Casco Inverno 2017

Periodico trimestrale riservato alla classe medica edito in collaborazione con Via Vitorchiano 151 – 00189 Roma Tel 06 36 19 11 – Fax 06 36 380 311 www.msd-italia.it Numero verde 800 23 99 89 Inverno 2017 Registrazione del Tribunale di Roma in corso Direzione scientifica: Fausto Roila Enzo Ballatori Comitato scientifico: Andrea Antonuzzo (Pisa) Paolo Bossi (Milano) Claudia Caserta (Terni) Enrico Cortesi (Roma) Verena De Angelis (Perugia) Sonia Fatigoni (Terni) Guglielmo Fumi (Terni) Paolo Marchetti (Roma) Gianmauro Numico (Alessandria) Carla Ripamonti (Milano) Daniele Santini (Roma) Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8 00138 Roma Tel 06 862 821 – Fax 06 862 82 250 Internet: www.pensiero.it Stampa: Ti Printing, Roma Marzo 2018 Direttore responsabile: Giovanni Luca De Fiore Redazione: Manuela Baroncini Progetto grafico: Antonella Mion Prezzo: Fascicolo singolo €15,00

Urgono studi spontanei per individuare esattamente il ruolo dell’olanzapina nella pratica clinica.

2017 — N. 19

In questo numero EDITORIALE

IL PUNTO SU...

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L’olanzapina e l’aggiornamento delle linee guida di terapia antiemetica Fausto Roila, Enzo Ballatori

TUMORI E TERAPIE DI SUPPORTO

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Terapia di supporto e impatto sui ricoveri ospedalieri inappropriati Andrea Antonuzzo, Andrea Sbrana Le terapie complementari/ alternative nel trattamento dei sintomi: reale prevalenza, uso e misuso Stefano Cavalieri, Paolo Bossi

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Ogni farmaco menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice. In copertina: Willem de Kooning, Villa Borghese, 1960.

Chi si cura delle tossicità tardive dei survivors e quale follow-up? Paolo Bossi

CASI CLINICI

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Efficacia della talidomide nella prevenzione di nausea e vomito ritardati indotti da una chemioterapia altamente emetogena Enzo Ballatori, Fausto Roila

STATISTICA PER CONCETTI

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I contenuti pubblicati dalla rivista rispecchiano le opinioni degli Autori e non necessariamente quelle dell’Editore o della MSD Italia S.r.l.

ONCO-1189198-0006-EMD-PU-03/2020

GESTIONE EVENTI AVVERSI

LINEE GUIDA E PRATICA CLINICA

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Profilassi dell’alopecia indotta da chemioterapia Fausto Roila, Enzo Ballatori

Indice di determinazione Enzo Ballatori

Editoriale

L’olanzapina e l’aggiornamento delle linee guida di terapia antiemetica

O

ltre a diversi abstract presentati a Congressi, finora in un solo articolo pubblicato si è provata l’importanza dell’olanzapina nella prevenzione della nausea ritardata in pazienti che ricevevano il primo ciclo di chemioterapia altamente emetogena1. Tale lavoro è stato discusso nella rubrica “Casi clinici” in CASCO 16. La nausea è il più stressante effetto della chemioterapia a causa della sua durata. Inoltre, mentre il vomito appare sufficientemente controllato dai farmaci in uso (desametasone + antagonisti dei recettori 5-HT3 e NK-1), la nausea non lo è altrettanto: questi trattamenti, controllando il vomito, proteggono anche dalla nausea ad esso correlata, ma non dalla nausea indipendente dal vomito (v. in questo numero la rubrica “Casi clinici”). Occorre quindi aggiornare le linee guida di trattamento antiemetico per includervi l’olanzapina. Ma come fare? Gli effetti collaterali includono la sedazione che, nel lavoro pubblicato, è stata certamente sottovalutata. Nell’esperienza clinica, l’incidenza di sedazione riguarda la quasi totalità dei pazienti trattati con olanzapina e alla dose usata nello studio1 (10 mg/die) è particolarmente forte.

Un vivace dibattito si è acceso su internet tra i membri dell’ultima consensus conference sugli antiemetici e spesso, per mancanza di evidenze, le posizioni sono assai lontane. a. C’è chi suggerisce di abbassare la dose di olanzapina passando a 5 mg/die, ma è stato condotto solo uno studio dose finding, pubblicato solo come abstract, da cui sembra che 5 mg di olanzapina dia risultati simili e leggermente meno sedazione di 10 mg, e quindi questa raccomandazione non sarebbe supportata da prove. b. Sulla base di osservazioni cliniche spontanee, l’olanzapina sembra sia efficace anche come terapia, nel senso che se un paziente soffre di nausea, questa è ben controllata dall’olanzapina somministrata come rescue e non come profilassi. Quindi, in attesa di altri studi, si potrebbe consigliarne l’uso a dose piena ai pazienti che soffrono di nausea ritardata, salvando da una indesiderata sedazione i pazienti che non ne soffrono. Ma nemmeno in questo caso ci sono evidenze di efficacia, al di là di osservazioni spontanee. Un partecipante a questa discussione ha suggerito di usare l’olanzapina come profilassi ai pazienti per cui il controllo della nausea è importante. Già, ma quando è importante? La nostra risposta sarebbe “sempre”. Per inserirla tra i trattamenti antiemetici raccomandati, non resta nell’immediato che cercare un compromesso raccomandandone l’uso come profilassi solo nel caso di chemioterapie altamente emetogene sottolineando che sia le evidenze che il grado di consenso dovranno essere moderati o bassi. Nel medio-lungo periodo, occorre sviluppare molta ricerca indipendente sui suoi effetti (dose finding, efficacia come rescue, tossicità, e così via), considerando che l’olanzapina è un farmaco a brevetto scaduto e, quindi, di certo, non attrarrà l’interesse dell’industria. Confidiamo, quindi, in un intervento del MASCC e/o di altre Società scientifiche per supportare e coordinare gli studi spontanei di cui abbiamo urgente bisogno per individuare il più esattamente possibile il ruolo dell’olanzapina nella pratica clinica quotidiana. Fausto Roila Enzo Ballatori 4

CASCO 2017 — N. 19

1. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al. Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med, 2016; 375: 134-42.

Tumori e terapie di supporto

Terapia di supporto e impatto sui ricoveri ospedalieri inappropriati Andrea Antonuzzo, Andrea Sbrana U.O. Oncologia Medica 1 e 2 Polo Oncologico – Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

RIASSUNTO I pazienti oncologici sperimentano frequentemente sintomi legati alla malattia o ai trattamenti che ricevono. Questo determina una necessità di assistenza medica continua, per cui spesso i pazienti accedono al pronto soccorso o vanno incontro a ricoveri non programmati. La creazione di servizi di terapie di supporto dedicati può migliorare l’assistenza ai pazienti oncologici e impattare positivamente sul numero dei ricoveri non programmati inappropriati e sugli accessi al pronto soccorso. Parole chiave. Terapie di supporto, urgenze oncologiche, ricoveri non programmati, pronto soccorso.

SUMMARY

Supportive care and unplanned hospitalizations Oncological patients often experience disease- or treatment-related symptoms. This causes the need of a continue medical assistance, so these patients often access emergency departments or they face unplanned hospitalizations. The creation of dedicated supportive care services improves the assistance to oncological patients and positively impacts on the number of unplanned and inappropriate hospitalizations and on the accesses to emergency departments. Key words. Supportive care, oncologic emergencies, unplanned hospitalizations, emergency room.

I pazienti affetti da patologia oncologica si trovano quotidianamente a fronteggiare sintomi legati alla malattia stessa o risultanti dai trattamenti specifici che stanno ricevendo. Tali sintomi hanno un impatto importante sulla qualità di vita e condizionano il benessere fisico, psicologico, sociale e spirituale1. La comparsa o il peggioramento di tale sintomatologia comporta un’aumentata necessità di questi pazienti di ricorrere all’attenzione medica e questo si traduce spesso in un aumento degli accessi al pronto soccorso con conseguente ricovero in reparti ospedalieri2,3. Secondo un recente studio americano4 il 37,3% dei pazienti dimessi da un reparto di oncologia andava incontro ad un nuovo ricovero nei successivi 30 giorni dalla dimissione. All’analisi multivariata i fattori associati con un aumentato rischio di nuovo ricovero risultavano essere il numero totale di

farmaci prescritti alla dimissione (OR 1,03, IC95% 1,01-1,06, p = 0,02), la presenza di malattia epatica (OR 1,75, IC95% 1,02-3,00, p = 0,04), i livelli di sodiemia (OR 1,04, IC95% 1,00-1,07, p = 0,03) e di emoglobina (OR 1,14, IC95% 1,031,25, p = 0,01) alla dimissione. Tra questi pazienti i cinque principali motivi di ricovero erano la malattia oncologica stessa (19,7%), episodi infettivi (13,2%), disordini nutrizionali o metabolici (5%), disordini gastrointestinali (4,7%) e insufficienza renale (3,2%). Secondo tale studio l’11,7% di questi nuovi ricoveri sarebbe potuto essere evitato con altre modalità assistenziali/organizzative. Un’analisi su larga scala trattata dal NEDS, il più grande database di informazioni riguardanti i pronto soccorso degli Stati Uniti e rappresentativo di circa il 20% di tutti i pronto soccorso statunitensi, ha analogamente valutato le cause di accesso al pronto soccorso da parte di pazienti affetti da cancro5. I pazienti affetti da cancro rappresentano il 4,2% di tutti gli accessi al pronto soccorso. I pazienti erano più spesso affetti da tumore mammario, prostatico o polmonare ed accedevano per polmonite (4,5%), dolore toracico (3,7%) e infezioni del tratto urinario (3,2%). Più della metà di questi pazienti veniva, poi, ricoverato, quota ben maggiore rispetto ai pazienti non affetti da cancro (59,7% vs 16,3%, p < 0,001); i fattori associati con il ricovero erano la presenza di setticemia (OR 91,2, IC95% 81,2-102,3) e l’occlusione intestinale (OR 10,94, IC95% 10,6-11,4). I pazienti oncologici che accedono al pronto soccorso e ai reparti ospedalieri determinano un notevole dispendio di risorse umane ed economiche e sono allo stesso tempo esposti ad una serie di rischi importanti (non trovare un’assistenza specialistica a loro dedicata, la possibilità di dover fronteggiare ore di attesa e l’esporsi a rischi igienico-infettivi nelle frequenti condizioni di immunocompromissione). Negli ultimi anni sono stati, dunque, creati dei servizi di terapia di supporto al paziente oncologico che rappresentano dei punti di riferimento per la gestione della sintomatologia del paziente con cancro (e delle sue comorbilità) a cui essi possono afferire per ricevere assistenza medica specialistica. In Italia la prima struttura dedicata è stata l’Unità di Terapie di Supporto al paziente Oncologico dell’INT di Milano (Dr.ssa Carla I. Ripamonti)6. Tale servizio, che collabora con le altre unità operative dell’Istituto, offre assistenza medica e terapie mirate per la gestione dei sintomi legati alla malattia oncologica, alle tossicità delle terapie oncologiche e alle comorbilità dei pazienti oncologici. Esperienze analoghe sono, poi, sorte in altre realtà itaCASCO 2017 — N. 19

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| Tumori e terapie di supporto | Terapia di supporto e impatto sui ricoveri ospedalieri inappropriati

liane, come ad esempio all’interno dell’Azienda OspedalieroUniversitaria Pisana, dove nel 2012 è stato creato un Ambulatorio di Terapie di Supporto (Dr. Andrea Antonuzzo)7. All’interno di quest’ultima realtà si è cercato di analizzare come la creazione di un servizio di terapie di supporto dedicato possa influire positivamente sul ricorso al pronto soccorso e sui ricoveri non programmati da parte dei pazienti oncologici8. Si è evidenziato come, rispetto all’anno precedente alla creazione di tale servizio e su una analisi di soli nove nesi di attività, a fronte di un aumento del numero di pazienti sottoposti a terapia oncologica (+6,5%) il numero di pazienti che facevano accesso al pronto soccorso era diminuito del 5% e il numero di ricoveri del 3,2% con una conseguente riduzione del numero dei giorni di ricovero del 15%. Anche se non programmato prima dell’inizio dell’attività, ciò si traduceva in un risparmio economico sulla gestione dei ricoveri ospedalieri dei pazienti in trattamento oncologico del 2,2% (circa 26.000 euro). Tale minima differenza economica era spiegata dal maggior numero di ricoveri in area chirurgica inviati dal servizio di terapie di supporto dopo adeguata valutazione ed inquadramento diagnostico. La creazione di servizi dedicati di terapie di supporto determina, dunque, un miglioramento del servizio assistenziale offerto al paziente oncologico, è in grado di ridurre il numero di ricoveri non programmati cui vanno in corso tali pazienti e dovrebbe pertanto essere implementato, ove possibile, nelle realtà ospedaliere in cui esiste un reparto di oncologia medica. •

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Bibliografia 1. Ferrell B, Smith SL, Cullinane CA, Melancon C. Psychological well being and quality of life in ovarian cancer survivors. Cancer 2003; 98: 1061-71. 2. McKenzie H, Hayes L, White K, et al. Chemotherapy outpatients’ unplanned presentations to hospital: a retrospective study. Support Care Cancer 2011; 19: 963-9. 3. Chan A, Soh D, Ko Y, Huang YC, Chiang J. Characteristics of unplanned hospital admissions due to drug- related problems in cancer patients. Support Care Cancer 2014; 22: 1875-81. 4. Donzé JD, Lipsitz S, Schnipper JL. Risk factors and patterns of potentially avoidable readmission in patients with cancer. J Oncol Pract 2017; 13: 1 e68-e76 5. Rivera DR, Gallicchio L, Brown J et al. Trends in adult cancerrelated emergency department utilization. An analysis of data from the Nationwide Emergency Department Sample. JAMA Oncol 2017; 3: e172450. 6. Ripamonti CI, Pessi MA, Boldini S. Supportive Care in Cancer Unit at the National Cancer Institute of Milan: a new integrated model of medicine in oncology. Curr Opin Oncol 2012; 24: 391-6. 7. Antonuzzo A, Lucchesi M, Brunetti IM, et al. Supportive care and not only palliative care in the route of cancer patients. Support Care Cancer 2013; 21: 657-8. 8. Antonuzzo A, Vasile E, Sbrana A et al. Impact of a supportive care service for cancer outpatients: management and reduction of hospitalizations. Preliminary results of an integrated model of care. Support Care Cancer 2017; 25: 209-12.

Linee guida e pratica clinica

Le terapie complementari/alternative nel trattamento dei sintomi: reale prevalenza, uso e misuso

Stefano Cavalieri, Paolo Bossi Oncologia Medica 3 Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano RIASSUNTO In oncologia si stanno affermando sempre di più le terapie complementari e alternative (CAM). Esse comprendono un vasto insieme di approcci scientificamente più o meno validi, che possono da un lato costituire un’ulteriore arma terapeutica per la gestione dei sintomi, dall’altro un potenziale nocumento al paziente se non utilizzate con supervisione medica attenta. Una visione di insieme del paziente oncologico non può prescindere dalla conoscenza, quanto meno di base, di tale fenomeno. Una corretta informazione da parte del clinico potrebbe portare a un miglioramento del rapporto medico-paziente, alla riduzione del ricorso agli approcci inefficaci o deleteri e all’utilizzo delle strategie che invece possono portare un beneficio. È fondamentale un approccio rigoroso e scientifico alle CAM, che passi attraverso la conduzione di studi clinici onde determinarne i reali benefici e i campi di applicabilità futuri. Parole chiave. Terapie complementari, terapie alternative, cancro, sintomi, medicina basata sull’evidenza.

SUMMARY

Complementary and alternative medicines in the treatment of symptoms: real prevalence, use and misuse Complementary and alternative medicines (CAM) are approaches whose use has been increasing in the last years. CAM include many kinds of treatments, whose scientific bases can be more or less solid. On one side, they may constitute another therapeutic weapon for symptoms management; on the other, they constitute a potential risk for the patient if not supervised by the treating physician. A 360-degree approach to cancer patients should not overlook this widespread phenomenon. Patients’ education could lead to an improvement of doctor-patient relationship, may help discouraging the seeking of ineffective, and sometimes detrimental, approaches and may prompt to use beneficial therapies. It is of paramount importance to continue the approach to CAM conducting well designed clinical trials to explore the activity and safety of such strategies. Key words. Complementary medicine, alternative medicine, CAM, cancer, symptoms, evidence based medicine.

Introduzione e definizioni L’organizzazione mondiale della sanità (OMS) definisce come medicina convenzionale la somma di conoscenze, abilità e pratiche basate su teorie, credenze ed esperienze appartenenti a differenti culture, spiegabili o meno, usate per il mantenimento della salute, come pure per la prevenzione, la diagnosi e la cura di malattie fisiche o mentali. Tale definizione può essere ritenuta universale poiché considera la medicina convenzionale come un insieme eterogeneo di discipline variabili in base alle differenti culture. Qualunque pratica medica utilizzata in contemporanea alla medicina convenzionale viene definita medicina complementare, invece la medicina alternativa comprende l’insieme dei trattamenti non convenzionali utilizzati in sostituzione della medicina convenzionale. Le definizioni di tali discipline, note alla comunità scientifica internazionale con l’acronimo CAM (Complementary and Alternative Medicines), sono fornite dal centro nazionale statunitense di terapie complementari e salute integrativa1. L’approccio alle CAM è spesso considerato non limitato alla cura delle patologie organiche, ma al supporto al corteo di implicazioni psichiche e sociali dirette e indirette che coinvolgono il malato in prima persona e, non ultimi, anche i familiari. Diffusione delle medicine complementari e alternative in oncologia Uno studio osservazionale condotto su 956 pazienti in 14 nazioni europee ha mostrato che oltre un terzo (35,9%) dei malati oncologici è ricorso a una qualsivoglia forma di CAM in seguito alla diagnosi di tumore2. Fra queste le più frequenti comprendono fitoterapici, omeopatia, integratori vitaminici, infusi medicinali, terapie spirituali e tecniche di rilassamento. Analisi statistiche multivariate hanno rivelato che i malati che più frequentemente ricorrono a CAM sono donne giovani con un elevato livello di istruzione. Molti dei pazienti intervistati hanno riferito di essersi interessati alle CAM con il fine di aumentare le capacità dell’organismo di combattere il cancro e per migliorare il proprio benessere psichico ed emotivo. In questo studio solamente il 3,2% dei pazienti è riportato non aver riferito alcun beneficio soggettivo imputabile alle CAM. Un ulteriore studio osservazionale ha mostrato analoghe tendenze in una popolazione giapponese. Nella casistica orientale più di metà dei pazienti (57,3%) è ricorso alle CAM senza prima informarsi circa i loro potenziali rischi e benefici. Nella maggior parte dei casi (84,5%) i medici curanti non hanno chiesto ai pazienti dell’eventuale utilizzo di CAM e circa 2/3 dei pazienti non hanno comunicato al medico il riCASCO 2017 — N. 19

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| Linee guida e pratica clinica | Le terapie complementari/alternative nel trattamento dei sintomi: reale prevalenza, uso e misuso

corso ad esse. Nei pochi casi in cui i malati hanno informato il curante, spesso (60%) il medico ha dato piena libertà di scelta al paziente, astenendosi sia dall’opporsi alle CAM sia dal consigliarne l’utilizzo3. Evidenze scientifiche: uso corretto e misuso Nella realtà clinica quotidiana vi sono molteplici sfumature semantiche riguardo alle CAM. Basti pensare che esse comprendono terapie fisiche, tecniche di rilassamento, agenti farmacologicamente attivi quali i fitoterapici, così come pratiche terapeutiche non studiate in ambiente scientifico adeguato e riferite “miracolose” dai loro ideatori. Per questo è fondamentale che vi sia una conoscenza almeno basilare dei possibili benefici e danni che possano conseguire alle CAM da parte del medico che ha in cura pazienti oncologici. Nella maggior parte dei pazienti oncologici il ricorso alle CAM non è suggerito dal medico curante, bensì è indirizzato da familiari, conoscenti, media o internet. È pertanto cruciale che il medico sia in grado da un lato di indirizzare i malati verso approcci scientificamente validi, dall’altro di sconsigliare il ricorso a trattamenti, se non dannosi, quanto meno inefficaci. Non esiste una forma di monitoraggio sugli effetti collaterali delle CAM, né tantomeno sulle loro interazioni con altre terapie, poiché tali sostanze non sono registrate come farmaci e sono acquistate senza necessità di ricetta medica. Vi sono dati differenti sulle possibili interazioni tra farmaci oncologici e CAM, che variano a seconda della tipologia di malattia, di paziente e di trattamento adottato. A mero titolo di esempio basti pensare alle innumerevoli interazioni farmacologiche possibili tra fitofarmaci (es. iperico, aloe e molte altre erbe disponibili sul mercato) e chemioterapici o terapie di supporto oppure alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche tra fitormoni e terapie ormonali. In tal caso, oltre a un’inefficacia della terapia complementare si potrebbe infatti ottenere una riduzione dell’efficacia delle molecole farmacologicamente attive, se non una maggiore tossicità data dalla loro combinazione. Talora poi il ricorso a terapie alternative è stato amplificato da una eccessiva risonanza pubblica e mediatica. Si veda il noto caso del cosiddetto metodo Di Bella. Il medico e fisiologo italiano Luigi Di Bella dichiarò di aver scoperto una terapia oncologica alternativa alle chemioterapie convenzionali, ritenute eccessivamente tossiche e modestamente efficaci. Tale trattamento medico alternativo era costituito da un’associazione di melatonina, bromocriptina, soluzioni di retinoidi e somatostatina o suoi analoghi. In seguito alla crescente richiesta dei pazienti circa la rimborsabilità pubblica di tale trattamento, vennero condotti diversi studi clinici multicentrici di fase 2 per valutare la tollerabilità e l’attività di tale miscela farmacologica. Tutti gli studi dimostrarono con basi scientifiche e statistiche l’inefficacia oncologica del metodo Di Bella e i risultati furono pubblicati nel 1999 su British Journal of Medicine4. Riguardo al fenomeno mediatico Umberto Eco disse: il caso Di Bella è stato un trionfo della fiducia magica nel risultato immediato. A parte i trattamenti sedicenti miracolosi, è altresì vero 8

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che alcuni approcci complementari si sono rilevati potenzialmente efficaci nella gestione dei sintomi dovuti alla malattia oncologica o al suo trattamento. Dolore Oltre al trattamento convenzionale del dolore basato su terapie consolidate e note agli operatori sanitari, vi sono diversi approcci analgesici non farmacologici. Fra questi, insieme a trattamenti termali, massoterapia, procedure di rilassamento e molti altri, spicca l’agopuntura. Vi sono alcune evidenze scientifiche a favore della sua efficacia nel trattamento del dolore da cancro. Uno studio clinico di fase 3 randomizzato pubblicato nel 2003 sul Journal of Clinical Oncology ha mostrato una riduzione del dolore in oltre un terzo dei pazienti (36%) trattati con agopuntura auricolare, a differenza del beneficio pressoché nullo (2%) nei pazienti trattati con placebo5. Vale la pena sottolineare che tale trattamento si sia rivelato efficace solo nel braccio di trattamento in cui era utilizzata l’agopuntura eseguita correttamente secondo i criteri classici della medicina tradizionale cinese. Oltre al suo effetto antalgico, l’agopuntura si è rivelata efficace anche nel trattamento della xerostomia post-attinica in pazienti trattati con radioterapia per neoplasie del distretto cervico-facciale6,7, anche se una successiva metanalisi ha limitato l’evidenza di tale utilizzo8. Un beneficio dell’agopuntura è stato osservato anche sull’ileo post-operatorio in pazienti operati di gastrectomia per neoplasia gastrica9. Occorre tuttavia notare che una Cochrane review ha riportato l’inefficacia dell’agopuntura in un’ampia gamma di condizioni10. Anche approcci di rilassamento, in particolare la musicoterapia, si sono rivelati efficaci nell’alleviare il dolore sia post-chirurgico sia da cancro11,12. Nausea Come per il dolore, anche nel caso della nausea esistono specifiche linee guida internazionali in grado di indirizzare il clinico verso una corretta gestione del sintomo. Non vi sono però evidenze chiare sui possibili benefici da terapie complementari, se non da valutazioni aneddotiche o casistiche retrospettive. Per tale motivo il disegno di studi scientificamente ben condotti è uno dei passi più importanti da compiere. In questo settore si iscrive lo studio di fase 3 randomizzato che non ha dimostrato un’efficacia antiemetica soddisfacente dello zenzero (ginger) in pazienti affetti da cancro sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante con cisplatino. Non si sono infatti dimostrati benefici nella nausea tardiva per i pazienti randomizzati al trattamento aggiuntivo con ginger, sebbene un beneficio modesto sia stato osservato nelle donne e nei pazienti affetti da tumori del distretto testa-collo13. Un beneficio sulla nausea indotta da chemioterapia è stato osservato con la massoterapia in pazienti donne affette da carcinoma mammario14. Si tratta di uno studio clinico prospettico randomizzato controllato monocentrico, in cui l’unica differenza di trattamento fra i due gruppi in studio era costituita dalla somministrazione di massaggi della durata di 20 minuti per 5 sedute totali nel corso del trattamento

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di chemioterapia. Un limite di tale studio è tuttavia la scarsa numerosità di pazienti in studio (39). Un’efficacia antiemetica, seppure di durata temporale limitata, è stata osservata anche con elettro-agopuntura in pazienti affette da carcinoma mammario trattate con chemioterapia mieloablativa15. Nonostante la buona qualità di conduzione dello studio (studio randomizzato controllato) e la discreta numerosità campionaria (100 pazienti), un suo limite è costituito dalla difficile riproducibilità su larga scala delle procedure di elettro-agopuntura. Fatigue La fatigue (o astenia) nel malato oncologico può essere determinata dalla patologia di base (fenomeno noto con l’acronimo anglosassone di CRF, cancer related fatigue), dai trattamenti oncologici somministrati o, caso più frequente nella pratica clinica quotidiana, da una combinazione dei due. Le linee guida internazionali, ad esempio quelle statunitensi del NCCN (National Comprehensive Cancer Network), riportano raccomandazioni basate sull’evidenza scientifica, quali il trattamento di cause organiche sottostanti (es. anemia, squilibri ormonali, deficit nutrizionali) e di distress emotivi, così come una corretta igiene del sonno. Come adiuvanti esistono tuttavia anche approcci complementari quali fitoterapici in grado di migliorare la CRF. Fra questi spicca il ginseng americano (Panax quinquefolius), che si è rivelato efficace in uno studio randomizzato in doppio cieco16. Rilassamento, ipnosi e meditazione Come riportato in precedenza, in oncologia è spesso desiderato dai pazienti un approccio olistico che consideri, oltre alla patologia organica e ai sintomi da essa derivati, il benessere psichico del malato. Una metanalisi comprendente 116 studi clinici ha dimostrato che un approccio psico-educazionale sia in grado di dare un beneficio su ansia, depressione, nausea e dolore17. Un limite rilevante di tale studio condotto oltre vent’anni fa è tuttavia costituito dalla definizione di psico-educazionale, considerata l’eterogeneità dei possibili approcci ipotizzabili. Essi possono infatti comprendere la psicoterapia, individuale o di gruppo, l’ipnosi, le tecniche di auto-rilassamento così come l’educazione del paziente in merito alla conoscenza, alla prevenzione e alla gestione dei sintomi attesi. Quest’ultimo approccio è universalmente riconosciuto come valido ed è pertanto fortemente raccomandato da tutte le linee guida internazionali inerenti la gestione delle tossicità da trattamenti oncologici. Riguardo invece alle tecniche di rilassamento, alcuni studi clinici di fase 3 hanno dimostrato un beneficio dello yoga sul funzionamento sociale in pazienti lungo sopravviventi a carcinoma mammario. Lo yoga si è rivelato inoltre efficace nel migliorare il benessere emotivo e la qualità di vita in generale in tali pazienti18. Conclusioni L’universo delle CAM è costituito da un insieme estremamente variegato di tecniche che vanno da terapie alter-

native con basi scientifiche ad approcci inefficaci o addirittura potenzialmente dannosi. I precedenti paragrafi sono lungi dal costituire una revisione esauriente della letteratura scientifica in merito alle terapie alternative e complementari in oncologia, ma servono come spunto di discussione per un approfondimento di queste tematiche. È sicuramente auspicabile la conoscenza dei principali approcci alternativi e complementari per la gestione dei sintomi in oncologia. In tal modo i malati potrebbero ricevere dal medico referente suggerimenti sul loro utilizzo o sulla necessità d’altra parte di evitare alcune terapie potenzialmente dannose. Oltre a evitare una dispersione di risorse, materiali e non, tale approccio comunicativo può ottenere un miglioramento del rapporto tra medico e paziente in un contesto come quello odierno, in cui la fiducia verso mass media, web e social network può talora superare quella rivolta verso la medicina basata su solide evidenze scientifiche. La discussione franca e aperta dell’utilizzo delle CAM e dei possibili benefici e danni è propria di una visita centrata sul paziente, aiuta una relazione positiva ed è associata con una più alta soddisfazione del paziente19. Strategie di ricerca con basi scientifiche rigorose sono indispensabili e devono essere caldamente suggerite di fronte a un nuovo possibile trattamento complementare/alternativo: il metodo scientifico dovrebbe essere sempre rispettato in questo ambito al fine di garantire raccomandazioni basate sull’evidenza. Solo in questo modo medici e i pazienti potranno essere indirizzati verso un utilizzo delle CAM più sicuro, con la consapevolezza dei reali benefici ottenibili da tali agenti, delle loro potenziali interazioni con altri farmaci e degli eventi avversi associati. •

Bibliografia 1. Complementary, alternative, or integrative health: what’s in a name? Available from: https://nccih.nih.gov/health/integrativehealth 2. Molassiotis A, Fernadez-Ortega P, Pud D, et al. Use of complementary and alternative medicine in cancer patients: a European survey. Ann Oncol 2005; 16: 655-63. 3. Hyodo I, Amano N, Eguchi K, et al. Nationwide survey on complementary and alternative medicine in cancer patients in Japan. J Clin Oncol 2005; 23: 2645-54. 4. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the Di Bella multitherapy): results of phase II trials in Italy. Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trails. BMJ 1999; 318: 224-8. 5. Alimi D, Rubino C, Pichard-Léandri E, Fermand-Brulé S, Dubreuil-Lemaire ML, Hill C. Analgesic effect of auricular acupuncture for cancer pain: a randomized, blinded, controlled trial. J Clin Oncol 2003; 21: 4120-6. 6. Blom M, Dawidson I, Fernberg JO, Johnson G, Angmar-Månsson B. Acupuncture treatment of patients with radiation-induced xerostomia. Eur J Cancer B Oral Oncol 1996; 32B: 182-90. 7. Cho JH, Chung WK, Kang W, Choi SM, Cho CK, Son CG. Manual acupuncture improved quality of life in cancer patients with radiation-induced xerostomia. J Altern Complement Med 2008; 14: 523-6. CASCO 2017 — N. 19

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Il punto su...

Profilassi dell’alopecia indotta da chemioterapia

Fausto Roila SC di Oncologia Medica Azienda Ospedaliera Universitaria “S. Maria della Misericordia”, Perugia

Enzo Ballatori Statistico medico, Spinetoli (AP)

RIASSUNTO Uno degli effetti collaterali più stressanti per le pazienti neoplastiche sottoposte a chemioterapia è l’alopecia che si verifica specie con antracicline, taxani e ciclofosfamide. Sono stati testati vari trattamenti preventivi e fra questi è stata valutata la refrigerazione del cuoio capelluto che determinando una vasocostrizione ridurrebbe l’afflusso sanguigno del farmaco antitumorale nel cuoio capelluto. Recentemente è stato pubblicato uno studio randomizzato non in cieco effettuato in donne con carcinoma della mammella iniziale sottoposte a chemioterapia con taxani e/o antracicline. Un successo era definito come la preservazione della caduta dei capelli in più del 50% del cuoio capelluto che non richiedeva una parrucca. Un successo era ottenuto dal 50,5% delle donne (16% di quelle trattate con antracicline) sottoposte a refrigerazione versus 0% del gruppo di controllo. Il trattamento era ben tollerato. Le criticità delle studio sono la definizione di successo, già una perdita dei capelli < 20-30% potrebbe determinare un peggioramento della qualità di vita, e i costi elevati del dispositivo e del trattamento. Parole chiave. Chemioterapia, alopecia, refrigerazione del cuoio capelluto.

SUMMARY

Prophylaxis of chemoterapy-induced alopecia One of the most distressing adverse events of cancer chemotherapy is alopecia which is more frequently observed with anthracyclines, taxanes and cyclophosphamide. Several prophylactic treatments have been tested, and among them the scalp cooling, which determining a vasoconstriction, could reduce the quantity of antineoplastic agent in the scalp skin. Recently, an open randomized study in women with early breast cancer treated with antracyclines and/or taxanes has been published. A success was defined how hair preservation in more than 50% of scalp skin which did not require a wig. A success in 50.5% of women (16% of those treated with anthracyclines) versus 0% of the control group was observed. The treatment was well tolerated. Limitations of this study are the definition of success, even an hair lost < 20-30% could negatively influence quality of life, and the high costs of the device and of the treatment. Key words. Chemoterapy, alopecia, scalp cooling.

L’alopecia è uno degli effetti collaterali più traumatici della chemioterapia. Sembra che addirittura l’8% delle donne rifiuterebbe di sottoporsi a chemioterapia per evitarla. Le cellule più sensibili alla chemioterapia, oltre a quelle neoplastiche, sono quelle che crescono rapidamente come quelle dei follicoli piliferi. L’incidenza dell’alopecia varia in base al tipo di farmaco: > 80% per i farmaci antimicrotubulo (esempio, paclitaxel), 60-100% per i farmaci inibitori della topoisomerasi (esempio, adriamicina), più del 60% per gli alchilanti (esempio, ciclofosfamide) e 10-50% per gli antimetaboliti (esempio, 5-fluorouracile). La polichemioterapia induce più spesso perdita di capelli che la monochemioterapia. La perdita dei capelli indotta dalla chemioterapia è generalmente reversibile e la ricrescita avviene entro 3-6 mesi dalla fine del trattamento. La ricrescita spesso si accompagna a cambiamenti di colore e delle caratteristiche del capello (più ricciolini e più grigi). Queste differenze in ogni caso sono temporanee. Purtroppo però sono stati descritti anche dei casi di alopecia permanente. Alcune misure preventive sono state testate per ridurre il rischio di alopecia, talune solo nel topo. Sfortunatamente ad oggi non esiste nessun trattamento che possa garantire di prevenire l’alopecia indotta da chemioterapia1-3. Fra queste, è stata valutata soprattutto la refrigerazione del cuoio capelluto (scalp cooling), da sola o più raramente in associazione a compressione del cuoio capelluto (un laccio comprimente la arteria carotide esterna che rifornisce di sangue il cuoio capelluto; questa tecnica che induce un’ischemia del cuoio capelluto prima, durante e dopo la chemioterapia è stata però abbandonata). L’applicazione locale di vasocostrittori (adrenalina e noradrenalina) nei topi può impedire l’alopecia da radio e chemioterapia. Mancano però dati nell’uomo. Ci sono studi che hanno testato il minoxidil in formulazione topica al 2%; uno studio in pazienti con carcinoma della mammella sottoposte a chemioterapia adiuvante in cui il farmaco, pur non determinando una riduzione dell’incidenza dell’alopecia, favoriva una precoce ripresa della crescita dei capelli; un secondo studio con minoxidil in pazienti con carcinoma ginecologico sottoposte a chemioterapia è risultato negativo. Il calcitriolo (1,25-diidrossivitamina D3), arrestando la progressione del ciclo cellulare, ha vari effetti sui cheratinociti. Nel ratto ha determinato una prevenzione della caduta dei peli. Sfortunatamente nell’uomo non è stato descritto alcun effetto protettivo sulla caduta dei capelli. La melatonina ed altri antiossidanti, nonché diversi fattori di crescita, hanno dimostrato in modelli sperimentali un posCASCO 2017 — N. 19

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sibile beneficio nella prevenzione dell’alopecia. Mancano dati nell’uomo. Infine gli agonisti dell’ormone paratiroideo, che modulano la risposta del follicolo pilifero dei capelli, sembrano essere efficaci nella prevenzione della alopecia indotta da chemioterapia. Anche in questo caso, però, i dati si riferiscono a topi, mentre non ci sono dati nell’uomo. Quindi non rimane altro che discutere del ruolo dello scalp cooling nella prevenzione dell’alopecia indotta da chemioterapia. È stato ipotizzato che lo scalp cooling causi una vasocostrizione dei capillari che, riducendo l’afflusso sanguigno al cuoio capelluto nel 20-40% dei casi, riduce la quantità di farmaco antitumorale che entrerà nelle cellule; in questo modo si dovrebbe ridurre il rischio di alopecia. Si è anche ipotizzato che lo scalp cooling induca una diminuzione dell’attività metabolica delle cellule del cuoio capelluto che potrebbe rendere il follicolo pilifero meno sensibile al danno prodotto dalla chemioterapia. Lo scalp cooling, eseguito in modo molto artigianale con una cuffia ghiacciata, è stato usato, a partire da metà degli anni ‘70, in Europa e quindi anche in Italia; poi è stata gradualmente abbandonato in quanto ritenuto poco efficace e fastidioso per le pazienti. Ciò nonostante numerosi studi, di cui 7 randomizzati, conclusero che lo scalp cooling fosse efficace. Erano però studi di bassa qualità, con pochi pazienti peraltro difficili da confrontare4. Negli Stati Uniti la tecnica non era stata invece introdotta a causa della mancanza dell’autorizzazione della FDA, dovuta alla preoccupazione circa il rischio teorico di metastasi al cuoio capelluto e anche di potenziale riduzione della sopravvivenza delle pazienti con carcinoma della mammella (rischi non confermati da studi recenti). Moderni metodi di refrigerazione del cuoio capelluto sono stati sviluppati e testati; sono dispositivi (PAXMAN e DIGNI-CAP ambedue approvati dalla FDA) contenenti un refrigerante che viene fatto circolare attraverso cuffie refrigeranti adattabili al cuoio capelluto. Tale dispositivo garantisce che la temperatura del cuoio capelluto venga mantenuta uniforme e costante. Recentemente sono stati pubblicati sul JAMA due studi importanti su questi dispositivi. Il primo, uno studio osservazionale in 122 pazienti affette da carcinoma della mammella operato stadi I e II sottoposte a chemioterapia neoadiuvante o adiuvante con antracicline o taxani escludendo regimi sequenziali o di combinazione5. Delle 122 pazienti 106 erano sottoposte a scalp cooling con il dispositivo DIGNI-CAP e 16 costituivano il gruppo di controllo bilanciato per età e tipo di chemioterapia. Lo scalp cooling era iniziato 30 minuti prima di ogni ciclo di chemioterapia e mantenuto fino a 90-120 minuti dopo la fine della chemioterapia. L’endpoint primario era la prevenzione della caduta dei capelli 4 settimane dopo la fine di tutti i cicli di chemioterapia. Gli investigatori fotografavano i capelli di tutte le pazienti prima dell’inizio di ogni ciclo di chemioterapia e dopo 3 e 6 settimane dall’ultimo ciclo. Le pazienti sottoposte a paclitaxel settimanale invece erano sottoposte a fotografia nelle settimane 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 e 12

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poi 3 e 6 settimane dopo la fine della chemioterapia. Il punteggio veniva attribuito dalle stesse pazienti con lo score di Dean che classifica la caduta dei capelli nel modo seguente: 0 = nessuna caduta di capelli, 1 = caduta ≤ 25% dei capelli, 2 = caduta ≤ 50% dei capelli, 3 = caduta ≤ 75% dei capelli e 4 = caduta > 75% dei capelli. Un punteggio ≤ 2 era considerato un successo. La valutazione veniva eseguita anche da un panel indipendente che validava quella effettuata dalla paziente. L’endpoint secondario era la tollerabilità dello scalp cooling definita come la percentuale di pazienti che hanno completato tutti i cicli pianificati di terapia usando la refrigerazione del cuoio capelluto. In più veniva valutata la qualità di vita con il questionario EORTC specifico per il carcinoma della mammella, somministrato in basale, al termine dell’ultimo ciclo di terapia e 1 mese dopo. Cinque pazienti del gruppo scalp cooling sono state escluse dai risultati in quanto 4 avevano effetti collaterali da chemioterapia e 1 non aveva uno stadio I e II di carcinoma della mammella. Nessuna paziente del gruppo sottoposto a scalp cooling aveva ricevuto un’antraciclina. Si è osservato un successo in 67/101 (66,3%) delle pazienti del gruppo sottoposto a scalp cooling versus 0/16 (0%) del gruppo di controllo. Effetti correlati allo scalp cooling sono stati riscontrati in 4 pazienti che riferivano cefalea (1), prurito (1), dolore cutaneo (1) e fastidio al capo (1). Nessuno di questi effetti collaterali era severo e solo 1 (cefalea) era moderato. Per quanto riguarda la qualità di vita, un mese dopo la fine della chemioterapia, 3 di 5 sottoscale del questionario davano un punteggio superiore nel gruppo trattato con scalp cooling. Questo studio presenta importanti limiti: è uno studio osservazionale di limitate dimensioni in pazienti con cancro della mammella non sottoposte ad antracicline. Il secondo studio è uno studio randomizzato non in cieco effettuato in donne con carcinoma della mammella stadi I e II sottoposte a chemioterapia neoadiuvante o adiuvante con almeno 4 cicli di taxani e/o antracicline6. Erano escluse donne con alopecia > 0 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) precedente la chemioterapia; anamnesi positiva per emicrania, ipotiroidismo, epatite, diabete scompensato, anemia grave e anoressia. Lo scalp cooling era eseguito con il dispositivo ORBIS PAXMAN a partire da 30 minuti prima fino a 90 minuti dopo la fine della chemioterapia. L’alopecia veniva misurata al basale e dopo ogni ciclo di chemioterapia, in cieco da un ricercatore. Era considerato un successo la preservazione della caduta dei capelli di grado 1 secondo il CTCAE (< 50% di caduta e non richiedente una parrucca) che è comparabile al grado 2 del punteggio di Dean usato nello studio precedente. La qualità di vita era valutata con il questionario dell’EORTC, con l’Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e con il Body Image Scale (BIS) in basale e dopo 4 cicli di chemioterapia. Lo studio prevedeva l’arruolamento di 235 pazienti per avere un 85% di potenza per evidenziare un 20% di differenza assoluta di preservazione della caduta dei capelli con

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lo scalp cooling (ad esempio dal 15 al 35% delle pazienti). Un’analisi ad interim era stata prevista per stoppare l’arruolamento in caso di efficacia dopo 95 pazienti trattati con scalp cooling e 47 pazienti no. Al tempo dell’analisi ad interim erano state randomizzate (2:1) 182 pazienti, di queste 142 erano valutabili per l’endpoint primario. Ricevevano una chemioterapia a base di antracicline il 36% delle pazienti, mentre il 64% era sottoposto ad una chemioterapia a base di taxani. Ottenevano un successo 48/95 (50,5%) delle pazienti sottoposte a scalp cooling versus 0/47 (0%) del gruppo di controllo. Lo studio è stato pertanto interrotto per superiorità. Vi erano differenze sostanziali in termini di successo tra i vari centri dove lo studio è stato eseguito e in base alla chemioterapia ricevuta. In particolare la percentuale di successi variava dallo 0% al 68,6% nei vari centri e dal 16% in pazienti sottoposte ad antracicline al 59% in quelle trattate con taxani. Una parrucca è stata utilizzata dal 63% delle pazienti. nel gruppo sottoposto a scalp cooling e dal 100% di quelle del gruppo di controllo. Non vi erano differenze statisticamente significative nei cambiamenti in ognuna delle scale della qualità di vita dalla valutazione basale a quella dopo i 4 cicli di chemioterapia. Sono stati riportati 54 eventi avversi tutti di grado 1 e 2: brividi, vertigini, cefalea, nausea, parestesie, prurito, lesioni della cute e del tessuto sottocutaneo fino ad ulcerazioni. Anche questo studio presenta limiti fra cui la variabilità del risultato nei vari centri (che potrebbe essere anche attribuita alla scarsa abilità del centro nell’usare ottimamente il dispositivo), nel valutare i risultati solo dopo i 4 cicli di chemioterapia e dalla diminuita potenza dello studio che è stato interrotto dopo l’analisi ad interim. Con ambedue gli studi è in ogni caso necessario attendere i risultati del follow-up che avrà durata di 5 anni e permetterà di osservare l’eventuale insorgenza di metastasi al cuoio capelluto e di valutare il tempo alla recidiva e la sopravvivenza globale delle pazienti.

Il costo del trattamento dello scalp cooling negli Stati Uniti è di circa 1500-3000 dollari totali per paziente in rapporto al numero di cicli di terapia eseguiti. Il problema maggiore dei due studi è la definizione di successo del trattamento. Siamo sicuri che perdere meno del 50% dei capelli sia un reale vantaggio per la paziente? Se perdiamo dal 20 al 30% dei capelli è possibile che si vedano aree coperte e aree non coperte dai capelli lasciando l’immagine corporea deformata allo stesso modo se non peggio che con la totale alopecia. Potrebbe essere questa la ragione per cui nello studio randomizzato non si evidenzia alcun impatto del trattamento sulla qualità di vita? Crediamo sia necessario discutere questo problema con le pazienti analizzando l’impatto sull’immagine corporea di differenti percentuali di perdite di capelli prima di trarre conclusioni circa l’utilità dei dispositivi di scalp cooling. •

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Gestione eventi avversi

Chi si cura delle tossicità tardive dei survivors e quale follow-up?

Paolo Bossi Oncologia Medica 3 Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano RIASSUNTO L’incremento dell’incidenza di tumori, associato ad un miglioramento complessivo delle cure, ha come esito netto un maggior numero di pazienti che guariscono dalla patologia tumorale. L’universo dei “survivors” spinge a interrogarsi su diverse questioni. Esistono linee guida che indicano gli esami da effettuare nel follow-up, ma è frequente la non aderenza a tali raccomandazioni, a favore di un approccio “personalizzato”. Inoltre, una delle motivazioni principali per effettuare controlli dopo il termine della malattia è la possibilità di prevenire, riconoscere e trattare quando possibile gli effetti collaterali dei trattamenti stessi. L’impatto delle tossicità tardive sulla qualità di vita è spesso importante e condiziona un reinserimento sociale e lavorativo pieno. Per poter meglio soddisfare le richieste dei pazienti e dei caregiver è importante definire un programma di follow-up condiviso, tra ospedale e territorio, che possa essere personalizzato in base alla tipologia di malattia, alle preferenze del paziente, alle tossicità attese. La definizione del “survivorship care plan” può rappresentare un passo avanti molto importante nella gestione del paziente al termine delle cure oncologiche. Parole chiave. Survivors, follow-up, tossicità tardive, qualità di vita, organizzazione ospedale/territorio.

SUMMARY

Who does it take care of survivors late toxicities and which follow-up? The increase in the incidence of tumors, associated with an improvement in overall care, results in a greater number of patients cured from this disease. The “survivors” universe pushes us to question ourselves on various issues. There are guidelines that indicate the minimal exams to be carried out in the follow-up, but the non-adherence to these recommendations is frequent, in favor of a “personalized” approach. Moreover, one of the main reasons for follow-up controls after treatment end is the possibility of preventing, recognizing and treating the side effects of the performed therapies, whenever possible. The impact of late toxicities on quality of life is often important and limits a full social and working reintegration. In order to better meet the demands of patients and caregivers it is important to define a shared follow-up program, between hospital and community, which 14

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can be customized according to the type of illness, the patient’s preferences and the expected toxicities. The definition of the “survivorship care plan” may represent a very important step forward in the management of the patient at the end of oncological treatment. Key words. Survivors, follow-up, late toxicities, quality of life, hospital/community organization.

Proviamo a definire chi è il “survivor” L’aumento di incidenza globale delle patologie neoplastiche si associa ad un incremento della sopravvivenza e della cura di queste malattie. Per questo aumenta in modo importante anche il numero dei pazienti considerati “survivors”, cioè guariti ad una diagnosi di tumore. In realtà la definizione più precisa riguarda ogni individuo dal momento della diagnosi del tumore, attraverso tutto il percorso della sua vita; inoltre rientrano nella sfera dei “survivors” anche i familiari, gli amici, i caregiver che ruotano intorno alla persona che si è ammalata di cancro1. Questa concezione porta ad affrontare il tema del sopravvivere a un tumore con uno sguardo più ampio, che non si può limitare al mero follow-up oncologico, ma che deve riguardare le mille sfaccettature del vivere dopo la diagnosi di un tumore. Si potrà quindi comprendere quanto questa definizione sia potenzialmente rivoluzionaria nel suo contenuto e porti con sé le caratteristiche della “presa in carico” globale. Una recente Consensus conference di AIOM ha intitolato questo passaggio concettuale “Dalla pratica del ‘follow-up’ alla cultura di ‘survivorship care’”, con una dizione quanto mai appropriata2. Perché effettuare controlli nel follow-up? Prima di affrontare le competenze e le diverse figure che possono occuparsi della persona che ha effettuato una terapia oncologica, è importante stabilire le ragioni per cui si segue il paziente nel suo percorso di follow-up (semplificando per facilità il termine). La motivazione principale individuata da pazienti e medici è la valutazione sullo stato di malattia e il riconoscimento precoce di una eventuale recidiva, per avviare un trattamento adeguato. Una parentesi in tal senso è necessario sia aperta su due punti. Il primo riguarda l’evidenza scientifica sugli esami e sulla frequenza dei controlli da effettuare dopo il completamento delle cure. Le linee guida, pur se con evidenze di grado differente, offrono una indicazione valida sulla scelta del modello di followup. In realtà, nella pratica clinica l’aderenza a queste linee guida

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è variegata. In uno studio recente in pazienti con tumore al polmone, è stata evidenziata una aderenza al programma di followup standard in circa l’80% dei casi3,4; diversamente, in una survey di centri ospedalieri che curano neoplasie del colon-retto, è stata evidenziata una ampia variabilità di percorsi clinici e diagnostici, con una aderenza alle linee guida in solo il 60% dei centri5,6. Nel follow-up delle pazienti con tumore alla mammella si riscontra inoltre un ricorso abbastanza frequente ad una iperprescrizione di esami e valutazioni cliniche non necessarie7,8. Questo panorama variegato si riflette in modo ancor più amplificato nelle modalità di gestione delle tossicità tardive. Il secondo, strettamente connesso al primo, è il tema del beneficio sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita del riconoscimento precoce di una recidiva o di metastasi e il loro conseguente trattamento. Pur non potendo effettuare una disamina completa, il principio di fondo che guida un follow-up intensivo è la possibilità che la scoperta anticipata di una recidiva possa permettere un trattamento più adeguato e con maggiori possibilità di cura. Tale principio trova una più difficile applicazione nelle patologie tumorali a velocità di crescita più rapida, o per cui non esistano terapie con un vantaggio chiaro sulla sopravvivenza o sulla qualità di vita. In tali situazioni, è l’attenzione al sintomo che dovrebbe guidare l’accesso ai controlli clinici, così che si possa equilibrare la bilancia costi/benefici del programma di controlli clinici. In tabella I sono schematizzate le finalità della presa in carico del paziente nel suo percorso di follow-up. Una delle motivazioni centrali del follow-up è proprio quella di prevenire, riconoscere e trattare quando possibile gli effetti collaterali dei trattamenti. Questi possono riguardare sfere diverse della esistenza, comparire a distanza di tempo variabile e essere più o meno causa di alterazione della qualità di vita. Si pensi a come uno stesso sintomo (ad esempio la neurotossicità periferica o l’ipoacusia) possa impattare in modi differenti ma comunque significativi sulla vita di persone con diverse attività lavorative, sociali, familiari. In questo senso è fondamentale l’informazione data al paziente, sia prima dell’avvio del trattamento, nel momento della firma del consenso informato, sia ripetuta dopo il termine delle terapie. Questo perché la persona ammalata tende a rimuovere le informazioni relative agli effetti negativi a lungo termine nel momento dell’avvio delle cure, perché focalizzata sulla cura e sulla sua efficacia. In tabella II sono schematizzate le principali tossicità tardive, differenziate a seconda del trattamento oncologico attuato. Gli estremi delle età: survivorship del paziente adolescente e del paziente anziano I due estremi di età portano con sé problematiche e opportunità differenti nella gestione del follow-up al termine delle cure. L’adolescente e il giovane adulto che effettuano un trattamento oncologico sono soggetti che avranno davanti a sé un potenziale lungo orizzonte temporale. Per questo, le tossicità tardive saranno uno dei motivi più importanti di impatto sulla qualità della vita. Esistono linee guida internazionali che offrono un panorama chiaro e puntuale sulle potenziali tossicità tardive in base al trattamento effettuato. Sono costruite in base al grado di rischio, ai potenziali strumenti di screening da

Tabella I. Le finalità del percorso di follow-up.

1. Prevenire e curare gli effetti tardivi del trattamento 2. Attuare interventi di riabilitazione 3. Attivare tutti supporti per assicurare uno stile di vita salutare (stop alcol e fumo, attuare esercizio fisico, prevenire infezioni, garantire una alimentazione sana, evitare il sovrappeso) 4. Prevenire e in caso diagnosticare precocemente una recidiva o secondo tumore 5. Prendersi carico del reinserimento sociale e lavorativo 6. Valutare l’impatto emotivo e supportare le eventuali fragilità 7. Considerare le problematiche economiche e indirizzare verso le figure più competenti

Tabella II. Principali tossicità tardive associate a trattamento oncologico.

Terapia oncologica

Tipologia possibili tossicità tardive

Chirurgia

sindrome arto fantasma, infertilità chirurgica, linfedema

Chemioterapia

tossicità cardiaca e vascolare, tossicità polmonare, alterazioni endocrine, disturbi cognitivi, neuropatie, problemi uditivi, tossicità midollare, infertilità

Ormonoterapia

miopatie, artropatie, dolori ossei, disturbi cognitivi

Radioterapia

fibrosi, ipoacusia, tossicità endocrina, linfedema, xerostomia, danno dentario, mucosite, diarrea, infertilità

Terapie di supporto

osteonecrosi mandibola da bifosfonati o denosumab, alterazioni visive da steroide

Trasversali a più cause

fatigue, dolore, menopausa, problematiche sessuali, psicologiche (ansia, panico, depressione), disturbi del sonno, rischio secondi tumori

impiegare, alla possibile prevenzione o alla riabilitazione dallo specifico sintomo. Tra le più complete si possono consultare le linee guida del Children’s oncology group9. Dal lato opposto della linea della vita sta la popolazione anziana, su cui è almeno lecito interrogarsi sulle motivazioni del mantenere invariata la schedula e temporalità di esami e controlli. Di nuovo, se il percorso di follow-up ha tra le sue finalità la scoperta di una recidiva in modo precoce, la valutazione della aspettativa di vita del paziente deve essere posta in discussione. A quale scopo infatti mantenere un follow-up clinico e radiologico stretto se l’attesa di vita non permetterebbe un beneficio da un trattamento intensivo della eventuale patologia riconosciuta? Esistono invece dati più solidi sul fatto che la popolazione anziana possa soffrire in modo più accentuato dalle complicanze tardive dei trattamenti10. È necessaria in tal senso una collaborazione multidisciplinare stretta tra oncologo e geriatra: il primo sa coordinare il perCASCO 2017 — N. 19

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corso di controlli e conosce la storia naturale della malattia, il rischio di ripresa e l’impatto dei trattamenti effettuati; il secondo sa riconoscere le tossicità che possono minare la qualità di vita del paziente e ridurne la funzionalità in senso lato, oltre che impostare un programma riabilitativo ad hoc. L’infermiere con competenze geriatriche rappresenta poi un valore aggiunto in questa fase: segue da vicino il paziente e i suoi bisogni primari, può misurare le principali scale di funzionalità, valuta le problematiche della polifarmacia e aiuta la persona ad orientarsi nel percorso di follow-up.

• indicazioni relative al responsabile delle visite di followup e alla loro periodicità; esplicitazione delle modalità di contatto con i medici e con il centro di cura; • programmazione dei test indicati per la sorveglianza, per il monitoraggio delle tossicità tardive e per i test finalizzati alla diagnosi di eventuali nuove neoplasie, oltre agli altri eventuali esami periodici (in generale per patologie non neoplastiche); • indicazioni pratiche di prevenzione terziaria legata agli stili di vita.

Modello organizzativo per seguire il follow-up È necessario costruire un percorso di presa in carico del paziente, da condividere con la stessa persona, creando una rete tra specialisti e figure che valutano il paziente in prossimità del domicilio. Il modello organizzativo è fondamentale, bilanciando le opportunità che possono essere offerte dalle figure specialistiche e da quelle presenti sul territorio11,12. Questo può essere facilitato da un lato da una comunicazione chiara tra ospedale e medico di medicina generale, dall’altro dalla costruzione di un percorso condiviso, che espliciti le competenze di ciascuna figura e quali siano i riferimenti per il paziente13. Uno strumento molto utile in tal senso è la creazione di un programma di follow-up (Survivorship Care Plan), che possa essere personalizzato in base al tipo di malattia e ai fattori di rischio, all’età, ai trattamenti effettuati, nonché considerando le esigenze e priorità del paziente. Si individuano in tale programma le figure coinvolte nei controlli e nella eventuale riabilitazione. Nella Consensus precedentemente citata sulla survivorship venivano in modo esaustivo indicate le informazioni che devono essere contenute in questo programma condiviso2: • descrizione delle caratteristiche della malattia di base e dei trattamenti ricevuti; • informazioni riguardanti i possibili effetti tossici tardivi o a lungo termine dei trattamenti ricevuti e i possibili sintomi di recidiva neoplastica;

Questo modello può essere adattato in ciascun Centro e personalizzato in base alla organizzazione del territorio. Un ultimo punto da sottolineare in conclusione è la necessità di studi clinici scientificamente ben condotti, che possano offrire risposte chiare sui quesiti ancora aperti nel campo della survivorship. In tabella III sono indicate alcune tra le questioni aperte che necessitano di essere chiarificate. • Tabella III. Quali studi nei survivors e quali domande inevase?

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Quali sono gli esami essenziali da considerare nel follow-up di ciascuna patologia oncologica? La necessità di individuare strategie cost-effective.

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La riabilitazione dagli effetti collaterali dei trattamenti: quali figure coinvolgere?

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Il follow-up del paziente anziano deve essere diversificato? Quale il ruolo del geriatra?

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Gli effetti collaterali a lungo termine dei nuovi trattamenti in oncologia

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Impatto su qualità di vita e soddisfazione del paziente della creazione del “survivorship care plan”

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Il ritorno all’attività lavorativa e gli ostacoli esistenti nei survivors

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La “financial toxicity” dei controlli clinici e della riabilitazione post-trattamento

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7. Risendal BC, Sedjo RL, Giuliano AR, et al. Surveillance and beliefs about follow-up care among long-term breast cancer survivors: a comparison of primary care and oncology providers. J Cancer Surviv 2016; 10: 96-102. 8. Runowicz CD, Leach CR, Henry NL, et al. American cancer society/American society of clinical oncology breast cancer survivorship care guideline. J Clin Oncol 2016; 34: 611-35. 9. Children’s oncology group: long term follow up guidelines for survivors of childhood, adolescents and young adults cancer. www.survivorshipguidelines.org 10. Bellizzi K, Mustian K, Palesh O, et al. Cancer survivorship and aging: moving the science forward. Cancer 2008; 113: 3530-9. 11. Oeffinger KC, McCabe MS. Models for delivering survivorship care. J Clin Oncol 2006; 24: 5117-24. 12. Earle CC. Failing to plan is planning to fail: improving the quality of care with survivorship care plans. J Clin Oncol 2006; 24: 5112-6. 13. Grunfeld E. Primary care physicians and oncologists are players on the same team. J Clin Oncol 2008; 26: 2246-7.

Casi clinici

Efficacia della talidomide nella prevenzione di nausea e vomito ritardati indotti da una chemioterapia altamente emetogena Enzo Ballatori Statistico medico, Spinetoli (AP)

Fausto Roila SC di Oncologia Medica Azienda Ospedaliera Universitaria “S. Maria della Misericordia”, Perugia

RIASSUNTO Un recente lavoro sull’effetto antiemetico della talidomide, i cui risultati sono poco rilevanti per la pratica clinica, è stato discusso perché in esso vi sono numerosi difetti presenti nella maggior parte degli studi clinici sui farmaci antiemetici. Parole chiave. Nausea e vomito ritardati, correlazione tra nausea e vomito, risposte composte, procedure stepwise, disuguaglianza di Bonferroni.

SUMMARY

Efficacy of thalidomide in preventing delayed nausea and vomiting induced by highly emetogenic chemotherapy The results of a recent paper on the antiemetic efficacy of thalidomide are scarcely useful in daily clinical practice. However, it was discussed because there are several shortcomings which are present in the large part of the published antiemetic trials. Key words. Chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV), delayed CINV, correlation between nausea and vomiting, composite endpoints, stepwise procedures, Bonferroni’s inequality.

Background A noi europei il titolo del lavoro fa rabbrividire perché le migliaia di malformazioni provocate da talidomide quand’era usato come antiemetico in gravidanza a distanza di oltre 50 anni sono ancora ben vive nella nostra memoria. Si tratta di un farmaco teratogeno di cui resta traccia nel DNA di chi lo assume e che nell’immediato sembra essere ben tollerabile (com’è attestato anche dai risultati del lavoro sintetizzato nella scheda), ma la cui tossicità, a quanto ci consta, non è stata sufficientemente studiata nel lungo periodo. Esiste una sindrome da talidomide, presente in più del 10% dei casi trattati, che comprende neutropenia, astenia, costipazione, crampi muscolari, trombocitopenia, anemia, eruzioni cutanee e diarrea. Infatti, nel lavoro commentato uno di questi (costipazione) ha presentato una significativamente maggiore incidenza tra i pazienti trattati con talidomide rispetto a quelli del gruppo di controllo. Per tali ragioni,

usare la talidomide per prevenire nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) sembra azzardato anche perché l’impatto di CINV sulla qualità di vita, sebbene marcato, dura solo pochi giorni1. La prima domanda che questo studio pone è a chi possano tornare utili i suoi risultati. Infatti, in laboratorio si è dimostrato che l’effetto antiemetico del talidomide (THD) sta nel ridurre la sostanza P, ma oggi esistono ben più specifici e selettivi farmaci che hanno una tale proprietà, probabilmente assai più marcata: gli NK-1 antagonisti; se, come dichiarato dagli autori, al momento della partenza dello studio tali farmaci non erano disponibili negli ospedali cinesi, oggi lo sono e ad un prezzo nemmeno elevato, probabilmente inferiore alla differenza di costo tra un 5-HT3 antagonista a brevetto scaduto e il palonsetron. Se da un punto di vista clinico lo studio appare di scarso interesse, tuttavia cogliamo l’occasione per evidenziarne i difetti perché sono ancora comuni in molti studi sui farmaci antiemetici. Valutazione di efficacia nella fase ritardata. Tra gli atti della Consensus Conference di Perugia del 1997, che produsse le linee guida sui farmaci antiemetici, appare un articolo in cui venne indicata la metodologia da seguire negli studi di terapia antiemetica2. Tali raccomandazioni non furono mai modificate nelle successive Consensus Conference perché non fu trovato mai nulla da aggiungere o da correggere. In questo articolo compare una specifica raccomandazione: se si desidera valutare l’efficacia di un nuovo trattamento nella fase ritardata (giorni 2-4 o 2-5 o 2-6 dalla chemioterapia), occorre che i pazienti di entrambi i bracci ricevano un identico trattamento nella fase acuta (nelle 24 ore successive alla chemioterapia). Infatti è provato che chi soffre di nausea e/o vomito acuti, rispetto a chi è protetto da tali sintomi, ha un’assai più elevata probabilità di soffrirne nella fase ritardata. Poiché il test statistico per il confronto tra i bracci di trattamento è in grado di controllare un solo effetto sistematico (differente efficacia dei trattamenti), non possono esservene altri perché, altrimenti, la differenza riscontrata tra i gruppi potrebbe dipendere da questi altri effetti e non dal trattamento. Nel braccio sperimentale THD viene somministrata fin dal primo giorno, producendo così uno squilibrio tra i due bracci. Endpoint. L’endpoint primario è la risposta completa (CR, cioè protezione dal vomito e nessun trattamento antiemetico di salvataggio) nella fase ritardata. Si tratta di una risposta composta, molto in uso negli studi sugli antiemetici, CASCO 2017 — N. 19

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| Casi clinici | Efficacia della talidomide nella prevenzione di nausea e vomito ritardati indotti da una chemioterapia altamente emetogena

che però ha il difetto di combinare una risposta “oggettiva”, cioè la presenza di vomito, con un’altra risposta, il rescue (che dipenderebbe quindi solo dalla nausea, dato che i pazienti non hanno vomitato), che in realtà è in relazione anche con caratteristiche “ambientali”. Infatti se un paziente ha nausea severa e prolungata per cui avrebbe bisogno di un rescue, non sempre trova subito un medico che glielo prescriva, il che porta a sopravvalutare l’efficacia del trattamento in quanto il paziente avrebbe bisogno di un rescue (cioè è un insuccesso), ma non riuscendo a reperire un medico che possa prescriverglielo, se non vomita, diventa automaticamente un successo. Le stesse osservazioni valgono per la CR in fase acuta (ore 0-24 dalla somministrazione della chemioterapia) e nell’intero periodo (ore 0-120 dalla chemioterapia), considerati entrambi endpoint secondari. Una seconda osservazione discende dalla valutazione delle tre risposte, in fase ritardata, in fase acuta e nell’intero periodo, essendo condotta sullo stesso materiale sperimentale, non può essere giustificata senza il ricorso alla

disuguaglianza di Bonferroni (v. la rubrica “statistica per concetti” in CASCO 1). È vero: così fan tutti …, ma non ci sembra una giustificazione sufficiente. Nausea e vomito. La nausea è definita come imminente sensazione di vomito, ma in realtà non tutti i pazienti che hanno nausea poi vomitano. La nausea indotta da chemioterapia è un’entità nosologia complessa, in quanto si è dimostrato con dati clinici che esistono più tipi di nausea: una è certamente quella che precede il vomito, ma può esistere nausea che non darà luogo a vomito, forse perché indotta da meccanismi fisiopatologici diversi da quelli del vomito3. Ad ogni buon conto, nausea e vomito sono correlati. Quindi, valutare l’incidenza differenziale della nausea nei due bracci dopo che si è valutata quella relativa al vomito è un modo ingenuo di procedere: se un trattamento protegge più di un altro contro il vomito, automaticamente protegge anche contro la nausea (quella collegata al vomito). Se si fosse davvero interessati allo studio della nausea, bisognerebbe anche aggiustare il confronto per la presenza di vo-

SCHEDA

Zhang L, Qu X, Teng Y, et al. Efficacy of thalidomide in preventing delayed nausea and vomiting induced by highly emetogenic chemotherapy: a randomized, multicenter, doubleblind placebo-controlled Phase III Trial (CLOG1302 study). J Clin Oncol 2017; 35: 3558-67.

condotto in 11 centri oncologici della provincia di Liaoning. I pazienti eleggibili furono randomizzati a ricevere THD o placebo (PL), in combinazione con palonosetron (PAL) + dexamethasone (DEX). Tutti i pazienti sono stati valutati al 1° ciclo di chemioterapia.

La talidomide (THD) si è dimostrata efficace nel prevenire nausea e vomito nelle donne in gravidanza, ma è un farmaco bandito in Europa fin dalla fine degli anni ‘50 per la sua teratogenicità. Ora, per le sue proprietà antiangiogenetiche, THD è usato come farmaco antineoplastico in pazienti non gravide e, per la dimostrata sua capacità di ridurre la sostanza P, in Cina è stato usato anche come antiemetico data la indisponibilità negli ospedali degli NK1 antagonisti all’inizio dello studio. Scopo dello studio è valutare la sua efficacia nel prevenire nausea e vomito ritardati nei pazienti trattati con chemioterapici altamente emetogeni.

Criteri di arruolamento Eleggibilità: età tra i 18 e i 70 anni trattati con chemioterapia per la prima volta, destinati a ricevere cisplatino (≥ 50 mg/m2) con o senza altri agenti antineoplastici, ovvero con adriamicina (≥ 600 mg) o epirubicina (≥ 80 mg/m2) entrambi aggiunti a ciclofosfamide (≥ 600 mg/m2); ECOG 0-2, con un’aspettativa di vita di almeno 12 settimane. Esclusione: nausea e vomito nelle 24 ore precedenti la somministrazione della chemioterapia, comprovato stato di gravidanza, ecc.

Metodi Disegno dello studio Lo studio randomizzato doppio cieco controllato con placebo è stato

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Profilassi antiemetica PAL (0,25 mg) ev e DEX (12 mg) ev al giorno 1 e 8 mg per os nei giorni 2-4 + THD 100 mg os 2 volte die nei giorni 1-5 o placebo. Valutazione Nei giorni 1-5 dalla chemioterapia i

pazienti compilarono una diary card in cui annotarono i tempi degli episodi di vomito e dei conati. La severità della nausea e dell’anoressia furono valutate con una scala di Likert a 4 punti: 0 = nessun effetto, … 3 = sintomo severo. Gli infermieri telefonarono al paziente giornalmente (gg. 1-5) per registrare la tossicità e per ricordargli di compilare il diario. La qualità di vita fu valutata con il questionario QLQC30 dell’EORTC il giorno prima della chemioterapia e al 6° giorno. Endpoint primario Risposta completa (CR: assenza di vomito e non uso di terapia antiemetica di salvataggio) durante la fase ritardata (ore 24-120 dalla chemioterapia). Endpoint secondari CR nelle ore 0-24 (fase acuta) e nelle ore 0-120 (totale); protezione dalla nausea nei tre periodi e intensità di anoressia nei 5 giorni. Analisi statistica Dimensione del campione Assumendo un’incidenza di CR nei giorni 2-4 del 50% nel gruppo di controllo e del 65% in quello di

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mito per scoprire se, indipendentemente dalla protezione dalla nausea collegata al vomito, il trattamento riesce a proteggere anche contro la nausea non riconducibile ad esso. La suddetta valutazione ingenua ha da sempre condotto all’equivoco che gli antagonisti dei recettori 5-HT3 e/o della sostanza P abbiano anche effetto anti-nausea. Solo dopo gli studi sull’olanzapina (v. la rubrica “casi clinici” in CASCO 16) si è avuta la prova che tali farmaci sono straordinari per proteggere dal vomito, mentre hanno uno scarso effetto sulla nausea non collegata al vomito. Fattori di rischio individuali. L’individuazione dei fattori di rischio è stata ottenuta dapprima mediante l’uso di un’analisi unifattoriale che, però, ha il difetto di trascurare la disuguaglianza di Bonferroni (tenendone conto probabilmente quasi nessun fattore risulterebbe significativo). Successivamente si è passati ad una più solida analisi multifattoriale facendo ricorso a modelli logistici interpolati con la procedura stepwise. La procedura stepwise ha molti difetti, tra cui quello di trascurare gli effetti di confondimento. Più pre-

cisamente, nella procedura stepwise (metodo forward), i fattori di rischio entrano uno alla volta, in base alla loro maggior significatività, ma gli effetti già entrati nel modello non sono più rimossi, nemmeno quando dall’ingresso dei fattori successivi perdono (almeno in parte) la loro capacità di spiegare la variabilità della variabile dipendente. A nostro giudizio, la modellazione del pattern dei fattori di rischio è un’operazione artigianale che consiste nell’aggiornare le informazioni del ricercatore sulla base dei risultati che mano a mano vengono ottenuti. Certo, la procedura stepwise è perfettamente riproducibile e, essendo automatica, fa risparmiare tempo ma può produrre risultati inconsistenti. Qualità di vita. È stato usato il questionario QLQ-C30 dell’EORTC cha ha mostrato complessivamente migliori risultati nel braccio THD rispetto a quello di controllo. Ciò in larga misura è dovuto alla presenza nel QLQ-C30 di sottoscale specifiche per la nausea ed il vomito. Per questa ragione il suo impiego negli studi sui farmaci antiemetici ci sembra poco appropriato e scontato, in quanto il risultato

trattamento, ed un livello di significatività del 5%, per avere una probabilità dell’80% di trovare la differenza tra i gruppi significativa, sarebbero stati sufficienti 292 pazienti per gruppo, ma attendendo un 10% di drop out, tale dimensione è stata aumentata a 321.

l’inclusione nello studio; 14 vennero esclusi e 642 randomizzati ai due trattamenti: 320 nel braccio THD e 322 nel braccio PL. Le caratteristiche dei pazienti risultarono abbastanza ben bilanciate tra i gruppi. La valutazione di efficacia per-protocol fu eseguita su 313 pazienti in ciascuno dei due bracci

Valutazione di efficacia Fu eseguita in base al criterio perprotocol, sui pazienti che non avevano violazioni maggiori in relazione ai criteri di eleggibilità ed esclusione e che avevano ricevuto almeno un trattamento.

Efficacia CR e la protezione dalla nausea furono simili nella fase acuta (ore 0-24). Invece, sia nella fase ritardata (ore 24120) che nell’intero periodo (ore 0-120), la differenza fu significativa a favore del gruppo di trattamento (THD): • fase ritardata: CR = 76,9% vs 61,7%; No nausea = 47,3% vs 33,3%; • intero periodo: CR = 66,1% vs 53,3%; No nausea = 41% vs 29,6%. Anche lo score medio per l’anoressia fu trovato significativamente migliore nel gruppo di trattamento (0,44) rispetto al gruppo di controllo (0,64; P < 0,003). L’analisi unifattoriale dei fattori di rischio per il vomito ritardato induce a ritenere che THD sia significativamente più efficace nei giovani, nelle donne, nella chemioterapia contenente cisplatino, nel tumore del polmone, nella malattia allo stadio IV, qualunque

Strumenti statistici Il test chi-quadro fu usato per variabili categoriche, mentre il test U di MannWhitney per il confronto del cambiamento dell’intensità di anoressia. L’analisi di covarianza, aggiustando per il basale, fu eseguita per valutare la differenza in qualità di vita tra i due gruppi. La regressione logistica stepwise fu usata per individuare fattori di rischio individuali per l’emesi ritardata. Risultati Tra luglio 2014 e luglio 2016, 656 pazienti furono esaminati per

sia l’ECOG PS, nello stadio I-III di malattia; invece, sembrano non esserci evidenze di superiorità nei più anziani, nei maschi, nei soggetti trattati con antracicline, negli altri tipi di tumore, nello stadio IV di malattia. Con l’analisi multifattoriale dei fattori di rischio, oltre al trattamento, risultarono significativi: cisplatino vs antracicline, donne vs uomini, presenza di vomito acuto, presenza di nausea acuta. Eventi avversi Una significativa maggior incidenza di vertigini, costipazione, sedazione e bocca secca è stata riscontrata nel braccio THD. Qualità di vita Dopo 6 giorni dalla chemioterapia, lo score complessivo del questionario QLQ-C30 è risultato significativamente superiore nel braccio THD, con qualche differenza significativa nelle sotto-scale in cui è articolato il questionario. Conclusioni THD combinato con PAL + DEX è efficace e ben tollerato per la prevenzione della nausea e del vomito ritardati nei pazienti sottoposti per la prima volta ad una chemioterapia altamente emetogena. •

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dipende dalla maggior protezione acquisita dalla profilassi antiemetica più efficace (ma come può variare la “qualità di vita” in 6 giorni?). Comunque anche qui il confronto delle sottoscale in cui è articolato QLQ-C30 tra i due bracci è stato eseguito senza tener conto della disuguaglianza di Bonferroni. Aspetto positivo dello studio. La telefonata di un infermiere al paziente nei giorni 1-5 per ricordargli di compilare la diary card andrebbe esportata in tutti gli studi sugli antiemetici. Ovviamente è positivo anche il fatto che siano stati rispettati i punti salienti di un corretto studio sugli antiemetici (prudenziale stima della numerosità campionaria, ricorso al doppio-cieco, e così via). Conclusioni degli autori. Le conclusioni degli autori (riportate nella scheda) sono ingenue perché il vero problema non è se THD sia efficace (anche lo zenzero o il ginseng potrebbero risultare efficaci se sottoposti a sperimentazione),

20

CASCO 2017 — N. 19

ma se THD aggiunge qualcosa alla terapia standard che non è quella usata dagli autori dello studio. Per concludere, desta meraviglia che la più importante rivista di Oncologia medica possa aver pubblicato tale lavoro e, al riguardo, ci piacerebbe conoscere le valutazioni dei referee. Come suggerimento per tutti gli studi clinici, si potrebbero riportare le valutazioni dei referee insieme a tutto il materiale che, per brevità, viene pubblicato solo online. • Bibliografia 1. Ballatori E, Roila F, Ruggeri B, et al. The impact of chemotherapyinduced nausea and vomiting on health-related quality of life. Support Care Cancer 2007; 15: 179-85. 2. Morrow GR, Ballatori E, Groshan S, Olver I. Statistical considerations in the design, conduct and analyses of antiemetic trials. An emerging consensus. Support Care Cancer 1998; 6: 261-5. 3. De Angelis V, Ballatori E, Tonato M, Roila F, Del Favero A; The Italian Group for Antiemetic Research. On the relationship between nausea and vomiting in patients undergoing chemotherapy, Support Care Cancer 1994; 2: 171-6.

Statistica per concetti

Indice di determinazione

Riassunto 30 25 20 risp, Y

A partire da un semplice esempio basato sulla relazione tra due caratteri quantitativi dapprima si introducono i concetti alla base della costruzione dell’indice di determinazione (che misura l’importanza della variabile esplicativa nel determinismo della variabile dipendente), e successivamente si approfondisce la sua interpretazione. Parole chiave. Indice di determinazione, retta di regressione, coefficiente di correlazione lineare, variabilità.

15 10 5 0

0

5

10

15 dose, X

20

25

30

Figura 1. Diagramma di dispersione.

Summary

Measuring the goodness of fit

Non possiamo concludere l’esposizione della regressione senza introdurre un formidabile strumento di analisi, di uso assai frequente nelle applicazioni: l’indice di determinazione. Come al solito, l’apparato formale è ridotto al minimo, mentre, anche con grafici, sono sottolineati sia i concetti alla base della sua costruzione, sia la sua interpretazione. Considereremo la sola relazione di Y ad X (entrambi quantitativi), ma quanto esposto, mutatis mutandis, può essere facilmente applicato, ove occorra, alla relazione di X a Y. Ci si avvarrà di un esempio didattico con pochissime unità per rendere più facilmente leggibili i tre grafici che saranno introdotti.

Esempio (dati non reali). Uno studio esplorativo per la progettazione di un successivo studio di dose finding è stato condotto su 4 pazienti neoplastici, trattati con 4 diverse dosi di un farmaco. La risposta è stata valutata in termini di percentuale di riduzione della massa tumorale. I risultati ottenuti sono riepilogati nella seguente tabella Y, risposta (%) X, Dose

10 8

14 12

30 16

26 20

La corrispondente nuvola di punti (v. “statistica per concetti”, in CASCO 2017, estate 2017) è rappresentata con il diagramma di dispersione (figura 1).

Nel diagramma di dispersione introduciamo la media di Y, rappresentata da una parallela all’asse delle ascisse passante per il punto di ordinata 20 (cioè la media di Y) e congiungiamo le ordinate dei punti della nuvola a tale retta.

30 25 M(Y) 20

risp, Y

From a simple example of a bivariate distribution we constructed an index measuring the goodnes of fit of a regression line, and its interpretation was widely described. Key words. Goodness of fit, regression line, Person’s correlation coefficient, variability.

15 10 5 0

0

5

10

15 dose, X

20

25

30

Figura 2. Diagramma di dispersione con la media Y (pari a 20).

I segmenti di retta, paralleli all’asse delle ordinate, che congiungono ciascun punto della nuvola alla media rappresentano le distanze dei singoli punti dalla media. Così, la somma dei quadrati delle lunghezze di tali segmenti costituiscono la devianza di Y, Dev (Y), che è una misura della variabilità totale di Y (per il concetto di “devianza” si veda “statistica per concetti”, in CASCO 14, primavera 2016). Nel grafico riportato in figura 2 introduciamo la retta di regressione di Y a X, di equazione Y = - 5 + 1,6X (v “statistica per concetti” in CASCO 17). Cogliamo l’occasione per rivedere l’interpretazione di alcuni concetti. L’equazione della retta di regressione (i cui parametri sono calcolabili anche con un foglio EXCEL, oltre che con qualunque software statistico) mostra che CASCO 2017 — N. 19

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| Statistica per concetti | Indice di determinazione

tra Y e X vi è concordanza (coefficiente angolare della retta positivo) cioè, che al crescere della dose, in media, cresce anche la risposta: +1,6 indica che al crescere unitario della dose la riduzione della massa tumorale cresce in media dell’1,6% (cioè il tumore si riduce in media dell’1,6%).

30 25 risp, Y

20

ρ = Dev (R) / Dev (Y)

15 10 5 0

0

5

10

15 dose, X

20

25

30

Figura 3. Retta di regressione di Y a X.

Nella figura 3 si vede che la distanza dell’ordinata (empirica, cioè osservata, Y) di ciascun punto della nuvola dalla media di Y si può vedere come somma di due distanze: una è la distanza (parte continua nel grafico parallela all’asse delle ordinate) del punto empirico dall’ordinata del punto che si trova sulla retta di regressione, in corrispondenza della stessa ascissa (ordinata teorica); l’altra è della distanza dell’ordinata teorica dalla media (parte tratteggiata nel grafico). Tale decomposizione nella figura 3, per semplicità, è stata visualizzata per un solo punto ma vale ovviamente per tutti i punti. La somma dei quadrati delle distanze (o scarti) delle ordinate dei punti empirici (quelli della nuvola dei punti) dalle corrispondenti ordinate dei punti teorici (quelli che si trovano sulla retta di regressione in corrispondenza delle stesse ascisse) si chiama devianza dell’errore, Dev (E), perché misura la variabilità dovuta all’errore che si commette interpolando la nuvola di punti con la retta di regressione, cioè stimando, per ciascuna ascissa, il valore di Y con la retta di regressione. Infatti, se l’interpolazione fosse riuscita perfettamente la retta sarebbe passata sopra tutti i punti della nuvola e Dev (E) sarebbe stata pari a zero. La somma dei quadrati degli scarti tra i punti teorici (quelli che si trovano sopra la retta di regressione) e la media si chiama devianza di regressione, Dev (R), ed è la parte della variabilità totale dovuta alla retta di regressione (cioè alla sua inclinazione). Si può dimostrare che la stessa decomposizione delle distanze che vale per ciascun punto (distanza totale dell’ordinata empirica = distanza di tale ordinata da quella teorica + distanza dell’ordinata teorica dalla media) vale anche per le corrispondenti somme dei quadrati, cioè che la devianza totale è pari alla somma della devianza dell’errore e della devianza di regressione: Dev (Y) = Dev (R) + Dev (E). 22

Dato che la devianza totale è indipendente dall’aver interpolato o meno la nuvola di punti con la retta di regressione, essa può considerarsi una costante. Pertanto, quanto più è grande Dev (R), tanto più è piccola Dev (E) e, quindi, tanto più è piccolo l’errore che si commette con l’interpolazione della retta di regressione. Viceversa, quanto maggiore è Dev (E), tanto minore risulta Dev (R), cioè tanto peggio è riuscita l’interpolazione dei punti della nuvola. Il rapporto tra la devianza di regressione e la devianza totale

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prende il nome di indice di determinazione perché misura quanta parte della variabilità totale è dovuta alla retta di regressione, cioè quanta parte della variabilità totale è spiegata (o determinata) dalla retta di regressione. ρ è un rapporto di composizione (di parte al tutto); essendo le devianze sempre positive o nulle, ρ assume valori tra 0 e 1. Quanto più ρ si avvicina ad 1, tanto maggiore è la parte della variabilità totale spiegata dalla retta di regressione, e, quindi, tanto minore risulta quella dovuta all’errore (cioè al fatto che la retta non passa sopra tutti i punti empirici); viceversa, quanto più ρ è vicino allo zero, tanto peggio è riuscita l’interpolazione, cioè tanto più grande è la variabilità dovuta all’errore. Nel nostro esempio, ρ è interpretabile come la frazione di variabilità totale spiegata dalla (dovuta alla) dose, mentre il suo complemento ad 1 costituisce la devianza dell’errore. Casi limite: a. se è ρ = 0, tutta la variabilità è dovuta all’errore cioè Dev (E) = Dev (Y): la retta di regressione è parallela all’asse delle ascisse e passa per la media di Y (figura 2); b. se è ρ = 1, tutta la variabilità è spiegata dalla retta di regressione: Dev (R) = Dev (Y): la retta passa sopra tutti i punti della nuvola. Da questa prospettiva, ρ è un indice che misura la bontà di adattamento della retta di regressione alla nuvola di punti (goodness of fit): quanto più ρ è prossimo a 1, tanto meglio è riuscita l’interpolazione. Si può dimostrare che ρ coincide con r2, cioè con il quadrato del coefficiente di correlazione lineare di BravaisPearson (v. “statistica per concetti” in CASCO 18). Attenzione però al fatto che r e r2 misurano cose diverse; infatti r (che varia tra – 1 e + 1) è una misura di concordanza (quanto cresce, se è positivo – o diminuisce, se è negativo – l’intensità di un carattere, in media, al crescere dell’altro), mentre r2 (che varia tra 0 e 1: non può assumere valori negativi essendo un quadrato) è una misura di accostamento della retta di regressione alla nuvola di punti. Ogni volta che viene interpolata una retta di regressione i risultati sono sempre accompagnati dall’indice di determinazione r2 utile a valutare la qualità dell’interpolazione eseguita.

| Statistica per concetti | Indice di determinazione

Tornando all’esempio, la retta interpolatrice della nuvola di punti ha equazione Y = - 5 + 1,6X con un coefficiente di correlazione di Bravais-Pearson pari a r = 0,868 (nella distribuzione doppia c’è l’86,8% del massimo della concordanza lineare che si sarebbe potuta osservare). Quindi è r2 = 0,753: la Dev (R) è il 75,3% della devianza totale; in altre parole, la retta di regressione spiega il 75,3% della variabilità totale (cioè la dose spiega il 75,3% della variabilità della riduzione della massa tumorale osservata nei 4 pazienti), mentre il restante 24,7% è dovuto all’errore. In tale interpretazione per “errore” si intende l’effetto congiunto di tutte le variabili che non sono state prese in considerazione (età del paziente, sesso, stadio della malattia

e così via). Quindi r2 = 0,753 indica da un lato che la retta di regressione passa molto vicino alla nuvola di punti (l’interpolazione è ben riuscita) e, dall’altro che la dose del farmaco è molto importante per spiegare la variabilità della riduzione della massa tumorale nei 4 pazienti osservati. Queste considerazioni possono essere generalizzate al caso di una variabile dipendente (nell’esempio la percentuale di riduzione della massa tumorale) e una molteplicità di variabili esplicative e fattori (nell’esempio, considerando oltre la dose del farmaco, anche l’età, il tipo di neoplasia, lo stadio della malattia, ecc.) per vedere se, ad esempio, la relazione tra dose e risposta è più accentuata in un sottogruppo di pazienti che in altri. Ovviamente per far questo è necessario un gruppo ben più numeroso di pazienti. Enzo Ballatori

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Materiale depositato presso l’AIFA il 28/09/2017