consulenza e documentazione sulle malattie rare e farmaci orfani, finalizzata a prevenzione, trattamento e sorveglianza delle stesse.

Il Psn 2003-2005 riconosce le malattie rare come un problema sociale importante.

2000

1999

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Con un nuovo regolamento, l’Ue stabilisce le disposizioni per l’assegnazione della qualifica di “medicinale orfano”, di “medicinale simile” e “clinicamente superiore”.

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Farmindustria e Uniamo firmano un protocollo d’intesa per sollecitare politici e istituzioni a sviluppare la ricerca sui farmaci orfani.

2012 L'Oms pubblica una “tabella di marcia” per l’eradicazione e il controllo delle malattie tropicali neglette. A Londra viene fondata la Uniting to Combat NTDs.

2005

2001 Con il decreto ministeriale del 18 maggio 2001, n. 279: viene istituita la Rete nazionale per le malattie rare.

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Il Psn 2001-2003 inserisce la sorveglianza delle patologie rare quale obiettivo specifico per portare la sanità italiana in Europa.

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Il favoloso mondo di Amélie racconta la storia di Amélie e del suo vicino di casa colpito da osteogenesi imperfetta.

Nel bando Aifa per la ricerca indipendente prendono posto le malattie rare.

2009

Icord: si tiene a Stoccolma il primo meeting internazionale sulle malattie rare e i farmaci orfani.

L’organizzazione per le malattie rare europea Eurordis e quella statunitense Nord firmano un protocollo d’intesa.

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In Svizzera viene fondata la Drugs for neglected diseases initiative, un’organizzazione non profit indipendente per lo sviluppo di farmaci per le malattie neglette.

2016 Uno sguardo raro, il primo festival di cinema dedicato alle malattie rare descritte in cortometraggi, ggi, documentari e spot.

2017 I nuovi Lea introducono 134 nuovi codici di esenzione per 201 malattie rare.

2018

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“Con la ricerca le possibilità Nascono le reti sono infinite” è lo slogan di riferimento europee, della decima edizione che riuniscono i prestatori del Rare Diseases Day. di assistenza sanitaria di tutta Europa per affrontare patologie complesse o rare.

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La Fda approva Luxturna™, la prima terapia genica per una malattia rara. Cura una forma rara di cecità con cause genetiche, a un costo di 425.000 dollari per occhio.

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Rare Lives, un viaggio fotografico sulla vita quotidiana dei malati rari: 7 i paesi visitati, 70 le famiglie coinvolte.

vorare e giocare”: la chiave per la restituzione di dignità, pertanto, potrebbe essere quella dell’accoglienza, dell’accudimento precoce, della cura, in poche parole. Resta il problema aperto della compatibilità della necessità di un’attenzione personalizzata per la ricerca e l’assistenza di piccole popolazioni di pazienti con la sostenibilità dei complessivi costi del sistema sanitario. Un potenziale attrito – quello tra generale e particolare – che si sperimenta ormai quotidianamente a tanti livelli, come conferma anche un dialogo immaginario tra un medico e un paziente postato su Twitter da Trisha Greenhalgh: “Doctor: Don’t confuse your Google search with my 6y at medical school. | Patient: Don’t confuse the 1-hour lecture you had on my condition with my 20y of living with it”. F

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Alla ricerca di un nome La storia di mio figlio, Alberto. La mia storia di madre. La lotta contro la rarità.

Al di là della stanchezza fisica ed emotiva mi entusiasmo quando vedo mio figlio, la bella persona che è diventata nonostante le previsioni catastrofiche e nonostante le difficoltà, amarezze e sofferenze, sue e nostre di genitori. È diventato un uomo. Ha un lavoro, a sua misura. Avrebbe voluto fare il camionista ma non potendolo fare si è divertito a inventare lunghi viaggi alla guida del suo camion immaginario alla scoperta del mondo.

Rosaria Vavassori Coordinatrice progetto IahcrcCloud Platform Data manager Consorzio internazionale Iahcrc Fondatore e past president Associazione italiana sindrome di emiplegia alternante

con Alberto nel 2010

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l suo primo viaggio è iniziato insieme a noi genitori venticinque anni fa, il giorno stesso in cui è nato. Immediatamente avevamo realizzato che qualcosa non andava per il verso giusto – ma non sapevamo che cosa, né i medici sapevano dircelo. Alberto è rimasto ricoverato in osservazione per quindici interminabili giorni. Lo avevano sottoposto a tutti gli esami possibili e immaginabili. Per i medici dell’ospedale era epilettico. Ma quella diagnosi non ci convinceva. Né tantomeno l’idea di curarlo con i farmaci per l’epilessia. Mio marito e io continuavamo a fare domande, a cercare un minimo di rassicurazione, ma dall’altra parte i medici non sembravano darci ascolto.

La via crucis della diagnosi Abbiamo cominciato a consultare diversi esperti per poter dare un nome agli attacchi improvvisi che colpivano Alberto paralizzandolo, per alcuni minuti, ore o giorni. Dopo aver fatto il giro dell’Italia, senza venirne a capo, ci siamo fermati in un grande istituto scientifico e di riabilitazione, qui vicino a casa, a Bosisio Parini in provincia di Lecco. A un’ennesima visita di controllo abbiamo incontrato un neurologo che, con l’intera documentazione clinica in mano, ha iniziato a farci delle domande dettagliate e, finalmente, ad ascoltarci con attenzione e a dialogare con noi senza pregiudizi. Alla fine ha escluso l’epilessia e ha ipotizzato una malattia rara di cui aveva sentito parlare in un convegno. Finalmente dopo quattro lunghi anni arrivammo alla diagnosi: emiplegia alternante. Avere una diagnosi certa è fondamentale perché altrimenti sei nella disperazione, senza un punto di partenza né un orizzonte: la cosa più dolorosa per un genitore è non avere la speranza di un futuro per il proprio figlio. L’associazione di pazienti Ottenuta la diagnosi ci siamo scontrati con la totale assenza di informazioni e terapie per questa malattia rarissima e sconosciuta. Allora

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Finalmente dopo quattro anni arrivammo a una diagnosi. Avere una diagnosi certa è fondamentale perché altrimenti 1997 sei nella disperazione. lavoravo come ingegnere informatico in un’azienda multinazionale di telecomunicazioni che aveva da poco installato la prima intranet in Italia. Attraverso la rete avevo scoperto che negli Usa e in Francia si stavano creando delle associazioni di famiglie con la stessa malattia di Alberto. A quel punto ho capito che dovevo provare a fare altrettanto qui in Italia perché solo unendo le forze avremmo potuto fare la differenza per i nostri figli. Così ho scritto a medici, neurologi e neuropsichiatri del Bambino Gesù di Roma, del Gaslini di Genova, del Maggiore di Bologna e del Besta di Milano autorizzandoli a dare il mio contatto ai genitori dei loro pazienti affetti da emiplegia alternante con preghiera di scriverci. Nel giro di poche settimane ci hanno contattato sei famiglie da varie città d’Italia. Era il 1998 quando abbiamo organizzato il nostro primo incontro a casa di mia madre, e l’anno dopo è nata l’Associazione italiana sindrome di emiplegia alternante (Aisea), formata da sette famiglie e da un comitato scientifico, perché eravamo consapevoli che intorno al nostro stesso tavolo dovevano esserci anche clinici e ricercatori, altrimenti non ne saremmo mai venuti a capo. Il primo tassello: un registro clinico e una biobanca Pian piano l’associazione ha tessuto una rete di collaborazioni in Italia ma sempre con un aggancio al resto del mondo. Invitati dai medici del comitato scientifico noi genitori giravamo, a nostre spese, per i congressi delle società scientifiche: a fianco dei grandi stand delle aziende farmaceutiche avevamo un piccolo tavolo per distribuire i nostri depliant casalinghi. Allora la presenza ai meeting dei rappresentanti dei pazienti era un evento più unico che raro. Ricordo che avevo scatenato

il panico quando, dopo essermi presentata come la mamma di un paziente, avevo chiesto di ascoltare le relazioni dei medici a un convegno! Nel 2001, a Perugia, abbiamo organizzato il nostro primo meeting di famiglie, medici e ricercatori. Ci fu un confronto molto serrato ma molto costruttivo. Per medici e ricercatori era stata un’opportunità unica poter vedere tanti pazienti tutti insieme e analizzare cosa avessero in comune e cosa no. Proprio in questo primo meeting è nata l’idea di costruire un registro con tutti i dati clinici dei pochi pazienti con diagnosi di emiplegia alternante per poterne studiare le caratteristiche cliniche e formulare delle ipotesi sull’origine del malfunzionamento alla base degli attacchi emiplegici. A distanza di un anno è iniziata la raccolta dei dati dei pazienti italiani, finanziata da Aisea. Ma non bastava, dovevamo fare di più… Nel frattempo i ricercatori stavano cominciando a ipotizzare che l’emiplegia alternante fosse di origine genetica. Per verificarlo serviva raccogliere e analizzare il dna di più pazienti possibili. Ne discutemmo al primo workshop internazionale che avevamo organizzato nel 2003 invitando clinici e genetisti statunitensi oltre a quelli italiani. Siamo così giunti alla decisione di costruire una biobanca collegata al registro clinico, con i campioni biologici dei pazienti e dei loro familiari, accessibili a tutti i centri di ricerca per studi sull’emiplegia alternante. La qualità delle proposte di studio e l’affidabilità dei centri di ricerca dovevano essere valutate dal nostro comitato scientifico. Il registro collaborativo europeo Mentre decollava la costruzione della biobanca la nostra associazione continuava la sua missione per promuovere la ricerca sulla malattia. La raccolta fondi ci permise di finanziare i primi studi italiani. Intanto, in Austria, una mamma aveva ottenuto dei finanziamenti dal Sesto programma quadro dell’Unione europea per costruire un registro europeo coinvolgendo i centri clinici e genetici di nove nazioni tra cui l’Italia e – per la prima volta – anche le associazioni di pazienti, la nostra e la sorella francese. Vi ho partecipato in prima persona come rappresentante dei pazienti, come coordinatrice della raccolta dati per l’Italia e anche

A Perugia al primo meeting di famiglie, medici e ricercatori organizzato da Aisea nasce l’idea del registro clinico. A distanza 2001 di due anni quello di una biobanca. “Su un camion c’è spazio per tutti. Su un camion c’è spazio per tutto. Specie se le ali della fantasia e una passione smodata per i titani della strada ne fanno il luogo, l’unico luogo nel quale riporre i propri sogni”: con queste parole Alessandro Pesenti, che è stato insegnante di sostegno di Alberto, introduce Il convoglio di camion 2. Il ritorno di prossima pubblicazione. È il secondo libro di Alberto Di Naso in cui racconta i suoi affetti e la sua malattia nell’avventuroso viaggio di ritorno dalla Sicilia alla testa di un convoglio immaginario di camion.

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come responsabile del programma di sviluppo del registro europeo. A partire da un questionario frutto del lavoro condiviso di clinici, ricercatori e genitori, ho coordinato la costruzione del registro da parte di una software house francese. Nel giro di tre anni abbiamo raccolto i dati completi di 160 pazienti in Europa: un successo incredibile considerato che l’emiplegia alternante ha una prevalenza di un caso su 1 milione di persone. Eravamo nel 2005-2007 e non era mai stato fatto nulla di simile per nessun’altra malattia rara. La scoperta del gene colpevole Arrivati a quel punto la nuova sfida non poteva che essere l’identificazione del difetto genetico responsabile dell’emiplegia alternante. Avevamo costituito un consorzio europeo con i genetisti italiani, francesi e olandesi. I costi per il sequenziamento dell’esoma erano diventati più economici, tanto che come associazione abbiamo potuto finanziare il sequenziamento di alcuni pazienti italiani. Se ne occuparono i ricercatori dell’università Cattolica di Roma con cui stavamo collaborando da tempo. La ricerca continuava senza sosta fino a quando i ricercatori della Duke university hanno individuato un probabile gene candidato. Ma avevano solo otto pazienti: un numero troppo limitato per arrivare a delle conclusioni definitive. Grazie ai contatti che avevamo allacciato negli anni addietro ci hanno subito interpellati ed è nato un progetto internazionale tra centri clinici e laboratori genetici, con il supporto economico e logistico delle associazioni dei pazienti in Italia, Francia e Stati Uniti. In questo modo si è riusciti a screenare 105 pazienti, di cui 35 italiani, grazie alla nostra biobanca. Per una malattia così rara è un risultato incredibile. Finalmente a luglio del 2012 il traguardo coronato con una pubblicazione su Nature Genetics: la mutazione responsabile si trova nel gene atp1a3 che codifica una proteina con funzione di pompa ionica sodio-potassio a livello neuronale. Nessuno avrebbe scommesso che saremmo riusciti in così poco tempo a scoprire la causa genetica di una malattia così rara e complessa, per la quale non ci sono finanziatori se non le piccole associazioni di pazienti formate da poche decine di famiglie.

Ai compagni di viaggio Alberto racconta tutti i suoi itinerari con il camion, “anche all’estero e anche fino a Reykyavik, in Islanda, dove vive Sunna, una bambina che ha la mia stessa malattia rara e anche bastarda, che si chiama emiplegia alternante. In inglese, per fare prima, si dice Ahc”. Il papà di Sunna è presidente dell’associazione di pazienti islandese (www.ahc.is).

Una delle tappe di Alberto è a Trezzo, a salutare tutti i suoi amici e colleghi della cooperativa Chopin (www.progettochopin.it): “Mauro che mi ha regalato il suo nuovo cd di canzoni scritte da lui e da ascoltare durante il mio prossimo viaggio. (…) Dario e Luca e li ho aiutati a fare le talee di violette e primule. (…) E poi alla fine, li ho dovuti salutare tutti perché dovevo ripartire con il mio camion per andare a fare una consegna di armadilli fino a Barcellona”.

Viene scoperta la mutazione responsabile dell’emiplegia alternante grazie a una collaborazione internazionale 2012 Usa, Francia, Olanda e Italia.

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Oltrepassare i confini La ricerca non si poteva però fermare al gene. Serviva studiare la funzione espressa del gene e la correlazione genotipo-fenotipo per ricostruire la storia naturale della malattia e per capire come curarla. I miei impegni aumentavano. E così nel 2014, dopo quindici anni, decisi di lasciare la presidenza dell’associazione per poter continuare a occuparmi della biobanca e del registro clinico e partecipare attivamente alla rete internazionale per lo sviluppo della ricerca su scala sempre più ampia. Da poco era infatti nato il consorzio internazionale Iahcrc (www.iahcrc.net) formato da centri clinici e laboratori di ricerca genetica e molecolare impegnati nella ricerca e nella cura dell’emiplegia alternante e di tutte le malattie rare del gene atp1a3. Come data manager incaricato, insieme con il gruppo di informatica dell’Istituto Iemest di Palermo sto sviluppando la piattaforma Iahcrc-Cloud per la raccolta e la condivisione dei dati degli studi multicentrici realizzati dal consorzio. Mi occupo della parte tecnica, gestionale e organizzativa portando sempre, oltre al mio background professionale, anche la mia visione di paziente. Faccio da liaison tra i ricercatori del consorzio e l’alleanza internazionale dei pazienti che raggruppa le associazioni e i gruppi di famiglie nel mondo. Lavorare a livello internazionale e raccogliere relativamente grandi quantità di dati sarà sempre più necessario per condurre studi sia preclinici sia clinici e anche studi traslazionali finalizzati a trasferire le scoperte scientifiche nella pratica clinica e assistenziale, nelle farmacie, negli ospedali, nei centri di riabilitazione. L’advocacy per la tutela dei diritti L’attività dell’associazione Aisea a supporto della ricerca ha sempre viaggiato a fianco di altre attività altrettanto importanti di supporto alle famiglie italiane e di advocacy per ottenere un’assistenza sanitaria adeguata con il riconoscimento dell’emiplegia alternante come malattia rara ai sensi del decreto ministeriale 279/2001. Nel 2011 insieme ad altre quattro associazioni di malattie rare non riconosciute abbiamo creato il comitato “Diritti non regali” per condurre insieme azioni di sensibilizzazione e rivendicazione con lettere inviate al Ministero della salute e alle regioni. Abbiamo anche lanciato una petizione europea e dopo diversi anni di lotta siamo finalmente arrivati nel 2017 all’approvazione dei nuovi Lea con l’introduzione del codice di esenzione per diverse malattie rare tra cui l’emiplegia alternante.

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A conti fatti Siamo partiti venticinque anni fa e siamo arrivati qui. Oggi l’associazione Aisea conta circa 60 famiglie con figli affetti da emiplegia alternante. Insieme abbiamo combattuto molte battaglie e ne è valsa la pena. Abbiamo il gene che la causa e modelli animali e in vitro per sviluppare nuovi composti candidati per il trattamento farmacologico. Abbiamo nuove sfide da vincere. Nel frattempo Alberto è cresciuto, con la sua malattia e le sue battaglie quotidiane, con il sostegno e l’amore di noi genitori, dei nonni e degli zii. Uscito dal mondo della scuola ha avuto la fortuna di incontrare la cooperativa Chopin, che lo ha accolto e lo ha inserito in un’attività di tipo lavorativo rendendolo consapevole – attraverso un intervento educativo e abilitativo non facile – di essere una persona adulta con le proprie responsabilità, a casa come al lavoro. Ogni mattina accompagnato dai volontari di un’associazione locale va al lavoro in un ambiente protetto e fortemente adattato alle sue possibilità ma dove è responsabile delle mansioni che gli competono. Ora il nostro impegno di genitori è di costruirgli un contesto di vita che gli garantisca questa autonomia e questa consapevolezza, anche quando non ci saremo più. Alberto è figlio unico. Per questo stiamo cercando di avviare un progetto di vita indipendente, insieme al servizio sociale del territorio, per affiancargli un assistente personale che lo aiuti a sviluppare la sua capacità di autonomia e autodeterminazione e lo assista laddove non è in grado da solo per i limiti oggettivi imposti dalla malattia. Da una parte ho il rimorso di non avergli dedicato tanta attenzione per i miei numerosi e continui impegni nell’associazione e nella ricerca. Dall’altra parte penso che il confronto alla pari con altre famiglie, con i medici e i ricercatori mi sia servito per capire meglio il problema e come affrontarlo non solo nel lungo periodo con la ricerca ma anche nel quotidiano. È questa consapevolezza a darmi forza e sicurezza per assistere al meglio mio figlio e aiutarlo a fare i conti con la malattia, mettendo al primo posto lui come persona con i suoi interessi e le sue aspirazioni: “Ok, ho i miei limiti imposti dalla malattia ma ho anche tante risorse e ho la capacità in qualche modo di superarli e di costruirmi, assieme ai miei genitori, una qualità di vita più soddisfacente per me”. Quando arrivano le crisi Alberto si paralizza completamente, anche per giorni non riesce più a parlare e a muovere nessuna parte del suo corpo; poi un po’ alla volta ricomincia a muovere prima un braccio poi una gamba e a parlare. E a quel punto partono a raffica le imprecazioni: “Perché a me? Che colpa ne ho?”. “No, Alberto la colpa non è tua. La stronza è l’emiplegia alternante. Tu non sei in difetto, tu non sei la tua malattia”. Ogni crisi è una battuta d’arresto, un non sapere cosa succederà… Posso dire di aver fatto tutto quello che andava fatto come madre e di aver contribuito a migliorare, seppure ancora poco, la vita di Alberto e quella di altri ragazzi colpiti dalla stessa malattia. Ho la fortuna di avere avuto sempre l’appoggio di mio marito con cui ho condiviso ogni tappa di questo viaggio. A braccetto con una compagna di viaggio non invitata, l’emiplegia alternante, che per il momento non se ne vuole andare, ma da cui siamo riusciti a non farci sopraffare. F

Decolla il consorzio internazionale Iahcr e il progetto di costruire un cloud per la condivisione dei dati 2014 degli studi multicentrici.

Nuove sfide da vincere.

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L’Oms e le malattie rare: collaborate, prevenite, innovate Dalla ricerca di una dimensione collettiva della sanità al superamento delle criticità che limitano l’accesso alle cure

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Organizzazione mondiale della sanità (Oms) ha puntato su un approccio comunitario che coinvolga la sanità pubblica. Tra le azioni già intraprese per le malattie rare vi sono il tentativo di

formare banche dati aperte e condivise, nonché il sostegno di progetti di ricerca internazionali e network fra ricercatori. Resta ancora molto da fare perché il problema è complesso: la rarità ne intralcia la comprensione; e la ricerca di una soluzione diventa una sfida. Vediamo dunque quali sono gli obiettivi per il prossimo futuro.

Le malattie rare e il loro contesto Le patologie definite “rare” ammontano a circa 7000. Si tratta per l’80 per cento di malattie genetiche e per il 20 per cento di tumori rari, malattie autoimmuni e infezioni; queste ultime fanno riferimento soprattutto a malattie tropicali, presenti solo in alcune aree del pianeta, caratterizzate da una profonda povertà e svantaggiate dalla mancanza di investimenti per contrastarle. Nel loro complesso le malattie rare, ad oggi diagnosticabili, colpiscono 350 milioni di persone in tutto il mondo, con una prevalenza variabile se prese singolarmente e a seconda dell’area geografica. In media si registra un caso ogni 2000 persone. Sono peculiari perché possono manifestarsi con sintomi diversi da paziente a paziente. Sono croniche, progressive e persistono per tutta la vita del malato. Da questo quadro si comprende la gravità di una malattia rara, acuita da una scarsa probabilità di cura e dalle esigue evidenze scientifiche su cui costruire diagnosi e trattamenti. E si comprende anche perché rappresentino una sfida per medici e ricercatori e perché sia prioritario formare una rete per condividere informazioni e risorse, oltre a creare un linguaggio comune. In questo l’Europa si è impegnata tanto: il primo European reference network (vedi pp. 9-10) per le malattie rare è stato lanciato nel marzo 2017, coinvolgendo 900 gruppi specializzati, 300 ospedali e 26 nazioni. Oggi si sono formati 24 network, ciascuno impegnato ad affrontare gruppi differenti di malattie. Un’altra criticità è associata al rischio economico e commerciale che l’industria farmaceutica e i finanziatori della ricerca corrono quando i numeri sono così piccoli. Negli ultimi anni diversi paesi hanno adottato apposite leggi riguardanti le malattie rare con la finalità di incentivare la ricerca e lo sviluppo dei farmaci cosiddetti orfani destinati alla cura delle malattie rare. Tale strategia pare essere stata vincente: secondo un recente studio pubblicato su PLoS One, le case farmaceutiche che hanno ottenuto l’autorizzazione a immettere sul mercato un farmaco orfano hanno maggiori profitti rispetto alle aziende che non trattano questa tipologia di prodotto1. Occorre però rafforzare progetti volti ad aumentare il peso socio-economico di tali patologie. E diventa necessario l’intervento di un organismo sovranazionale come l’Oms che sappia guidare, tutelare e coordinare.

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meglio e in modo diffuso si rende necessario un accesso equo ai dati scientifici. Tuttavia, a fronte dell’avanzamento dei supporti informatici e conseguentemente delle infrastrutture dedicate alla raccolta dei dati, come emerso nel report del 2017 The state of open data3, c’è ancora una sorta di resistenza nel mondo scientifico alla filosofia della libera consultazione dei dati e del loro riutilizzo. Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse banche dati delle malattie rare esistenti, quali per esempio l’International classification of diseases-11 (Icd-11), Orphanet, Omin, SnomedCT; tuttavia ciascun sistema presenta delle limitazioni non da ultima la interoperabilità. L’Oms sollecita dunque la creazione di una nomenclatura e una piattaforma condivise. Recentemente è stato inaugurato un nuovo server web, GenIO4, che aiuta i medici nella diagnosi delle malattie rare, grazie all’immissione dei dati genetici e delle manifestazioni cliniche. Un altro obiettivo dell’Oms è lo sviluppo della ricerca traslazionale, ossia dei processi che portano a una maggiore comprensione dell’eziogenesi di una malattia e alla creazione di farmaci adeguati o al ricollocamento di farmaci già esistenti per scopi differenti. L’Europa nel 2011 ha fondato l’International

Cosa resta ancora da fare? L’Oms ha puntato a una dimensione pubblica e collettiva della sanità per favorire la prevenzione delle malattie rare. Essa consiste nella combinazione di tre strategie: diagnosi precoce; sviluppo di cure ottimali per la prevenzione dei sintomi che si manifestano in seguito alla cronicizzazione della malattia; disponibilità di farmaci e trattamenti. La prevenzione è utile anche perché le malattie rare sono per la maggior parte genetiche e quindi rischiano di essere tramandate per diverse generazioni. Oggi è possibile diagnosticare tempestivamente la presenza di una malattia rara grazie alla conoscenza acquisita dei meccanismi di azione sottesi alla sua manifestazione clinica e alla disponibilità di sistemi diagnostici sempre più sensibili. La direzione caldeggiata dall’Oms è di rafforzare le strategie di intervento preventivo, rendere più sensibili i sistemi diagnostici, creare linee guida per medici e operatori sanitari e sociosanitari impegnati nella cura delle malattie rare. In questa direzione si muove anche il portale Orphanet, che ha messo a punto un metodo di selezione, valutazione e disseminazione delle linee guida per la pratica clinica dedicata alle malattie rare2. Perché le conoscenze vengano sfruttate al

350 milioni 30 30 milioni negli Usa,

i malati rari nel mondo

1milione in Italia

milioni in Europa, quasi

1su 3 “orfani” di diagnosi.

LA RARITÀ IN CIFRE Una malattia è rara quando colpisce meno di

1persona su1500 1persona su2000 1persona su2500

(prevalenza inferiore allo 0,08%) secondo la definizione degli Stati Uniti

(prevalenza inferiore allo 0,05%) secondo la definizione dell’UE

(prevalenza inferiore allo 0,04%) secondo la definizione del Giappone

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rare disease research consortium, per unire gli sforzi dei principali enti di ricerca del vecchio continente, degli Usa, del Canada e del Giappone, con la promessa di superare il numero di 200 nuovi farmaci prodotti per curare alcune malattie rare entro il 2020. Ma aumentare il volume di nuove molecole potenzialmente utili per le malattie rare non è sufficiente in un’ottica di equità e accessibilità. I farmaci orfani che più di frequente arrivano all’approvazione e al commercio interessano le patologie oncologiche o quelle legate al metabolismo che, essendo le più frequenti tra quelle rare, garantiscono un maggior ritorno economico. Ciò crea inevitabili disuguaglianze tra i pazienti, che vedono una limitazione nell’accessibilità alle cure già penalizzata dal problema della rimborsabilità dei farmaci dopo la loro immissione sul mercato. La disuguaglianza ha poi un’ulteriore risonanza se si allarga lo sguardo a livello globale, soprattutto in quei paesi dove povertà, mancanza di educazione e centri specializzati possono rendere ancora più arduo l’accesso alle terapie. Ciò accade soprattutto per i paesi che investono meno di due dollari pro capite per la sanità e che quindi non possono affrontare i prezzi, spesso molto elevati, dei farmaci orfani. Secondo alcuni5 il futuro dello sviluppo di nuove molecole per le malattie rare dipenderà molto dai farmaci biogenerici, che coprono più del 50 per cento dei farmaci orfani. Tuttavia il mercato dei farmaci orfani manterrà un segno positivo solo se i governi promuoveranno questo tipo di farmaci, specialmente in Asia. In generale occorre un ripensamento radicale a livello dei paesi ricchi per assicurare ricerca e sviluppo di nuovi farmaci e un ritorno economico e per prevenirne l’“orfanizzazione”5. E i maggiori punti criti-

ci in tal senso si concentrano sull’esclusività del mercato e sulla libertà di fissare il prezzo da parte delle case farmaceutiche: due fattori che limitano fortemente l’accesso alle cure6. Ricerca, reti e pazienti L’Oms denuncia la necessità di reimpostare le regole per i clinical trial e l’immissione dei farmaci sul mercato per questo particolare tipo di malattie, in quanto è impossibile attenersi ai principi applicati alle altre patologie caratterizzate da una diffusione ben più ampia. I piccoli numeri, il fatto che i malati siano dispersi in tutto il mondo, i problemi etici e amministrativi che variano da continente a continente e la scarsa preparazione dei medici nel riconoscere e curare le patologie sono dei fattori limitanti che impediscono lo sviluppo, la sperimentazione e la diffusione dei farmaci. Può accadere nel caso dei farmaci per le malattie rare che le evidenze cliniche alla fine della sperimentazione siano più significative delle evidenze statistiche. Ma questo pone dei quesiti morali. A tal proposito, un gruppo di ricercatori americani ha appena pubblicato le linee guida7 volte a favorire l’interazione tra associazioni di pazienti affetti da malattie rare e industria farmaceutica. Inoltre, un recente articolo pubblicato su Pharmacogenomics propone un maggior accesso a test farmacogenetici per superare le limitazioni nella sperimentazione dei farmaci orfani, perché sarebbero in grado di valutare l’azione dei farmaci in base alle varianti genetiche8. La Comunità europea, seguendo l’indirizzo dell’Oms, ha impostato dei progetti volti a rafforzare la dimensione comunitaria – anche per i pazienti. A livello europeo è nato Eurordis, che comprende 792 organiz-

42 casi di malattie rare* ogni 10.000 abitanti, 255.000 casi* segnalati da circa

Aumentare il volume di nuove molecole potenzialmente utili per le malattie rare non è sufficiente in un’ottica di equità e accessibilità. I pazienti e le associazioni che li rappresentano stanno assumendo un ruolo sempre più attivo tanto nella gestione della malattia quanto nella ricerca. Spesso sono gli stessi pazienti che finanziano la ricerca sulla patologia che li affligge e spingono l’immissione di nuove terapie sul mercato. Se da un lato le associazioni di pazienti giocano un ruolo chiave nello stimolare la ricerca sulle malattie rare, nell’organizzazione di trial clinici e nella definizione di regole e diritti, dall’altro sono attivamente impegnate per salvaguardare i diritti dei pazienti con malattia rara e assicurare cure e innovazioni, partecipare alla creazione di policy e linee guida. Purtroppo però non sempre è garantito il supporto e il contributo delle associazioni: secondo le statistiche riportate da Global Genes, circa il 50 per cento delle malattie rare manca di un’associazione di pazienti di riferimento. Giulia Annovi, giornalista scientifica

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* per malattie rare con codice di esenzione inserite nel Dm 279/2001.

300 presidi ospedalieri

della rete nazionale

Farmaci orfani

4500

i farmaci designati come orfani negli Usa dal 1983

7000-8000 le malattie rare ad oggi conosciute 250 nuove ogni anno

1950 in Europa dal 2000, di cui

50%

95%

di origine genetica

colpiscono i bambini

non può contare su farmaci approvati dall’Fda

0608_FWD-09.indd 7

660 sono passati al commercio, 77 nel 2017.

di cui

142 autorizzati alla

80%

7

zazioni in 69 paesi. Svolge attività educative e di informazione, sostiene le politiche per lo sviluppo di farmaci e per la ricerca. E ha creato concretamente un forum di discussione controllato per i pazienti: la piattaforma Rareconnect, aperta alla creazione di nuove comunità online. Ricercatori dell’Università di Washington hanno creato un altro portale, MyGene2, per raccogliere le persone affette da una mutazione genetica rara, in modo da condividere la propria condizione tanto con i pazienti quanto con i ricercatori.

a p.8

In Italia

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commercializzazione,

14 nel 2017.

Fonti: Orphanet Italia - Registro nazionale malattie rare, Iss (dati 2016) – Fda – Ema.

1. Hughes DA, PolettiHughes J. Profitability and market value of orphan drug companies: a retrospective, propensity-matched case-control study. PLoS One 2016: e0164681. 2. Pavan S, Romme K, Marquina MEM, et al. Clinical practice guidelines for rare diseases: the Orphanet database. PloS One 2017;12:e0170365. 3. Hahnel M, Treadway J, Fane BM, et al. The state of open data report. London: Digital Science, 2017. 4. Koile D, Cordoba M, de Sousa Serro M, et al. GenIO: a phenotype-genotype analysis web server for clinical genomics of rare diseases. BMC Bioinformatics 2018;19:25. 5. Venkatesh MP, Sridhar S, Kavya Sravanthi G, Pramod Kumar TM. Grants to stimulate product development for rare diseases. Int Journal of Chem Tech Research 2018;11:7787. 6. Gammie T, Lu CY, Babar ZU. Access to orphan drugs: a comprehensive review of legislations, regulations and policies in 35 countries. PLoS One 2015;10:e0140002. 7. Stein S, Bogard E, Boice N, et al. Principles for interactions with biopharmaceutical companies: the development of guidelines for patient advocacy organizations in the field of rare diseases. Orphanet J Rare Dis 2018;13:18. 8. Hughes DA, Plumpton CO. Rare disease prevention and treatment: the need for a level playing field. Pharmacogenomics 2018;19:243-7.

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8 da p.7

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RARITÀ — 1 / 2018

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Uno sguardo

Rare perché dimenticate Il caso delle malattie tropicali neglette na malattia diventa rara quando trascurata, quando difficilmente rientra nelle priorità dei programmi sanitari e della ricerca. In questa categoria prendono posto le cosiddette malattie neglette tropicali: colpiscono oltre un miliardo di persone che per la maggior parte vive in aree rurali dove non vi è accesso all’acqua potabile e le condizioni igieniche sono inadeguate. Possono essere trasmesse da virus, batteri o parassiti. La strategia impostata dall’Oms per contrastarle è simile a quella per le malattie rare. Alcuni progressi sono stati fatti grazie a programmi che prevedono distribuzione di massa di cure e medicine, accanto alla ricerca di farmaci innovativi e ad azioni di sanità pubblica che includono il controllo dei vettori delle infezioni, le cure veterinarie e la diffusione di acqua potabile e delle pratiche igieniche. Dopo la dichiarazione di Londra del 2012, la prevenzione farmacologica è stata resa possibile dal forte coinvolgimento delle industrie farmaceutiche per la donazione di medicinali. Secondo The fourth Global Report on NTD il numero di medicine donate è cresciuto di quattro volte tra il 2009 e il 2015. Sia nel 2015 che nel 2016 sono state curate un miliardo di persone affette da almeno una malattia tropicale negletta. Nel 2016 c’è stato un declino delle donazioni grazie a una diminuzione della richiesta nel Sudest asiatico. Il traguardo da raggiungere entro il 2020 è la copertura del 75 per cento dei bisognosi di cure. Superate le emergenze che richiedono la distribuzione di massa dei medicinali si potrebbe passare a un taglio delle spese per tali scopi e allocare i fondi a programmi di sorveglianza. Di questo passo nel 2020 soltanto il 45 per cento dei paesi colpiti da malattie tropicali neglette sarà in grado di passare dalla distribuzione di massa alla sorveglianza. Si potrà invece raggiungere un buon risultato per quanto riguarda la popolazione: probabilmente sarà possibile ridurre dell’80 per cento il numero degli individui sottoposti a distribuzione di massa dei medicinali. A volte però questi programmi possono subire battute di arresto, dovute alla mancanza di finanziamenti a cui consegue una più scarsa e insufficiente produzione di medicine. Occorrerà rendere la distribuzione sempre più strutturata e coerente in base alla

U

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raccolta di dati epidemiologici. Nel 2016 è stato introdotto un sistema open source, Dhis2, che consente di raccogliere dati epidemiologici localizzati, fonti di importanti indicatori con cui è possibile incentivare pianificazioni integrate e migliorare i target di intervento preventivo. Anche nel caso delle malattie tropicali neglette la parola chiave resta integrazione all’interno della sanità globale. Servono l’impegno e lo sforzo comune per contrastare malattie che non si potrebbero debellare con le sole forze dei paesi colpiti. Per comprendere la strategia di coinvolgimento e l’importanza delle comunità per l’Oms, abbiamo rivolto alcune domande al Dipartimento delle malattie tropicali neglette. Quali programmi sono stati concepiti per coinvolgere i paesi in via di sviluppo nel processo di eradicazione delle malattie tropicali neglette? Dal 2005 abbiamo attuato un cambiamento di registro: ci siamo spostati da un approccio centrato sulle malattie a un sistema che risponda a specifici bisogni sanitari delle comunità più ai margini della società. Questo si è tradotto nella stesura di nuove policy. A partire dal meeting del 2007 a Ginevra, i paesi membri colpiti dalle malattie tropicali neglette e le case farmaceutiche sono stati maggiormente responsabilizzati e coinvolti. Nel 2012 è stata fondata la Uniting to combact NTDs, che sostiene un continuo fluire di investimenti in favore dei paesi con basso livello di intervento a contrasto delle malattie tropicali neglette. I paesi colpiti da queste malattie hanno fatto sforzi tremendi per applicare i programmi proposti dall’Oms e hanno fornito esperti locali e forza lavoro per completare i progetti, così come i fondi per supportare l’ascesa degli interventi. Tuttavia, a livello globale serve una maggior ricerca volta a individuare nuovi strumenti, nuovi sistemi diagnostici e nuovi trattamenti. I cambiamenti climatici non sono solo un problema per l’ambiente. Che cosa si aspetta l’Oms per il futuro e cosa sta progettando per contrastare questo ulteriore carico? Il riscaldamento globale ha creato condizioni per la diffusione di vettori delle malattie tropicali. E questo ha portato all’emergere o al riemergere di alcune malattie

considerate neglette. È un problema globale che va affrontato tramite una collaborazione tra più settori. L’Oms sta collaborando con altri agenzie delle Nazioni Unite per mitigare l’impatto di questo nuovo problema. Un primo risultato di questa collaborazione è il report Global vector control response. Possiamo considerare sufficiente la donazione di medicinali da parte dell’industria per contrastare le malattie tropicali neglette? Nel 2005 l’Oms ha cambiato la sua strategia per combattere a livello collettivo le malattie tropicali neglette, che ha comportato il trattamento di interi gruppi di popolazione con farmaci sicuri e di qualità, spesso curando più di una patologia allo stesso tempo. Promuovendo la coordinazione e approcci efficienti si è tentato anche di alleviare il carico di lavoro dei servizi sanitari. Ciò però ha comportato un forte peso economico per popolazioni che non si potevano permettere questo tipo di cure. Per assicurare le cure l’Oms ha stretto un’alleanza con le case farmaceutiche che ha al centro la donazione dei farmaci, da eseguire nel massimo della trasparenza e sotto sorveglianza. Molte delle medicine sono state sviluppate diversi decenni fa e quindi sono prive di brevetto. E l’Oms ha avuto un ruolo chiave nel convincere le industrie farmaceutiche a mantenerle sul mercato. Come rafforzare la collaborazione tra paesi ricchi e poveri? L’Oms sta sostenendo un movimento globale in favore della copertura sanitaria universale, che vede la partecipazione dei paesi ricchi al programma di eliminazione globale delle malattie. Inoltre, meccanismi di raccolta fondi, quali Unitaid e Global fund, stanno finanziando molti progetti di partnership globali, come RollBack Malaria o Stop TB. Lo scopo complessivo è quello di contribuire al rafforzamento dei servizi sanitari nei paesi poveri. Sebbene questi meccanismi così strutturati e tali partnership formali non siano ancora attivi per le malattie neglette, i partner si sono mossi in tale direzione nel corso degli anni e la collaborazione si sta rafforzando. E ciò ha generato risultati significativi a livello locale nei paesi più bisognosi.

econdo l’Organizzazione mondiale della sanità, sono più di 6000 le patologie rare che colpiscono nel mondo circa 350 milioni di cittadini, in Europa tra i 27 e i 36 milioni1 e negli Stati Uniti tra i 25 e 35 milioni2. Con lo storico Orphan drug act del 1983 gli Stati Uniti sono stati il primo paese a identificare lo status di farmaco orfano con riferimento alle malattie rare definite come condizioni che colpiscono meno di 200mila cittadini statunitensi. A distanza di 17 anni, in Europa decolla una politica dedicata specificamente ai farmaci orfani con l’adozione di un regolamento ad hoc3 che istituisce una procedura comunitaria nell’Unione europea per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano, offrendo incentivi per la ricerca, lo sviluppo e l’immissione in commercio di questi medicinali. In modo del tutto analogo agli Stati Uniti, dove la designazione orfana spetta a un ufficio apposito della Food and drugs administration (Fda), lo status di farmaco orfano viene attribuito dal Committee for orphan medicinal products (Comp) della European medicines agency (Ema) sulla base dei criteri di gravità e prevalenza della patologia e di assenza di alternative terapeutiche. Infatti a livello europeo si definisce orfano un farmaco indicato per diagnosticare, prevenire o trattare patologie debilitanti o che mettano in pericolo la vita, per le quali non esistano alternative, e che colpiscano non più di 5 ogni 10mila abitanti nell’Unione europea. Inoltre, nei casi in cui esistano delle opzioni terapeutiche, è possibile ottenere la designazione orfana solo quando il farmaco apporti un significant benefit rispetto a esse. Tale beneficio deve essere dimostrato in due fasi diverse: sia ai fini dell’ottenimento della designazione orfana (richiesta in una fase precoce dello sviluppo clinico) sia al momento della richiesta di immissione in commercio che l’azienda avanza

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EU PROCESSO REGISTR ATIVO DI UN FARMACO ORFANO

Giulia Annovi, giornalista scientifica

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al panorama europeo e statunitense Dalla definizione di farmaco orfano alle procedure di accesso al mercato

all’Ema al termine dello sviluppo clinico. La designazione orfana ottenuta prima dello sviluppo clinico deve essere necessariamente confermata dal Comp al momento della autorizzazione per l’immissione in commercio da parte di Ema. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza da parte del Committee for human medicinal products (Chmp) segue gli stessi standard applicabili a tutti gli altri farmaci. Recentemente, in un’ottica di trasparenza, l’Ema ha lanciato i cosiddetti Omar (Orphan maintenance assessment report), che riassumono le decisioni del Comp relativamente al mantenimento della designazione4. Al fine di promuovere gli investimenti sulla ricerca per farmaci orfani, il regolamento europeo definisce una serie di vantaggi per le aziende: accesso diretto alla procedura registrativa centralizzata, esclusività di mercato per dieci anni, supporto alla stesura del protocollo (una speciale forma di consultazione scientifica messa a disposizione dall’Ema per le aziende che sviluppano medicinali orfani), incentivi economici messi a disposizione dall’Unione europea e degli stati membri a supporto della ricerca & sviluppo, immissione in commercio dei farmaci qualificati come orfani (vedi tabella). In linea con quanto accade in Europa, anche negli Stati Uniti sono previsti benefici finanziari, come l’esclusività di mercato, che ha però una durata di 7 anni. Negli Stati Uniti a partire dal 1983, data di approvazione dell’Orphan drug act, sono stati autorizzati oltre 450 prodotti medicinali. In Europa, dove il processo di designazione ha avuto inizio solo nel 2000, sono stati rilasciati 142 prodotti orfani (14 nel 2017), di cui il 42 per cento sono farmaci antineoplastici6. Negli anni, Ema e Fda hanno collaborato attivamente al fine di favorire la creazione di procedure comuni per l’attribuzione della designazione orfana.

Principali incentivi per i farmaci orfani in Europa e Usa Incentivi

Unione europea

Usa

Esclusività di mercato

• Dieci anni • Dodici per i farmaci pediatrici

Sette anni

Costi di sviluppo clinico

—

Crediti d’imposta, fino al 50 per cento dei costi di sviluppo clinico

Designazione orfana

Gratuita

Gratuita

Supporto dall’Agenzia durante il processo di sviluppo

Assistenza alla stesura del protocollo gratuita

Assistenza dell’Ufficio per lo sviluppo dei farmaci orfani gratuita

Autorizzazione all’immissione in commercio

Tariffe ridotte del 40 per cento e gratuite per le piccole e medie imprese e per prodotti pediatrici

Riduzione delle tariffe

Riduzione delle tariffe per piccole e medie imprese

• Riduzione delle tariffe del 90 per cento delle ispezioni post-autorizzative • Gratuite le ispezioni pre-autorizzative, le attività post-autorizzative incluse tariffe annuali durante il primo anno dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio

Fondi pubblici

• Possibili incentivi europei (borse di ricerca) • Possibili incentivi per la ricerca, lo sviluppo e l’accesso al mercato nei singoli stati membri

Se da un lato la crescente consapevolezza della necessità di terapie per le malattie rare ha spinto sia gli Stati Uniti sia l’Unione europea ad approvare delle legislazioni finalizzate a incentivare lo sviluppo di questi medicinali e ad accelerare le procedure di autorizzazione, dall’altro l’ingresso sempre maggiore di prodotti sul mercato per la cura di malattie rare ad alto costo, supportati da

Designazione orfana (COMP)

Domanda di designazione orfana (sponsor)

Giovanni Tafuri Federico Villa

—

Agenzia italiana del farmaco

a

Convenzioni e sussidi per lo sviluppo di farmaci orfani

studi registrativi basati su popolazioni molto ristrette, pongono alcuni interrogativi riguardo alla sostenibilità futura. L’impegno delle aziende a rendere etico il prezzo dei farmaci, unitamente alla capacità del servizio sanitario di trovare strumenti adatti a contenere la spesa, continuerà a consentire l’accesso a farmaci per malattie rare e ultra rare. F

Supporto tecnico-scientifico Riduzione tariffe

Domanda marketing authorisation

COMP Scoperta molecola

Studi preclinici

Fase I

Studio Studio efficacia/tollerabilità sicurezza/tollerabilità su volontari sani

Fase II

Fase III

Dose finding/attività su pazienti

RCT

Marketing authorisation (EMA)

CHMP opinion

Fase IV

RMP PAES PASS

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P&R (AIFA)

1. Ministero della salute, Piano nazionale malattie rare 20132016. 2. FAQs about rare diseases. Rarediseases. info.nih.gov 3. Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. Official Journal of the European Communities 2000;L018:1-6. 4. Publication of the Orphan Maintenance Assessment Report. Industry stakeholder platform on research and development support. European medicines agency, 15 dicembre 2017. 5. Fda’s orphan drug modernization plan. Food and drugs administration, 29 giugno 2017. 6. Annual report on the use of the special contribution for orphan medicinal products – 2017. European medicines agency, 15 marzo 2018.

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RARITÀ — 1 / 2018

Il Centro nazionale per le malattie rare: Tutte le attività del Centro dell’Istituto superiore di sanità: dalla ricerca scientifica all’empowerment del paziente

Ricerca traslazionale

Prevenzione primaria e secondaria

N

Domenica Taruscio Direttore Centro nazionale malattie rare Istituto superiore di sanità

el nostro paese un traguardo storico per la tutela delle persone con malattie rare è stato raggiunto nel 2001 con la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale del decreto ministeriale 279/2001, che istituisce la Rete nazionale delle malattie rare formata da centri regionali di riferimento per un esteso numero di malattie rare e il Registro nazionale per le malattie rare (Rnmr)1 presso l’Istituto superiore di sanità. Negli anni il Rnmr ha garantito un sistema di sorveglianza nazionale e ha svolto una funzione cardine da cui sono scaturite numerose importanti attività che hanno portato alla nascita nel 2008 del Centro nazionale malattie rare (Cnmr)2 al quale, con il nuovo ordinamento dell’Istituto superiore di sanità del 2016, è stata attribuita la missione di centro di “riferimento a livello nazionale e internazionale per le malattie rare, integrando la ricerca scientifica, le funzioni di coordinamento e controllo tecnico-scientifico e le attività di sanità pubblica, sorveglianza e monitoraggio della Rnmr mediante il registro nazionale”, che opera in tutte le fasi della ricerca traslazionale e promuove la qualità delle cure oltre a dedicarsi alla formazione degli operatori sanitari, all’informazione ai cittadini e all’inclusione sociale dei pazienti3. Negli anni il Cnmr è diventato uno dei principali interlocutori scientifici nei programmi nazionali, comunitari e internazionali sulle malattie rare e un punto di raccordo tra la ricerca e le azioni di sanità pubblica.

L’approccio alle malattie rare non può prescindere dalla ricerca sperimentale né dalle collaborazioni.

Si ringraziano i ricercatori del Cnmr per aver collaborato alla stesura dell’articolo: Claudio Carta, Federica Censi, Marta de Santis, Maria Chiara de Stefano, Amalia Egle Gentile, Orietta Granata, Yllka Kodra, Paolo Salerno, Marco Salvatore, Paola Torreri e Fabrizio Tosto.

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L’approccio alle malattie rare non può infatti prescindere dalla ricerca sperimentale e collaborativa perché soltanto dalle conoscenze scientifiche si possono generare nuovi approcci per giungere a una diagnosi, per fare prevenzione e per individuare dei potenziali target terapeutici. Per fare ricerca non basta solamente un gruppo di ricercatori ma serve anche massa critica a livello di più paesi, oltre allo scambio e condivisione di informazioni. In quest’ottica diventa prioritario l’interoperabilità dei registri esistenti sulle malattie rare che, fotografando il numero di malati per patologia e la loro distribuzione, consentono di organizzare i servizi sanitari, stanziare risorse in modo mirato e condurre studi specifici sulla patogenesi ed eventualmente sullo sviluppo di nuove terapie. Inoltre, per garantire al paziente una uniformità di trattamento, si rendono necessari dei protocolli condivisi sul territorio regionale e nazionale. Proprio in queste direzioni si sta muovendo il Cnmr co-

Registri

Qualità delle cure

ordinando numerosi progetti nazionali, che vedono la presenza del Ministero della salute, delle regioni e delle società scientifiche, e partecipando a diverse attività di ricerca europee e internazionali (vedi box). Le collaborazioni istituzionali: stato dell’arte e prospettive future Nel marzo 2011 è stata adottata la direttiva europea (2011/24/Ue) sui diritti dei pazienti all’assistenza sanitaria transfrontaliera all’interno dell’Unione europea. Uno degli obiettivi della direttiva è quello di promuovere la cooperazione tra i sistemi sanitari degli stati membri attraverso l’istituzione di reti di riferimento europee (Ern, European reference networks) volte a garantire un’assistenza sanitaria accessibile, di qualità e sostenibile per quelle patologie – quali le malattie rare – che richiedono una particolare concentrazione di risorse o di competenze e cure specializzate. Pertanto, il loro scopo è quello di identificare e applicare criteri comuni a livello europeo per la diagnosi, il trattamento e la presa in carico delle persone con malattia rara e di fungere da centri di ricerca e competenza per i pazienti del proprio paese e di altri paesi. Un altro van-

Formazione Informazione

Empowerment del paziente Medicina narrativa

taggio previsto delle reti è un maggior accesso a bandi di ricerca e relativi finanziamenti, per sviluppare ulteriormente e accelerare la ricerca di base e traslazionale. L’Unione europea ha approvato 24 Ern per le malattie rare e complesse che collegano più di 900 unità di assistenza sanitaria altamente specializzate provenienti da oltre 300 ospedali di 25 stati membri, più la Norvegia. L’Italia ha avuto l’approvazione per la partecipazione a 23 reti con 187 unità e 63 ospedali. La selezione dei centri a livello nazionale è stata svolta dall’Organismo nazionale di coordinamento e monitoraggio delle reti di riferimento europee, formato dai rappresentanti del Ministero della salute, dell’Istituto superiore di sanità e delle regioni, sulla base dell’ampiezza della casistica seguita, della multidisciplinarietà dell’approccio, dell’expertise specifica e dell’eccellenza documentata. Strategico è stato il nostro registro nazionale che ha permesso di calcolare il volume di attività di ogni singolo centro afferente alla rete nazionale delle malattie rare. Strategico lo sarà anche in futuro per consentire il monitoraggio dei centri della rete nazionale e di quelli che fanno e potranno fare parte delle reti di riferimento europee.

L’impegno del Centro nazionale malattie Attività svolte a livello nazionale

■ Coordinamento del Network italiano acido folico per la prevenzione primaria delle malformazioni congenite e pubblicazione della raccomandazione per la supplementazione peri-concezionale di acido folico. ■ Sorveglianza epidemiologica attraverso il coordinamento della Rete nazionale malattie rare, tramite il Registro nazionale malattie rare. ■ Coordinamento dei registri regionali delle malformazioni congenite attraverso il Registro nazionale malformazioni congenite. ■ Ricerca sull’attuazione dello screening neonatale esteso delle malattie metaboliche ereditarie e proposta di un modello operativo nazionale per ridurre le disuguaglianze di accesso ai servizi sanitari. ■ Ricerca sulla qualità della vita delle persone con malattie rare, anche in collaborazione con le associazioni dei pazienti. ■ Attività di studio e documentazione finalizzate all’informazione dei

cittadini (telefono verde malattie rare, sito web dedicato e portale sulle malattie rare). ■ Formazione dei diversi stakeholder: operatori di sanità pubblica, clinici, epidemiologi, rappresentanti dei pazienti, ecc.

Progetti finanziati dalla Commissione europea e coordinati dal Cnmr Epirare 2011-2013 www.epirare.eu Definizione dei bisogni tecnicoscientifici e legali dei registri nonché delle potenzialità e caratteristiche (scopo, governance e sostenibiltià) di una piattaforma europea dedicata ai registri di malattie rare e alla costruzione di un set di dati condivisibile tra i diversi paesi. Europlan 2012-2015 www.europlanproject.eu Elaborazione di raccomandazioni e indicatori per sviluppare strategie e piani nazionali per malattie rare nei vari paesi europei. Dal lavoro congiunto con il network Eurocat

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dove la ricerca si traduce in azione di sanità pubblica I bisogni dei pazienti quale punto di partenza e di arrivo In un’ottica di sanità pubblica la presa in carico delle persone con malattie rare richiede, oltre ai sistemi di sorveglianza delle patologie e alla ricerca sperimentale collaborativa, un’attività continua rivolta alla valutazione dei bisogni dei pazienti, all’analisi dell’accessibilità ai servizi diagnostico-terapeutici, fino a una valutazione delle organizzazioni dei servizi a livello regionale e nazionale delle malattie rare. E, non da ultimo, al coinvolgimento attivo dei pazienti e dei loro familiari. L’Unione europea attribuisce all’empowerment del paziente un valore fondamentale nell’ottica di un sistema sanitario moderno, resiliente e centrato sulla persona. In tale ambito le associazioni svolgono un ruolo determinante, perché promuovono la responsabilizzazione e la partecipazione attiva nelle politiche sanitarie, sviluppando contestualmente anche un senso di comunità e la capacità di organizzazione di azioni collettive, che limitano il senso di confusione e solitudine insito nelle malattie rare. Sposando tale filosofia, il Cnmr propone e supporta iniziative, convegni, incontri e corsi di formazione rivolti a pazienti e alle associazioni nazionali/internazionali che li rappresentano. Promuovendo l’empowerment, l’attività formativa permette infatti di accrescere le competenze dei partecipanti e una maggiore consapevolezza nel prendere le decisioni che riguardano la salute, la pianificazione, la gestione, la valutazione, l’equità e la sostenibilità dei servizi e dei sistemi sanitari. F

1. Regolamento di istituzione della Rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie, ai sensi dell’articolo 5, comma 1, lettera b), del decreto legislativo 29 aprile 1998, n. 124. Gazzetta Ufficiale, 12 luglio 2001, n. 160 - Supplemento ordinario n.180/L. 2. www.iss.it/cnmr 3. Decreto 2 marzo 2016. Approvazione del regolamento di organizzazione e funzionamento dell’Iss, ai sensi dell’articolo 3 del decreto legislativo 28 giugno 2012, n. 106. Gazzetta Ufficiale, 15 aprile 2016, n. 88.

rare, dentro e fuori i confini italiani (www.eurocat-network.eu) sono state elaborate le raccomandazioni europee per la prevenzione primaria delle malformazioni congenite rivolte ai policy maker, agli operatori sanitari e ai cittadini (Taruscio et al. Public Health Genomics 2014). Tender on evaluation of population newborn screening practices for rare disorders in member states of the European Union 2009-2013 https://ec.europa.eu/health/rare_ diseases/screening_en Coordinamento del tender lanciato dalla Commissione europea sugli screening neonatali che ha permesso di identificare e valutare gli aspetti rilevanti per la realizzazione degli screening neonatali estesi nei vari paesi.

Progetti di ricerca e collaborazioni internazionali RD-Connect 2012-2018 www.rd-connect.eu Progetto dell’Unione europea coordinato dall’Università di Newcastle per la costruzione di

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una piattaforma integrata che collega le banche dati, i registri, le biobanche e la bioinformatica clinica, accessibili ai ricercatori attivi in diverse parti del mondo. Il Cnmr coordina il workpackage, dedicato ai database e registri di pazienti, che ha come obiettivo principale quello di contribuire ad armonizzare e standardizzare l’attività di raccolta dati dei database e dei registri di pazienti con malattie rare per definire coorti di pazienti ben caratterizzate e stratificate per genotipi e fenotipi specifici che permettano la conduzione di ricerche omiche, ricerche traslazionali e trial clinici. RD-Action 2015-2018 www.rd-action.eu Co-finanziata dalla Commissione europea, la joint action è nata allo scopo di sostenere lo sviluppo delle politiche europee e nazionali e di implementare la condivisione delle conoscenze sulle malattie rare e i farmaci orfani. Il Cnmr è parte attiva di questa community in quanto co-leader nelle attività destinate alla diffusione

dei risultati ed è coordinatore della task Promote sustainable health systems for rare diseases. Quest’ultima è rivolta alla identificazione e comprensione dei meccanismi che influenzano la sostenibilità, l’equità e la resilienza dei sistemi sanitari, al fine di supportare le autorità nazionali a quantificare i costi delle malattie rare e ottimizzare le risorse disponibili, tenendo in considerazione i principi di equità, qualità ed efficienza. Undiagnosed diseases network international www.udninternational.org Network internazionale, costituito nel 2014, che mira a definire una diagnosi ai pazienti senza diagnosi nel mondo, avvalendosi della expertise di medici e ricercatori. Oltre agli Usa e all’Italia, che ne sono stati i fondatori, rispettivamente con i National institutes of health (Nih) e il Cnmr, la rete include Canada, Australia, Giappone, Corea del Sud, India, Sri Lanka, Tailandia e Israele e altri paesi europei. Il Cnmr contribuisce allo sviluppo e alla disseminazione delle attività svolte e coordina inoltre il progetto bilaterale Italia-Usa “Malattie rare senza diagnosi” avviato nel 2016 insieme ai Nih e tuttora attivo.

International rare diseases research consortium www.irdirc.org Network internazionale di multistakeholder (istituzioni nazionali e internazionali, agenzie, industrie, rappresentanti dei pazienti, ricercatori, clinici) provenienti da Africa, Asia, Australia, Nordamerica ed Europa che ha l’obiettivo di promuovere la ricerca scientifica, a livello globale, sulle malattie rare e i farmaci orfani. Nato nel 2011 dalla cooperazione della Commissione europea con i Nih statunitensi. Il Cnmr partecipa attivamente come co-chair del comitato scientifico interdisciplinare del consorzio. European joint program Cofund www.era-learn.eu/public-to-publicpartnerships/european-jointprogramme-cofund-ejp-cofund Progetto europeo di elevato valore strategico per una migliore organizzazione delle attività di ricerca scientifica sulle malattie rare che coinvolge ministeri, istituti di ricerca, reti di riferimento europeo e rappresentanti dei pazienti. Il Cnmr partecipa alle attività di ricerca, ottimizzazione dei registri e data sharing, training dei professionisti. •

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Riunire tutte le fasi della ricerca in un’unica struttura L’esperienza del Centro di ricerche cliniche per le malattie rare “Aldo e Cele Daccò”

Il Centro di ricerche cliniche per le malattie rare “Aldo e Cele Daccò”, nato nel 1992 e situato a Ranica in provincia di Bergamo, è il distaccamento dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri dedicato allo studio delle malattie rare. Sede del coordinamento della Rete regionale per le malattie rare della Lombardia, ha l’obiettivo di promuovere la ricerca clinica indipendente e sviluppare trattamenti destinati ai pazienti affetti da queste patologie. Perché è importante fare ricerca sulle malattie rare? Lo studio delle malattie rare è importante innanzitutto da un punto di vista etico e sociale, perché tutti gli ammalati hanno il diritto di avere lo stesso tipo di trattamento. Ma ha anche un interesse scientifico che va al di là di questo. Infatti, proprio attraverso lo studio delle malattie rare si è arrivati a comprendere molti dei meccanismi che regolano le patologie più comuni. La storia della medicina è piena di esempi in questo senso. Negli ultimi dieci o quindici anni, poi, il miglioramento delle possibilità di analisi genetica ha spostato il focus della comunità scientifica proprio sulle malattie rare, più “semplici” da studiare di quelle – complesse e multifattoriali – comuni. Quindi c’è un flusso continuo tra i due mondi, non c’è più una distinzione. Assolutamente. Andando a fondo dei meccanismi patogenetici, sia nell’ambito delle malattie comuni che in quello delle malattie rare, ci si rende conto che uno stesso quadro clinico può essere generato da anomalie molto diverse. Questo ci fa capire anche il perché delle diverse risposte alle terapie: noi trattiamo un quadro clinico con un farmaco e alcuni pazienti rispondono, mentre altri no. Quello che stiamo capendo è che, se anche il quadro clinico è lo stesso, diverse sono le cause che lo hanno determinato. Naturalmente, questa comprensione è una condizione indispensabile per proporre terapie mirate. Ed è anche

Intervista a Erica Daina Responsabile Laboratorio documentazione e ricerca sulle malattie rare Centro di ricerche cliniche per le malattie rare “Aldo e Cele Daccò”, Ranica (Bergamo) Irccs – Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

Stiamo parlando di un bisogno di salute: è chiaro che se la logica diventa quella del profitto questo presupposto viene a cadere.

grazie allo studio delle malattie rare, infatti, che negli ultimi anni si stanno sviluppando farmaci con bersagli molecolari così specifici. Si tratta per esempio di anticorpi in grado di riconoscere una particolare proteina e di attivare o disattivare, attraverso questa interazione, determinati meccanismi. Come opera il Centro “Aldo e Cele Daccò” nell’ambito della ricerca clinica sulle malattie rare? Fin dall’inizio è stato reso disponibile un servizio di informazione rivolto ai malati e ai loro familiari, oltre che agli operatori sanitari. Uno dei problemi fondamentali nell’ambito delle malattie rare, infatti, è che spesso i pazienti non riescono a reperire informazioni adeguate sulla loro condizione. Inoltre, il nostro centro può ospitare direttamente i pazienti e quindi svolgere un’attività di ricerca non solo di tipo sperimentale – epidemiologico o di coordinamento – ma anche clinico. Questa riguarda naturalmente solo una parte delle malattie rare, prevalentemente quelle genetiche che coinvolgono il rene e il sistema immunitario, per le quali abbiamo attivato registri dedicati. Quindi: informazioni per tutte le malattie rare, progetti di ricerca per alcune di esse. In particolare, il registro che ha la storia più lunga e che ha dato maggiori risultati è quello rivolto alle forme familiari e ricorrenti di sindrome emolitico uremica e di porpora trombotica trombocitopenica. Si tratta di due patologie molto rare per le quali abbiamo raccolto, collaborando con diversi centri a livello italiano e internazionale, dati relativi a più di milletrecento casi. Dai registri e dalla caratterizzazione dei pazienti nascono poi progetti mirati e studi clinici controllati per testare l’efficacia dei farmaci utilizzati nel trattamento di queste patologie. Nel fare ricerca clinica sulle malattie rare quali sono le sfide più grandi che dovete affrontare? Avendo a disposizione un numero di pazienti per definizione più piccolo, la sfida più grande è quella di garantire degli standard di accuratezza e di adeguatezza. Alcune malattie, infatti, sono così rare da non permettere l’organizzazione dei classici trial clinici randomizzati, prospettici, in doppio cieco. Dobbiamo quindi sviluppare disegni di studio innovativi che ci permettano di rispondere a domande complesse. Parte dell’impegno del nostro istituto è proprio quello di raccogliere casistiche adeguate e sviluppare dei metodi di ricerca originali. Come vengono validati questi metodi? Abbiamo diversi gruppi di lavoro che intervengono in tutte le fasi di progettazione di uno studio. Di questi fanno parte medici e infermieri, che lavorano a contatto con i pazienti, ma anche ricercatori che si occupano di studi genetici e biochimici, statistica, bioingegneria, analisi dei dati, disegno dei protocolli, validazione di modelli, moni-

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toraggio degli studi clinici, farmacovigilanza. Inoltre gli studi, come avviene in tutti i centri che svolgono attività di ricerca clinica, devono essere approvati dal comitato etico competente per quanto riguarda gli aspetti regolatori. Si tratta spesso di disegni innovativi e sofisticati, che possono prevedere, per esempio, l’utilizzo di trattamenti in serie nello stesso paziente o lo studio di alterazioni genetiche e parametri biochimici che sono difficili da analizzare nella normale pratica assistenziale. Quanto influiscono, nella definizione dei progetti di ricerca, i fattori di natura economica? Un problema da considerare è sicuramente quello della disponibilità dei farmaci. Si tratta spesso di medicinali che possono avere – soprattutto se caratterizzati da fasi di sviluppo complesse – costi molto elevati. Se il loro utilizzo è appropriato, i costi vengono tuttavia ampiamente compensati dal risparmio prodotto. Per fare un esempio, se disponiamo di un farmaco che inibisce la deposizione del complemento a livello del rene, la malattia non progredirà e i pazienti non andranno in dialisi. I costi andranno valutati anche in relazione al risparmio per il servizio sanitario: i pazienti non andranno in dialisi, non avranno bisogno di un trapianto e non andranno incontro alle complicanze associate a queste condizioni. La sfida consiste quindi nel far capire che lo sviluppo di farmaci per le malattie rare rappresenta un investimento vantaggioso. Parallelamente, poi, bisogna agire a livello legislativo perché il prezzo dei farmaci sia equo. Stiamo parlando di un bisogno di salute: è chiaro che se la logica diventa quella del profitto questo presupposto viene a cadere. In che modo vengono coinvolti i pazienti negli studi condotti al Centro? La partecipazione di un paziente a un progetto di ricerca avviene quasi sempre grazie alla segnalazione del suo medico di riferimento, lo specialista che lo segue vicino al suo domicilio e che lo informa della opportunità. Il paziente sta con noi, partecipa allo studio clinico per il tempo necessario e viene trattato con farmaci potenzialmente utili senza mai perdere il contatto con il suo centro. La nostra attività si affianca a quella di chi lavora negli ospedali, non si sostituisce a essa. La partecipazione dei pazienti è molto sentita; chi ha un problema di salute è ansioso di trovare qualcuno che si occupi della sua malattia e i malati diventano i nostri migliori alleati. Ogni volta che ne abbiamo la possibilità organizziamo incontri dedicati durante i quali i pazienti ricevono informazioni aggiornate dai ricercatori dell’Istituto e dai partner delle ricerche. Gli esperti si mettono a disposizione per spiegare le caratteristiche della malattia, descrivono i progetti in corso, rispondono alle domande degli interessati e anche loro imparano dagli ammalati. F

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La ricerca sui piccoli numeri L’esperienza dell’Ospedale Bambino Gesù quale centro di riferimento nelle reti europee per la condivisione e la crescita delle conoscenze

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he cos’è raro in pediatria? Un primo riferimento per definire la rarità è l’epidemiologia. In Europa le malattie rare sono definite quelle che hanno una frequenza nella popolazione inferiore a 1 su 2000, in America 1 su 1500, in Giappone 1 su 2500. Sono tuttavia numeri molto variabili, in quanto esistono differenze geografiche ed etniche nella frequenza di una malattia: per esempio la talassemia è comune, e quindi meno rara, nell’area del Mediterraneo, rispetto ai paesi scandinavi, mentre la malattia di Tay-Sachs è più comune nella popolazione ebrea. Inoltre una condizione può diventare rara in base a una sottoclassificazione clinica o genetica. Le cardiopatie congenite sono difetti comuni – si calcola che 1 bambino ogni 100 nasca con una cardiopatia – mentre rientrano nei criteri della rarità alcuni tipi di difetto anatomico, come la tetralogia di Fallot che ha una frequenza inferiore alla soglia dello 0,05 per cento. Anche la sordità è una disabilità non rara: si stima che 1 ogni 800-1000 neonati nasca con una forma di ipoacusia più o meno importante. Tuttavia, su base molecolare si conoscono oltre 100 forme di sordità, compresa quella più comune, dovuta a una mutazione nel gene della connessina 26, che comunque interessa almeno 1 persona ogni 10mila. Se spingiamo all’estremo la caratterizzazione molecolare di ciascuna condizione clinica arriveremo all’assurdo che ogni nato è unico, in quanto ha un profilo genomico che non condivide con nessun altro.

Intervista a Bruno Dallapiccola Direttore scientifico Irccs – Ospedale Bambino Gesù di Roma

Quanto è difficile fare ricerca in ambito pediatrico e in particolare in quello delle malattie rare? I piccoli numeri sono un ostacolo per la ricerca clinica, ma questo oggi non costituisce il problema principale, in particolare per una istituzione come il Bambino Gesù, che è il più grande ospedale pediatrico d’Europa. Lo scorso anno l’Unione europea ha costruito 24 reti di eccellenza per le malattie rare (vedi pp. 10-11). L’essere stato incluso in 15 di esse non rappresenta per l’Ospedale

I piccoli numeri sono un ostacolo per la ricerca clinica pediatrica ma oggi giorno non sono più il problema principale.

Bambino Gesù solo un riconoscimento delle sue competenze, ma anche l’opportunità per prendere in carico casistiche molto importanti. E questo facilita la ricerca. Le stesse banche dati condivise tra i vari centri sono un valore aggiunto. Quando, per esempio, scopriamo una nuova malattia in uno/due dei nostri pazienti, abbiamo spesso la possibilità di confrontarli con altri casi nel mondo, collegandoci alle banche statunitensi ed europee. Quindi oggi sfruttiamo alcune opportunità, da un lato quelle proprie delle casistiche del nostro ospedale, dall’altro lato le attività di rete, dei registri e delle banche dati, che ci consentono di mettere insieme numeri sufficientemente significativi di pazienti, per effettuare studi clinici. Come si muove un centro di eccellenza come l’ospedale Bambino Gesù per garantire finanziamenti per la ricerca sui piccoli numeri? Nell’ultimo decennio i finanziamenti complessivi per la ricerca nel nostro paese sono diminuiti del 20 per cento a fronte di opportunità sempre maggiori che però richiedono importanti investimenti su tecniche costose. Per svolgere programmi ambiziosi servono dei capitali che ogni gruppo di ricerca può e deve cercare partecipando a bandi europei e internazionali. In quanto istituto di ricovero e cura a carattere scientifico l’Ospedale Bambino Gesù ha la fortuna di potere accedere ai fondi per la ricerca del Ministero della salute, che vengono ripartiti su parametri competitivi, compresa la produttività scientifica, che negli ultimi anni è aumentata mediamente del 10-20 per cento ogni anno. Questi risultati consentono all’Ospedale Bambino Gesù di acquisire una quota discreta delle risorse complessive destinate alla ricerca, nonostante nel tempo fondi complessivamente disponibili non siano aumentati. I finanziamenti ministeriali coprono circa un terzo del budget necessario annualmente a mantenere gli standard di attività del nostro istituto scientifico. La quota restante proviene dalla partecipazione attiva ai bandi di ricerca nazionali e internazionali (ogni anno partecipiamo mediamente a circa 150 bandi, riportando un successo nel 10-15 per cento delle applicazioni). Un’altra parte delle risorse sono istituzionali e in particolare provengono dalle attività della

Fondazione Bambino Gesù onlus, impegnata nella raccolta fondi e nella promozione dell’attività di ricerca scientifica dell’ospedale. In questo modo riusciamo a mettere insieme un budget che ci consente di realizzare più di 200 progetti, che si traducono in una produzione scientifica di oltre 2500 punti di impact factor, con risultati che complessivamente consideriamo molto soddisfacenti. Qual è il principale problema della ricerca italiana sulle malattie rare: la burocrazia, l’organizzazione o le risorse economiche? Indubbiamente tutti questi problemi hanno uno specifico peso. A questo ne aggiungerei un altro. Riferendomi in particolare a quel 10 per cento delle pubblicazioni scientifiche a livello mondiale, che viene prodotto dalla ricerca italiana, vorrei sottolineare come purtroppo a questa straordinaria immagine pubblicistica non corrisponda un analogo trasferimento tecnologico. In Italia manca la mentalità, e vorrei dire la cultura, necessaria a tradurre i risultati della ricerca scientifica in nuovi prodotti, applicazioni, materiali o servizi. A mio avviso c’è in tutto questo una corresponsabilità dei centri di ricerca che non sanno “vendere” i propri risultati scientifici, ma anche del mondo dell’industria che non ne sfrutta le opportunità. Credo che uno degli aspetti in cui la ricerca italiana è più “orfana”, stia proprio nell’incapacità di trasferire i risultati della ricerca. L’uso speciale compassionevole dei farmaci: un aiuto o una complicazione per la ricerca clinica? Ora come ora non mi sembra un grande ostacolo, in quanto se da un lato i comitati etici vigilano sull’uso compassionevole dei farmaci in età pediatrica, dall’altra si sta aprendo uno scenario interessante e anche stimolante per la ricerca clinica. Mi riferisco al nuovo Regolamento pediatrico europeo che ha imposto alle aziende farmaceutiche di condurre studi clinici anche nei bambini, a p.14 →

Il problema dell’uso di molecole off-label non diventerà un ostacolo ma una risorsa per la ricerca.

La ricerca del Bambino Gesù in pillole

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PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE

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MEDICI, BIOLOGI PROGETTI DI RICERCA E ALTRE FIGURE ATTIVI NELL’ANNO IMPEGNATE NELLA RICERCA SCIENTIFICA

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IMPACT FACTOR DELLE PUBBLICAZIONI

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RETI ERN DI CUI L’OSPEDALE È PARTNER Il Bambino Gesù è il primo ospedale pediatrico d’Europa per numero di partecipazione ai network europei per la condivisione delle conoscenze sulle malattie rare e il coordinamento delle cure di questi pazienti.

SEDE ITALIANA DI ORPHANET Il più grande database al mondo per le malattie rare.

Il Bambino Gesù è il primo ospedale pediatrico italiano per livello di impact factor. Fonte: Relazione sanitaria e scientifica del Bambino Gesù 2017.

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da p.13 → per quei farmaci considerati essenziali ma non specificamente approvati per l’età pediatrica. Allo scopo di facilitare questo tipo di sperimentazione è stata creata una rete nazionale, Incipit, coordinata dall’Ospedale Bambino Gesù, che include una ventina di centri che contribuiscono alla sperimentazione pediatrica. Questa rete collabora con un network europeo che ha analoghe finalità e le cui attività possono beneficiare di importanti finanziamenti. Sono certo che la risoluzione del problema dell’uso di molecole off-label in prospettiva non costituirà un ostacolo, ma sarà una risorsa per la ricerca.

La ricerca ha i suoi tempi e i tempi sono più lenti di quello che le famiglie vorrebbero. L’Ospedale pediatrico Bambino Gesù è uno dei centri più attrezzati in Italia ad affrontare il tema delle malattie rare, dalla diagnosi fino alla presa in carico del bimbo malato. Pur disponendo di risorse di alta eccellenza scientifica e tecnologica, quali sono le maggiori difficoltà per trasferire le informazioni della ricerca nella pratica clinica? Una delle principali problematiche è la disponibilità di linee guida condivise, che dovrebbero armonizzare la presa in carico dei malati rari nelle diverse aree geografiche. In Italia il problema è complicato dalla autonomia regionale in materia e dalla mancanza di un coordinamento centrale, un vero non-senso quando ci si interfaccia con un qualche cosa che, essendo per definizione raro, richiederebbe un coordinamento. All’interno delle società scientifiche e delle reti europee per le malattie rare si sta compiendo uno sforzo finalizzato a produrre, a partire da quanto è già stato fatto nei diversi paesi e in base alle nuove conoscenze acquisite, linee guida condivise in grado di essere un riferimento anche per i paesi dove non sia disponibile una specifica competenza. Un problema generale è certamente quello della manutenzione delle linee guida, cioè dell’aggiornamento imposto dal continuo progresso nelle conoscenze. Ad esempio, la scoperta di venti geni-malattia responsabili di una stessa condizione clinica richiede un adeguamento dei protocolli diagnostici e, in certi casi, anche delle terapie. Dobbiamo tuttavia riconoscere che è impensabile disporre di percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali e di linee guida per tutte le malattie rare, alcune delle quali riguardano solo pochi casi a livello mondiale. Probabilmente abbiamo bisogno solo di linee guida per cento/duecento malattie rare più comuni. Per il resto compete al medico la

costruzione empirica di percorsi diagnostico-terapeutici, avendo chiaro che quello delle malattie rare è l’ambito dove meglio si realizza il concetto di “medicina come arte”, ovvero capacità del professionista di inventare o provare strade in precedenza non ancora percorse. Come identificare le priorità nella ricerca e nella gestione delle malattie rare? Circa un terzo delle malattie rare ha un’attesa di vita inferiore ai cinque anni, il che significa che per una fetta importante di malati rari oggi non abbiamo nessuno strumento valido. Una delle priorità è certamente la ricerca di terapie mirate. Il 95 per cento di pazienti con malattia rara non ha una terapia specifica, poco meno della metà degli 80 dei farmaci orfani disponibili si rivolge ai tumori rari, che nel nostro paese non fanno parte della rete delle malattie rare. Tuttavia la maggior parte dei bambini con malattia rara beneficia di trattamenti più o meno efficaci. Mi riferisco anche ai trattamenti non farmacologici, che vanno dalla fisioterapia alla psicomotricità, alla logopedia, alle dietoterapie, alle protesi, ai trapianti, agli interventi chirurgici correttivi, di cui si parla poco, nonostante rappresentino gli interventi numericamente più significativi messi a disposizione dei malati rari. È pensabile riuscire a trovare delle cure per tutte le malattie rare? Fino allo scorso anno non avevamo nessuna terapia per l’atrofia muscolare spinale, una malattia genetica che nella forma infantile (Sma1) è letale nei primi mesi di vita. Mediamente i bambini colpiti muoiono verso l’anno. Oggi abbiamo a disposizione una terapia genica sperimentale che non guarisce ma consente al piccolo paziente di correggere gli effetti della mutazione omozigote e di vivere una vita pressoché normale. Analoghi progressi sono ottenuti per altre malattie geniche, come la beta talassemia e alcuni difetti immunitari. Sono disponibili farmaci in grado di contrastare l’effetto di alcune mutazioni responsabili nella fibrosi cistica. Lo scenario sta diventando molto promettente anche per certe malattie neurodegenerative infantili, come dimostrano i programmi di terapia genica rivolti a forme di adrenoleucodistrofia e di leucodistrofia metacromatica. Non ci dobbiamo illudere che si riusciranno a trovare terapie per tutti i malati rari, ma molti nuovi trattamenti certamente sì. Quanto soddisfacenti ed efficaci? Lo vedremo. Purtroppo la ricerca ha i suoi tempi, che sono più lenti di quanto le famiglie auspicherebbero.

Ancor prima della terapia uno dei principali problemi è la non diagnosi della malattia rara… Anche in questo ambito si sono aperti nuovi scenari. Nel 2016 l’Ospedale Bambino Gesù ha avviato il primo ambulatorio telematico italiano dedicato ai pazienti “orfani” di diagnosi, che mette a disposizione le tecniche diagnostiche più avanzate con una presa in carico personalizzata. A ciascun caso viene affidato un case manager che ha il compito di valutare l’intera documentazione inviata dai familiari, e di richiedere ulteriori esami clinici che reputa essenziali prima di sottoporre il caso a un’équipe multispecialistica formata da medici del Bambino Gesù, collegati in rete con altri centri di riferimento. In questo modo viene definito il percorso diagnostico e assistenziale migliore per ogni bambino ancora senza diagnosi. Una struttura strategica in questo percorso è il Laboratorio di genetica che analizza l’esoma, cioè la parte codificante del genoma, e riesce a fare una diagnosi nel 55 per cento dei casi. Il rimanente 45 per cento non diagnosticato entrerà in un secondo programma appena avviato che analizza l’intero genoma, cioè anche la parte non codificante. La difficoltà di queste analisi non sta tanto nell’ottenere la sequenza, quanto nell’interpretazione dei segnali contenuti nella sequenza. Il problema di queste analisi non è perciò tanto il costo del lavoro della macchina, quanto quello del bioinformatico a cui compete l’interpretazione dei segnali prodotti dalla macchina. Qual è l’aiuto ai malati rari che più manca nel nostro paese? La tragedia per i malati rari e i loro familiari è la solitudine e spesso la discriminazione, nonché la difficoltà di trovare un centro o un medico a cui affidarsi per avere una diagnosi e un trattamento idoneo, oltre alla difficoltà di trovare informazioni adeguate, complete e corrette. Fortunatamente da una ventina di anni l’Italia ha fatto dei grossi passi avanti nella presa in carico delle malattie rare e rappresenta un modello per molti paesi europei. Ha creato una rete che conta oltre duecento centri di riferimento (molti dei quali riconosciuti come centri d’eccellenza) distribuiti su tutto il territorio nazionale, sia pure in maniera disomogenea. Una criticità del paese resta il piano nazionale delle malattie rare. Nel 2016 è scaduto il primo piano triennale: la comunità dei malati rari insieme a quella degli operatori di questa importante area della salute attendono un segnale politico per l’avvio di un secondo piano. Qualche volta basterebbe molto poco per fare sentire i malati meno soli. F

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PAZIENTI “RARI” La più alta casistica nazionale per numero pazienti arruolati nella Rete regionale malattie rare. L’ospedale ha aperto

IL PRIMO AMBULATORIO ITALIANO dedicato ai pazienti “rari” senza diagnosi.

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NUOVI GENI MALATTIA

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NUOVE MALATTIE RARE ORFANE DI DIAGNOSI IDENTIFICATE

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BAMBINI CON MALATTIA RARA HANNO RICEVUTO UNA DIAGNOSI Piattaforme genomiche, competenze cliniche e bioinformatiche, analisi esomiche hanno permesso di fornire risposte diagnostiche in OLTRE IL 40% dei malati rari. Fonte: Relazione sanitaria e scientifica del Bambino Gesù 2017.

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La sovranità dell’incertezza Dalla ricerca clinica sui tumori rari alle linee guida e alla decisione clinica

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Paolo Bruzzi Direttore Epidemiologia clinica Irccs – San Martino Ospedale Policlinico Genova

e decisioni terapeutiche nei tumori rari sono complicate dalla difficoltà di condurre studi clinici in grado di fornire quelle solide conoscenze scientifiche che dovrebbero essere alla base della pratica clinica. Infatti, uno degli assiomi dell’evidence-based medicine ortodossa è che l’efficacia dei trattamenti dovrebbe essere sempre valutata in sperimentazioni cliniche di buona qualità metodologica, e in particolare randomizzate e di dimensioni adeguate. Nei tumori rari tutto ciò è molto più difficile, e spesso impossibile per vari motivi, psicologici, etici, statistici, organizzativi ed economici. Questo è servito a giustificare la disastrosa sciatteria che ha caratterizzato la ricerca clinica nei tumori rari: la difficoltà/impossibilità, in un tumore raro (o in un sottogruppo raro di un tumore frequente), di progettare uno studio randomizzato di adeguate dimensioni si è tradotta in una completa anarchia metodologica, in cui le ipotesi terapeutiche venivano valutate attraverso studi non solo di piccole dimensioni e non randomizzati, ma che non avevano alcun piano statistico, utilizzavano endpoint di attività (la risposta obiettiva) e non prevedevano neppure un confronto con pazienti simili (controlli storici) trattati in precedenza. L’etichetta “fase 2” serviva a nascondere queste gravissime inadeguatezze metodologiche: in realtà lo studio di fase 2 dovrebbe servire solo a decidere se procedere con un successivo studio di efficacia (quello di fase 3), quasi mai previsto in queste situazioni1. La debolezza delle evidenze sperimentali si rifletteva in raccomandazioni cliniche e generiche e comportamenti clinici eterogenei e contraddittori.

La difficoltà/impossibilità di progettare uno studio randomizzato di adeguate dimensioni si è tradotta in una completa anarchia metodologica. Negli ultimi due decenni, grazie a grandi sforzi collaborativi internazionali, è stato possibile in certi casi superare queste difficoltà avviando studi di dimensioni adeguate, che però hanno comportato spesso un prezzo in termini di specificità dei criteri di selezione. Per esempio, l’interpretazione degli studi sui sarcomi dei tessuti molli deve fare i conti con le grandi differenze tra vari tipi di sarcoma, in termini di biologia e di suscettibilità alle terapie. In molti casi, invece, la rarità dello specifico tumore è tale da precludere comunque l’arruolamento di una casistica di dimensioni rassicuranti sul piano della stabilità statistica.

La questione dei requisiti: dimensioni e randomizzazione Per capire meglio le coordinate della problematica, e individuare possibili soluzioni, è utile riconsiderare i principali requisiti dello studio clinico ortodosso: la randomizzazione e le dimensioni adeguate. Due aspetti questi del tutto indipendenti: infatti, condurre uno studio non controllato invece che randomizzato non comporta grandi vantaggi sul piano statistico2. Il guadagno ottenuto con la randomizzazione in termini di prevenzione del bias è invece drammatico, per cui, anche quando le casistiche disponibili sono esigue, sarebbe preferibile lo studio controllato randomizzato. Il vero motivo della difficoltà a randomizzare negli studi sui tumori rari sta nel fatto che spesso non esistono terapie “standard” di efficacia dimostrata o perlomeno plausibile − il che costringerebbe a studi con un braccio di controllo non trattato, sempre difficili da proporre ai pazienti e ai comitati etici, e in certi casi, quando l’efficacia della terapia sperimentale è invece plausibile, francamente poco etici. Questa difficoltà di tipo etico non è specifica dei tumori rari, e anzi si sta riproponendo con molte moderne terapie: di solito, l’efficacia di un trattamento che ha uno specifico bersaglio molecolare viene dimostrata in un trial convenzionale condotto in pazienti con il tumore in cui l’alterazione molecolare “bersaglio” è più frequente, selezionati per la presenza dell’alterazione. Quasi sempre però l’alterazione si ritrova, molto più raramente, anche in altre neoplasie, ponendo nelle valutazioni di efficacia problemi statistici identici a quelli dei tumori rari, e ancor più marcati problemi etici per la randomizzazione, a causa della potenziale efficacia della terapia “mirata”. Esiste quindi nei tumori rari (e nelle varianti rare di tumori frequenti) una tensione etica tra l’esigenza della comunità di utilizzare solo terapie di provata efficacia e il desiderio del medico e del paziente di “provare” terapie la cui efficacia è plausibile anche se non dimostrata con certezza. Il problema della valutazione dell’efficacia dei trattamenti attraverso sperimentazioni cliniche non controllate è stato finora colpevolmente scotomizzato dalla comunità dell’evidence-based medicine, che arriva a chiamare queste sperimentazioni “observational studies”. Quando invece dovrebbe essere affrontato con urgenza per evitare che si ripetano gli sbandamenti mostrati in alcune recenti occasioni sia dalle più prestigiose riviste scientifiche che dalle agenzie regolatorie (Fda ed Ema).

Perché un paziente affetto da un tumore raro non dovrebbe beneficiare di un trattamento con un’efficacia intermedia perché il risultato non è “statisticamente significativo”?

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L’incertezza statistica legata alle piccole dimensioni degli studi aggiunge un ulteriore fattore di tensione perché diventa più difficile, o impossibile, dimostrare la presenza di un effetto positivo, se non miracoloso. Ma perché un paziente affetto da un tumore raro non dovrebbe beneficiare di un trattamento con un’efficacia intermedia solo perché il risultato non è “statisticamente significativo”? La soluzione nella plausibilità dell’ipotesi I piccoli numeri rappresentano una barriera insormontabile se si resta in una logica statistica frequentista, nella quale i risultati di un esperimento sono analizzati al buio, fingendo che non esistano altre conoscenze che ne possono condizionare l’interpretazione: è una logica paralizzante, che non a caso non è mai utilizzata dall’uomo nei suoi processi decisionali, che invece si basano su un’integrazione continua di tutte le informazioni disponibili, pesate in base alla loro affidabilità, pertinenza e rilevanza.

La formale adozione di logiche bayesiane permetterebbe processi decisionali più trasparenti. La statistica bayesiana, che formalizza questa diversa impostazione, rappresenta l’unica possibile soluzione alle problematiche poste dai tumori rari, ma viene ancora vista con scetticismo/sospetto dalla comunità biomedica, per la dipendenza delle conclusioni da una “distribuzione di probabilità a priori”: essa rappresenta di fatto la plausibilità dell’ipotesi terapeutica in studio, ed è quindi arbitraria. Questo scetticismo non è giustificato, perché la formale adozione di logiche bayesiane permetterebbe ai processi decisionali nei tumori rari, che già oggi le utilizzano ampiamente sia a livello di linee guida che di scelte cliniche, di diventare più trasparenti per la necessità di esplicitare le assunzioni (ipotesi a priori) su cui si basano. F ·—· 1. Tipica di questo atteggiamento era l’affermazione, diffusa ma abbastanza demenziale, “non abbiamo i numeri per lo studio di fase 3 (considerato sinonimo di studio randomizzato) per cui faremo uno studio di fase 2 (considerato sinonimo di studio non controllato)”, in cui si confondevano metodologia e scopo di uno studio. 2. La precisione degli stimatori di outcome/ effetto usati negli studi clinici è correlata con la radice quadrata del numero di eventi o di soggetti, per cui dividere la casistica in due gruppi invece di confrontare i risultati osservati in un unico gruppo trattato con valori teorici comporta perdite modeste.

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Un viaggio nel mondo alla scoperta Le testimonianze di biologi e naturalisti che ricercano specie di piante e animali rare

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arlare di animali o piante rare, oggi, ha un significato nuovo. Non più solo la creatura misteriosa ed elusiva che si nasconde su picchi remoti, come il leopardo delle nevi in Asia, ma anche quella rara perché in natura l’abbiamo decimata. Cacciandola di frodo, introducendo specie alloctone con le quali deve competere, frammentandone l’habitat con attività di estrazione o disboscamento. Così il concetto stesso di rarità ha nuove sfumature e lo scienziato che studia queste specie è un moderno Indiana Jones, costretto a spingersi in situazioni estreme per raccogliere dati. “Il lavoro che facciamo può essere pericoloso e difficile, anche se cerchiamo il più possibile di agire in sicurezza. Voliamo in elicottero in aree remote, ci caliamo in corda doppia nei dirupi per raggiungere le piante che ci interessano e di rado le escursioni prevedono sentieri ben battuti, quanto piuttosto trekking che attraversano il paese per chilometri”. A raccontarcelo è Wendy Kishida, botanica dell’università delle Hawaii e coordinatrice del Plant extinction prevention program (Pepp). Il programma di conservazione è dedicato alla tutela di piante hawaiiane rare e in grave pericolo: centinaia di specie contano in natura meno di 50 individui e Pepp lavora per la sopravvivenza di 237, tutte con status Minacciata o In pericolo. “Per me i momenti più difficili sono stati emotivi più che fisici. Se monitori un individuo, anno dopo anno inizia a formarsi un legame, come se fosse un vecchio amico. Quando poi muore, fa male. Mi sento come se l’avessi deluso”, dice Kishida. “Più volte ho lavorato a lungo con una specie o un individuo facendo pochi o nessun passo in avanti, fino a quando ormai era troppo tardi. È incredibilmente triste rendersi conto che potresti aver appena perduto l’ultimo esemplare di una specie”.

Se monitori un individuo, anno dopo anno inizia a formarsi un legame, come se fosse un vecchio amico. Quando poi muore, fa male. — Wendy Kishida, botanica del Plant extinction prevention program In 15 anni di attività, però, nessuna delle piante sotto la protezione di Pepp si è estinta. Oggi 120 specie, un tempo in condizioni critiche, sono indipendenti: si riproducono in natura senza bisogno di intervento umano. “Aiutare una specie a passare dall’orlo dell’estinzione a qualche passo dal baratro è un progetto a lungo termine”, conferma Kishida. “Lungo la strada ci sono tante piccole vittorie, come la prima volta che abbiamo buone collezioni di una specie o che riusciamo a farla crescere per propagazione… Così lo scoraggiante compito di salvarla sembra possibile e sentiamo che ne è valsa la pena”. Mentre lavoravano sul campo, i ricercatori Pepp hanno anche scoperto dodici nuove specie. Cosa scatena negli scienziati il desiderio di dedicare la propria vita a questi casi “disperati”? “All’università mi sono innamorata dell’idea di salvare la foresta amazzonica. Quan-

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do ho iniziato la scuola di specializzazione ho capito che c’erano un sacco di altri luoghi e specie che avevano bisogno del nostro aiuto. Ci sono molte più piante a rischio rispetto agli animali, ma ricevono molti meno finanziamenti. È un lavoro enorme ma chi lo fa ha un cuore altrettanto grande e tiene a ciascuna di queste specie. Lavorare con le piante rare alle Hawaii è straordinario. Ho l’opportunità di andare in posti meravigliosi che pochissime persone hanno visitato e lavorare con specie che ancora meno persone hanno visto. È un privilegio”. Spesso la motivazione è la più pura curiosità scientifica, fascino di fronte a specie delle quali non si sa nulla e che sono rare proprio per la difficoltà di incontrarle. È il caso di Flávia Miranda, zoologa della Federal University of Minas Gerais in Brasile, che nel 2017 ha pubblicato la scoperta di sei nuovi formichieri nani laddove si pensava ne vivesse uno solo: Cyclopes didactylus. Per dieci anni Miranda ha intrapreso spedizioni nelle foreste di Brasile e Suriname, prelevato il dna di oltre 30 formichieri e confrontato i dati con le collezioni dei musei di storia naturale. Da subito ha capito che il lavoro sul campo sarebbe stato arduo: ha setacciato le foreste per due anni prima di riuscire a catturare il primo animale. “I formichieri nani sono difficili da trovare: vivono su alberi molto alti e sono piccoli, pesano circa 250 grammi. Non vocalizzano, dormono tutto il giorno e non hanno il tapetum lucidum negli occhi (lo strato riflettente dietro la retina, nda), che dunque non risplendono quando vengono colpiti dalla luce”, ci racconta Miranda. “Devi essere davvero determinato per trovarli ma in alcune aree dell’Amazzonia sono numerosi”. Quando i formichieri nani erano considerati un’unica specie, in base agli ultimi dati si poteva dire non fossero in pericolo. Ora che sono sette, secondo la zoologa la situazione è diversa: delle sei nuove specie descritte ritiene che almeno due siano a rischio a causa della deforestazione e della costruzione di impianti idroelettrici. “Il mio interesse verso la specie derivava proprio dalla mancanza di informazioni”, prosegue Miranda. “Non ero soddisfatta che sapessimo così poco di un animale vecchio di oltre 33 milioni di anni. Dopo aver ipotizzato che in realtà ci fosse più di una specie il lavoro si è intensificato: era importante descriverli per poter preparare dei piani di conservazione”. I musei di storia naturale sono stati per la zoologa “estremamente preziosi! Non siamo in grado di fare studi sistematici senza le collezioni ma sfortunatamente molti dei musei in America Latina non hanno fondi e versano in cattive condizioni. Io avevo bisogno di studiare materiali raccolti durante spedizioni che risalgono all’ottocento. La specie C. didactylus è stata descritta nel 1758 da Linneo, attraverso un’immagine di Marcgrave”.

Hypomesus transpacificus (McAllister, 1963)

CR

LC

Cyclopes didactylus formichiere nano (Linnaeus, 1758)

Lavorare con questi animali è un’esperienza incredibile, ma anche per Miranda ci sono stati momenti difficili. “La mancanza di fondi, di materiali e le malattie tropicali: ho preso la malaria due volte, poi la dengue, e ho avuto un incidente con un formichiere gigante che mi è quasi costato la vita”. La scienziata continuerà a studiare i formichieri nani, perché insieme ai colleghi ha individuato un’altra popolazione che vive tra le mangrovie e vorrebbe capirne l’areale in questo habitat. Dedicherà le sue ricerche anche al bolita (Tolypeutes tricinctus), un piccolo armadillo che vive solo nelle foreste tropicali del Brasile e fino al 1988 era considerato estinto. La sua “riscoperta” l’ha identificato come animale raro: è commestibile e subisce una caccia molto intensa, mentre il suo habitat viene progressivamente sostituito da piantagioni di canna da zucchero e soia. Negli ultimi 10-15 anni le popolazioni sono crollate del 30 per cento. Quando, come in questo caso, le specie rare sono anche endemiche, ovvero vivono in un solo luogo nel mondo, gli sforzi di conservazione si fanno ancora più intensi. Succede in Madagascar con i lemuri. “I biologi che studiano qui si sentono un po’ come gli addetti alla sicurezza della stanza in cui è esposta la Gioconda al Louvre o di quella dove è esibita la maschera di Tutankhamon al museo archeologico del Cairo. Con 90 milioni di anni di quasi totale isolamento, quest’isola dell’oceano Indiano si è trasformata in un vero e proprio laboratorio dell’evoluzione che ha prodotto forme per molti versi divergenti da quanto si trova altrove sul pianeta”. A raccontarcelo è Giuseppe Donati, professore associato di primatologia alla Oxford Brookes university ed esperto di lemuri. La maggior parte dei lemuri è notturna ma, viaggiando fino in Madagascar, difficil-

Il mio interesse verso la specie rara derivava proprio dalla mancanza di informazioni. — Flávia Miranda, zoologa alla ricerca di formichieri

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della rarità in natura Bison bonasus bisonte europeo (Linnaeus, 1758)

VU EN

Desmana moschata Bupleurum dianthifolium, bupleuro di Marettimo (Sclater, 1901)

Glyptemys insculpta Testuggine palustre scolpita (LeConte, 1830)

EN

desman russo (Linnaeus, 1758)

Rafflesia magnifica,

Changnienia amoena

rafflesia (Madulid, Tandang & Agoo, 2005)

(Lesson, 1827)

CR EN Geronticus eremita gorilla di pianura occidentale (Savage, 1847)

CR

ibis eremita (Linnaeus, 1758)

CR

Gorilla gorilla ssp. gorilla,

Dicerorhinus sumatrensis

CR

CR

rinoceronte di Sumatra (Fischer, 1814)

EN

VU EN

Dryococelus australis, insetto stecco dell'isola di Lord Howe (Montrouzier, 1855)

EN Equus grevyi,

Okapia johnstoni,

zebra di Grevy (Oustalet, 1882)

okapi (Sclater, 1901)

Pongo abelii

Tolypeutes tricinctus

CR

orango di Sumatra (Lesson, 1827)

bolita (Linnaeus, 1758)

Lycaon pictus, licaone (Temminck, 1820)

Daubentonia madagascariensis, aye-aye (Gmelin, 1788)

estinta

estinta in ambiente selvatico

EX

EW

CR

in pericolo critico

quasi minacciata

EN

VU

in pericolo

minore preoccupazione

NT

LC

vulnerabile

minacciata

È più facile imbattersi in un fantasma scozzese che in un aye aye! — Giuseppe Donati, primatologo esperto di lemuri mente si rimarrà delusi. Si abituano rapidamente alla presenza di un osservatore umano e, a differenza dei formichieri di Miranda, sono dotati di un tapetum lucidum: basta portare con sé una torcia che possa illuminarlo e il gioco è fatto. “Spesso bastano pochi passi nella foresta per rendersi conto di essere osservati, circondati da occhietti luminosi”. Eppure questi primati non se la passano bene: sono minacciati dalla frammentazione del loro habitat, sempre più ristretto a causa del disboscamento: se nel 2005 era a rischio meno del 70 per cento delle specie di lemuri, arrivati al 2014 la percentuale era salita al 90 per cento. I prossimi dati sono attesi per quest’anno. Un lemure in particolare è il ritratto della rarità: parliamo dell’aye-aye (Daubentonia madagascariensis), che di recente è stato inserito nella lista dei 25 primati più a rischio di estinzione sul pianeta. “È certamente il più bizzarro dei lemuri – conferma Donati – al punto che i biologi l’hanno scambiato a lungo per un roditore, anche per via dei suoi denti a crescita continua che gli permettono

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di rimuovere la corteccia degli alberi, alla ricerca delle larve di cui si nutre”. Con le sue grandi orecchie periscopiche e le dita molto lunghe, “ha proprio l’aria di un piccolo spettro e come tale sfugge alle osservazioni. Pur essendo diffuso in tutte le foreste che rimangono in Madagascar, la densità è sempre molto bassa anche quando sono visibili i segni indiretti della sua presenza, come i solchi dei denti sui tronchi”. Nel 1996 Donati era impegnato nella sua prima spedizione in Madagascar, nell’area protetta della foresta di Kirindy, per osservare in natura il lemure bruno dalla fronte rossa (Eulemur rufifrons). In sei mesi trascorsi sul campo “non ho mai visto un aye aye – racconta –, nonostante la sua presenza fosse nota in quella zona. Più di recente il team di ricerca che coordino nell’area di Tsitongambarika, nel sud-est dell’isola, è riuscito a osservarlo appena due volte in quasi due anni di lavoro notturno. È più facile imbattersi in un fantasma scozzese che in un aye aye!”. Se nei ricercatori suscita fascino e interesse, dalle comunità locali del Madagascar

l’aye aye è considerato come una sorta di creatura mitologica. “Suscita in loro forti emozioni, nel bene o nel male. In molte zone dell’isola è considerato portatore di sventura e a questo deve il suo nome, che richiama il grido di disperazione dei locali alla sua vista. Al contrario, nell’area dove facciamo ricerca è sacro e rispettato. Il fady, ovvero il taboo malgascio che lo riguarda, è talmente radicato che se un aye aye viene trovato morto nella foresta si organizza un vero e proprio funerale”, prosegue Donati. “Viene vestito di bianco e trasportato di villaggio in villaggio”. Finora le ricerche a Tsitongambarika si sono concentrate sulle tracce lasciate dagli aye aye. Il prossimo passo sarà installare videocamere automatiche nella foresta e identificare così i vari individui, per poi catturarne alcuni e, tramite un collare gs, seguirne gli spostamenti. “Tutto questo ci servirà a conoscere meglio il suo comportamento e la sua ecologia e, idealmente, a massimizzare le possibilità di proteggerlo”, conclude Donati. “Far sbiadire il ‘mito’ che si è creato intorno a questo lemure è un rischio da correre, se in cambio avremo una chance in più di preservare per le generazioni future il più bizzarro dei primati”. Eleonora Degano, giornalista scientifica

Nel 1964 l’Unione internazionale per la conservazione della natura (Iucn) ha creato la Lista rossa. È il database più autorevole sullo status di conservazione di specie e sottospecie di funghi, piante e animali. Sotto la bandiera Iucn lavorano diversi gruppi di specialisti, impegnati a monitorare lo status delle varie specie attraverso pubblicazioni peer reviewed. Purtroppo la Lista rossa non può dirci tutto e un triste esempio sono le api europee. Circa il 10 per cento delle 2000 specie note è considerato a rischio di estinzione, ma per molte aree non esistono in realtà valutazioni accurate. Quasi sei specie su dieci sono classificate come “data deficient”: non abbiamo abbastanza dati scientifici per poterne valutare lo status.

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Ce l’ho, ce l’ho, mi manca Lo strano caso delle figurine dei calciatori diventate preziose, oltre che rare, per motivi diversi

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uella delle figurine è sempre stata la storia di un rapporto tra adulti e bambini. Nella Parigi della seconda metà dell’ottocento, il grande magazzino Au bon marché regalava ogni giovedì una figurina ai bambini: quel giorno le scuole erano chiuse e la settimana successiva avrebbero chiesto alla mamma di tornare in quel negozio così generoso. Qualcosa di simile fecero anche le diverse marche di sigarette che accoppiavano figurine ai prodotti del tabacco e molte altre industrie come la Liebig, che nel 1872 iniziò a produrre figurine andando avanti per cent’anni. Più che per i suoi dadi da brodo è ricordata per quei cartoncini colorati che milioni di persone collezionavano. Ogni collezionista è in fin dei conti un cacciatore. Nel caso delle figurine la caccia è a quelle rare. Negli anni trenta del secolo scorso uno dei personaggi più popolari era Il feroce saladino: non un nemico dell’Italia alla ricerca di un ruolo imperiale, ma l’introvabile figurina accoppiata alle stecche di cioccolato della Perugina o alla pasta Buitoni. Come racconta Ermanno Detti nell’Enciclopedia dei ragazzi, il personaggio fu stampato in un numero particolarmente ridotto di copie proprio per alimentare la caccia da parte dei consumatori. La rarità, nel collezionismo di figurine, non è ben chiaro da cosa dipenda. Nell’autunno del 1963, quella di Pierluigi Pizzaballa era davvero introvabile: negando fosse stata stampata in pochi esemplari, la casa editrice Panini giustificava l’evidenza dicendo che la

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mancanza di quel calciatore si notava di più, semplicemente perché – essendo il numero 1 dell’Atalanta – era la prima figurina dell’album. Una giustificazione poco credibile perché il fenomeno delle figurine introvabili si ripeteva – e si ripete – ogni anno a prescindere dalla loro posizione nella raccolta. In pochi hanno trovato la figurina del medico portiere del Cesena Lamberto Boranga nella stagione 1975-76 o quella di Totò Schillaci, centroavanti della nazionale italiana nell’album dei Mondiali del 1990. Altre figurine sono diventate preziose, oltre che rare, per motivi diversi. È il caso, per esempio, di due “figu” dello stesso calciatore, il libero della Juventus Ernesto Castano: nel 1969 fu fotografato a figura intera nello stadio comunale di Torino con la maglia bianconera e la stessa foto fu usata per la raccolta dell’anno successivo, dopo il suo trasferimento al Vicenza. Semplicemente furono colorate di rosso le strisce verticali nere della maglia. Nel 1975, la figurina del bomber genoano Roberto Pruzzo raffigurava il faccione del compagno di squadra Sergio Rossetti: l’editrice Panini se ne accorse e ristampò la figurina corretta, così che di “Pruzzi” continuarono a circolarne due. Realmente introvabile fu un altro centroattacco, Roberto “Bobo” Boninsegna, questa volta della nazionale italiana. Fu convocato per i Mondiali di calcio del 1970 in sostituzione dell’infortunato Pietruzzu Anastasi poco prima dell’inizio del campionato in Messico: ai tempi, la produzione delle figurine richiedeva molte settimane e, ovviamente, Bobo non

IInternet non annulla la rarità, ma forse lla rende d più governabile. E non solo se parliamo di figurine. era tra i calciatori fotografati dalla Panini. Al suo posto sull’album di migliaia di italiani sarebbe restato uno spazio bianco. La rarità delle figurine non riguarda solo quelle di calciatori, anzi. Nel 2013 una figurina di Honus Wagner, giocatore e poi allenatore di baseball statunitense, è stata messa all’asta e valutata ben 2,8 milioni di dollari. L’immagine è del 1909 ed era sui pacchetti di sigarette della American Tobacco Company. A causa del malcontento del giocatore, che non voleva invogliare col suo volto i ragazzini a fumare, fu bloccata la produzione dopo la stampa di appena un centinaio di esemplari. Oggi in circolazione sembrerebbero essercene solo qualche decina e una di queste è addirittura esposta, come opera d’arte, al Metropolitan museum of art di New York. La rarità è dunque il prodotto di un insieme di circostanze, alcune oggettive e altre che sono invece soggettive o il risultato del contesto. Oggi le figurine “introvabili” per i bambini del secolo scorso quasi non esistono più: si trovano su eBay o su siti specializzati, anche se a cifre da capogiro. Internet non annulla la rarità, ma forse la rende più governabile. E non solo se parliamo di figurine. Rebecca De Fiore, Corso Reporting, Scuola Holden, Torino Detti E. Figurine. Treccani Enciclopedia dei ragazzi, 2005.

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Le frontiere dell’epidemiologia in continua evoluzione Un excursus storico-concettuale sui limiti metodologici e l’incertezza dei risultati

a “rarità” è un termine con il quale l’epidemiologia ha molto a che fare: si occupa spesso di patologie rare che colpiscono solo una piccolissima parte della popolazione generale, dove piccolo è il numero dei casi osservati di una determinata malattia e delle frazioni di esposti, come quando, per esempio, si valuta l’effetto di elevati livelli di un determinato inquinante. Ma come si approccia l’epidemiologia alla rarità? La risposta a questa domanda richiede un dovuto riferimento storico. Negli anni cinquanta, l’epidemiologia si trovava in una fase ascendente e conquistava importanti traguardi, come la creazione dello storico Framingham heart study sulle patologie cardiovascolari, tuttora in attività. Una disciplina, dunque, in continua evoluzione che vedeva negli studi di coorte (un insieme di soggetti che condividono una caratteristica) la propria arma principale. Essenzialmente, una coorte veniva seguita nel tempo per poter “misurare” l’effetto di un’esposizione su vari esiti sanitari. Tuttavia questo procedimento richiedeva tempi lunghi e un numero abbastanza consistente di soggetti proporzionati all’esito da valutare. E allora, come approcciarsi a una malattia rara? La risposta a questa domanda è stata ottenuta rigirando il problema e cambiando punto di vista. Invece che seguire un numero di soggetti nel tempo (con un approccio prospettico) e aspettare di poter valutare un numero sufficiente di casi, si è partiti dai casi stessi guardando indietro nel tempo. In questo modo, si sarebbe potuto aggirare il problema del tempo e della dimensione del campione. Così sono nati gli studi caso-controllo che valutano l’associazione tra un’esposizione ambientale e un esito raro confrontando i casi con dei controlli, ovvero dei soggetti paragonabili ai “casi” per diverse caratteristiche fisiche e/o sociali. Doveroso in questo contesto citare lo studio di Richard Doll e Bradford Hill, uscito sulle pagine del British Medical Journal nel 1950, in cui i due ricercatori inglesi hanno dimostrato un’associazione tra il fumo di sigaretta e il carcinoma del polmone tra i medici inglesi1. Questa rimane tutt’ora una delle conquiste più importanti dell’epidemiologia moderna.

L Matteo Renzi Dipartimento di epidemiologia Servizio sanitario regionale del Lazio Asl Roma 1

Il difficile caso dei cluster di leucemie infantili In epidemiologia ambientale il tema della rarità trova riscontro in numerosi ambiti. Per esempio, quando viene denunciato un cluster di leucemie infantili in una scuola, gli ingredienti ci sono tutti: la rarità della malattia, la rarità del numero di casi osservati, la rarità di alcuni fattori di rischio chiamati in causa. Dalla prima segnalazione di un possibile cluster di leucemia infantile agli inizi degli anni sessanta, molti studi hanno messo in evidenza la tendenza al “clustering” non solo spaziale ma anche temporale di questa patologia. Cluster di casi di leucemia infantile sono stati segnalati intorno a diverse sorgenti di inquinamento ambientale: industrie chimiche, centrali nucleari o antenne di trasmissione radiotelevisiva. Alcuni ostacoli, come la rarità della malattia e il piccolo numero di casi in studio indagati negli studi di cluster, oltre all’assenza spesso di esposizioni comuni identificabili come causa della malattia, rendono questi studi inefficaci o dal difficile compimento. Già nel 1989 Kenneth Rothman2, in un convegno ad Atlanta sul tema dei cluster (definito poi dallo stesso Rothman come il cluster buster conference), affermò la scarsa produttività dello studio dei cluster, sia per spiegare

un singolo evento sia per valutare la tendenza di alcune malattie ad aggregarsi nello spazio e nel tempo. Tuttavia, l’importanza della domanda sanitaria e l’elevato allarme nella popolazione rendono queste indagini spesso necessarie. A queste criticità spesso si aggiunge anche la rarità della frazione esposta a un fattore di rischio ambientale. Per esempio, spesso si valuta il possibile ruolo dei campi elettromagnetici a bassa frequenza comunemente generati sia nell’ambiente esterno (centrali di produzione e stazioni di trasformazione dell’energia elettrica, impianti di illuminazione pubblica, cabine e quadri di distribuzione stradali) che in quello domestico (impianto elettrico, elettrodomestici e altri apparecchi a uso comune, macchine d’ufficio). Alcuni studi, tra cui Interphone3 condotto in 13 paesi, Italia inclusa, hanno identificato un’associazione tra un’esposizione ad alti livelli di onde elettromagnetiche e sviluppo di tumori. Ragionando però sulla forza dell’associazione e su quelle che sono le armi a disposizione di un epidemiologo per avvalorare la propria ipotesi di ricerca, la rarità introduce anche in questo caso ulteriori problematiche. Infatti, aver a disposizione un numero molto piccolo di casi a p.20 →

I piccoli numeri non aiutano le indagini epidemiologiche. Ma queste si rendono necessarie per l’importanza della domanda sanitaria e l’elevato allarme nella popolazione. Tumori infantili, fattori di rischio e cluster spazio-temporali. identificate sono state otto: una Nello studio dell’eccesso di leucemie sorgente di campi elettrici e magnetici infantili identificato in un municipio a frequenza estremamente bassa di Roma è stata condotta un’analisi per valutare il rischio in prossimità di (ELF) e sette fonti di radiofrequenze fonti di emissione di campi magnetici (RF). Le fonti di emissione sono state georeferenziate e sono state definite ad alta e bassa frequenza presenti aree di 0,2 e 0,5 km da ciascuna fonte. nell’area. Le fonti di esposizione

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da p.19 → aumenta il grado di incertezza statistica e di conseguenza il p-value, cioè il valore di probabilità, che nella letteratura scientifica fornisce garanzie di robustezza: più piccolo è il valore calcolato per una serie di risultati, meno è probabile che i risultati siano dovuti esclusivamente al caso. Al di là dei piccoli numeri, il p-value è uno strumento da usare con cautela che è stato in realtà sovradimensionato. Recentemente, in un editoriale del JAMA, John Ioannidis lo ha definito come “misinterpreted, overtrusted, and misused”, sottolineando come parte della comunità scientifica consigli lo spostamento del threshold per considerare i risultati “statisticamente significativi” da p < 0,05 a p < 0,0054. Quindi, considerata l’importanza delle ipotesi in studio e viste le problematiche che avvolgono l’utilizzo dei parametri standard per il reporting dei risultati, a volte è preferibile considerare il numero di casi attribuibili all’esposizione, ovvero tutti quei casi, tra quelli che abbiamo osservato, che possono essere imputabili all’essere esposti a un fattore di rischio ambientale. In questo modo si sarebbe in grado di dare una risposta concreta alla domanda di sanità pubblica. Tuttavia, mentre la rarità della malattia non costituisce una criticità in questo esercizio, la rarità dell’esposizione introduce un nuovo problema. Per metterlo a fuoco torniamo all’analisi dei cluster di leucemia ed esposizione ai campi elettromagnetici a bassa frequenza: anche ammettendo la correttezza dei rischi relativi stimati nelle meta-analisi pubblicate5, la proporzione di casi attribuibili a questo fattore di rischio sarebbe inferiore al 5 per cento6, perché rarissima è la frazione

della popolazione generale esposta ai livelli elevati associati a un aumento di rischio. Le risposte a un problema non “raro” La maggior parte dei cluster di leucemia infantile rimane ad oggi senza una causa accertata. Se l’aggregazione spaziale chiama in causa esposizioni ambientali stabilmente presenti nella zona di residenza, l’aggregazione temporale suggerisce un’esposizione a un fattore di rischio transitoriamente presente. Nel corso degli anni sono state ipotizzate numerose teorie per spiegare la formazione dei cluster di malattia, come quella dell’effetto di virus in aree dove si è verificato un recente mescolamento di popolazioni in precedenza isolate (teoria del population mixing)7: l’agente infettivo colpirebbe individui suscettibili, precedentemente non esposti al virus, in seguito per esempio a un rapido ripopolamento di un’area; ciò provocherebbe una risposta aberrante all’infezione in alcuni soggetti e la progressione verso la malattia. Oppure, secondo l’“ipotesi igienica” (ipotesi di Greaves) una maggiore suscettibilità in alcuni individui potrebbe essere dovuta all’assenza di un’attivazione del sistema immunitario nei primissimi anni di vita, causata probabilmente dalla minore frequenza all’asilo nido, dalla minore durata dell’allattamento al seno o da un agente infettivo presente nell’ambiente8. Nell’affrontare la tematica dei cluster di tumori infantili, risulta doveroso il riferimento alla monografia “Tumori infantili, fattori di rischio e modelli di indagine per la valutazione di cluster spazio-temporali”, pubblicata nel 2016 sulla rivista Epidemiolo-

gia e Prevenzione, che ha esplorato dettagliatamente questa relazione, a cui si rimanda per ulteriori informazioni9. In qualsiasi caso, le frontiere della ricerca epidemiologica sono in continua evoluzione, lo sviluppo delle analisi delle omiche (exposoma, metaboloma, ecc.) forse ci aiuterà a identificare nuovi fattori di rischio ambientali oppure a rafforzare le ipotesi relative a quelli già conosciuti, poiché nonostante colpiscano una bassa quota di popolazione, rimangono un problema non “raro” di salute pubblica. F

6. Teepen JC, van Dijck JA. Impact of high electromagnetic field levels on childhood leukemia incidence. Int J Cancer 2012;131:769-78.

1. Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung. Br Med J 1950;2:739. 2. Rothman KJ. A sobering start for the cluster busters’ conference. Am J Epidemiol 1990;132 Suppl:S6-13.

7. Law GR, Parslow RC, Roman E; United Kingdom Childhood cancer study investigators. Childhood cancer and population mixing. Am J Epidemiol 2003;158:328-36.

3. Cardis E, Richardson L, Deltour I, et al. The Interphone study: design, epidemiological methods, and description of the study population. Eur J Epidemiol 2007;22:647-64. 4. Ioannidis JPA. The proposal to lower p value thresholds to .005. JAMA 2018;319:1429-30. 5. Zhang Y, Lai J, Ruan G, et al. Meta-analysis of extremely low frequency electromagnetic fields and cancer risk: a pooled analysis of epidemiologic studies. Environment International 2016; 88:36-43.

8. Greaves M, Buffler PA. Infections in early life and risk of childhood ALL. Br J Cancer 2009;100:863. 9. Michelozzi P, Schifano P. Tumori infantili, fattori di rischio e modelli di indagine per la valutazione di cluster spazio-temporali. Epidemiol Prev 2016; supplemento settembre-ottobre.

VEDI ANCHE

Cos’è e (soprattutto) cosa non è il p-value? “statisticamente significative”. Questo parametro viene ampiamente adottato nella ricerca, soprattutto quella biomedica, per affermare che un risultato è statisticamente significativo, come per esempio che il farmaco studiato abbassi la pressione arteriosa oppure che quel determinato agente ambientale aumenti il rischio di cancro. Ma negli ultimi anni il p-value è stato messo sotto accusa. Alcuni ricercatori considerano che la soglia di 0,05 abbia prodotto troppi falsi positivi e propongono di abbassarla sotto lo 0,005 – il che però richiederebbe dimensioni di campioni molto più ampie. La questione di fondo

è che il valore p viene erroneamente interpretato e che l’attendibilità dello studio dipende molto dal tipo di studio, dal numero di dati e da quanto è plausibile l’ipotesi di partenza. La dicitura “statisticamente significativa”, argomentano alcuni ricercatori, andrebbe abolita. Wikipedia elenca diversi errori comuni riguardanti l’uso del p-value. • Il p-value non è la probabilità che l’ipotesi nulla sia vera o la probabilità che l’ipotesi

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nulla sia falsa. Non è connessa con nessuna delle due. Il p-value non è la probabilità che un’osservazione sia un caso. Il calcolo del p-value è basato sull’ipotesi che ogni osservazione è un caso, un risultato aleatorio. Con la frase “il risultato è dovuto al caso” si intende di solito che l’ipotesi nulla è probabilmente corretta. Ma il p-value non può essere usato per rappresentare la probabilità che

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un’ipotesi sia vera. Il p-value non è la probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla quando questa è vera. Il p-value non è la probabilità che replicando l’esperimento si otterrebbe la stessa conclusione. Il livello di significatività  non è determinato dal p-value. Il livello di significatività è deciso dalla persona che conduce l’esperimento prima di vedere i dati. • Fonti. Wikipedia, Nature.

More likely observation

Probability density

Il p-value, o valore della probabilità, è una misura statistica introdotta dal biologo Ronald Fosher usata per testare (e respingere) la cosiddetta “ipotesi nulla” secondo cui i gruppi confrontati sono fra loro uguali e la differenza osservata riguardo al parametro considerato va attribuita al caso. Questo numero ci dice quanto è probabile ottenere una differenza tra due gruppi pari o superiore a quella osservata. Più piccolo è il valore di p calcolato per una serie di risultati, meno è probabile che i risultati osservati siano dovuti solo al caso. Fisher aveva fissato arbitrariamente come 0,05 la soglia al di sotto della quale le differenze osservate tra i gruppi sono da considerarsi

P-value

Very un-likely observations

Very un-likely observations Observed data point

Distribuzione della probabilità di ottenere per solo effetto del caso i possibili risultati. Il valore p (area verde) è la probabilità del risultato osservato assumendo vera l’ipotesi nulla.

Set of possible results

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La rarità nei valori estremi Il problema degli outlier e delle “code” nelle curve di distribuzione

a statistica moderna ha come obiettivo quello di sintetizzare i dati e identificare dei parametri che possano stabilire le caratteristiche e i comportamenti delle misure rilevate. Disporre di un elevato numero di osservazioni riduce la loro variabilità e migliora la precisione dei parametri stimati. In questo contesto, risulta chiaro come per trattare il tema della rarità non si possa ricorrere agli approcci statistici standard: usare dei valori di sintesi in presenza di piccoli numeri potrebbe non essere adeguato, la rarità prima di essere sintetizzata deve essere indagata ed esplorata. Uno degli elementi chiave da considerare quando si affronta il tema della rarità è la sua relatività: esistono delle singolarità anche all’interno di specifiche popolazioni. È questo il caso degli outlier, osservazioni anomale che presentano dei comportamenti estremamente diversi rispetto al contesto in cui sono state rilevate. Ne sono un esempio i pazienti oncologici che mostrano una regressione spontanea dalla malattia1. Sebbene il problema dell’identificazione degli outlier sia stato ampiamente studiato nei campi del data mining e della statistica, come affrontarlo rimane un tema dibattuto. Per molto tempo si è ipotizzato che gli outlier fossero dei segnali di disturbo, dei rumori, dovuti esclusivamente a errori nei dati o a eventi casuali, e quindi, una volta individuati, andassero eliminati o sostituiti. Un’area di ricerca recente pone nuovi interrogativi sulla provenienza di questi valori, ipotizzando una distribuzione non omogenea dei dati e l’esistenza di cluster di outlier, ovvero di piccoli gruppi di valori anomali che sono simili tra loro, ma marcatamente diversi da tutta la popolazione. Per poterli descrivere e analizzare si possono utilizzare dei metodi specifici2. È questo il caso della teoria dei valori estremi, branca della statistica che si occupa delle deviazioni estreme, le “code”, della distribuzione di probabilità. L’analisi dei valori estremi è ampiamente utilizzata nelle diverse aree scientifiche per la predizione di eventi e la valutazione di rischi che hanno bassa probabilità e alto impatto, come terremoti, uragani o crolli del mercato finanziario. Nella scienza medica l’utilizzo di tali tecniche, seppur scarso, è in via di sviluppo e ha messo in luce strumenti importanti al fine della programmazione sanitaria, quali la possibilità di predire la mortalità per influenza o di individuare il rischio di longevità3,4. In ambito farmacologico è stato mostrato l’uso della teoria dei valori estremi per rilevare problemi di sicurezza rari già

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nella fase di sperimentazione clinica, senza dover attendere l’insorgenza di eventi avversi gravi nei dati postmarketing5. Gli outlier sono, quindi, una possibile fonte di informazione e nei prossimi anni approcci statistici innovativi potranno essere sviluppati e implementati per indagare le eccezionalità, trasformando in melodia quello che fino ad oggi è stato considerato rumore. F ·—· 1. Frenkel M, Gross S, Popper Giveon A, et al. Living outliers: experiences, insights and narratives of exceptional survivors of incurable cancer. Future Oncol 2015;11:1741-9. 2. Aggarwal, CC. Outlier analysis. Cham: Springer, 2013.

Valeria Belleudi Dipartimento di epidemiologia Servizio sanitario regionale del Lazio Asl Roma 1

3. Thomas M, Lemaitre M, Wilson ML, et al. Applications of extreme value theory in public health. PLoS One 2016;11:e0159312. 4. Bravo JM, Corte-Real P. Modeling longevity risk using extreme value theory: an empirical investigation using Portuguese and Spanish population data. March 2012. 5. Southworth H. Predicting potential liver toxicity from phase 2 data: a case study with ximelagatran. Stat Med 2014;33:2914-23.

La chiave della scoperta è l’allineamento tra un evento interessante e un osservatore interessato. — George E.P. Box

VEDI ANCHE A proposito di outlier

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nello stile di Forward cogliere ogni opportunità per ragionare sul senso delle parole, anche a costo di essere accusati di andare fuori tema. È il rischio che corriamo con la parola “outlier”: se per uno statistico o un’epidemiologa il significato è quello di un fuori media, per il giornalista del New Yorker Malcolm Gladwell l’outlier è il fuoriclasse. In un libro1 che ha proprio questo titolo – Outliers – indica alcuni elementi che renderebbero una persona fuori dal normale: considerarne alcuni andando col pensiero a chi soffre di malattie rare può essere un esercizio interessante. A partire dalle 10mila ore che Gladwell considera la quantità di tempo necessaria per diventare “esperto”. Sono poco più

Gli outlier potranno servire per indagare le eccezionalità, trasformando in melodia quello che fino ad oggi è stato considerato rumore.

di due anni di vita non contando le ore di sonno, così che anche un ragazzo adolescente sofferente di una patologia rara può già essere considerato un “fuoriclasse” in quanto a competenze sulla propria malattia. Ancora, la facilità di costruzione di senso chi si trova a vivere una condizione particolare di malattia, tanto più se poco diffusa: il percorso di definizione della propria identità di persona attraverso uno sguardo retrospettivo e prospettico sulle proprie peculiari esperienze, in continuo rapporto con il mondo circostante e in relazione con gli altri attori, dai familiari ai caregiver, ai professionisti sanitari e ai decisori. Gladwell lo definisce meaningful work e non è imprudente pensare si tratti di un’attività costante del paziente esperto. Infine, l’eredità (legacy) che qualsiasi paziente esperto di patologia rara è incline a trasmettere alle altre persone nella rete

organizzativa o associativa di cui è parte. Disponibilità al lascito che è una componente importante per accelerare il passaggio da un’astratta centralità del paziente a un engagement fatto di interazione, collaborazione, discussione, ascolto e partecipazione2. In conclusione, pur sapendo che la difficile – e talvolta impossibile – convivenza con una malattia rara assume i contorni di una tragedia per il malato e per i suoi familiari, esistono esempi di persone che trovano il coraggio di trasformare la propria sfortuna in un’opportunità. Una qualità da outlier, fuori dalla media e degna di un fuoriclasse. •

1. Gladwell M. Fuoriclasse. Milano: Mondadori, 2009. 2. Recchia G, et al. Paziente esperto, da passeggero a co-pilota della ricerca terapeutica? Recenti Prog Med 2016; Suppl. Forward 3:15-6.

M. Gladwell

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Far emergere l’invisibile nel mare magnum dei dati Dai registri e flussi informativi correnti a un sistema integrato per le malattie rare

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Paola Facchin Responsabile Coordinamento malattie rare del Veneto Dipartimento Salute donna e bambino, Università di Padova In collaborazione con

Monica Mazzucato Silvia Manea Sara Barbieri Registro malattie rare del Veneto, Coordinamento Malattie rare del Veneto

n tema di malattie rare, la rarità si associa alla loro frammentazione in forme che di rado si raccolgono in gruppi riconosciuti e progressivamente aggregati. Da ciò deriva l’invisibilità, ovvero l’assenza di molte malattie rare nella classificazione internazionale delle malattie (Icd, International statistical classification of diseases, injuries and causes of death) e quindi l’impossibilità di essere codificate nei flussi informativi correnti. Rarità e invisibilità determinano la percezione che, in sanità pubblica, quello delle malattie rare sia un problema di nicchia da affrontare solo per le difficoltà aggiuntive che ne derivano per i singoli malati. I registri tra punti di forza e di debolezza L’invisibilità ostacola l’acquisizione di nuove conoscenze sia in ambito clinico (per esempio, storie naturali, variabilità e rapporti genotipo fenotipo) che di programmazione sanitaria (per esempio, la prevalenza e l’impatto delle malattie rare). Per ovviare a ciò è possibile correggere i contenuti e la logica dei sistemi di classificazione utilizzati nei flussi informativi correnti in sanità oppure mettere a punto rilevazioni ad hoc. Quest’ultima opzione ha portato alla proliferazione di registri dedicati. I primi a sorgere sono stati i registri di singole patologie, nati in grandi centri con ampia casistica ed estesi a reti internazionali di centri con l’obiettivo di produrre l’informazione clinica mancante e stimare inoltre le occorrenze delle malattie rare. Tuttavia l’uso improprio di questi dati, da cui derivano quasi tutte le prevalenze delle malattie, è causa in parte della variabilità delle stime in letteratura. I registri di patologia soffrono di importanti limitazioni dovute alla distorsione che la fonte, cioè il centro, determina, e alla mancanza di una chiara popolazione di riferimento. I casi raccolti e seguiti dai centri non sono uguali agli altri per esordio, presentazione clinica, evoluzione, persone coinvolte, ecc. Quindi anche il quadro clini-

Il problema è che diverse centinaia di registri si sovrappongono, con scarsissima comunicazione tra loro.

co desunto non è trasferibile all’universo dei nuovi casi. Inoltre questi registri descrivono solo una specifica patologia e, non essendo interoperabili, non permettono una visione sistematica delle malattie rare e delle sovrapposizioni tra malattie rare diverse. La mancanza di un denominatore di riferimento pone infine difficoltà nel calcolo delle occorrenze. Oltre seimila malattie rare dovrebbero generare altrettanti registri, creando un sistema ingovernabile e difficilmente sostenibile. La messa in commercio di farmaci orfani, con prove di efficacia e sicurezza limitate, ha richiesto lo sviluppo di monitoraggi post-marketing o registri per farmaco. La frammentazione dei monitoraggi è così aggravata dalla comparsa di registri per patologia e per farmaco. Si sono poi sviluppati anche i registri dei pazienti, ovvero sistemi di monitoraggio indipendenti generati e gestiti dagli stessi pazienti che li alimentano. Il problema è che, allo stato attuale, diverse centinaia di registri si sovrappongono, con scarsissima comunicazione tra loro. Un paziente può essere incluso in uno o più registri, pesando così in modo diverso da un altro nel generare nuova conoscenza. Alla ricerca dell’interoperabilità L’Unione europea ha cercato di rendere più sostenibile questo sistema di registri, lanciando più progetti tendenti a realizzare la loro interoperabilità tecnologica, semantica, di obiettivi, di procedure, ecc. Tali progetti hanno ottenuto risultati solo parziali e si stanno ora concentrando nell’identificare un pacchetto minimo di dati comuni ai diversi registri, rinunciando a parte della ricchezza informativa prodotta. Le difficoltà descritte sono aggravate dalla creazione di banche dati per loci genici e mutazioni, con la logica del genotipo e non quella del fenotipo. Le due logiche appaiono divergenti e pongono dubbi perfino su cosa si debba considerare malattia. In diversi paesi, tra cui Italia, Spagna, Francia, oltre ai registri di patologia, farmaci e pazienti si sono sviluppati i registri di popolazione che coprono ambiti territoriali diversi fino a milioni di abitanti, generando stime di occorrenza attendibili. Sono essenzialmente di due tipi: quelli con una o più fonti attive

Il futuro sta in un sistema integrato.

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che registrano il malato come attività propria ed esclusiva, o quelli in cui la registrazione del malato e di altri dati è all’interno di un sistema informativo creato per gestire le attività di assistenza da cui, in seconda istanza, prende forma il registro di popolazione. I vantaggi di questa seconda impostazione sono evidenti per completezza della raccolta, ricchezza dell’informazione e sostenibilità. Tuttavia, essa richiede un periodo piuttosto prolungato di funzionamento per raggiungere una copertura accettabile e una programmazione che la supporti. Questa soluzione monitora ad oggi oltre 20 milioni di italiani, una copertura realizzata attraverso accordi tra regioni. Da questo registro si generano i dati per definire prevalenza e impatto globale delle malattie rare, anche rispetto ad altri gruppi di patologie. Per ovviare all’invisibilità delle malattie rare, oltre ai registri, si possono adattare ad esse i sistemi di classificazione usati nei flussi informativi correnti. L’Organizzazione mondiale della sanità sta immettendo numerose malattie rare all’interno del nuovo Icd-11. Tuttavia i limiti di tale attività sono il numero delle malattie rare integrabili e il dover inserire ciascuna di esse, per quanto eterogenea e sistemica, in un solo capitolo ordinato per sistema/organo. Le caratteristiche delle malattie rare sono invece ben rappresentate nella classificazione Orphanet per le malattie rare (ORPHAcode). Per integrare le due classificazioni bisogna armonizzare le loro logiche: gerarchica e unidimensionale per l’Icd (una malattia, un codice e una sede, diverse granularità), gerarchica e multidimensionale per l’ORPHAcode (una malattia, uno stesso codice presente in più rami, diverse granularità). L’Unione europea ha quindi lanciato una azione congiunta che ha già prodotto una linearizzazione tra i due sistemi. Per verificarne la fattibilità concreta sono in corso sperimentazioni in più paesi e setting assistenziali. In conclusione, il futuro sta in un sistema integrato che si basi su registri di popolazione che monitorino aree definite, capaci sia di produrre dati epidemiologici attendibili sia di raccogliere dati di dettaglio clinici e genetici, così come su flussi informativi correnti con classificazioni integrate, in grado di stimare l’impatto e l’utilizzo delle risorse per le persone con malattie rare. F

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Esclusione o riformulazione ipotesi diagnostica Esami per accertamento diagnostico

Ipotesi diagnostica Centro di riferimento

(esenzione ticket)

Conferma ipotesi diagnostica

Certificato nazionale di malattia rara

Medico di medicina generale

Rete clinica (centro hub + presidi spoke)

Dati clinici — Piano assistenziale ind individuale — Bilan Bilanci di salute

Avvio del percorso terapeutico assistenziale individuale

Le tappe del Pdta Dal momento in cui il medico di medicina generale formula un’ipotesi diagnostica di malattia rara inclusa nel Dpcm 12/01/2017, il paziente entra in un percorso diagnosticoterapeutico assistenziale (Pdta) definito (nell’infografica, gli snodi colorati in verde) per la sua patologia specifica. A partire dall’indicazione dei centri di riferimento dove effettuare gli accertamenti diagnostici, questo accompagna il soggetto fino alla scelta dei trattamenti e alla pianificazione degli interventi di assistenza.

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Database SiMaRaL —

Centro nazionale malattie rare - Iss

Fotografia aggiornata malattie rare a livello regionale

Il percorso del paziente con malattia rara Il modello della Regione Lazio dall’ipotesi diagnostica alla assistenza globale

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allore, affanno, ittero. La madre di Samuel, 5 mesi, sa bene cosa quei sintomi possono significare. Lei stessa, come diversi altri membri della sua famiglia, soffre di una rara forma di anemia congenita – la sferocitosi ereditaria – causata da un difetto a livello della membrana dei globuli rossi. Decide quindi di rivolgersi al pediatra di famiglia, l’unico nel piccolo paese in provincia di Latina dove vivono, il quale conferma il sospetto diagnostico e prescrive al piccolo ulteriori accertamenti. Da quel momento Samuel diventa un bambino potenzialmente affetto da una malattia rara. La sua storia, quindi, permette di capire quali sono i percorsi diagnostico-terapeutici e assistenziali (Pdta) previsti dal sistema sanitario della Regione Lazio per questa categoria di pazienti. A partire dal 2002, infatti, la giunta regionale del Lazio ha progressivamente recepito le indicazioni ministeriali in merito all’istituzione di una rete nazionale delle malattie rare, tra cui quelle relative alla creazione, attuata nel 2008, di un registro dedicato: il Sistema informativo malattie rare Lazio (SiMaRaL)1. Dal 2013 al 2015, poi, la regione ha effettuato una riorganizzazione dell’asset-

to assistenziale basata sul lavoro di un gruppo di operatori delle strutture del sistema sanitario regionale e di rappresentanti delle associazioni di pazienti. Questo ha individuato un centro di coordinamento regionale, stilato l’elenco degli istituti specializzati per il trattamento delle singole patologie (elenco che è stato recentemente aggiornato2) e individuato un elenco di 18 gruppi di patologie, per le quali si è poi provveduto a definire Pdta specifici. “Se c’è un sospetto diagnostico di una malattia rara inserita nell’allegato 7 del Dpcm 12/01/20173 – spiega Simonetta Barbacci, funzionaria dell’Area programmazione della rete ospedaliera e risk management della Regione Lazio –, il medico di famiglia o lo specialista deve indirizzare la persona al centro regionale di riferimento della rete malattie rare riconosciuto dalla Regione Lazio per la specifica malattia rara”. Per i pazienti come Samuel, per i quali c’è un sospetto di anemia ereditaria, la prima struttura in elenco è l’Ospedale San Camillo-Forlanini di Roma, dove la madre lo porta per eseguire gli accertamenti necessari a confermare o rifiutare la diagnosi: emocromo, parametri di emolisi, striscio di sangue

periferico e altri. Esami questi che, essendoci un sospetto diagnostico di malattia rara, vengono eseguiti in regime di totale esenzione dal ticket. “Nel caso di possibile patologia rara di origine ereditaria, poi, anche gli esami genetici dei familiari possono essere eseguiti gratuitamente”, aggiunge Barbacci. I test a cui viene sottoposto Samuel, purtroppo, risultano positivi. La diagnosi è quindi confermata: sferocitosi ereditaria. Il medico specialista, come vuole la prassi, rilascia un certificato di malattia rara, di durata illimitata e validità nazionale. In quel momento il suo caso viene inserito nel sistema SiMaRaL, attraverso una scheda che riporta le informazioni riguardanti la diagnosi (momento di esordio di segni e sintomi, data e modalità), il piano assistenziale individuale (prescrizioni di farmaci, interventi riabilitativi, trattamenti chirurgici ed eventuali richieste di ausili e protesi) e i cosiddetti bilanci di salute, con le relative indicazioni su data e setting delle visite di follow up. Questo sistema, che utilizza il programma informatizzato del Centro nazionale malattie rare dell’Istituto superiore di sanità (vedi pp. 10-11), permette di avere una fotografia della situazione a livello regionale e a p.24 →

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da p.23 → di individuare, di conseguenza, eventuali aree critiche. Per esempio, dal rapporto 20154 era emerso un gap tra il numero di schede chiuse con la motivazione “trasferimento” e le corrispondenti aperte nei centri di arrivo, a indicare, specie nella transizione dall’età pediatrica a quella adulta, un possibile problema di continuità terapeutica. Una situazione, questa, alla quale si sta tentando di porre rimedio, nell’ambito di alcune patologie specifiche (ad esempio, quelle emorragiche congenite), con l’implementazione di un modello organizzativo di rete clinica hub e spoke. “Da un punto di vista assistenziale – sottolinea Barbacci – il centro hub e i presidi spoke possono garantire la stessa complessità di prestazioni, con il valore aggiunto che il centro svolge anche attività di coordinamento della rete e di formazione per i servizi territoriali e i medici di famiglia. Le strutture presenti sul territorio svolgono invece le funzioni assistenziali meno complesse, sia di inquadramento diagnostico sia di trattamento, le quali possono essere così erogate vicino alla residenza del paziente”. Samuel, quindi, verrà seguito principalmente dai centri presenti nella sua provincia di residenza, i quali lo seguiranno in tutto il percorso terapeutico. Dopo aver ricevuto la diagnosi, infatti, al piccolo viene prescritta una somministrazione periodica di acido folico e vitamina B12. Terapia per la quale, trattandosi questi di farmaci di classe A, ha diritto all’esenzione. Lo stesso vale, per tutti i pazienti affetti da malattie rare, per i medicinali di classe H e per quelli innovativi o sottoposti a sperimentazione clinica specificati dall’elenco predisposto dalla Commissione unica del farmaco5. Per quanto riguarda i farmaci di classe C, invece, questi sono generalmente a carico dell’assistito, a meno che il medico proscrittore del Centro malattie rare non dichiari che il trattamento in questione è indispensabile a evitare un aggravamento della malattia o la morte del paziente. Un meccanismo che può però risultare in prescrizioni inappropriate, specie in assenza di evidenze scientifiche solide. “Quello dell’appropriatezza prescrittiva dei farmaci di fascia C o galenici per i quali non esistono consolidate prove di efficacia è un punto che deve essere migliorato”, spiega Barbacci. “A riguardo la regione sta organizzando dei gruppi di lavori su singole tematiche, i quali vedono lavorare insieme gli specialisti dei centri e quelli dei servizi farmaceutici delle Asl. Attualmente si sta lavorando sulle prescrizioni dermatologiche”. L’obiettivo generale, conclude la funzionaria dell’Area programmazione della rete ospedaliera e risk management, è quello di garantire “un’assistenza globale, che tenga conto della complessità dei bisogni dei pazienti in funzione dell’età, del sesso e delle condizioni socio-economiche”. La stessa implementazione di un modello hub e spoke nell’ambito di alcune patologie dimostra la volontà del sistema sanitario regionale di fornire trattamenti di elevata qualità in modo quanto più capillare possibile, concentrando invece le attività ad alta complessità in pochi centri con adeguato expertise ed efficienza organizzativa. Più che in altri casi, infatti, nell’ambito delle malattie rare è fondamentale che l’assistenza avvenga sul territorio. Il dover passare molte ore in auto per portare il proprio figlio alle visite di routine, per esempio, può avere delle ripercussioni sulla qualità di vita del pa-

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VEDI ANCHE

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a condivisione in rete, un’opportunità culturale

La realtà delle malattie rare, dei vissuti delle persone che ne soffrono e dei familiari e dei caregiver che assistono ha tratto un indubbio vantaggio dalla diffusione di internet. Strumento per costruire consapevolezza, per condividere difficoltà e opportunità, per scambiare pareri o “fare squadra”. Una novità talmente importante da essere discussa nel corso di una conversazione molto interessante che ha toccato molti altri temi1: quella tra Borja Hermoso, del quotidiano spagnolo El Pais, e Jürgen Habermas, allievo di Theodor Adorno, esponente di spicco della seconda generazione della scuola di Francoforte e docente della Goethe universität della stessa città. Hermoso chiede a Habermas: nonostante i suoi ovvi vantaggi, ritiene che internet stia determinando un nuovo tipo di analfabetismo? La risposta di Habermas: “Intendi le polemiche aggressive, le bolle e le bugie di Donald Trump nei suoi tweet? Non si può nemmeno dire che questo individuo sia al di sotto del livello culturale politico del suo paese. Trump sta distruggendo definitivamente quel livello. Dal momento in cui la pagina stampata è stata inventata, trasformando tutti in un potenziale lettore, ci sono voluti secoli prima che l’intera

ziente e dei genitori, mettendo a rischio l’efficacia degli interventi clinici. Ovviamente, in alcuni casi il livello di specializzazione tecnica necessario a somministrare determinati trattamenti è talmente elevato da far sì che questo possa essere erogato solo in alcune strutture, ma a livello organizzativo è quanto meno importante che questi aspetti vengano tenuti in considerazione. Altrettanto importante, infine, è l’informazione. Per questo motivo, dal 2013 è attivo sul sito della regione un portale interamente dedicato alle malattie rare6. Qui i pazienti possono trovare informazioni utili, dalle normative vigenti alle statistiche regionali, e scoprire – attraverso l’apposita sezione “ricerca malattia rara” – i centri di riferimento regionali e i Pdta per la patologia specifica di cui soffrono. Fabio Ambrosino, giornalista scientifico

J. Habermas

popolazione potesse leggere. Internet ci sta trasformando in potenziali autori ed è solo da un paio di decenni. Forse con il tempo impareremo a gestire i social network in modo civile. Internet ha già aperto milioni di nicchie utili di sottoculture in cui vengono scambiate informazioni affidabili e opinioni corrette. Non solo i blog scientifici che in questo modo amplificano la portata del lavoro accademico, ma anche per esempio i forum per pazienti che soffrono di una malattia rara e ora possono entrare in contatto con altri nella stessa situazione in un altro continente per condividere consigli ed esperienza. Ci sono indubbiamente grandi benefici per la comunicazione e non solo quindi per aumentare la velocità della negoziazione di titoli e la messa in atto di speculazioni.

Sono troppo anziano per giudicare l’impulso culturale che i nuovi media stanno portando alla luce. Ma mi infastidisce che sia la prima rivoluzione mediatica nella storia dell’umanità a servire prima di tutto gli aspetti economici piuttosto che quelli culturali”. Vedi anche, dunque, una conversazione che va letta integralmente. Che ha il pregio di toccare anche un tema, come quello del confronto tra opportunità e rischi della condivisione in rete, che è di grande rilievo per la sanità italiana e, forse in modo particolare, per chi soffre di patologie poco diffuse e per questo anche poco conosciute. •

1. Habermas J. For God’s sake, sparing us governing philosophers? El Pais, 25 maggio, 2018.

1. Sistema Informativo malattie rare Lazio (SiMaRaL) (a cura di Esmeralda Castronuovo e Domenico Di Lallo). Le malattie rare nella Regione Lazio. Rapporto Anno 2015. Regione Lazio, dicembre 2016. 2. Decreto del commissario ad acta n. U00063. Aggiornamento della Rete regionale malattie rare in attuazione del Decreto del commissario ad acta 15.09.2017, n. U00413 – Individuazione centri e presidi di riferimento. 3. Decreto ministeriale del 12 gennaio 2017. Definizione e aggiornamento dei livelli essenziali di assistenza, di cui all’articolo 1, comma 7, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502. Gazzetta Ufficiale, 18 marzo 2017, n. 65. 4. Centro di coordinamento regionale malattie rare Lazio. Le malattie rare nella Regione Lazio. Rapporto anno 2015. Dicembre 2016. 5. Legge 648/96. Conversione in legge del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996. Gazzetta Ufficiale, 23 dicembre 1996, n. 300. 6. www.regione.lazio.it/malattierare/

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Percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali, cronicità e rarità

Il percorso per garantire la presa in carico del paziente e l’equità nell’accesso alle prestazioni

elle passate stagioni, molta della sua attenzione è stata centrata sulla definizione e l’attuazione dei Percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali (Pdta) per le patologie croniche. Da dove deriva l’attuale centralità dei Pdta? La nuova programmazione delle cure primarie, con l’istituzione delle aggregazioni funzionali territoriali e delle unità complesse delle cure primarie, ridisegna le strategie di governo della cronicità, con la presa in carico del paziente secondo il chronic care model di ispirazione statunitense e il modello delle reti cliniche integrate e strutturate. Come sappiamo, lo strumento operativo per la presa in carico del paziente cronico e delle comorbilità è costituito dai Pdta, che rappresentano Intervista a pertanto l’architrave del nuovo sistema assi- Nello Martini stenziale. Presidente Nell’ambito della Fondazione Ricerca e Fondazione sviluppo, portiamo avanti il progetto Pdta Ricerca e sviluppo Lab che ha diversi obiettivi. In primo luogo, la ricognizione di tutti i Pdta approvati dalle regioni, suddivisi per patologia e per singola regione; poi la valutazione dei singoli Pdta secondo quattro matrici: quella puramente descrittiva e quelle assistenziale, organizzativa e farmacologico-terapeutica. Infine, il calcolo e la verifica degli indicatori di prevalenza, di processo e di esito dei Pdta.

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e rarità) prendendo in considerazione i Pdta assunti dalle regioni per la presa in carico di pazienti con malattie rare e i farmaci orfani che il servizio sanitario nazionale ha reso disponibili e rimborsabili per tali patologie. Quali dati sono stati evidenziati, a livello macro, dal progetto Pdta Lab? Dal 2012 al 2017 sono stati censiti 463 Pdta, di cui 262 relativi a patologie croniche e 205 a malattie rare. I 205 Pdta per le patologie rare, a differenza di quelli per le patologie croniche che sono distribuiti su tutto il territorio nazionale, sono stati rinvenuti solo in alcune regioni. Nello specifico, il maggior numero di Pdta per le patologie rare è stato rinvenuto in Lombardia (109 Pdta), dove è presente la rete per le malattie rare coordinata dall’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano. Il numero risulta più alto anche in altre regioni, in cui sono attive le reti per le malattie rare, in particolare Lazio (64) e Toscana (15). L’analisi delle aree cliniche in cui rientrano le patologie rare oggetto dei Pdta analizzati, mostra che queste sono prevalentemente malattie del sistema nervoso (48 Pdta), seguite da quelle del sistema muscoloscheletrico (31 Pdta) e dalle malattie congenite (27 Pdta).

I Pdta rappresentano l’architrave del nuovo sistema assistenziale. Di cosa disponiamo, invece, per quanto riguarda le malattie rare? Come premessa, direi che i termini “rarità” e “cronicità” in medicina fanno riferimento a due entità che non sono state mai esaminate congiuntamente ma sempre analizzate in modo separato. Nel nostro paese, soprattutto negli ultimi mesi, quando si parla di cronicità si fa riferimento al Piano nazionale e ai Piani regionali sulla cronicità per la presa in carico dei pazienti cronici attraverso i Pdta. In questa dimensione la cronicità viene assunta come condizione life-time per patologie o multimorbilità ad alta prevalenza sociale. In particolare, nel Piano nazionale della cronicità si fa riferimento a sei principali aree cliniche: quella delle malattie croniche renali, l’artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn e colite ulcerosa), lo scompenso cardiaco, il morbo di Parkinson e la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l’asma. Al contrario, quando si parla di rarità si fa riferimento alle malattie rare e, in termini di assistenza farmaceutica, ai farmaci orfani rimborsati per il trattamento delle malattie rare e croniche. Per tale motivo è necessario assumere un punto di vista diverso e specifico che osservi le due dimensioni (cronicità

Cosa si può dire, invece, riguardo i farmaci orfani? I farmaci orfani per le malattie rare autorizzati e rimborsati dal Sistema sanitario nazionale sono 27. Quasi nella metà dei casi (13) riguardano le malattie rare e croniche da deficit enzimatico. Il restante 50 per cento è distribuito quasi pariteticamente tra farmaci per le malattie rare e croniche di tipo immunologico (4), farmaci per la ipertensione polmonare (4), farmaci per la fibrosi cistica (3) e per altre malattie rare e croniche (3). Su base annua, la spesa complessiva per i farmaci orfani per le malattie rare e croniche risulta essere pari a 348 milioni di euro. A quali aspetti dovrebbe prestare attenzione una diversa governance farmaceutica? La valutazione di sicurezza e di efficacia dei farmaci orfani suggerisce alcune riflessioni importanti. In primo luogo, la valutazione dello status – per così dire – di farmaco orfano per i medicinali che, inizialmente approvati per una singola patologia rara, trovano successivamente indicazione anche in altre aree cliniche, ampliando considerevolmente – se non il numero di pazienti trattati – il peso sui costi complessivi del servizio sanitario. Poi, a distanza di alcuni mesi dalla definizione di nuovi criteri per il giudizio sull’innovatività dei medicinali, sarà importante seguire con attenzione il lavoro del Grade working group alla metodologia per la determinazione di raccomandazioni nelle inevitabili condizioni di incertezza che caratterizzano gli studi condotti su popolazioni molto ristrette o, addirittura, su serie di casi. Infine, la necessità di lavorare sull’affidabilità dei dati che derivano dalla cosiddetta real world evidence. Il monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia dei medicinali introdotti nella pratica clinica con procedure accelerate o condizionate è uno degli aspetti più rilevanti, soprattutto nel momento in cui l’attenzione si centrerà sulla valutazione del singolo agente nel contesto del percorso assistenziale. F

Serve assumere un punto di vista diverso e specifico che osservi le due dimensioni (cronicità e rarità) prendendo in considerazione i Pdta.

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RARITÀ — 1 / 2018

Si possono fare linee guida sulle malattie rare? Sì, con Grade Dalla scarsità dei dati alla certezza dell’evidenza e alla trasparenza del metodo

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l paradigma dell’evidence based-medicine – secondo il quale ogni atto medico, dalla scelta dello strumento diagnostico, alla decisione se attuare o no un programma di screening o vaccinale, fino alla scelta del trattamento da prescrivere, dovrebbe essere supportato dalle migliori prove di efficacia derivanti dalla letteratura scientifica internazionale più aggiornata – si è di fatto affermato ed è ormai adottato dalla maggior parte dei sistemi sanitari e dai singoli clinici. Ne è la prova la crescente produzione di linee guida da parte di agenzie nazionali e società scientifiche e la loro adozione come guida nel processo decisionale per quesiti sia di sanità pubblica sia di diagnosi e terapia individuale. Il cardine fondamentale sul quale si basa la medicina basata sulle prove è la ricerca, la valutazione critica e l’utilizzo di studi condotti con metodologie rigorose e risultati affidabili come base da cui partire. Se questo processo è attuabile per la gran parte delle condizioni patologiche frequenti o relativamente frequenti, esso diventa molto più arduo nel caso delle malattie rare. L’ufficio statunitense per la ricerca sulle malattie rare dei National institutes of health definisce rara una malattia che si manifesta in una persona su 1500, mentre per la Comunità europea il rapporto è di un soggetto su 2000. Le malattie rare sono spesso gravi, pericolose, seriamente debilitanti e compromettenti la qualità della vita. Proprio a causa di queste caratteristiche, la ricerca sperimentale è carente per la difficoltà a trovare un numero sufficiente di soggetti da osservare o arruolare in uno studio; inoltre è considerato non etico usare come confronto un non trattamento o un placebo. A questo si aggiunge un minor interesse delle case farmaceutiche ad investire nella ricerca e sviluppo in questo ambito. Di conseguenza la base su cui si poggia l’evidence-based medicine viene spesso a mancare; ciò porta molti a ritenere che, per le malattie rare, un tale approccio non sia applicabile e l’unica base per prendere decisioni debba basarsi sulle osservazioni aneddotiche e sull’esperienza clinica individuale o dei colleghi. Il progetto quadriennale europeo RareBest practice (www.rarebestpractices.eu), che si è concluso nel 2016, ha voluto affrontare tali criticità sviluppando una piattaforma per facilitare lo scambio di informazioni, la identificazione e la diffusione delle migliori

evidenze disponibili nel campo delle malattie rare. Uno degli obiettivi era quello di elaborare una metodologia per la produzione di linee guida affidabili e rigorose anche per le malattie rare e, in particolare, di verificare la applicabilità del metodo Grade a questo contesto. Il primo passo è stato la creazione di un forum nel quale i partecipanti hanno discusso le caratteristiche che rendono peculiari le malattie rare rispetto alle cosiddette “malattie comuni” e che agiscono da “barriere” e “facilitatori” per la conduzione della ricerca clinica e lo sviluppo di linee guida. La individuazione di questi elementi caratterizzanti il contesto ha consentito di elaborare dei principi o suggerimenti per applicare la metodologia Grade alle malattie rare. La prima tappa del Grade prevede la definizione di quesiti clinici specifici secondo lo schema PICO: P come paziente, I come intervento, C come confronto, O come outcome e cioè esito. Questo garantisce che le raccomandazioni siano risposte specifiche e appropriate. Nel contesto delle malattie rare ognuno degli elementi del PICO può costituire una difficoltà: • pazienti: spesso non esistono criteri diagnostici chiari e definiti o le indagini diagnostiche sono costose, difficilmente accessibili o rischiose; ciò può comportare la difficoltà a reperire studi in cui i pazienti siano esattamente quelli che noi vogliamo. Il suggerimento è quello di utilizzare una definizione più ampia di popolazione includendo nell’analisi anche dati che provengano da soggetti con patologie simili a quella di interesse; • intervento e confronto: data la scarsità attesa di studi che effettuino confronti diretti fra due trattamenti o con placebo, anche in questo caso il suggerimento è di basarsi su definizioni più ampie degli interventi a confronto, per esempio considerando studi che valutino la classe di farmaci o

Silvia Minozzi Centro Grade Italia Dipartimento di epidemiologia Servizio sanitario regionale del Lazio Asl Roma 1

Graziella Filippini Coordinating editor Gruppo Cochrane multiple sclerosis and rare diseases Direzione scientifica Fondazione Irccs Istituto neurologico Carlo Besta, Milano

la tipologia di intervento al quale il trattamento di interesse appartiene; • outcome: gli esiti rilevanti sono solitamente quelli a lungo termine o centrati sulla qualità della vita che però sono sporadicamente studiati per le malattie rare perché richiedono studi osservazionali con lungo follow up su un gran numero di pazienti; spesso gli unici studi disponibili sono studi senza gruppo di confronto (serie di casi e case report) che possono riportare stime distorte degli eventi gravi e severi. La peculiarità del metodo Grade è la elaborazione del concetto di “certezza dell’evidenza” che si basa su: il disegno di studio (gli studi clinici controllati randomizzati sono ritenuti migliori di quelli osservazionali, nel caso delle malattie rare il suggerimento è di utilizzare anche gli studi osservazionali); la qualità metodologica degli studi e l’affidabilità dei risultati; la differenza fra i pazienti o gli interventi analizzati negli studi e quelli del quesito clinico di interesse; l’eterogeneità dei risultati tra gli studi; l’imprecisione dei risultati dovuta alla piccola dimensione campionaria; il rischio che studi importanti con esito negativo siano rimasti non pubblicati. La considerazione congiunta di questi elementi consente di valutare la certezza dell’evidenza come alta, moderata, bassa o molto bassa. Nel caso delle malattie rare spesso l’evidenza verrà giudicata bassa o molto bassa, ma la trasparenza del processo consente di avere una visione chiara di tutti gli elementi in gioco. Infine, nel passaggio dalle evidenze alle raccomandazioni cliniche, il metodo Grade prevede che la raccomandazione finale sia basata non solo sui dati relativi alla efficacia e agli eventi avversi di un intervento, ma anche sulla ricerca sistematica di dati di letteratura relativi ai valori e alle preferenze del paziente, ai costi e al rapporto fra costi e benefici, all’equità, all’accettabilità e all’accessibilità dell’intervento. Elementi particolarmente rilevanti nel campo delle malattie rare. In sintesi, pur se la scarsezza di studi rigorosi porterà gli autori di una linea guida a basarsi su evidenze la cui certezza sarà bassa o molto bassa, e di conseguenza le raccomandazioni saranno più spesso deboli, l’approccio Grade – grazie soprattutto alla trasparenza e alla strutturazione del metodo – consente di fare linee guida di qualità anche nel campo delle malattie rare. F

Fonte: Qaseem A et al. Ann Intern Med 2012;156:525-31; Pai M et al. Rare Dis 2015;3:e1058463.

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le ragioni dell’impegno delle imprese

1. Kwon D. How orphan drugs became a highly profitable industry. The Scientists, 1 maggio 2018. 2. Hughes DA, Poletti-Hughes J. Profitability and market value of orphan drug companies: a retrospective, propensity-matched casecontrol study. PLoS One 2016;11:e0164681. 3. Tribble SJ, Lupkin S. Drugmakers manipulate orphan drug rules to create prized o monopolies. Kaiser Health News, 17 gennaio 2017. ker4. Kesselheim AS, Treasure CL, Joffe S. Biomarkerdefined subsets of common diseases: policyy ct and economic implications of orphan drug act coverage. PLoS Med 2017;14:e1002190. 5. Meekings KN, Williams CS, Arrowsmith JE. Orphan drug development: an economicallyy viable strategy for biopharma R&D. Drug Discov Today 2012;17:660-4.

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Un obiettivo comune da raggiungere insieme

Malattie rare:

“Quando, molti anni fa, ho iniziato a lavorare come genetista, la domanda era: perché studiare una malattia che riguarda così poche persone? Negli ultimi anni, invece, l’industria farmaceutica è diventata molto interessata alle patologie rare come strategia per la scoperta di nuove terapie”. Il ricordo di Eileen Shore, ricercatrice della University of Pennsylvania, apre un interessante articolo su The Scientist1 che fa il punto sulle prospettive per le industrie – promettenti – e per i sistemi sanitari – non prive di insidie. L’Orphan drug act statunitense del 1983 è il punto di svolta: prima di allora, solo dieci medicinali erano stati approvati mentre successivamente sono diventati 450 per 688 indicazioni di malattie orfane di trattamento. Investire in questa direzione è un’ottima notizia per molti pazienti, ma può esserlo anche per le industrie: tra il 2000 e il 2012, le aziende che si sono concentrate in questo ambito hanno avuto profitti più alti del 9,6 per cento rispetto a chi ha continuato a lavorare nei settori tradizionali2. Un’analisi di Kaiser Permanente ha evidenziato come sia possibile per le industrie sfruttare a proprio vantaggio alcune norme della legge3, per esempio con quella che viene chiamata la salami slicing: distinguere la patologia a più alta prevalenza in una serie di patologie ancora meno diffuse, richiedendo l’approvazione per queste indicazioni4. Altro punto importante è il relativo minor costo delle sperimentazioni, spesso condotte su un numero molto ridotto di pazienti: uno studio di Pfizer e Thomson Reuters ha confermato che alla minore durata si associa una più alta probabilità di autorizzazione regolatoria5. Quello delle malattie rare potrebbe dunque essere il terreno dove verificare la plausibilità della convergenza tra sviluppo industriale (a vantaggio delle imprese) e progresso (a beneficio dei cittadini, specie dei meno fortunati). Per la delicatezza della posta in gioco è importante siano definite e rispettate regole capaci di dare ragionevoli certezze alle industrie ma anche ai sistemi sanitari. Per approfondire le diverse questioni sul tappeto abbiamo chiesto ad alcune aziende presenti nel gruppo di lavoro di Forward di illustrare sinteticamente le proprie strategie e aspettative. F

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In un contesto di dialogo aperto e trasparenza per dare risposte concrete ai bisogni di salute

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cosa dobbiamo l’attenzione delle industrie per le malattie rare? Molte malattie restano ancora “rare”, ma cresce il numero di diagnosi, grazie anche a una maggiore copertura dello screening neonatale e sono lontani i tempi in cui non esisteva alcun farmaco per curarle. A tal proposito, ci piace porre in evidenza che il 22 marzo scorso un ragazzo affetto da Duchenne ha ricevuto per la prima volta l’infusione di mini-distrofina attraverso la terapia genica in uno studio di fase 1b in corso negli Stati Uniti. La maggiore attenzione e la crescita degli investimenti sono dovuti principalmente a due fattori: l’accelerazione nel campo della terapia genica, e quindi della medicina personalizzata; e la grande sinergia che si è venuta a creare tra medici, pazienti e imprese, con un processo di formazione e scambio di conoscenze che non ha precedenti in medicina. Pfizer, in realtà, è impegnata da quasi trent’anni nel campo delle malattie rare e da circa tre anni ha implementato una unità di ricerca completamente dedicata. Circa un anno fa, l’azienda ha investito più di 100 milioni di dollari per ampliare, negli Usa, una unità di terapia genica, acquisita da un’azienda specializzata nel settore (Bamboo Therapeutics), con lo scopo di mettere a disposizione dei pazienti queste terapie innovative, potenzialmente risolutive e tecnologicamente avanzate. Non da ultimo, ha avviato una collaborazione di sviluppo con Spark Therapeutics che ha ottenuto la breakthrough therapy designation dall’Fda per una terapia genica per l’emofilia B. Ad oggi, Pfizer Rare Disease ha più di 20 molecole in sviluppo preclinico e clinico e l’interesse è rivolto essenzialmente al paziente, messo “non al centro” bensì “al primo posto”, fin dal primo momento dello sviluppo del farmaco. L’approvazione di farmaci per malattie rare merita di essere “regolata” da norme più flessibili che vadano incontro a bisogni di cura inevasi? Per Pfizer innovare significa anche questo: continuare a investire nella ricerca per accelerare lo sviluppo e l’accesso a farmaci innovativi e generare speranze di cura. Nella maggior parte dei casi si tratta di alti investimenti in terapie altamente innovative, sempre più personalizzate, che consentiranno di migliorare la cura di molte patologie, ma anche di ridurre sia i costi diretti di cura sia quelli indiretti associati alla gestione della malattia da parte dei pazienti e soprattutto delle famiglie che in

molti casi si fanno carico di tutto. Tuttavia, in Italia sono presenti numerose criticità riguardanti l’accesso all’innovazione, soprattutto se si confronta la situazione con altri paesi europei: ritardi nei tempi di accesso; vincoli imposti a livello nazionale e regionale, una minore spesa per i farmaci innovativi. Sarebbe quindi auspicabile un intervento da parte delle istituzioni per ridurre queste criticità e favorire una via d’accesso preferenziale che garantisca opportunità di cura per patologie che non hanno ancora risposte. Per essere innovativi bisogna, quindi, combinare scienza pioneristica e profonda comprensione di come funzionano le malattie rare al fine di generare un significativo impatto dove esistono reali unmet medical need. Perciò al fine di proseguire su questa strada è fondamentale la collaborazione con le istituzioni in un’ottica di sistema.

Intervista a Massimo Visentin Presidente e amministratore delegato Pfizer Italia

Su quali basi dovrebbe essere impostato un rapporto tra aziende e associazioni di pazienti nel rispetto dei reciproci ruoli? Negli ultimi anni i pazienti vengono chiamati in maniera strutturata a esprimere il loro parere sul disegno del protocollo e sugli endpoint degli studi di fase 2 e 3, e vengono coinvolti nella elaborazione dei consensi informati per la partecipazione ai trial clinici. Questo processo rende i pazienti parte integrante del cosiddetto “de-risk early stage of research” permettendo di condurre studi clinici più adeguati e “tagliati” sul paziente, favorendo la conoscenza della patologia in maniera più specifica e approfondita e quindi l’avvicinamento dei pazienti alle nuove terapie. Due esempi concreti nel 2017 sono stati l’organizzazione: di incontri strutturati con i patients advocacy groups nell’ambito del Parent Project per la distrofia di Duchenne e di Becker, per confrontarsi sul disegno e il consenso informato relativo a uno studio di fase 2 sulla terapia genica; e di un meeting con bambini e adolescenti per elaborare e revisionare i consensi informati di una serie di studi. I ragazzi hanno rilasciato dei modelli di consenso informato che al momento vengono utilizzati in tutti i trial clinici e che prevedono una sperimentazione in questa fascia di età. In sintesi, Pfizer Rare Disease ha intrapreso la strada di sfidare il vecchio modello di sviluppo di terapie mettendo in piedi una collaborazione con ogni “interlocutore innovatore” a partire dai ricercatori per arrivare al mondo accademico, alle istituzioni e, soprattutto, al paziente. Nel rispetto dei reciproci ruoli, in un contesto di dialogo aperto e trasparenza, collaborando tutti insieme per la sostenibilità del sistema e con un obiettivo comune: dare risposte concrete ai bisogni di salute. F

Sfidare il vecchio modello di sviluppo di terapie mettendo in piedi una collaborazione con ogni “interlocutore innovatore”.

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Quando un bisogno terapeutico diventa un’opportunità Dalle alleanze dell’industria con gli enti di ricerca all’innovazione tecnologica per le malattie rare

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osa induce una azienda del farmaco a lavorare nell’ambito delle malattie rare? Dalla sua fondazione, oltre trent’anni fa, Gilead si è posta come obiettivo quello di trasformare e semplificare, in tutto il mondo, la cura delle persone che soffrono di patologie molto gravi. Tra queste prendono posto le malattie rare, la cui gravità dipende anche dal fatto di non essere considerate alla pari delle altre malattie come emergenza sanitaria, quando in realtà interessano complessivamente un numero rilevante di persone: in Italia le persone affette da una malattia rara sono circa 2 milioni secondo la rete Orphanet1. Il bisogno terapeutico per queste patologie è sempre attuale dal momento che i farmaci orfani in commercio sono ancora pochi rispetto alla reale domanda. Questo favorisce le opportunità e l’impegno di aziende farmaceutiche come la nostra. Negli Stati Uniti, i farmaci orfani hanno rappresentato, tra il 2011 e il 2015, il 42 per cento dei nuovi farmaci resi disponibili per i pazienti, quota raddoppiata rispetto al 21 per cento del periodo 1996-20002. Quali le principali sfide e quali i principali ostacoli per rispondere al bisogno terapeutico delle malattie rare? Spesso la ricerca e lo sviluppo di un farmaco per il trattamento di una patologia rara incontrano alcuni ostacoli. La ricerca sulle patologie rare si contraddistingue, infatti, per lo scarso numero di pazienti affetti dalla malattia bersaglio. Questo richiede la promozione di studi collaborativi, spesso internazionali, e disegni alternativi di sperimentazione clinica. I tempi e le probabilità di fallimento della ricerca di base e clinica aumentano a causa del carattere clinico delle malattie rare, spesso eterogenee, multi-sistemiche e con una storia diagnostico-clinica in molti casi poco nota. Nonostante ciò, chi investe nello studio delle malattie rare, sia esso un ente pubblico o un’azienda farmaceutica, sa che si possono ottenere conoscenze aggiuntive per la comprensione dei meccanismi biologici alla base di patologie comuni. Che cosa rende possibile investire nei farmaci orfani che hanno tempi per lo sviluppo molto lunghi e un rischio di fallimento alto? Quando consideriamo la ricerca sulle malattie rare e applichiamo un’analisi costi-benefici, diventa chiaro che i benefici di questo

tipo di ricerca superano di gran lunga i costi. Negli ultimi anni è, infatti, cambiato il modo in cui si genera innovazione: si è passati da un modello chiuso, in cui ogni azienda o ente sviluppava in autonomia il proprio percorso di ricerca, a un vero e proprio network che vede la collaborazione in partnership delle aziende farmaceutiche con enti di ricerca pubblici o privati, in primis università, Irccs e spin off universitari. Quest’esigenza è dovuta al fatto che oggi è l’innovazione biotecnologica a generare le migliori speranze per il trattamento delle malattie rare che per la maggior parte hanno un’origine genetica. Proprio in quest’ottica, Gilead ha individuato nell’area oncoematologica un bisogno medico insoddisfatto e si è posta in prima linea nello sviluppo di terapie antitumorali innovative, che stanno portando nuove speranze ai pazienti con forme aggressive di tumori ematologici. Riteniamo infatti che la terapia cellulare personalizzata abbia il potenziale per rappresentare un’autentica svolta nel trattamento di molti tipi di cancro. Lavorare nell’ambito delle malattie rare espone le aziende a dover proporre costi molto alti per le terapie. Come governare il rischio di danno di immagine? A fronte di un notevole investimento economico nel processo ricerca & sviluppo, si stima che i farmaci orfani contribuiranno per il 32 per cento della crescita attesa a valore, su scala globale, dei farmaci etici nel 20223. Questo è dovuto al fatto che il processo di sviluppo e produzione di farmaci così innovativi, da un punto di vista tecnologico, ricade sul prezzo finale delle terapie. Non dimentichiamo, però, che si tratta di pazienti con nessuna o poche opzioni di trattamento disponibili come nel caso i pazienti recidivati o refrattari che soffrono di forme aggressive di linfomi non Hodgkin a grandi cellule B. La prognosi per questi pazienti è molto scarsa, con una sopravvivenza mediana di soli sei mesi4. È in quest’ottica che dovranno essere effettuate le opportune valutazioni da parte dell’Agenzia europea per i medicinali e delle singole agenzie di ciascun paese membro. Abbiamo trasformato la vita di milioni di persone che vivono con l’hiv e abbiamo guarito oltre un milione e mezzo di persone affette da epatite C; allo stesso modo, riteniamo di avere le risorse e l’esperienza per accelerare rapidamente la ricerca sulla terapia cellulare e per promuovere un’innovazione scientifica e medica continua.

Intervista a Valentino Confalone General manager Gilead Italia

fare network. Gilead si contraddistingue per un programma unico nel suo genere, dedicato a incoraggiare e promuovere lo sviluppo e la diffusione di nuove idee volte a migliorare l’outcome e la qualità di vita dei pazienti negli ambiti dell’infettivologia e dell’oncoematologia. Questi progetti innovativi sono rivolti a ricercatori di istituzioni, associazioni e fondazioni di ricerca pubbliche e private. Anche per il 2018 abbiamo pubblicato dei bandi (www.itfellowshipprogram.it, www. communityaward.it e www.digitalhealthprogram.it) che mettono a disposizione oltre un milione di euro per finanziare i progetti ritenuti come più meritevoli dalle commissioni giudicatrici formate da esperti indipendenti. Uno stanziamento che si aggiunge agli oltre sette milioni e mezzo di euro assegnati negli anni precedenti che hanno consentito la realizzazione di più di 300 progetti proposti da 260 tra ricercatori e associazioni. F ·—· 1. www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare 2. QuintilesIMS. Lifetime trends in biopharmaceutical innovation recent evidence and implications, January 2017. 3. EvaluatePharma®. World Preview 2017, Outlook to 2022. 10th Edition, June 2017. 4. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international Scholar-1 study. Blood 2017;130:1800-8.

Che tipo di collaborazioni si mettono in atto tra industria ed enti di ricerca pubblica? E con le associazioni pazienti? Come accennato in precedenza, sempre più l’innovazione dipende dalla capacità di

L’innovazione dipende dalla capacità di fare network.

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Le cure per i malati rari, dal “volume” al “valore” Un esempio di best practice anche per le malattie dai grandi numeri con problematiche comuni

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on il nuovo millennio si è assistito a una costante crescita dell’impegno delle aziende farmaceutiche nell’ambito della ricerca e degli investimenti per la cura delle malattie rare. In Europa questo è avvenuto grazie alla volontà della politica di garantire i principi e i valori generali di universalità, accesso equo a cure di buona qualità e solidarietà1, e anche grazie all’introduzione di leggi di incentivazione economica sui farmaci orfani, come per esempio l’approvazione accelerata e l’estensione della copertura brevettuale. La sfida rimane comunque rischiosa e incerta per tutti gli attori, sia pubblici che privati, coinvolti nella lunga filiera che va dalla ricerca al paziente. Dall’implementazione nel 2000 del Regolamento europeo sui farmaci orfani che definisce una procedura centralizzata per la designazione di farmaco orfano e stabilisce incentivi per le aziende produttrici, più di 1950 farmaci hanno ottenuto la designazione orfana, ma soltanto 142 sono stati autorizzati all’immissione in commercio dall’Ema, l’Agenzia europea per i medicinali2. In Italia, alla fine del 2016, erano 71 i farmaci orfani autorizzati e nove i farmaci orphan-like e quelli approvati secondo i criteri Orphanet3. L’accesso alla terapia farmacologica, anche se autorizzata dall’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), ad oggi non è affatto scontato né omogeneo sul territorio nazionale, spesso a causa di politiche di contenimento

dei costi da parte delle strutture ospedaliere e della difficoltà di inclusione nei prontuari regionali e locali. Il tempo che decorre dalla diagnosi alla effettiva erogazione del farmaco può essere di molti mesi, anche di un anno. Le difficoltà sono spesso riconducibili alla mancanza di fondi a livello della singola struttura sanitaria e dall’impossibilità di pianificare questi costi al momento della stesura dei budget. A causa dell’origine genetica della gran parte di queste patologie non è infatti sempre facile predire il volume della domanda, cioè l’incidenza dei casi e la concentrazione di malati in alcune zone geografiche. Uno dei punti discussi è l’alto costo dei farmaci per le malattie rare che è indirettamente proporzionale alla prevalenza della malattia: più piccoli sono i numeri, più alto è il costo. In realtà, contrariamente a quanto si potrebbe pensare, la spesa sostenuta dal sistema sanitario per un paziente con malattia rara è economicamente ed eticamente sostenibile. Secondo il rapporto Osmed 2016 i farmaci orfani rappresentano il 6,1 per cento della spesa farmaceutica complessiva e secondo il primo rapporto dell’Osservatorio farmaci orfani la spesa sostenuta complessivamente dal nostro servizio sanitario per i malati rari esenti è di circa 1,35 miliardi di euro, pari a 1,2 per cento della spesa pubblica totale, con una spesa pro capite annua di circa 42005000 euro che è pari a quella di un paziente con due malattie croniche. Ci sono diversi aspetti su cui dobbiamo continuare a lavorare e migliorare per garantire la sostenibilità del sistema. • Gli anni 2016 e 2017 hanno segnato dei decisivi passi in avanti per la diagnosi precoce di 40 malattie rare, prima con l’approvazione della legge 167/16 “Disposizioni in materia di accertamenti diagnostici neonatali obbligatori per la prevenzione e la cura delle malattie metaboliche ereditarie” e, successivamente, con l’introduzione degli screening neonatali nei nuovi Livelli essenziali di assistenza (Lea). L’aggiornamento dell’elenco delle malattie rare sulla base delle nuove possibilità di diagnosi deve rimanere un obiettivo primario al fine di consentire l’accesso precoce alle terapie disponibili che, in molti casi, risultano vitali per preservare la qualità di vita dei pazienti. • Ai farmaci orfani dovrebbe essere garantito il riconoscimento dell’innovatività di livello “massimo” o “importante”. Nei criteri stabiliti dall’Ema per la loro designazione sono insiti i principi di innovatività di un farmaco pubblicati dall’Aifa: l’assenza di alternative terapeutiche (bisogno terapeutico) e il riconoscimento del valore terapeutico aggiuntivo nel trattamento di una patologia grave, riconosciuto a fronte di esiti clinicamente rilevanti (qualità delle prove). • Secondo i dati del triennio 2014-2016 tra l’autorizzazione dell’Ema e la determina di prezzo e rimborso dell’Aifa passano do-

Lara Pippo Head of Market Access CSL Behring Biotherapies for Life™

Laura Crippa Head of Access and External Affairs Shire Italia

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dici mesi (valore mediano). Per accelerare i tempi andrebbero utilizzati al meglio gli strumenti legislativi già disponibili, quali la legge 648/1996 per il contenimento della spesa farmaceutica, il decreto ministeriale per l’uso compassionevole di medicinali non ancora registrati, la procedura “100 giorni” e il fondo Aifa del 5 per cento per l’impiego, a carico del sistema sanitario, di farmaci orfani per il trattamento di malattie rare e di farmaci che rappresentano una speranza di cura. • La raccolta di dati è un processo chiave per la gestione e la cura di queste patologie. Tuttavia, ancora oggi i registri di patologia sono troppo frammentati e la raccolta avviene in maniera poco coordinata tra i diversi attori coinvolti. È necessaria una armonizzazione delle fonti, basata su una partnership tra i vari attori coinvolti, sia pubblici sia privati, una centralizzazione della raccolta dati e una elaborazione dei dati stessi fatta con competenze specifiche per trasformarli in evidenze usufruibili. • Il Piano nazionale malattie rare, la produzione di linee guida basate sulle evidenze, la costruzione di percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali ad hoc, la revisione dei Lea e della lista delle malattie in essi inserite, le reti di assistenza domiciliare integrata sono un punto di partenza, frutto di una crescente consapevolezza che fare meglio e di più si può, anche a vantaggio del cittadino e non solo del malato. Il processo però deve essere continuo e in costante aggiornamento, sotto la responsabilità di figure che agiscono con un preciso mandato da parte delle istituzioni sociosanitarie. • Non da ultimo, è importante facilitare e sostenere i programmi di formazione qualificata per le associazioni dei pazienti e i caregiver ai fini di una loro partecipazione attiva nella ricerca, nello sviluppo e nel monitoraggio dei farmaci, stesura di linee guida e dei percorsi assistenziali, nel percorso decisionale che li riguarda in prima persona.

Essenzialmente il miglioramento del sistema salute passa dalla difesa di chi ha più bisogno.

1. Council recommendation of 8 June 2009 on an action in the field of rare diseases. Official Journal of the European Union 2009;151:7-10. 2. Annual report on the use of the special contribution for orphan medicinal products – 2017. European medicines agency, 15 marzo 2018. 3. Osservatorio nazionale sull’impiego dei medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto nazionale 2016. Roma: Agenzia italiana del farmaco, 2017.

La presa in carico della malattia rara, dalla diagnosi all’accessibilità del farmaco, è una grande sfida che – se ben affrontata – può essere presa come esempio di best practice anche per le malattie con un bacino di utenti molto ampio che presentano problematiche comuni. Ragionare in termini di numeri tenendo separato il mondo delle malattie rare da quello delle malattie più diffuse è svantaggioso. Essenzialmente il miglioramento del sistema salute passa dalla difesa di chi ha più bisogno: una volontà concreta di risolvere i problemi dei malati rari può aiutare a migliorare il sistema salute, anche quello dei grandi numeri, regolando la messa fuoco non più sul “volume” ma sul “valore”. F

Fonte: Evaluate, maggio 2017.

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RARITÀ — 1 / 2018

L’ULTIMA PAROLA

Oro, tra abbondanza e rarità oro è raro”, lei scrive avvicinandosi alla centesima pagina del suo libro Oro (Il Mulino, 2018). Ma, nella prima parte dello stesso tascabile, sottolinea come la parola sia spesso associata alla abbondanza, oltre che alla felicità. Al contrario di quanto accade in medicina – una cosa rara è spesso negletta – in economia la rarità è preziosa? In economia la rarità è sempre preziosa. Soprattutto se la cosa rara è anche bella e desiderata, come l’oro. Ma l’oro è stato oggetto di brama di possesso più ancora di quanto la sua rarità e bellezza giustificassero. Gli esseri umani hanno sempre pensato che l’oro avesse un valore crescente nel tempo, che fosse un rifugio per i propri averi. Quindi è stato accumulato, soprattutto dai ricchi, ed è diventato simbolo di quell’abbondanza che solo la ricchezza può dare. Simbolo positivo, ma anche negativo, così come la ricchezza può essere ammirata o detestata.

“L’ Intervista a Salvatore Rossi Direttore generale della Banca d’Italia Presidente dell’Istituto sulla vigilanza sulle assicurazioni

Nella parte centrale del suo saggio, lei si sofferma sulle indagini della Banca d’Italia sui redditi e la ricchezza delle famiglie italiane, “una delle migliori indagini al mondo su questo tema”. Distingue tra la raccolta di dati

L’oro è diventato simbolo di quella abbondanza che solo la ricchezza può dare. Simbolo positivo, ma anche negativo, così come la ricchezza può essere ammirata o detestata.

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econdo le stime del World gold council

il totale d’oro estratto dalla terra è di

sulla ricchezza e dati sul reddito: i secondi sono più facili da ottenere, mentre i primi sono rari. È per questo che le politiche economiche finiscono per concentrarsi soprattutto sui secondi? Sì, la ricchezza di una persona o di un’impresa, cioè l’accumulo di tutti i guadagni realizzati nel corso del tempo o ereditati, è ovviamente cosa diversa dai redditi che anno dopo anno o mese dopo mese l’hanno generata. I secondi sono stati misurati meglio e più diffusamente dalle statistiche moderne. I primi sono oggetto di stime approssimative e saltuarie. Il dibattito politico sulla distribuzione fra i cittadini delle risorse materiali fa riferimento normalmente ai loro guadagni annui, non ai loro patrimoni. Ovviamente c’è un nesso fra i due concetti, ma non c’è una corrispondenza sempre perfetta. Io posso avere ereditato una grande ricchezza ma non lavorare e non guadagnare redditi da lavoro, oppure posso guadagnare molto e sperperare tutto. Una domanda che può interessare particolarmente i nostri lettori. “L’innovazione scientifica e le sue applicazioni tecnologiche (…) possono garantire crescita e occupazione a chi le sappia coltivare o utilizzare”. Per molti economisti, la libertà d’impresa e un’attività regolatoria non stringente sono il volano per la crescita e anche per una migliore equità distributiva perché incrementano la produzione: è d’accordo con questa visione? Il prodotto interno lordo di un paese e la sua distribuzione possono essere due temi distinti, in sequenza, oppure collegati nel senso che una società più giusta è anche più produttiva. Sono due scuole di pensiero diverse, fra cui i dati disponibili non hanno finora consentito di scegliere a ragion veduta. In teoria, entrambe le affermazioni sono suggestive: prima ingrandiamo la torta e poi pensiamo a come tagliarne le fette; oppure, i cuochi che

cucinano la torta sono invogliati a farla più grande se sanno che la sua distribuzione sarà equa. Di sicuro, a ingrandire la torta è innanzitutto l’innovatività e la creatività dei cuochi. Fuor di metafora, la ricerca scientifica e tecnologica, a cominciare da quella medica, è essenziale per sospingere la capacità produttiva di una nazione. Torniamo all’oro e alla valorizzazione, per così dire, della sua rarità. Qual è la ragione per cui le banche centrali “si beano delle loro riserve” senza immetterle sul mercato? Premesso che in realtà le banche centrali non se ne beano affatto, sono anzi molto preoccupate dalla responsabilità di custodire le riserve auree, la ragione per cui nessuna banca centrale vende oro se non in piccole quantità è semplice: perché il suo valore scenderebbe e si darebbe al contempo un pessimo segnale al resto del mondo. L’oro è per un paese come l’orologio prezioso del nonno per una famiglia: te lo vendi solo se sei disperato.

Per un paese l’oro è come l’orologio prezioso del nonno per una famiglia: te lo vendi solo se sei disperato. Infine, una domanda sul personaggio con il quale si apre il suo libro, Vittorio Piovesan. Personaggio di fantasia, ma non tanto, che aveva nella “precisione e dedizione” le proprie principali caratteristiche. Qual è la ragione per la quale funzionari e dirigenti della Banca d’Italia sono generalmente associati a particolari qualità positive, come l’integrità? C’è qualcosa di raro in chi lavora nella Banca centrale italiana? Io mi auguro proprio di sì, che questa tradizione di competenza unita a integrità continui, come si è tramandata fino a noi. F

190.000 tonnellate. Può sembrare molto, in realtà è pochissimo, considerato che in un solo mese si producono 140 milioni di tonnellate d’acciaio. Secondo il governo americano la quantità d’oro ancora da estrarre

56.000 tonnellate. 70.000 tonnellate,

si aggira sulle è pari a circa

La proprietà di lingotti e monete d’oro a scopo esplicito di investimento

di cui oltre 30.000 ufficiali detenute cioè da banche centrali e governi.

Le riserve auree della Banca d’Italia valgono oggi

91 miliardi di dollari.

Quarant’anni fa ne valevano, a parità di quantità, meno di 11 miliardi.

Fonte: Rossi S. Oro. Milano: il Mulino, 2018. L’autore ha disposto che l’intero ricavato del libro sia destinato a Save the Children. ldren.

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Rari e orfani: il punto di vista dei professionisti sanitari Quello delle malattie rare è un tema trasversale che non interessa nello specifico alcune categorie professionali. Per fotografare la conoscenza sulle malattie rare e la percezione delle problematiche che le contraddistinguano Forward ha quindi condotto la sua tradizionale survey coinvolgendo un campione eterogeno di medici e ricercatori. Presentiamo qui un’anticipazione dei risultati.

1. DESCRIZIONE DEL CAMPIONE

Il questionario della survey conteneva una decina di domande sulla dimensione del problema delle malattie rare e sulle difficoltà derivanti dall’esiguità della popolazione colpita. Complessivamente hanno risposto 564 professionisti sanitari e ricercatori, una parte dei quali incontrati a due congressi di medicina (Congresso nazionale della Società italiana di psicopatologia, Roma 21-24 febbraio; Conoscere e curare il cuore, Firenze 16-18 marzo) e un’altra parte raggiunti

attraverso le newsletter elettroniche del Pensiero Scientifico Editore indirizzate a medici specialisti, infermieri, tecnici, assistenti sociosanitari, dirigenti sanitari e ricercatori. Il campione ha un’età media di 52 anni con una maggiore presenza di professionisti maschi (59% uomini versus 41% donne). Il 38% dei rispondenti esercita la professione nel nord dell’Italia, il 34% nel centro, il 20% nel sud e il restante 8% nelle isole.

2 . A N A L I S I D E I R I S U LTAT I

■ Le prime domande mettevano alla prova la conoscenza della definizione di malattia rara e della dimensione del problema in Europa. Solo il 28% del campione ha risposto correttamente che il valore soglia stabilito dall’Unione europea per classificare una malattia come rara è di 1 individuo su 2000, e solo l’8% si è avvicinato alla stima delle persone con malattia rara in Europa. La maggior parte ha scelto le risposte con i numeri più piccoli che intuitivamente vengono associate a una condizione di rarità, quando invece i numeri delle diverse malattie rare sommati tra di loro raggiungono un volume considerevole di quasi circa 30 milioni di persone colpite da una malattia rara solo in Europa (vedi infografica pp. 6-7). Una malattia è rara se si presenta di rado nella popolazione generale. Sa qual è il valore soglia stabilito in Europa per considerare rara una malattia?

Ritiene giusto che lo stato incentivi economicamente le compagnie farmaceutiche a sviluppare e commercializzare farmaci destinati a pazienti affetti dalle malattie “orfane” rare?

11% 1 individuo su 500 29% 1 individuo su 2000

■ Uno dei problemi della rarità è quello dello sviluppo di farmaci cosiddetti orfani che proprio a causa dell’esiguità della popolazione colpita non rappresentano un mercato appetibile per l’industria. Più di due terzi del campione considera giusto che lo stato incentivi le aziende del farmaco con delle agevolazioni ad hoc. Mentre non vi è un accordo comune sull’impiego di standard di valutazione di efficacia differenti finalizzati a incoraggiare gli investimenti in questo ambito: quattro risponditori su dieci non sono favorevoli e quattro su dieci lo sono ma a condizione che vi sia un attento controllo nella fase di post-marketing indicando che la normativa sarebbe migliorabile. Il processo può infatti essere viziato, per esempio dall’estensione delle indicazioni terapeutiche dei medicinali designati come orfani ad altre patologie successivamente alla autorizzazione alla loro immissione in commercio.

60% 1 individuo su 5000

91% Sì 9% No

Nei 25 paesi dell’Unione europea indicativamente secondo lei quanti soffrono di una malattia rara?

37% 20 milioni di persone

6% 1 milione di persone

54% 10 milioni di persone

3% 5 milioni di persone

■ Dalla survey emerge però che le malattie rare vengono percepite come un problema sanitario e sociale preoccupante da non sottovalutare. Solo il 7% dei rispondenti le considera una questione poco e per nulla preoccupante.

Ritiene giusto che per le malattie rare si utilizzino standard di valutazione differenti (per esempio, limitate prove di efficacia e sicurezza, accelerazione dei tempi) rispetto a tutti gli altri farmaci?

37% No

20% Sì 43% Sì ma solo se viene preso in considerazione un impegno nella conferma delle prove di efficacia in fase post marketing

Quanto ritiene preoccupante la questione delle malattie rare in Italia?

50% Abbastanza 43% Molto

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6% Poco 1% Per nulla

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Il racconto dei racconti Il filo conduttore di questo numero di Forward è una narrazione più intima rispetto agli approfondimenti precedenti. Abbiamo voluto aprire con la storia di Alberto colpito da emiplegia alternante, per continuare con le esperienze di chi lavora con i piccoli numeri, per raccoglierli e interpretarli, per definire dei percorsi di assistenza globale, per tradurli in evidenze e in una speranza di cura. Infine, l’oro in quanto elemento raro, prezioso ed enigmatico. Una narrazione più attenta di altre ai vissuti individuali perché la rarità richiede una messa a fuoco più sulla persona che sulla popolazione, come le foto del progetto Rare Lives. •

A Avere una diagnosi certa è fondamentale perché altrimenti sei nella disperazione. Rosaria Vavassori, la mamma di Alberto

L’appr L’approccio rroccio occio alle malattie rare non può prescindere dalla ricerca sperimentale né dalle collaborazioni.

C Con un numero piccolo di pazienti la sfida più grande è garantire degli standard di accuratezza e adeguatezza.

Domenica Taruscio

Erica Daina

10

04 La ricerca ha i suoi tempi e i tempi sono più lenti di quello che le famiglie vorrebbero. Bruno Dallapiccola

La formale adozione di logiche bayesiane permetterebbe processi decisionali più trasparenti.

12 Il mio interesse verso la specie rara derivava proprio dalla mancanza di informazioni. Flávia Miranda

Paolo Bruzzi

14 Gli outlier potranno servire per indagare le eccezionalità, trasformando in melodia ciò che finora è stato considerato rumore. Valeria Belleudi

21

15 Serve un punto di vista diverso che osservi le due dimensioni (cronicità e rarità) prendendo in considerazione i Pdta. Nello Martini

25

16 Regolare la messa a fuoco non più sul “volume” ma sul “valore” può servire al miglioramento del sistema salute in generale. Lara Pippo, Laura Crippa

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Supplemento a Recenti Progressi in Medicina Vol. 109, numero 6, giugno 2018 Advisory Board

Laura Amato Giovannella Baggio Giovanni Bissoni Renato Botti

Tiziano Carradori Marina Cerbo Marina Davoli Flori Degrassi

Ranieri Guerra Giovanni Leonardi Nello Martini Fulvio Moirano

Carlo Perucci Walter Ricciardi Carlo Saitto Angelo Tanese

I componenti dell’Advisory Board, il Direttore responsabile e l’Associate Editor non percepiscono compensi per le attività svolte nell’ambito del progetto Forward. — Le opinioni espresse dagli autori e dalle persone intervistate sono personali e non impegnano gli enti e le aziende di appartenenza.

Direttore responsabile

Luca De Fiore

Associate Editor

Antonio Addis

Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8 00138 Roma

T. +39 06 862 82 335 F. +39 06 862 82 250 info@recentiprogressi.it

Redazione

Marialidia Rossi Laura Tonon

Relazioni esterne

Luciano De Fiore Maria Nardoianni

Stampa Ti Printing Via delle Case Rosse 23 - 00131 Roma Giugno 2018

Grafica

Antonella Mion

© 2018 Il Pensiero Scientifico Editore

La policy di Forward è descritta in dettaglio sul sito del progetto.

Rari ma preziosi Il tema della rarità in ambito medico pone diverse sfide metodologiche, etiche e di pratica clinica che attraversano tutti i settori di intervento e cura e arrivano direttamente fino al paziente. Nelle discussioni all’interno delle attività del progetto Forward ci siamo trovati più volte di fronte alle criticità poste dalle difficoltà di produrre buona ricerca e riuscire a prendersi in carico (sia dal punto di vista produttivo che di cura) le patologie che coinvolgono pochi pazienti. Si tratta di pochi pazienti per patologia (rara) ma che messi tutti assieme diventano tanti. Un tempo rarità in medicina era immancabilmente sinonimo di mancanza di ricerca e di terapie adeguate. Molte cose negli ultimi anni sono cambiate; non ultimo il quadro regolatorio in entrambe le sponde dell’Atlantico. L’aggiornamento di alcuni standard registrativi richiesti e la presenza di specifici incentivi hanno acceso l’attenzione dell’industria del farmaco verso questo campo. Allo stesso tempo sono emersi altri problemi, legati per esempio alla definizione corretta del valore di queste terapie, spesso in mancanza di qualsiasi alternativa, così come della verifica nel tempo delle promesse di efficacia e sicurezza che spingono ad accelerare i tempi di valutazione. In questo numero abbiamo cercato di raccontare diversi aspetti critici, non ultimo quello metodologico di riuscire a trarre il massimo della conoscenza pur avendo a disposizione piccoli numeri. Un particolare spazio in questo numero è stato lasciato a chi, fra quelli che partecipano al gruppo Forward, viene dalle aziende produttrici di medicinali. L’obiettivo è stato quello di capire in che modo è stato possibile sviluppare dei modelli di ricerca e sviluppo industriale in aree poco promettenti in termini di numeri di pazienti coinvolti. Per quanto riguarda la ricerca, tra i tanti aspetti, la rarità pone diversi limiti che impongono la necessità di costruire reti e analizzare dati con approcci originali ma che alla fine potrebbero tornare utili non solo alle popolazioni in studio. In questo contesto, il nuovo supplemento mostra come l’attenzione per i piccoli numeri in medicina può fare in modo che il termine “raro” possa assumere la valenza di “prezioso”. Antonio Addis Dipartimento di epidemiologia, Servizio sanitario regionale del Lazio Asl Roma 1

Il progetto Forward è realizzato anche grazie al contributo non condizionato di

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