Il Giornale dei Biologi - N.2 - Febbraio 2026

EDITORIALE

Anno IX - N. 2 Febbraio 2026

Edizione mensile di Bio’s

Testata registrata al n. 113/2021 del Tribunale di Roma

Diffusione: www.fnob.it

Direttore responsabile: Vincenzo D’Anna

Questo magazine digitale è scaricabile on-line dal sito internet www.fnob.it

Questo numero del “Giornale dei Biologi” è stato chiuso in redazione il 26 febbraio 2026.

Gli articoli e le note firmate esprimono solo l’opinione dell’autore e non impegnano la Federazione Nazionale degli Ordini dei Biologi.

Immagine di copertina: @ Shutterstock AI/shutterstock.com

Si informano gli iscritti che gli uffici della Federazione forniranno informazioni telefoniche di carattere generale dal lunedì al giovedì dalle 9:00 alle ore 13:30 e dalle ore 15:00 alle ore 17:00. Il venerdì dalle ore 9:00 alle ore 13:00

Tutte le comunicazioni dovranno pervenire tramite posta (presso Federazione Nazionale degli Ordini dei Biologi, via Icilio 7, 00153 Roma) o all’indirizzo protocollo@cert.fnob.it, indicando nell’oggetto l’ufficio a cui la comunicazione è destinata.

È possibile recarsi presso le sedi della Federazione Nazionale degli Ordini dei Biologi previo appuntamento e soltanto qualora non sia possibile ricevere assistenza telematica. L’appuntamento va concordato con l’ufficio interessato tramite mail o telefono.

Centralino 06 57090 200

Ufficio protocollo protocollo@cert.fnob.it

di Vincenzo D’Anna

Presidente della Federazione Nazionale degli Ordini dei Biologi

Se non avessimo a soffrire dell’incomunicabilità, dell’indifferenza che una parte degli iscritti

all’Albo dei Biologi manifesta per le molteplici attività che la Federazione Nazionale degli Ordini, la Fondazione italiana e gli Ordini territoriali più attivi propongono agli iscritti, l’articolato progetto delle Scuole di Formazione permanenti sul campo sarebbe già noto a tutti.

E tuttavia così non è ancora, ancorché il numero degli accessi al sito istituzionale della FNOB (che fa registrare

mediamente oltre 350mila visualizzazioni al mese) sia sensibilmente aumentato e che, al contempo, l’ottanta per cento degli iscritti acceda all’Area Riservata dello stesso portale.

Farà piacere sapere - a coloro che già ne conoscono tipologia di attività e modalità di funzionamento, e spero anche a quanti solo adesso

Le Scuole di Formazione sono una realtà già funzionante per quella di Genetica e Genomica con sede in Roma

L’ammissione avverrà per avviso pubblico e le domande saranno vagliate da una Commissione di esperti del settore e dal direttore della Scuola

ne hanno avuto conoscenza - che tali Scuole sono, penso, una realtà già funzionante per quella di Genetica e Genomica con sede in Roma, e siano in procinto di partire per tutte le altre cinque. Queste ultime verranno inaugurate nel corso dell’anno e, repetita iuvant, riguardano: l’Embriologia Clinica e PMA (Roma); la Biologia Marina (Reggio Calabria); la Bioinformatica (Firenze); la Nutrizione Sportiva e quella Generale (Milano); il Biorestauro dei monumenti e delle opere d’arte (Pompei). Altre ne sa -

ranno aperte in Tossicologia Ambientale, Ecotossicologia e Sicurezza Alimentare.

Le domande che giungono più frequentemente da parte dei colleghi che si mostrano interessati sono prevalentemente due: come avviene l’ammissione alle scuole e se parteciparvi ha un costo. Ebbene, l’ammissione avverrà per avviso pubblico e le domande saranno vagliate da una Commissione di esperti del settore e dal direttore della Scuola, già individuato per competenza nel ramo. Gli oneri economici, minimi e volti alla copertura delle spese vive, saranno di gran lunga accessibili a tutti e molto più bassi di quelli che normalmente costa l’iscrizione ad un Master. Borse di studio, inoltre, ver -

ranno assegnate ai colleghi che saranno in possesso dei requisiti opportunamente individuati, per merito e per reddito, oltre che per la priorità che sarà valutata per i colleghi che avranno raggiunto il livello minimo di rating. Quest’ultimo, lo rammentiamo, è calcolato sulla base delle frequenze di accesso ai canali di informazione della Federazione e della partecipazione agli eventi scientifici patrocinati oppure organizzati dalla medesima.

La terza domanda, credo la più dirimente, è quella che chiede quale scopo e quale utilità abbiano le iniziative fin qui illustrate. La risposta è semplice: permettere ai colleghi inesperti in un determinato campo di esercizio della professione, ossia

quelli indicati, l’acquisizione di una capacità operativa, di una minima pratica professionalizzante acquisita sul campo dell’applicazione.

L’introduzione a breve dei

Decreti Interministeriali, contenenti la nuova normativa riguardante l’aggiornamento e l’implementazione delle competenze professionali assegnate ai Biologi, varrà come ulteriore stimolo a fare pratica di "esercizio" nelle nuove acquisizioni di competenze professionali. Non è esagerato affermare che stiamo transitando, come categoria, nel Terzo

L’introduzione a breve dei Decreti Interministeriali varrà come ulteriore stimolo a fare pratica di "esercizio" nelle nuove competenze

Nessuno sarà lasciato in balia dell’indeterminatezza sulle scelte che potrà fare. In fondo il nostro compito è quello di guidare i colleghi

Millennio di una professione che si espande continuamente e che, assecondata con la teoria e la pratica, dischiuderà a centinaia di nuovi iscritti prospettive di inserimento lavorativo impensabili e insperate. Ma non è che l’inizio e ci attrezziamo a dare tutele giuridiche e nuovi saperi a coloro che dovranno attraversare questo secolo.

E per indicare le nuove strade - dopo aver ampliato e ammodernato quelle già battute nel secolo scorsopresenteremo l'Albero delle opportunità con l’ausilio

dell’intelligenza artificiale. I giovani e coloro che, meno giovani, intendono cambiare ambito di esercizio professionale potranno consultare tale "modello" con l’ausilio di un Avatar che indicherà a ciascuno una delle ottanta diverse possibilità di inserimento nel mondo del lavoro. All'inizio di ogni sentiero gli interpellanti troveranno un filmato prodotto da un autorevole collega che indica e spiega le opportunità, le difficoltà, gli inserimenti nel mondo delle professioni. Nessuno sarà lasciato in balia dell’indeterminatezza sulle scelte che potrà fare. In fondo il nostro compito è quello di guidare e di accompagnare i colleghi a vincere la battaglia con l'esistenza, sotto la tazza capovolta del cielo.

Procedure di laboratorio, gestione di gameti ed embrioni, tecniche di fecondazione: presto l'attivazione di una scuola permanente dedicata al settore da parte della Fib

©YAKOBCHUKVIACHESLAV/shutterstock.com

LA FONDAZIONE ITALIANA BIOLOGI SI OCCUPA DI PROMUOVERE LA RICERCA

SCIENTIFICA, LA FORMAZIONE

PROFESSIONALE E DI VALORIZZARE

L'IMMAGINE DELLA CATEGORIA, AFFINCHÉ I BIOLOGI POSSANO

RICEVERE UN'ACCURATA

PREPARAZIONE SCIENTIFICA E PRATICA

Una Scuola permamente dedicata all'Embriologia clinica, disciplina in cui il ruolo dei biologi è attivo, preminente ed essenziale. La attiverà presto la Fib, la Fondazione Italiana Biologi, costola operativa della FNOB che si occupa di promuovere la ricerca scientifica, la formazione professionale e di valorizzare l'immagine della categoria, affinché i biologi possano ricevere un'accurata preparazione scientifica e pratica in questo settore cruciale.

Il progetto preliminare è nero su bianco, con le sedi per i tirocini che coinvolgono strutture pubbliche e private e il gruppo di coordinamento scientifico e organizzativo già all'opera con la definizione dei moduli per le 100 ore di docenza frontale e le 150 di frequentazione nelle sedi coinvolte per i tirocini pratici. Un corso senza oneri a carico della Federazione Nazionale degli Ordini dei Biologi e la cui partecipazione avverrà a titolo gratuito, senza corresponsione di quote di iscrizione da parte dei partecipanti.

Alla figura del biologo della riproduzione fanno capo le responsabilità delle procedure di laboratorio nella PMA, la procreazione medicalmente assisita, la gestione di gameti ed embrioni, l'esecuzione delle diverse tecniche di fecondazione. Si tratta di un ruolo centrale, determinante. Il biologo, in base alla sua preparazione ed esperienza, sceglie gli strumenti, i terreni di coltura e i materiali più adatti per i gameti e gli embrioni, seleziona gli spermatozoi, prepara gli embrioni per il trasferimento all'interno dell'utero, ma anche i trattamenti specifici per il trattamento dei gameti maschili e femminili allo scopo di

IL BIOLOGO SPECIALISTA IN EMBRIOLOGIA CLINICA È IL

PROFESSIONISTA DI RIFERIMENTO PER LE COPPIE CHE

HANNO DIFFICOLTÀ NEL CONCEPIMENTO O CHE SONO ALLE

PRESE CON DIAGNOSI DI INFERTILITÀ, CON PROBLEMATICHE

GENETICHE CHE IMPEDISCONO LA PROSECUZIONE DI UNA

GRAVIDANZA AVVIATA, POLIABORTIVITÀ E CON ALTRI TIPI DI

OSTACOLI ALLE LORO LEGITTIME ASPIRAZIONI

ottenere la fecondazione in vitro e la successiva formazione e trasferimento dell'embrione in utero. Non solo. Col perfezionarsi delle procedure di ricerca genetica, l'embriologo clinico (che è sinonimo di biologo della riproduzione) riveste un ruolo cruciale anche nell'individuazione dei disordini genetici alla base di malattie trasmissibili note o delle aneuploidie (alterazioni del numero dei cromosomi) di embrioni e gameti.

Il biologo specialista in Embriologia clinica, dunque, è il professionista di riferimento per le coppie che hanno difficoltà nel concepimento o che sono alle prese con diagnosi di infertilità, con problematiche genetiche che impediscono la prosecuzione di una gravidanza avviata, poliabortività e con altri tipi di ostacoli alle loro legittime aspirazioni.

L'OMS considera l'infertilità una patologia e suggerisce accertamenti se non si arriva al concepimento dopo 12 mesi di rapporti regolari e non protetti, che scendono a sei in caso la donna abbia un'età superiore a 35 anni o in presenza di fattori di rischio quali precedenti interventi chirurgici, infezioni uterine o particolari patologie. Anche in questo ambito, naturalmente, più tempestiva è la diagnosi, più alta è la percentuale di successo degli interventi.

Ma come funziona la PMA e quali sono le tecniche e i trattamenti messi in campo per favorire o garantire lo sviluppo di una gravidanza? Le tecniche di procreazione medicalmente assistita si distinguono in tre livelli. Del primo fa parte l'inseminazione intrauterina, dove il liquido seminale viene preparato in laboratorio e depositato all'interno dell'utero al fine di aumentare la densità dei gameti, facilitando l'incontro tra spermatozoi e ovocita. La percentuale di successo è del 10-20% per ogni ciclo. Al secondo appartengono le tecniche di inseminazione in vitro, basate sul prelievo chirurgico degli spermatozoi e la crioconservazione di

gameti maschili, femminili ed embrioni.

Nella FIVET gli ovociti e gli spermatozoi vengono messi a contatto su piastre, favorendo la fecondazione del gamete femminile attraverso l'ingresso spontaneo dello spermatozoo. Le probabilità di successo vanno dal 30-45% per le donne più giovani al 10% per le donne over 43, ma salgono al 90% dopo tre cicli di trattamento. Nella ICSI, che si adotta nei casi di infertilità maschile più severi o in caso di insuccesso della tecnica FIVET, lo spermatozoo è iniettato direttamente all'interno dell'ovocita. La percentuale di succeso della fecondazione è del 30-50%, che sale al 75% dopo tre cicli.

Mentre le tecniche di secondo livello sono eseguibili in anestesia locale, quelle di terzo livello necessitano di anestesia generale con intubazione e prevedono il prelievo microchirurgico di gameti dal testicolo, il prelievo degli ovociti per via laparoscopica e il trasferimento intratubarico dei gameti maschili

e femminili (GIFT) per via laparoscopica, con percentuali di successo del 30-50% che però scendono drasticamente dopo i 40 anni.

Dal 2014 in Italia è consentita la fecondazione eterologa, che prevede il ricorso a ovulo o seme di donatori esterni alla coppia: nel caso di ovulo e seme interni alla coppia si parla di fecondazione omologa.

Alla fecondazione eterologa, riservata a coppie eterosessuali maggiorenni, conviventi o sposate, si può ricorrere in presenza di sterilità assoluta femminile (menopausa precoce) o maschile (assenza di spermatozoi) certificate, ma anche dopo ripetuti fallimenti di tecniche di fecondazione omologa o in caso di rischio che il nascituro possa sviluppare malattie genetiche. Il limite di età per la donna per questo tipo di trattamenti è 46 anni. Sempre dal 2014 è consentito l'utilizzo di embrioni e ovociti crioconservati attraverso tecniche quali FER e FO, precedentemente vietate dalla legge 40/2004.

Quando una donna non riesce a sviluppare una gravidanza si è portati a pensare che possa avere pro blemi di fertilità.

Più difficilmente, o solo in un secondo momento, l'attenzione si sposta sul partner. In realtà l'infertilità è questione che coinvolge tanto le donne quanto gli uomini. Soprattutto nei paesi industrializzati come l'Italia si fanno figli sempre più tardi.

Questo può influire sulla fecondazione e sulla buona riuscita di una gravidanza. Abbiamo visto, infatti, quanto l'età dell'aspirante madre sia rilevante nella buona riuscita dei trattamenti di Embriologia clinica e PMA.

Per l'uomo non è tanto l'anagrafe a contare, quanto la qualità spermatica. Soprattutto negli ultimi anni, sono sempre di più i giovani che mostrano segni di infertilità o comunque di ridotta capacità riproduttiva. Si stima che l'infertilità interessi il 7% della popolazione maschile, intendendo per infertilità una produzione insufficiente di spermatozoi o anomalie nella qualità degli spermatozoi prodotti.

Nei casi di sterilità, invece, c'è assenza totale di spermatozoi nel liquido seminale (azoospermia) oppure nel liquido seminale sono presenti spermatozoi morti (necrozoospermia).

Anche fattori ambientali sono coinvolti nella riduzione della conta degli

Negli ultimi anni la qualità spermatica è in peggioramento, in Italia e nel mondo, ed è più difficile procreare

spermatozoi. Stili di vita irregolari, inquinamento, sedentarietà, fumo e diete poco sane sembrano influenzare direttamente l'astenozoospermia, la condizione di cui soffrono uomini con un ridotto contenuto di spermatozoi mobili. Le cause dell'infertilità maschile possono dipendere da ragioni pre-testicolari (malattie endocrine, dell'ipotalamo o dell'ipofisi), testicolari (alterazioni nella produzione degli spermatozoi) o post-testicolari (alterazioni e disfunzioni sessuali).

Le condizioni che portano all'infertilità nell'uomo non hanno sintomi evidenti. Fa eccezione il varicocele, una dilatazione delle vene spermatiche interne che determina una concentrazione di sostanze tossiche, che spesso provoca una sensazione di fastidio o di peso a livello dello scroto. Le infiammazioni dei canali uroseminali sono invece accompagnate da bruciori e fastidi. Per la valutazione della fertilità maschile l'esame principale è costituito dallo spermiogramma, che consente di valutare volume, concentrazione, morfologia e viscosità dello sperma.

Il test di capacitazione valuta invece la capacità degli spermatozoi di sopravvivere a contatto con l'apparato riproduttivo femminile. Negli ultimi tempi sono sempre più prescritti esami genetici: analisi dei cromosomi, ricerca di microdelezioni del cromosoma Y, analisi di mutazioni geniche per la fibrosi cistica, che rappresentano le alterazioni genetiche più comuni associate a infertilità maschile. L'epigenetica, lo studio delle modificazioni strutturali del genoma che non alterano la sequenza del DNA, è cruciale nello studio dei problemi di infertilità maschile. Uno dei principali meccanismi epigenetici, la metilazione del DNA, è infatti un processo chiamato in causa nella spermatogenesi e in grado di influenzare direttamente la fertilità. (R. D.).

Riconosciuta come trattamento essenziale per la salute riproduttiva, ma restano ritardi e disuguaglianze

Da quando è stata autorizzata dalla legge 40/2004, la Procreazione Medicalmene Assisita ha consentito la nascita di più di 200mila bambini in Italia. Il Registro Nazionale della PMA, istituito presso l'Istituto Superiore di Sanità, ha certificato nel 2024 in 217mila le gravidanze a termine in venti anni, con una percentuale di succeso dei trattamenti via via più alta.

Numeri che testimoniano l'importanza della PMA e dei trattamenti a essa correlati e che potrebbero migliorare ancora nel prossimo futuro, visto che dal 2025 la PMA è stata inserita nei LEA, i livelli essenziali di assistenza del Servizio Sanitario Nazionale. Una svolta che dovrebbe garantire un accesso più equo e più generalizzato ai trattamenti, riducendo disparità territoriali ed economiche e offrendo delle possibilità in più a un numero maggiore di coppie. La PMA è stata riconosciuta come un trattamento essenziale per la salute riproduttiva.

La fecondazione assistita, sia omologa sia eterologa, deve essere erogata come prestazione ambulatoriale e non in regime di ricovero, con sei tentativi di PMA coperti dal SSN per le donne fino ai 46 anni, senza esclusione di tecniche, a costi uniformi per tutte le regioni. Tra i trattamenti garantiti quelli di inseminazione intrauterina (IUI), la fecondazione in vitro (FIVET) e l'iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI). Restano esclusi dai LEA, invece, la diagnosi genetica preimpianto (PGT), la conservazione degli ovociti per motivi non strettamente medici oltre a specifici percorsi personalizzati con l'ausilio di tecnologie più avanzate, che rimangono disponibili presso strutture private.

L'inserimento della PMA nei LEA

non garantisce, purtroppo, uniformità su tutto il territorio nazionale: le prime applicazioni della nuova normativa evidenziano già differenze piuttosto significative tra le diverse regioni, soprattutto per quanto riguarda i tempi di attesa e di erogazione dei rimborsi. Una questione che non riguarda soltanto questo settore specifico, ma un po' tutte le prestazioni inserite nei LEA. Ecco perché in tanti continuano a rivolgersi alle strutture private. L'assenza di liste d'attesa, la possibilità di accedere a percorsi personalizzati e a tecniche specifiche sono fattori che inducono tante coppie a privilegiare cliniche e centri privati alle strutture pubbliche. Il rovescio

della medaglia è costituito dai costi. Per le strutture pubbliche o convenzionate è previsto il pagamento di un ticket, che può costare tra i 500 e i 1500 euro circa. Nel privato i prezzi lievitano in modo considerevole. L'inseminazione artificiale, tecnica di primo livello, costa generalmente tra i 1000 e i 1200 euro, mentre l'eterologa può arrivare fino a 5-6mila euro. Le tecniche di secondo livello quali la FIVET e l'ICSI, pur con differenze tra struttura e struttura, oscillano invece tra i 3.500 e i 5.500 euro. Sono costi che per molte coppie restano proibitivi: ecco perché la concreta applicazione della nuova normativa sulla PMA è quantomai auspicabile. (R. D.).

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La storia del "piccolo guerriero", Domenico Caliendo, non è solo la cronaca di un lutto straziante, ma rappresenta un punto di rottura che impone una riflessione profonda all'intera comunità scientifica e istituzionale. È una vicenda iniziata nel cuore dell’inverno, il 23 dicembre, e conclusasi dopo sessanta giorni di agonia il 21 febbraio, sollevando interrogativi inquietanti sulla gestione della catena dei trapianti in Italia.

Quello che doveva essere un miracolo della medicina si è trasformato in un "fallimento sistemico", dove l’errore umano e procedurale ha annullato i benefici dell’innovazione tecnologica. Domenico, due anni e quattro mesi, era affetto da una miocardiopatia dilatativa congenita, una patologia severa che rende il trapianto l’unica opzione terapeutica risolutiva.

Dopo il ricovero avvenuto il 23 dicembre, la speranza si era accesa con l'individuazione di un donatore compatibile a Bolzano. Tuttavia, il passaggio dalla speranza alla tragedia è avvenuto durante il trasferimento dell'organo verso la struttura ospedaliera Monaldi di Napoli. Secondo quanto emerso dalle indagini condotte dai carabinieri del NAS guidati dal colonnello Alessandro Cisternino e dalla Procura di Napoli retta dal Procuratore Nicola Gratteri (l’inchiesta affidata al sostituto procuratore Giuseppe Tittaferrante con il procuratore aggiunto Antonio Ricci), il cuore

di Domenico è arrivato a destinazione compromesso in modo irreversibile.

Il termine tecnico emerso dalle informative è agghiacciante: un "cuore bruciato". La causa risiederebbe in una gestione errata della "catena del freddo". Invece del ghiaccio naturale o sintetico, utilizzato per mantenere l’organo in ischemia fredda a circa 4°C, sarebbe stato impiegato ghiaccio secco (anidride carbonica solida).

Il ghiaccio secco raggiunge temperature di -78,5°C, un freddo siderale incompatibile con la vita cellulare di un organo umano. In questo contesto, la biologia clinica e la medicina dei trapianti si interrogano sui protocolli di validazione.

Il ruolo dei biologi e dei patologi è cruciale: spetta a loro l'ispezione dei marker biochimici di danno miocardico e la valutazione della vitalità cellulare. L’organo è giunto a Napoli inglobato in un blocco di ghiaccio; i chirurghi hanno dovuto attendere circa 20 minuti solo per estrarlo e procedere al decongelamento. La cristallizzazione intracellulare, un fenomeno biologico devastante indotto dal gelo estremo, avrebbe causato la lisi delle membrane cellulari, rendendo il muscolo cardiaco una massa inerte.

L’aspetto più controverso dell’intera vicenda riguarda la dotazione tecnologica. Il Monaldi è un centro di eccellenza dotato (dal 2024) di dispositivi Organ Care System (OCS), che permettono la perfusione ossigenata e il monitoraggio costante della temperatura. Eppure, per il trasferimento da Bolzano, è stata utilizzata una box passiva di tipo tradizionale e obsoleta. Le indagini, anche gli audit interni del Monaldi, suggeriscono che vi fosse una grave carenza nella formazione del personale, non ancora addestrato all'uso delle tecnologie di ultima generazione.

Come sottolineato dall’avvocato della famiglia, Francesco Petruzzi, resta da chiarire «perché un centro di tale livello abbia permesso che un organo vitale viaggiasse in condizioni tecniche così precarie». Nonostante i sospetti immediati sull'integrità dell'organo, l'equipe medica ha deciso di procedere comunque con il trapianto poiché il cuore originario di Domenico era già stato espiantato e non vi erano alternative immediate. Il nuovo cuore, tuttavia, non ha mai ripreso a

battere autonomamente.

Per due mesi, Domenico è rimasto attaccato all’ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation), una tecnica di supporto vitale avanzata che ha sostituito le funzioni del suo cuore inerte. È stato un periodo di attesa estenuante, durante il quale, paradossalmente, il 17 febbraio si era reso disponibile un altro cuore compatibile.

Tuttavia, il fisico del bambino era ormai troppo compromesso per sopportare un secondo intervento. Quel cuore ha poi ridato speranza a un altro piccolo paziente a Bergamo, a dimostrazione che il sistema dei trapianti, sebbene in questo caso abbia mostrato una falla fatale, resta un pilastro vitale della medicina moderna. Il 20 febbraio, di comune accordo tra medici e famiglia di Domenico, le terapie sono state sospese per evitare l'accanimento terapeutico.

La magistratura indaga ora per omicidio colposo con sei avvisi di garanzia già notificati. Ma il legale della famiglia Petruzzi ha dichiarato: «Dall'esame della cartella clinica ci sono tutti i presupposti per configurare il dolo eventuale, che comporta l'omicidio volontario». L’autopsia fornirà in ogni caso dati istopatologici essenziali, analizzati dai biologi legali, per comprendere l’esatta entità del danno d’organo iniziale.

Per i professionisti del settore, la vicenda di Domenico deve tradursi in un impegno verso l'ottimizzazione dei processi di screening: non basta la compatibilità immunologica, la qualità biologica dell'innesto è il presupposto imprescindibile.

Mentre l'inchiesta segue il suo corso, la madre di Domenico, Patrizia Mercolino, ha annunciato la nascita di una fondazione intitolata al figlio: «Ora è un angioletto - dice tra le lacrime - ma non dovremo mai dimenticarlo. Anche per questo creeremo una fondazione a lui intitolata, per aiutare i bambini che si trovino nelle sue stesse condizioni».

L'obiettivo è trasformare il dolore in un presidio di controllo, affinché la ricerca progredisca e i protocolli di assistenza vengano blindati contro la negligenza.

La storia di Domenico deve diventare il catalizzatore per un’ottimizzazione dei processi: la vita di un bambino non può dipendere da una manciata di ghiaccio secco.

Per il biologo che opera nell'ambito dei trapianti, il caso del piccolo Domenico richiama l'attenzione sulla necessità di implementare sistemi di monitoraggio sempre più sofisticati, come le tecniche di perfusione ex vivo, che permettono di valutare la funzionalità dell'organo in un ambiente controllato prima del trapianto, riducendo il rischio di primary graft dysfunction (PGD).

Sotto la lente degli inquirenti non c’è solo l’atto chirurgico, ma la filiera del trasporto: l’uso di ghiaccio secco al posto del ghiaccio umido ha causato il congelamento del cuore, rendendolo un "organo bruciato".

Il dato più inquietante emerso dalle indagini riguarda la dotazione tecnologica: l’ospedale Monaldi pare avesse già in dotazione box di ultima generazione per il trasporto monitorato, ma per il prelievo a Bolzano sarebbe stata utilizzata una box obsoleta, priva di sensori termici e sistemi di isolamento avanzati.

Questo paradosso - avere la tecnologia ma non impiegarla - ha trasformato una procedura di eccellenza in un fallimento sistemico. Se fosse stato seguito un protocollo di validazione biologica rigido all'arrivo dell'organo, i parametri biochimici avrebbero

probabilmente mostrato un danno cellulare incompatibile con la vita. Il ruolo del biologo è fornire al chirurgo dati oggettivi per dire: «Questo organo non è biologicamente idoneo», evitando il rischio di procedere con un impianto senza speranza.

Per il biologo operante nei centri trapianti, questo evento infausto richiama la necessità impellente di implementare sistemi di monitoraggio sofisticati e protocolli rigidi. Non è più accettabile l'uso di contenitori passivi che affidino alla discrezionalità umana la gestione di temperature critiche.

La tecnologia OCS (Organ Care System) e le tecniche di perfusione ex vivo rappresentano oggi lo standard di sicurezza necessario: queste metodiche permettono di mantenere l'organo in uno stato fisiologico semipulsante, consentendo di valutarne la funzionalità metabolica e biochimica prima dell'impianto, riducendo drasticamente il rischio di Primary Graft Dysfunction (PGD).

La biologia clinica deve farsi garante di una «certificazione di qualità» dell'organo che sia indipendente dalle variabili logistiche. L'autopsia dovrà chiarire l'entità del danno cellulare subito dai miociti, ma il verdetto etico è già scritto: l'innovazione tecnologica è un requisito di sicurezza.

ÈImmunologia e Tipizzazione (HLA)

il compito più critico. Il biologo analizza il complesso maggiore di istocompatibilità (HLA).

Cross-match: Esegue test di compatibilità in tempo reale tra il siero del ricevente e i linfociti del donatore per escludere la presenza di anticorpi preformati che causerebbero un rigetto iperacuto (spesso fatale in pochi minuti).

Screening anticorpale: Monitora costantemente i pazienti in lista d'attesa per identificare eventuali sensibilizzazioni che potrebbero limitare le probabilità di trapianto.

Valutazione della Viabilità e del Danno Cellulare Nel caso di Domenico, questo è il punto dove la biologia clinica diventa centrale.

Analisi dei biomarcatori: Il biologo valuta i marker di citolisi (come le troponine per il cuore o le transaminasi per il fegato) che indicano se l'organo ha subito danni durante la fase di agonia del donatore o durante l'ischemia.

Perfusione ex vivo: I biologi gestiscono le macchine da perfusione che mantengono l'organo in vita fuori dal corpo. Qui monitorano parametri come il lattato, il pH e il consumo di glucosio per determinare se l'organo sta "recuperando" o se è troppo danneggiato per essere impiantato.

Sicurezza Infettivologica

Il biologo molecolare e il microbiologo de -

vono garantire, in tempi record (spesso poche ore), che il donatore non trasmetta patogeni pericolosi (HIV, Epatiti, CMV, o batteri multiresistenti). L'uso delle tecniche NAT (Nucleic Acid Testing) permette di ridurre il "periodo finestra" infettivo, aumentando la sicurezza del ricevente.

Conservazione e Catena del Freddo

Il biologo è responsabile della validazione dei protocolli di conservazione.

Soluzioni di preservazione: Studia e gestisce le soluzioni elettrolitiche ipertoniche che servono a "fermare" il metabolismo cellulare senza causare edema o lisi.

Validazione dei sistemi di trasporto: Come evidenziato dal caso del Monaldi, il biologo deve certificare che i contenitori (box) e i mezzi refrigeranti utilizzati mantengano l'organo in un range di temperatura rigoroso (solitamente 4 +-2°C), evitando sia il riscaldamento che, come purtroppo accaduto, il congelamento da ghiaccio secco.

Ricerca e Ingegneria Tissutale

Oltre la routine clinica, il biologo lavora alla frontiera della medicina:

Decellularizzazione: Ricerca su come "pulire" organi non idonei per usarli come impalcature biologiche da ricolonizzare con cellule del paziente.

Xenotrapianti: Studio della compatibilità tra organi animali (suini geneticamente modificati) e umani.

Il caso del piccolo Tommaso, il bambino napoletano che ha ricevuto un trapianto di cuore rivelatosi poi danneggiato, sta scuotendo l'opinione pubblica e accendendo i riflettori sulla tenuta del sistema trapiantologico italiano. Il timore principale, espresso chiaramente dal Ministro della Salute Orazio Schillaci, è il cosiddetto "effetto rebound": una brusca frenata delle donazioni alimentata dalla sfiducia e dal timore dei cittadini.

«Bisogna capire cosa è successo per non far perdere la fiducia verso un atto di grande altruismo», ha dichiarato Schillaci, sottolineando come la trasparenza sia l’unico antidoto alla paura. Il rischio è che un singolo evento critico possa vanificare anni di campagne di sensibilizzazione che hanno portato l'Italia a toccare vertici di eccellenza nel settore.

I primi segnali, seppur contenuti, sono già visibili. Secondo i dati forniti dall’Aido (Associazione Italiana per la Donazione di Organi), nell'ultima settimana di metà febbraio si è registrata una leggera flessione delle adesioni e qualche revoca di consensi precedentemente accordati. Flavia Petrin, presidente dell'associazione, getta però acqua sul fuoco: a fronte di 1,5 milioni di soci, le disdette degli ultimi giorni si contano nell'ordine di una decina. Un dato che non desta allarme immediato, ma che impone vigilanza, considerando che a gennaio si era registrato un "boom" con 4.500 nuove adesioni. La sfida comunicativa è ora quella di bilanciare il dolore per la vicenda di Tommaso con la realtà di un sistema che, nel solo 2024, ha superato i 4.500 trapianti eseguiti con successo.

Attualmente, circa 8.000 persone restano in lista d'attesa, sperando in quel "sì" che può cambiare il destino di intere famiglie. A sostegno del valore della donazione è intervenuto anche Reginald Green, padre del piccolo Nicholas, il cui gesto nel 1994 rivoluzionò la cultura del dono in Italia.

Dall'alto dei suoi 97 anni, Green ricorda come ogni famiglia in lutto abbia il potere di trasformare una tragedia in vita: «La storia di Tommaso ci ricorda quanto sia preziosa ogni donazione». Il messaggio delle istituzioni e del mondo del volontariato è univoco: l'errore o la fatalità non devono oscurare l'efficacia di un sistema che restituisce ogni anno migliaia di cittadini alla vita produttiva e sociale. (M. A.).

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A Milano, il convegno della Fnob dedicato alla medicina di laboratorio

D’Anna «La nuova veste della nostra professione è più vicina alle esigenze dei professionisti»

La professione del biologo in Italia sta vivendo una fase di profonda e storica trasformazione, caratterizzata da una maggiore autonomia, un riconoscimento ampliato delle competenze e prospettive occupazionali in forte crescita. Questo cambiamento epocale è stato illustrato dal Presidente della Federazione Nazionale degli Ordini dei Biologi (FNOB), Vincenzo D’Anna, che ha delineato il percorso di evoluzione della categoria in apertura dei lavori del convegno dal titolo “Medicina di laboratorio: qualità, innovazione e sostenibilità”, organizzato il 10 febbraio scorso a Milano, presso la Casa del Cardinale Ildefonso Schuster.

La riforma ha segnato il passaggio da un ordine centralizzato a una struttura basata su ordini territoriali, una scelta strategica per garantire una rappresentanza più efficace e vicina alle esigenze locali. «I biologi non potevano continuare a essere esclusi dalle professioni sanitarie, ma vi dovevano essere inseriti a pieno titolo» ha dichiarato D’Anna, sottolineando come l’ordine centralizzato potesse favorire “cricche di potere” a discapito della volontà degli iscritti. Questa transizione ha conferito ai biologi la facoltà di eleggere i propri dirigenti e di definire attività e prospettive specifiche per il proprio territorio, riconoscendo che le problematiche di un biologo a Trapani sono diverse da quelle di un biologo a Milano. Un pilastro fondamentale di questa “rifondazione” è rappresentato dai futuri decreti della legge 161/2021 sulle lauree abilitanti. Questi riepilogheranno le competenze dei biologi, superando la genericità della legge originaria del 1967 che non esplicitava discipline moderne come la genetica, la genomica, la nutrizione o la bioinformatica. La professione sarà separata in tre ambiti distinti: biologi generali e sanitari, biologi ambientali e biologi nutrizionisti, garantendo finalmente una chiara declaratoria di competenze e una certezza giuridico-legislativa finora carente. Le statistiche confermano il successo di questa evoluzione: i biologi, insieme ai matematici, vantano il maggior indice di occupazione professionale, con un incremento del 14%. I nuovi decreti aprono inoltre a campi innovativi nella medicina di laboratorio, come la medicina di precisione, predittiva e personalizzata, offrendo prospettive che superano quelle mediche in termini di innovazione. La biologia spaziale è un altro grande settore in espansione. In generale i biologi oggi possono svolgere fino a 80 diverse tipologie di attività.

Il Presidente D’Anna ha espresso grande orgoglio e rivendicato il ruolo della FNOB per aver contribuito a superare un passato in cui i biologi erano considerati “figli di un Dio minore” o “fratelli scelti dei medici”, soggetti a fenomeni di “apartheid” professionale. Ha esortato la categoria a non cadere nella “trappola” del campanilismo e del nazionalismo, definiti “l’ultimo rifugio di un briccone”, ma a lavorare per l’unità basata su sapienza, afflato, entusiasmo e intelligenza. La Federazione, ha ribadito, è qui per “aiutare, consigliare, tutelare”, senza interferire con l’autonomia degli ordini territoriali. Questa rivoluzione non solo rafforza la posizione dei biologi nel panorama professionale italiano, ma li proietta verso un futuro di nuove sfide e opportunità, consolidando il loro ruolo insostituibile nella scienza e nella società. (M. A.).

Dalla biologia molecolare alla biopsia liquida: le nuove frontiere della medicina di precisione nella lotta al tumore al colon che ha colpito l’attore a soli 48 anni

di Matilde Andolfo

La notizia della sua scomparsa, avvenuta l’11 febbraio, ha scosso l’opinione pubblica e, in breve tempo, ha fatto il giro del mondo. James Van Der Beek, l’indimenticabile Dawson dell’iconica serie TV, se n’è andato a soli 48 anni a causa di un cancro al colon-retto. Una malattia che lo stesso attore aveva reso nota nel 2023, scoperta quasi per caso durante un banale controllo di routine.

Colpisce la dimensione umana di questa tragedia, che ha coinvolto una famiglia numerosa trovatasi ad affrontare non solo il dolore, ma anche le ingenti difficoltà economiche legate alle cure. La solidarietà non è mancata: la raccolta fondi avviata dopo la sua morte ha raggiunto il milione di euro in pochi giorni, con donazioni arrivate anche da giganti del cinema come Steven Spielberg.

Restano le immagini potenti di un uomo che non si è mai piegato. James ha affrontato mesi difficili con una

dignità rara, circondato da sprazzi di luce e dall'affetto dei suoi cari.

Indimenticabile resterà l'evento di beneficenza “Dawson’s Creek Class Reunion” dello scorso settembre: mentre la moglie Kimberly e i sei figli cantavano sul palco la storica sigla della serie - "I Don't Want to Wait" di Paula Cole - James, assente per un'infezione, inviava un video colmo di speranza.

Le ultime settimane sono state un mosaico di tenerezza e di potenza: gli scatti sulla sedia a rotelle davanti al tramonto e la carezza finale dell'amico di sempre, Alfonso Ribeiro, il mitico Carlton della serie Willy, il principe di Bel-Air, accorso al suo capezzale. Oggi, dopo il ringraziamento della moglie Kimberly che ha chiesto un rispettoso silenzio, resta la sua eredità umana e un monito per tutti noi.

Il caso di Van Der Beek è lo specchio di un mutamento preoccupante: un uomo giovane, sportivo e senza familiarità per la patologia, colpito

da un adenocarcinoma allo stadio 3. I dati dell'American Cancer Society parlano chiaro: l'incidenza di questo tumore negli under 50 cresce dell'1-2% ogni anno dalla metà degli anni '90.

La ricerca oggi indaga su nuovi colpevoli: alterazioni del microbiota intestinale, esposizione precoce alle microplastiche, ceppi di Escherichia coli che producono colibactina, una tossina capace di danneggiare il DNA.

La testimonianza di James Van Der Beek è diventata un potente manifesto sulla necessità di non ignorare i sintomi, anche quando si è nel pieno della giovinezza, e sottolinea quanto sia cruciale abbassare la soglia di attenzione e anticipare i controlli se il corpo lancia dei segnali. Ecco perché in questo numero proveremo a dare risposte coinvolgendo la medicina ma anche la biologia.

Il futuro della lotta contro il cancro risiede nella biologia molecolare. Se i controlli tradizionali restano il "gold standard", la vera svolta è rappresentata dalla biopsia liquida, capace di intercettare frammenti di DNA tumorale nel sangue molto prima che i sintomi diventino evidenti.

I DATI DELL'AMERICAN CANCER

SOCIETY PARLANO CHIARO:

L'INCIDENZA DI QUESTO TUMORE

NEGLI UNDER 50 CRESCE

DELL'1-2% OGNI ANNO

DALLA METÀ DEGLI ANNI '90

Il tumore del colon-retto non è più solo una patologia dell'età avanzata. Tra stili di vita moderni e l'importanza vitale dello screening, facciamo chiarezza su come riconoscere i segnali e intervenire in tempo. L'intervista al professor Luigi Pasquale, direttore dell’UOC Gastroenterologia Ospedale Monaldi di Napoli.

Professore, quali sono i sintomi più comuni a cui dobbiamo prestare at tenzione?

«Il corpo ci invia segnali precisi, ma è fondamentale che questi siano persistenti per destare reale allarme. I campanelli d'allarme principali includono la presenza di sangue nelle feci (sia rosso vivo che scuro), dolori addominali ricorrenti, un’improvvisa alterazione delle abitudini intestinali - come stitichezza o diarrea prolungata, o l'alternanza tra le due - e un'anemia da carenza di ferro non altrimenti spiegata».

Un tempo si pensava fosse un tumore "da anziani". È ancora così?

«Tradizionalmente sì, l’età media alla diagnosi superava i 60 anni. Tuttavia, stiamo assistendo a un fenomeno preoccupante: l'aumento dei casi tra i soggetti sotto i 50, e talvolta anche sotto i 40 anni. È un incremento numericamente contenuto ma significativo, perché

coinvolge generazioni che un tempo non erano considerate a rischio. Il problema principale è psicologico: a 35 anni raramente si sospetta una neoplasia del colon, ritardando così la diagnosi».

Si parla spesso di "tumore silenzioso". Cosa succede all'interno dell'intestino?

«Esatto. Nelle fasi iniziali è quasi sempre asintomatico. Nel 90% dei casi, tutto ha origine da un polipo intestinale, chiamato adenoma. È un processo lento: dalla formazione del polipo alla comparsa del carcinoma passano circa sette anni, e ne servono altri tre perché si sviluppino metastasi. Identificare e rimuovere un polipo durante una colonscopia significa, di fatto, prevenire il tumore prima ancora che nasca».

Quanto pesano le nostre abitudini quo tidiane e quanto conta la familiarità?

«L'ambiente gioca un ruolo chiave. Negli ultimi vent’anni il nostro stile di vita è peggiorato: l’aumento di obesità, il consumo di alcol, carni rosse e cibi ultra-processati, uniti a una drastica riduzione delle fibre, hanno creato un terreno fertile per la malattia.

Esiste poi una componente genetica: sindromi specifiche o una semplice suscettibilità familiare aumentano il rischio. Anche patologie infiammatorie croniche come il Morbo di Crohn o la

rettocolite ulcerosa richiedono un monitoraggio più stretto. Chi ha familiari colpiti da polipi o tumori dovrebbe parlarne subito con il proprio medico per un piano di prevenzione personalizzato».

In Italia come funziona il protocollo di prevenzione?

«Lo screening nazionale offre gratuitamente il test del sangue occulto fecale tra i 50 e i 70 anni. È un esame semplice che va eseguito senza timore. Se il risultato è positivo, si procede con la colonscopia: un passaggio fondamentale che permette non solo la diagnosi, ma spesso la guarigione immediata tramite la rimozione delle lesioni precancerose».

Se la diagnosi è confermata, la chirur gia è l'unica strada?

«La chirurgia resta il pilastro del trattamento, ma oggi è molto meno invasiva. Utilizziamo tecniche laparoscopiche o robotiche che riducono i tempi di recupero. Il percorso è poi multimodale: in base all'esame istologico, possiamo integrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia. In alcune situazioni chemio e radio vengono eseguite prima dell’intervento. Anche situazioni che vent’anni fa apparivano disperate, oggi possono essere affrontate con ottime prospettive grazie a cure sempre più personalizzate». (M. A.).

Il professor Luigi Pasquale è un'eminenza nel campo della gastroenterologia e dell'endoscopia digestiva italiana. Dal 16 febbraio 2024, ricopre il ruolo di Direttore della UOC di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva presso l'AORN Ospedali dei Colli - Monaldi di Napoli.

La sua carriera è strettamente legata alla Società Italiana di Endoscopia Digestiva (SIED), di cui è stato Presidente Nazionale nel quadriennio 2018-2022. In questo ambito ha ricoperto ruoli di vertice, tra cui:

Direttore del Corso Nazionale Annuale SIED (2022-2024), Coordinatore del Comitato Scientifico SIED-AGENAS (2018-2022), Responsabile Amministrativo e Segretario Nazionale/Tesoriere (2016-2018).

Prima del prestigioso incarico al Monaldi, il professor Pasquale ha diretto per anni la stessa unità operativa presso l’ASL di Avellino (P.O. Ariano Irpino), dove è stato anche responsabile clinico per lo screening del cancro del colon-retto tra il 2006 e il 2009.

È noto per il suo impegno nella divulgazione scientifica e nella formazione, partecipando regolarmente come esperto a forum medici e iniziative di prevenzione.

GUIDA PRATICA ALLO SCREENING IN ITALIA

In Italia, lo screening è un servizio gratuito offerto dal Sistema Sanitario Nazionale, senza bisogno di impegnativa medica.

• Il Test (SOF): Ricerca del sangue occulto nelle feci. È un kit semplice da usare a casa e consegnare in farmacia o ai centri ASL.

• Target Standard: Generalmente offerto ogni 2 anni a uomini e donne tra i 50 e i 70 anni.

• Informazioni Regionali: Ogni Regione gestisce il proprio programma. Puoi trovare i dettagli specifici sulla guida di Fondazione AIRC agli screening regionali o sui portali dedicati come Salute Lazio e ATS Milano.

• Casi Speciali: Se hai familiarità (parenti di primo grado colpiti) o patologie infiammatorie, lo screening deve iniziare prima dei 45-50 anni su consiglio del gastroenterologo.

PREVENZIONE A TAVOLA: LE LINEE GUIDA

La salute dell'intestino passa da ciò che mangiamo. Secondo le raccomandazioni di Fondazione AIRC e delle principali autorità sanitarie, la dieta è la nostra prima difesa.

Cosa privilegiare:

• Fibre (almeno 25-30g al giorno): Cereali integrali (orzo, avena, farro), legumi, frutta e verdura fresca. Le fibre accelerano il transito intestinale, riducendo il tempo di contatto tra sostanze tossiche e pareti del colon.

• Antiossidanti naturali: Alimenti come aglio e cipolla contengono composti solforati che possono migliorare il sistema immunitario e rallentare la crescita di cellule anomale.

Cosa limitare o evitare:

• Carni rosse e processate: Limitare la carne fresca (bovina, suina, ovina) a non più di 300-500g a settimana ed evitare salumi e insaccati, classificati come cancerogeni certi per il colon.

• Alcol: Anche consumi ridotti aumentano il rischio.

• Zuccheri raffinati e grassi saturi: Correlati all'infiammazione e all'obesità, fattore di rischio per oltre 13 tipi di cancro.

La prof.ssa Marangoni ci guida tra evidenze scientifiche, sicurezza e strategie innovative per modularli a vantaggio della salute

di Emanuela Birra

Negli ultimi anni, il microbioma umano è passato dall’essere un semplice oggetto di studio a un protagonista della ricerca biomedica. Si è rivelato un elemento chiave nel modulare infezioni, risposta immunitaria e salute sistemica. Questa nuova consapevolezza ha messo in discussione una visione esclusivamente "patogeno-centrica" della malattia. Ha aperto la strada a strategie terapeutiche che si basano sulla modulazione degli ecosistemi microbici.

In questo contesto, il trapianto di microbiota fecale è uno degli esempi più concreti di come la conoscenza dei microrganismi possa diventare pratica clinica, soprattutto in campo infettivologico. Oggi, a distanza di alcuni anni dai primi studi clinici, l’attenzione si è spostata dalla novità del trattamento alla valutazione della sua affidabilità, sicurezza, riproducibilità e integrazione nei percorsi terapeutici.

Per fare il punto su ciò che è stato acquisito dalla ricerca e su quali sfide restino aperte, abbiamo intervistato Antonella Marangoni, Microbiologa clinica presso il Policlinico Sant’Orsola di Bologna, dove svolge attività di ricerca e diagnostica in microbiologia. Nel corso della sua carriera, si è concentrata nello studio delle infezioni batteriche, delle interazioni tra microrganismi e ospite e del ruolo del microbioma umano nei processi patologici e terapeutici.

La sua attività scientifica ha approfondito le applicazioni cliniche del trapianto di microbiota fecale e le strategie per modulare il microbioma. Ha mantenuto un’at -

tenzione costante sulla sicurezza, sulla validazione delle evidenze e sul trasferimento dei risultati della ricerca nella pratica clinica. Ha partecipato a numerosi studi e collaborazioni scientifiche, contribuendo al dibattito nazionale e internazionale su uno dei settori più attivi della medicina moderna.

Quando si parla di trapianto di microbioma, si tende spes so a presentarlo come una terapia “innovativa”. A suo avviso, qual è l’aspetto davvero rivoluzionario di questo approccio dal punto di vista scientifico e clinico?

Più che l’atto tecnico del trapianto in sé, l’aspetto davvero rivoluzionario del trapianto di microbiota fecale è il cambio di paradigma che introduce. Per la prima volta, in ambito clinico, non interveniamo su un singolo patogeno o su una specifica via molecolare, ma su un ecosistema biologico complesso.

È interessante notare come questa apparente “novità” abbia in realtà radici antiche: pratiche riconducibili al trasferimento di materiale fecale vengono già descritte nell’antica medicina cinese: infatti, abbiamo una testimonianza del IV secolo d.C. di un medico chiamato Ge Hong che prescriveva una “zuppa gialla” a base di feci umane per la cura di intossicazioni o diarree severe. Ciò che è cambiato oggi è la cornice scientifica che ci consente di comprenderne - almeno in parte - i meccanismi, di valutarne l’efficacia e di discuterne criticamente i limiti.

Dal punto di vista clinico, il trapianto di microbiota fecale o FMT (Fecal Microbiota Transplanation) ha mostrato

che ripristinare una funzione ecologica, più che eliminare un agente, può essere terapeuticamente decisivo. In questo senso, non è solo una terapia innovativa, ma un banco di prova per una medicina che integra ecologia microbica, fisiologia dell’ospite e pratica clinica.

In quali condizioni cliniche il trapianto di microbiota può oggi essere considerato una strategia terapeutica solida, supportata da evidenze sufficienti, e dove invece la ricer ca è ancora in una fase esplorativa?

Oggi è possibile distinguere con relativa chiarezza tra ambiti in cui il trapianto di microbiota fecale può essere considerato una strategia terapeutica solida e altri in cui la ricerca è ancora esplorativa. L’indicazione con il livello più alto di evidenza rimane l’infezione ricorrente da Clostridioides difficile, dove l’FMT agisce efficacemente come ripristino di una funzione ecologica fondamentale, la colonizzazione-resistenza. In questo contesto, l’effetto clinico è robusto e riproducibile.

Accanto a questo, stanno emergendo dati incoraggianti sull’uso dell’FMT in disbiosi severe associate a colonizzazione e/o infezioni da batteri multiresistenti, soprattutto in pazienti fragili. Anche qui il razionale è in primis ecologico: ristabilire una comunità microbica complessa può ridurre la persistenza dei patogeni e la probabilità di reinfezione, sebbene le evidenze siano meno standardizzate e forti rispetto a quelle relative a C. difficile.

In altre condizioni, come le malattie infiammatorie croniche intestinali - in particolare la rettocolite ulcero -

IL MICROBIOMA UMANO È PASSATO

DALL’ESSERE UN SEMPLICE OGGETTO DI STUDIO

A UN PROTAGONISTA DELLA RICERCA BIOMEDICA. SI È RIVELATO UN ELEMENTO CHIAVE NEL

MODULARE INFEZIONI, RISPOSTA IMMUNITARIA E SALUTE SISTEMICA

sa - i segnali di efficacia esistono, ma sono più eterogenei e fortemente dipendenti da variabili chiave: la selezione del donatore, la modalità di preparazione del materiale, la via e la frequenza di somministrazione, nonché il profilo microbiologico e immunologico di partenza del paziente.

Infine, per disturbi funzionali intestinali e per le indicazioni extra-intestinali (metaboliche, neurologiche, immunologiche), il razionale biologico è spesso convincente, ma le evidenze cliniche restano frammentarie. In questi casi, la sfida principale è distinguere correlazioni microbiota-fenotipo da reali relazioni causali e capire se l’FMT sia lo strumento più adatto o solo una tappa verso interventi microbici più definiti.

Nel suo percorso di ricerca, quali studi o ri sultati ritiene abbiano contribuito in modo più significativo a chiarire il ruolo del mi crobioma nelle infezioni e nelle applicazioni cliniche del trapianto?

Nel mio percorso di ricerca sono stati particolarmente formativi alcuni studi che han -

no contribuito a ridefinire il ruolo del microbioma nella suscettibilità alle infezioni.

Tra i lavori fondamentali ricorderei innanzitutto quello di van Nood et al. (“Duodenal Infusion of Feces for Recurrent Clostridium difficile”, New England Journal of Medicine, 2013), primo studio randomizzato controllato, pietra miliare in ambito di FMT e l’articolo di Buffie et al. (“Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile”, Nature, 2015) sul concetto di resistenza alla colonizzazione come base ecologica della protezione contro patogeni intestinali.

Un altro riferimento cruciale per la comunità clinica è il Consensus europeo di Roma (“European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice”, Gut, 2017), che ha codificato le indicazioni, i criteri di selezione dei donatori, le modalità di somministrazione e gli aspetti di sicurezza dell’FMT nella pratica clinica.

Infine, è fondamentale un lavoro uscito lo scorso anno, dal titolo “International Consensus Statement on Microbiome Testing in Clinical Practice” (Porcari et al., The Lancet, 2025), in cui si riflette sul tema più ampio dell’integrazione del microbioma nella pratica clinica, sottolineando la necessità di rigore metodologico, appropriatezza clinica e interpretazione funzionale dei dati microbiologici e l’attenzione che si deve porre per evitare usi distorti della mappatura del microbioma.

Con il passaggio dalla ricerca alla pratica cli nica, come è cambiato nel tempo il suo ruolo di scienziata e quali responsabilità ha senti to crescere maggiormente?

Nel mio caso, il rapporto tra ricerca e pratica clinica non è mai stato un passaggio netto, ma piuttosto un percorso intrecciato fin dai tempi di giovane specializzanda in Microbiologia e Virologia. Questo ha reso naturale concepire la ricerca non come un esercizio puramente accademico, ma come uno strumento per rispondere a bisogni clinici concreti, spesso emergenti e complessi. Con il tempo, tuttavia, è cresciuta soprattutto la responsabilità di tradurre correttamente la complessità biologica, evitando sia semplificazioni eccessive, sia promesse non

supportate dai dati. Nel campo del microbioma, dove il confine tra innovazione e hype è particolarmente sottile, il ruolo del microbiologo clinico diventa anche quello di garante del rigore: definire indicazioni appropriate, contribuire a standard condivisi e comunicare in modo onesto limiti, incertezze e potenzialità.

È fondamentale promuovere una cultura del microbioma fondata su evidenze solide, interdisciplinarità e senso critico, affinché il passaggio dalla ricerca alla clinica avvenga in modo sostenibile e realmente utile.

Per tale motivo, all’interno della società scientifica AMCLI (Associazione Microbiologi Clinici Italiani) esiste dal 2022 un gruppo di lavoro sul microbiota e ci siamo impegnati a fare uscire entro l’anno il percorso per FMT, che potrà essere di aiuto per i centri che vogliono implementare tale pratica.

Ogni innovazione terapeutica porta con sé entusiasmo ma anche rischi di semplificazione. Dove, secondo lei, è necessario oggi mantenere maggiore cautela quando si parla di trapianto di microbioma?

Oggi la cautela è necessaria soprattutto nel modo in cui il trapianto di microbiota viene raccontato e utilizzato. Il rischio principale è ridurlo a una procedura plug-and-play, come se il trasferimento di un microbioma “sano” potesse produrre effetti prevedibili e universalmente replicabili.

In realtà, il trapianto interviene su un ecosistema dinamico e altamente contestuale, profondamente influenzato dal profilo dell’ospite, e questo impone prudenza nelle aspettative e nell’interpretazione dei risultati.

È inoltre fondamentale mantenere un atteggiamento critico nell’estensione delle indicazioni cliniche: l’interesse verso applicazioni extra-intestinali o multifattoriali è scientificamente stimolante, ma deve procedere di pari passo con studi ben

disegnati, evitando di confondere correlazioni biologiche con reali relazioni causali.

Infine, la cautela riguarda anche la responsabilità collettiva della comunità scientifica. Standardizzazione, sicurezza, regolazione e comunicazione corretta sono elementi imprescindibili affinché il trapianto di microbiota non resti un’innovazione affascinante ma fragile, bensì diventi uno strumento clinico solido, inserito in una visione più ampia di medicina basata sull’ecologia dei sistemi biologici.

La professoressa Tatjana Baldovin, coordinatrice del laboratorio di Igiene e Microbiologia Applicata dell’Università di Padova, ci spiega perché il fenomeno è così diffuso e come combatterlo

di Ester Trevisan

Antibiotico-resistenza: tutti ne parlano ma in pochi la conoscono davvero. Professoressa Baldovin, spieghiamo cos’è e come si sviluppa?

L’antibiotico resistenza è un fenomeno evolutivo naturale, che avviene come forma di adattamento all’ambiente, in cui i batteri acquisiscono o selezionano mutazioni e geni che li rendono insensibili agli antibiotici. L’uso improprio o eccessivo di questi farmaci accelera la selezione di ceppi resistenti, riducendo l’efficacia terapeutica e complicando il trattamento delle infezioni.

Secondo un recente report dell’Istituto superiore di sani tà, i tassi alti di antibiotico-resistenza in Italia mostrano qualche segno di miglioramento. Ma si tratta comunque di un fenomeno ancora troppo dif fuso. Perché?

Purtroppo, nonostante gli sforzi messi in atto da anni per contrastare il fenomeno, l’antibiotico-resistenza continua a rappresentare uno dei principali problemi di Sanità Pubblica, con un forte impatto sanitario ed economico. I motivi sono diversi, in particolare legati ancora ad un uso inappropriato ed eccessivo nell’uomo, a livello zootecnico e in agricoltura, ai meccanismi biologici intrinseci dei microrganismi indotti dalla pressione selettiva e a dinamiche come la mobilità globale e la mancanza di nuove molecole antibiotiche.

È un fenomeno complesso e rappresenta una delle sfide sanitarie più importanti a livello globale.

Ogni anno miete circa 12mila vittime, pari a un terzo di tutti i decessi registrati tra i pazienti ricoverati in ospe dale. Come si può combattere questo nemico?

L’antibiotico resistenza va combattuta efficacemente attraverso azioni coordinate e multidisciplinari, adottando un approccio “One Health” che coinvolga la salute umana, animale e dell’ambiente, strettamente interconnesse e secondo una logica quanto più completa e integrata. Anche una governance di sistema, sostenuta da una leadership forte, è fondamentale per definire politiche e strategie di contrasto al problema.

Quali strategie si possono adottare per prevenirla?

Per contrastarla servono stewardship antibiotica rigorosa, diagnosi microbiologica rapida, controllo delle infezioni, igiene ospedaliera, sorveglianza epidemiologica dei ceppi resistenti, ricerca e sviluppo di nuovi vaccini e antibiotici e, infine, educazione e formazione.

Quali sono i batteri più difficili da debellare?

I batteri più difficili da debellare sono quelli che sviluppano resistenze multiple e meccanismi di adattamento avanzati. In Italia, le percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici per gli otto patogeni sotto sorveglianza continuano a mantenersi elevate, con criticità elevate nei Gram negativi - Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa resistenti ai carbapenemi ed Escherichia coli multiresistente - e Gram-positivi come Staphylococcus aureus meticillina re -

sistente, Enterococcus faecium vancomicina resistente e Streptococcus pneumoniae.

Nel resto dell’Europa qual è la situazione? Ci sono Paesi che hanno messo in campo buone pratiche da cui trarre esempio?

In Europa la situazione è eterogenea, peggiore nelle regioni meridionali, centrali e orientali. I Paesi del Nord, come Svezia, Danimarca e Paesi Bassi, mostrano bassi livelli di antibiotico resistenza grazie ad un uso controllato degli antibiotici, attenta sorveglianza microbiologica e prevenzione delle infezioni. Anche Germania e Francia hanno rafforzato programmi di stewardship e monitoraggio. Queste buone pratiche dimostrano che politiche coordinate e continuità nel tempo riducono la diffusione dei ceppi resistenti.

Microscopio, batteri, virus e camice bianco erano la sua aspirazione sin da bambina oppure è stata folgorata sulla via degli studi?

La passione per il mondo microscopico c’è sempre stata, poi si è consolidata nel tempo, alimentata dallo studio e dalla curiosità scientifica per diventare, successivamente, una scelta consapevole e convinta. Più che una folgorazione, è stato un percorso fatto di interesse costante e approfondimento.

Tra attività didattica, formazione, ricerca, convegni e se minari in giro per l’Italia, riesce a trovare il tempo anche per la vita privata? E come le piace trascorrere le ore li bere dal lavoro?

Non è sempre facile conciliare tutto, ma è essenziale trovare spazi per sé e da dedicare agli altri. Il contatto diretto con la natura per me è fondamentale: stare all’aria aperta, fare escursioni e condividere il tempo libero con la famiglia e gli amici mi aiuta a recuperare le energie e a mantenere un buon equilibrio tra impegni e vita privata.

Un consiglio per i giovani biologi che vogliono dedicare la loro carriera professionale alla ricerca.

A chi desidera intraprendere una carriera nella ricerca suggerirei di coltivare curiosità e interesse, senza scoraggiarsi davanti alle difficoltà. La ricerca richiede impegno e formazione continua, perché i risultati si ottengono con la costanza e la dedizione. Rigore scientifico e spirito di squadra, inoltre, sono fondamentali per una ricerca efficace e innovativa.

I BATTERI PIÙ DIFFICILI DA DEBELLARE

SONO QUELLI CHE SVILUPPANO RESISTENZE

MULTIPLE E MECCANISMI DI ADATTAMENTO

AVANZATI. IN ITALIA, LE PERCENTUALI

DI RESISTENZA ALLE PRINCIPALI

CLASSI DI ANTIBIOTICI PER GLI

OTTO PATOGENI SOTTO SORVEGLIANZA

CONTINUANO A MANTENERSI ELEVATE

Tatjana Baldovin ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche con orientamento biologico fisio-patologico e il dottorato all’Università di Padova. Attualmente è professoressa associata di Igiene alla Scuola di Medicina e Chirurgia dell’ateneo patavino. La sua attività di ricerca si concentra principalmente sull’epidemiologia e la prevenzione delle malattie infettive, documentata da numerose pubblicazioni su riviste internazionali. Coordina le attività del laboratorio universitario di Igiene e Microbiologia Applicata.

In questo primo scorcio di 2026

l’attenzione dei media si è concentrata su Mariano Barbacid, biochimico molecolare spagnolo e direttore del gruppo di Oncologia sperimentale del Centro Nazionale Spagnolo per la Ricerca sul Cancro (Cnio), in seguito alla pubblicazione di uno studio che presenta risultati incoraggianti nella ricerca sul cancro al pancreas. Si tratta di un ambito particolarmente complesso, caratterizzato da una mortalità elevata e da limitate opzioni terapeutiche. Per comprendere il significato di questi dati è utile analizzare il profilo dello studioso, il contesto epidemiologico della malattia e il contenuto della ricerca.

Mariano Barbacid è nato a Madrid nel 1949. Si è laureato in Chimica presso l’Universidad Complutense, per poi proseguire la sua formazione negli Stati Uniti con studi di specializzazione in biologia molecolare. Negli anni successivi ha svolto attività di ricerca in alcuni dei principali centri oncologici americani, tra cui l’MD Anderson Cancer Center di Houston.

In seguito, è stato direttore del National Cancer Institute del Maryland, incarico che ha ricoperto fino al 1998. In quell’anno è rientrato in Spagna con il compito di fondare e dirigere il Centro Nazionale Spagnolo per la Ricerca sul Cancro. Sotto la sua guida, il Cnio è diventato uno dei principali poli europei per lo studio delle malattie oncologiche.Nel corso della sua carriera, Barbacid ha pubblicato oltre 300 articoli scientifici su riviste internazionali ed è stato coinvolto in numerosi progetti

di ricerca finanziati a livello europeo e internazionale. Il lavoro di Barbacid è noto soprattutto per i contributi allo studio degli oncogeni, ovvero i geni che, in presenza di specifiche mutazioni, favoriscono la trasformazione delle cellule normali in cellule tumorali.

Nel 1982 ha partecipato all’isolamento del primo oncogene umano e all’identificazione di una mutazione direttamente associata allo sviluppo di tumori. Questa scoperta ha rappresentato un passaggio importante nella comprensione molecolare del cancro.

Successivamente ha contribuito all’isolamento dell’oncogene

Trk e allo studio di altri meccanismi genetici coinvolti nella proliferazione cellulare incontrollata. Queste ricerche hanno posto le basi per lo sviluppo delle terapie mirate, oggi utilizzate in diversi ambiti dell’oncologia.

Come è noto, il tumore al pancreas è una delle forme più aggressive. È caratterizzato da una diagnosi spesso tardiva, da una progressione rapida e da una risposta limitata ai trattamenti disponibili.

Chi è Mariano Barbacid: tutto quello che del suo studio sulla neoplasia dalla

In Italia si stimano circa 14mila nuovi casi all’anno. La sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi resta inferiore al 10%. La mortalità è molto elevata: nella maggior parte dei casi, il numero dei decessi è simile a quello delle nuove diagnosi annuali.

A livello globale, il cancro al pancreas colpisce oltre 500mila persone ogni anno. Nei Paesi industrializzati rappresenta una delle principali cause di morte per tumore e le proiezioni indicano un possibile aumento nei prossimi decenni, anche in relazione all’invecchiamento della popolazione.

Le opzioni terapeutiche attuali comprendono chirurgia, chemioterapia e, più recentemente, farmaci a bersaglio molecolare. Tuttavia, solo una minoranza dei pazienti è candidabile all’intervento chirurgico e le terapie farmacologiche mostrano spesso un’efficacia limitata nel tempo.

Il recente lavoro coordinato da Barbacid si concentra su una strategia di trattamento basata sull’uso combinato

di tre farmaci, progettati per interferire con specifici meccanismi molecolari coinvolti nella crescita tumorale. In particolare, la terapia agisce su tre bersagli: le proteine Egfr e Stat3, implicate nei processi di proliferazione cellulare, e l’oncogene Kras, mutato nella maggioranza dei casi di tumore pancreatico.

Secondo quanto riportato dagli autori della ricerca che è stata pubblicata sulla rivista Pnas, i risultati dei primi esperimenti indicano una riduzione significativa delle cellule tumorali, accompagnata da una limitata tossicità.

La risposta osservata risulta prolungata nel tempo rispetto a quanto registrato con altri approcci sperimentali

Lo studio è frutto del lavoro congiunto di diversi ricercatori del Cnio, coordinati da Barbacid insieme alla biologa Carmen Guerra: pur essendo i primi segnali incoraggianti, gli esperti sottolineano che i risultati ottenuti non consentono, al momento, un’applicazione immediata in ambito clinico. Sono necessari ulteriori studi per confermare l’efficacia e la sicurezza del trattamento e per valutarne la possibile traduzione in protocolli terapeutici per i pazienti. Negli ultimi anni, alcuni farmaci diretti contro Kras sono stati approvati per l’uso clinico, ma la loro efficacia è spesso limitata dallo sviluppo di resistenze. L’approccio combinato proposto dal gruppo spagnolo mira proprio a superare questo problema, intervenendo simultaneamente su più vie molecolari. Resta da verificare se questa strategia potrà essere confermata in studi successivi e se potrà portare a benefici concreti per i pazienti. (D. E.).

dalla

sapere e i risultati incoraggianti

mortalità ancora molto elevata

Capire come agiscono le cellule tumorali è una sfida che la ricerca ha posto da tempo in cima alla lista delle priorità. Proprio di recente si è celebrata la Giornata Mondiale del Cancro, iniziativa promossa dall’Unione Internazionale per il Controllo del Cancro e dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per mantenere alta l’attenzione su quella che è una delle principali cause di morte nel mondo.

I numeri e le previsioni restano allarmanti, nonostante gli evidenti passi avanti compiuti negli ultimi anni: le stime riferiscono che entro il 2050 si potrebbe superare quota 35 milioni di diagnosi. Per intenderci: nel 2022 sono

state 20 milioni le persone a cui è stato diagnosticato un tumore per un totale di 9,7 milioni di decessi. La speranza, allora, passa dai nuovi studi, dalle ore trascorse in laboratorio con l’obiettivo di provare a far luce su un male che costituisce una minaccia globale. Proprio dall’Italia arriva una scoperta importante, che può segnare un punto di svolta.

Un gruppo interdisciplinare dell’Istituto Airc di Oncologia Molecolare Ets (Ifom) di Milano, dell’Università Statale di Milano e dell’Università degli Studi di Perugia, del Cnrs-Institut Curie di Parigi e dell’Istituto Officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom) di Perugia ha messo a punto una nuova piattafor -

Possibile svolta nella lotta al cancro: sviluppata una piattaforma innovativa che apre le porte a nuove terapie

ma di microscopia fotonica integrata che consente di osservare in tempo reale come agiscono le cellule tumorali, come ricevono e trasformano gli stimoli meccanici e come le risposte a tali stimoli possono influenzare la crescita di un tumore, la sua invasività e la capacità di dare metastasi.

I risultati della ricerca, coordinata da Giorgio Scita e Brenda Green dell'Ifom e da Silvia Caponi del Cnr-Iom, sono stati pubblicati sull’autorevole rivista Advanced Science: grazie a questa intuizione, sarà possibile capire meglio come progrediscono i tumori e, di conseguenza, l’obiettivo è riuscire a ottenere nuove ed efficaci terapie per contrastarli.

Nel dettaglio, la piattaforma, che combina per la prima volta la tecnica Brillouin, in grado di misurare tramite la luce le proprietà meccaniche, e la tecnologia Raman, capace di rivelare invece le proprietà biochimiche, consente di misurare simultaneamente proprietà meccaniche e risposte biochimiche in sferoidi, ossia masse cellulari microscopiche in tre dimensioni, ottenuti da cellule di tumore del seno. Ebbene, dagli esperimenti condotti è emerso che deformazioni cicliche attivano rapidamente il gene dello stress ATF3, da cui conseguono comportamenti più invasivi. Nelle parole di Silvia Caponi, fisica del Cnr-Iom di Perugia, la portata di quanto venuto a galla: «Per la ricerca sul cancro questo progresso è fondamentale. La piattaforma rappresenta un salto di qualità nella diagnostica ottica».

«Questa tecnologia - evidenzia il direttore del laboratorio Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali di Ifom Ets, Giorgio Scita - apre una nuova prospettiva per lo studio dei tumori in sistemi tridimensionali come gli sferoidi tumorali. Un importante passo avanti». (D. E.).

RICERCATORI DELL’IOCB DI PRAGA

SONO RIUSCITI A OSSERVARE

L’INIZIO DELLA TRASCRIZIONE

IN VITRO E HANNO DESCRITTO

UN NUOVO MECCANISMO LEGATO

AI CAP ALARMONE E ALLO STRESS CELLULARE

Gli scienziati dell’Istituto di Chimica Organica e Biochimica dell’Accademia Ceca delle scienze di Praga (IOCB) hanno identificato un meccanismo molecolare finora sconosciuto attraverso il quale può essere avviata la trascrizione delle informazioni genetiche dall’acido desossiribonucleico (DNA) all’acido ribonucleico (RNA). I ricercatori hanno focalizzato il loro studio su una specifica classe di molecole note come alarmoni, che si trovano nelle cellule di una vasta gamma di organismi e i cui livelli spesso aumentano in condizioni di stress cellulare. I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature Chemical Biology.

Come spiegano gli autori dello studio, le molecole di acido ribonucleico possono presentare alla loro estremità una serie di modificazioni chimiche, denominate “cappucci” (cap). Negli organismi eucarioti, comprese le cellule umane, il cap più classico dell’mRNA svolge un ruolo fondamentale nel garantire la stabilità della molecola e nel regolarne il destino successivo all’interno della cellula. Negli ultimi anni, tuttavia, è diventato chiaro che esistono anche cap alternativi e non canonici, sebbene la loro formazione e i meccanismi con cui si legano all’RNA rimangano solo parzialmente compresi. Questi, come spiegato nello studio, includono i cap alarmone, formati da molecole di dinucleoside polifosfato, che proteggono l’RNA cellulare nei momenti in cui la cellula è minacciata.

L’RNA con cappuccio di polifosfati dinucleosidici è stato scoperto solo di recente nei bat-

teri e negli eucarioti e rappresenta una classe di modifiche all’estremità 5’ che si differenzia dal classico cappuccio di 7-metilguanosina. Mentre il cappuccio standard serve a proteggere l’mRNA e facilitare la traduzione, i cappucci di polifosfati dinucleosidici sono spesso derivati da metaboliti cellulari. In molti organismi, inclusi batteri e cellule eucariotiche, questi cappucci vengono incorporati durante l’inizio della trascrizione quando l’RNA polimerasi utilizza un dinucleoside polifosfato come “primer” invece di un singolo nucleoside trifosfato (NTP).

Nello studio, Hana Cahová e i suoi colleghi hanno osservato la RNA polimerasi batterica e hanno studiato come questo enzima possa avviare la trascrizione utilizzando polifosfati dinucleosidici (NpN) invece dei normali mattoni dell’RNA. Negli organismi procarioti ed eucarioti, la concentrazione di dinucleosidi polifosfati aumenta drasticamente durante lo stress cellulare ossidativo o termico. L’inserimento di questi cappucci nell’RNA funge quindi da segnale o risposta a tali condizioni.

Nello studio gli autori hanno descritto per la prima volta a livello atomico come l’RNA con un cappuccio alarmone possa essere generato direttamente all’inizio della trascrizione genica. Gli scienziati hanno utilizzato una serie di modelli di DNA in combinazione con polifosfati dinucleosidici e RNA polimerasi modello proveniente dal Thermus thermophilus. Dalla ricerca è emerso che il sito di inizio della trascrizione può variare in base alla compatibilità tra il modello specifico e il polifosfato dinucleosidico. Gli scienziati hanno anche osservato che i NpN si legano attraverso un tipo di accoppiamento di basi diverso da quello tipicamente osservato.

Il lavoro, chiariscono gli autori, fornisce una spiegazione strutturale di come i polifosfati

dinucleosidici iniziano la trascrizione dell’RNA. Utilizzando dati di microscopia elettronica criogenica, il team ha mostrato come le molecole di polifosfati dinucleosidici si legano all’interno del sito attivo della RNA polimerasi, ovvero il nucleo dell’enzima dove viene trascritta l’informazione genica. Hana Cahová ha affermato: «Stiamo descrivendo qualcosa che accade realmente nelle cellule e che ora siamo in grado di osservare direttamente a livello delle singole molecole. Questo ci permette di rispondere a domande fondamentali sui processi cellulari, come ad esempio il modo in cui le cellule si adattano allo stress. L’RNA svolge un ruolo centrale in questo processo, poiché trasporta la cascata di informazioni alla base di qualsiasi risposta cellulare, ad esempio alle condizioni di pericolo causate dalla carenza di nutrienti o dallo shock termico».

L’impiego della microscopia elettronica criogenica è stato determinante per il progetto. Nella microscopia crioelettronica il campione viene studiato a temperature criogeniche e osservato nel suo ambiente nativo senza essere colorato o fissato in alcun modo. Si tratta pertanto di una tecnica particolarmente utile in biologia strutturale dove è fondamentale poter osservare le macromolecole biologiche nella loro conformazione nativa.

Tomáš Kouba, uno degli autori dello studio, ha spiegato quali sono i vantaggi della tecnica: «La microscopia elettronica criogenica ci permette di congelare le molecole biologiche in uno stato molto vicino alla loro forma naturale e quindi di determinarne la struttura tridimensionale». «Ciò ci ha permesso - ha proseguito Kouba - di guardare direttamente nei centri attivi degli enzimi e di osservarne la funzione fino al livello atomico». (S. B.).

Corso Ecm

Nutrizione Clinica in Oncologia e Pediatria

Evidenze, Esperienza e Casi reali

23 aprile 2026

Milano

4.2 Ecm

Uno studio americano ha individuato un meccanismo che consente ai batteri di trasmettere informazioni genetiche che favoriscono virulenza e multiresistenza agli antibiotici

LA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI È IN AUMENTO A LIVELLO GLOBALE. I CEPPI BATTERICI STANNO DIVENTANDO SEMPRE PIÙ VIRULENTI E RESISTENTI A PIÙ TIPI DI FARMACI, LE OPZIONI

TERAPEUTICHE A DISPOSIZIONE SI STANNO RIDUCENDO

Un team di biologi dell’Università americana di Albany ha identificato nei batteri un sistema di comunicazione che permette lo scambio di informazioni genetiche e favorisce l’acquisizione di resistenze a più classi di antibiotici.

La nuova ricerca approfondisce la comprensione dei meccanismi attraverso cui i microrganismi sviluppano la resistenza a farmaci un tempo efficaci, un tema sempre più centrale e urgente per la ricerca biomedica.

Oggetto dello studio, pubblicato sulla rivista Nature Communications, è il batterio Listeria monocytogenes, presente nel suolo, nell’acqua e nella vegetazione. Questo microrganismo può contaminare numerosi alimenti, tra cui latte, verdure, formaggi molli e carni poco cotte, ed è responsabile della listeriosi, una patologia che può diffondersi anche al sangue e al cervello, dando origine a condizioni potenzialmente letali come sepsi, meningite ed encefalite.

Il nuovo studio potrebbe fornire informazioni utili per lo sviluppo di nuovi farmaci e, potenzialmente, di futuri approcci per la medicina personalizzata.

Cheryl Andam, autore responsabile dello studio e professore presso l’Università di Albany, ha affermato: «La resistenza agli antibiotici è in aumento a livello globale. I pazienti contraggono infezioni un tempo curabili, ma poiché i ceppi batterici stanno diventando sempre più virulenti e resistenti a più tipi di farmaci, le opzioni terapeutiche a disposizione si stanno riducendo».

«Nella corsa per capire come ciò avvenga –ha continuato Andam - le nostre ultime sco -

perte svelano un pezzo fondamentale del puzzle: i batteri possiedono intricate reti di comunicazione, all’interno delle quali i diversi componenti sono in grado di interagire e collaborare in modi finora sconosciuti».

Come spiegato dagli autori dello studio, nelle cellule dei batteri esistono brevi frammenti di DNA chiamati “elementi genetici mobili” che trasportano informazioni e si presentano in molte forme diverse, tutte con funzioni e strutture differenti. In genere questi elementi sono raggruppati, in base alle loro caratteristiche, in categorie come plasmidi, fagi e trasposoni.

«Prima di questo studio – rivela Andam - sapevamo che gli elementi genetici mobili di un particolare tipo potevano scambiarsi informazioni tra loro; quello che non sapevamo è che anche tipi diversi di elementi genetici mobili possono comunicare

scambiandosi frammenti di DNA, trasmettendo informazioni che aiutano l’agente patogeno a sviluppare resistenza ai farmaci e ad aumentare la trasmissibilità. Questa comprensione amplia la nostra visione della comunicazione intercellulare e anche del modo in cui gli agenti patogeni evolvono per diventare più letali».

Nello studio i ricercatori hanno analizzato sequenze di DNA estratte da 936 campioni di L. monocytogenes prelevati da pazienti affetti da listeriosi. Attraverso l’impiego di specifici programmi bioinformatici gli scienziati hanno identificato all’interno dei genomi batterici diversi tipi di elementi genetici mobili.

Per comprendere come questi elementi condividono il DNA tra loro, i ricercatori hanno creato un diagramma di rete in cui ogni elemento genetico mobile era rappresentato da un punto mentre le connessioni tra gli

elementi che condividevano sequenze di DNA simili erano indicate da linee. Identificando le sequenze di DNA di lunghezza minima e confrontandole tra i diversi elementi genetici mobili, i ricercatori sono riusciti a ricostruire lo scambio di informazioni tra i vari tipi di elementi genetici mobili.

Secondo gli autori dello studio, la scoperta cambia la comprensione di come avviene la diffusione di tratti batterici clinicamente rilevanti, compresa la resistenza agli antimicrobici. In particolare la ricerca ha dimostrato che il trasferimento di DNA tra diversi tipi di elementi genetici mobili amplia notevolmente la distribuzione e la mobilità dei geni di resistenza e dei geni di virulenza.

«Quando questi diversi tipi di elementi genetici mobili – prosegue Andam - scambiano materiale genetico, possono creare nuove combinazioni di geni che trasmettono resistenza a più classi di antibiotici: ad esempio, un elemento che trasporta tre geni di resistenza può acquisirne altri tre da un altro elemento, dando origine a un vettore con sei geni di resistenza. Le cellule batteriche che acquisiscono tali elementi possono imparare a resistere a più tipi di antibiotici, rendendo le infezioni sempre più difficili da trattare».

Oltre a contribuire allo sviluppo di farmaci più efficaci, i ricercatori auspicano che lo studio possa in futuro essere impiegato anche come strumento predittivo.

«Man mano che comprendiamo meglio i complessi meccanismi che agiscono all’interno dei diversi ceppi di un particolare patogeno – ha concluso Andam - diventa possibile prevedere con maggiore precisione il farmaco più efficace nel trattamento di un determinato ceppo. Ciò potrebbe aiutare i medici a identificare il trattamento migliore in modo più efficiente, migliorando i risultati per il paziente quando il tempo è un fattore critico».

© Gorodenkoff/shutterstock.com

UNO STUDIO DIMOSTRA

CHE QUESTE CELLULE SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE

PER LO SVILUPPO CEREBRALE

NEI PIÙ PICCOLI PRIMA DI CAMBIARE FUNZIONE CON L’AVANZARE DELL’ETÀ

Per molto tempo le cellule senescenti sono state considerate un segno inequivocabile del declino dell’organismo. Si tratta di cellule invecchiate, che hanno smesso di dividersi e non svolgono più correttamente le loro funzioni. Accumulate nei tessuti, sono associate all’invecchiamento e a numerose patologie, tra cui le malattie neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson. Oggi, però, una nuova ricerca dimostra che queste cellule non rappresentano solo un problema: nel cervello dei bambini svolgono addirittura un ruolo positivo e fondamentale per lo sviluppo.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell e condotto da un team della Icahn School of Medicine al Mount Sinai di New York, ha rivelato la presenza di cellule senescenti nel cervello di bambini sotto i cinque anni di età. Una scoperta che ribalta molte convinzioni precedenti e apre nuove prospettive sul modo in cui il cervello cresce, si organizza e invecchia nel corso della vita.

Le cellule senescenti sono cellule che, per vari motivi, entrano in uno stato di arresto permanente: non si dividono più, ma rimangono metabolicamente attive. Spesso rilasciano sostanze infiammatorie e segnali chimici che possono danneggiare i tessuti circostanti. Per questo motivo sono considerate una delle cause principali dell’invecchiamento biologico.

Negli adulti e negli anziani, l’accumulo di queste cellule è legato al deterioramento degli

organi, alla perdita di funzionalità e all’aumento del rischio di malattie croniche. Fino a poco tempo fa, si pensava che la loro presenza fosse quasi esclusivamente un fenomeno legato all’età avanzata. La nuova ricerca dimostra, invece, che la senescenza cellulare è presente anche nelle prime fasi della vita, con un significato completamente diverso. Analizzando campioni di corteccia cerebrale provenienti da 187 soggetti, ottenuti durante interventi chirurgici, i ricercatori hanno osservato chiari segni di senescenza sia nei cervelli anziani sia in quelli in via di sviluppo. Incrociando questi dati con immagini di risonanza magnetica, è stato possibile collegare le caratteristiche molecolari a quelle strutturali del cervello. Il risultato è sorprendente: nei bambini le cellule senescenti sembrano contribuire all’organizzazione delle reti neurali e alla corretta forma -

zione delle strutture cerebrali. In altre parole, aiutano il cervello a costruirsi nel modo giusto.

Secondo Anina Lund, prima autrice dello studio, questi dati confermano l’ipotesi secondo cui alcuni meccanismi biologici sono utili nelle prime fasi della vita, ma diventano dannosi con il passare del tempo. Si tratta di un fenomeno noto in biologia evolutiva come pleiotropia antagonista: un singolo gene o processo può avere effetti positivi in gioventù e negativi in età avanzata.

Un altro aspetto importante dello studio riguarda il fatto che la senescenza non ha lo stesso effetto in tutte le cellule del cervello. I ricercatori hanno osservato differenze significative tra vari tipi cellulari. Nella microglia, che rappresenta il sistema immunitario del cervello, la presenza di cellule senescenti è associata a un aumento del volume cerebrale. Questo suggerisce che, durante lo sviluppo, queste cellule possano favorire la crescita e la maturazione delle strutture nervose.

Al contrario, nei neuroni eccitatori, responsabili della trasmissione dei segnali che stimolano altri neuroni, la senescenza è collegata a una riduzione del volume. Ciò indica che lo stesso processo biologico può avere conseguenze opposte a seconda del contesto e del tipo di cellula coinvolta.

Questa complessità dimostra quanto sia delicato l’equilibrio che regola lo sviluppo cerebrale e quanto sia rischioso semplificare eccessivamente il ruolo delle cellule senescenti.

Se nei bambini la senescenza cellulare è utile, cosa cambia con l’età? Con il passare degli anni, questi stessi meccanismi sembrano perdere la loro funzione regolatrice e diventare progressivamente dannosi. Le cellule senescenti aumentano di numero, producono sostanze tossiche e contribuiscono all’infiammazione cronica del cervello. Questo ambiente favorisce la comparsa di patologie neurodegenerative, compromette la plasticità neuronale e accelera il declino cognitivo.

La scoperta ha importanti conseguenze anche dal punto di vista terapeutico. Negli ultimi anni si è discusso molto dei cosiddetti farmaci senolitici, progettati per eliminare le cellule senescenti dall’organismo. Questi trattamenti sono considerati promettenti per contrastare l’invecchiamento e alcune malattie croniche.

Tuttavia, lo studio suggerisce che intervenire in modo indiscriminato potrebbe essere rischioso, soprattutto nei più giovani. Eliminare le cellule senescenti in età precoce, infatti, potrebbe interferire con lo sviluppo cerebrale e avere effetti indesiderati.

A tal proposito, i futuri approcci terapeutici dovranno essere mirati, tenendo conto dell’età del paziente, del tipo di cellula e del contesto biologico. L’obiettivo non sarà semplicemente cancellare la senescenza, ma imparare a modularla nel modo più efficace possibile.

Perché alcuni ricordi restano impressi nella nostra mente per anni, mentre altri svaniscono in breve tempo? Questa domanda affascina gli scienziati da oltre un secolo. Oggi però, un nuovo studio dello Stowers Institute for Medical Research di Kansas City sembra poter dare una risposta sorprendente. I ricercatori del prestigioso istituto americano hanno identificato un meccanismo attraverso il quale il sistema nervoso è in grado di formare intenzionalmente strutture amiloidi per memorizzare a lungo termine le esperienze vissute. La scoperta ridefinisce la tradizionale concezione degli amiloidi, aggregati proteici spesso associati a patologie neurodegenerative, e apre la strada a nuove e promettenti strategie terapeutiche per i disturbi del sistema nervoso correlati a questi depositi di proteine.

«Volevamo capire come qualcosa di instabile, come le proteine, contribuisca a creare qualcosa di stabile e duraturo, come i ricordi che persistono per anni» ha affermato Kausik Si, direttore scientifico dello Stowers Institute». «Ora – ha proseguito il ricercatore - abbiamo la prova che esistono processi, all’interno del sistema nervoso, in grado di indurre una proteina a formare un amiloide in un momento preciso, in un luogo specifico e in risposta a una determinata esperienza».

Lo studio, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, si concentra sulle “proteine chaperone” del moscerino della frutta. Come si legge nella ricerca, la comunità scientifica ha pensato a lungo che la principale funzione delle proteine chaperone fosse quella di guidare altre proteine affinché raggiungessero il corretto stato di ripiegamento della loro struttura e di evitare la formazione di aggregati proteici potenzialmente pericolosi. Tuttavia, gli autori hanno identificato nel corso delle loro ricerche un tipo specifico di chaperone che svolge una funzione inaspettata: permette alle proteine di cambiare conformazione e di aggregarsi in amiloidi funzionali, strutture che aiutano il cervello a conservare i ricordi a lungo termine. «Questo amplia l’idea della capacità delle proteine di svolgere funzioni significative e suggerisce l’esistenza di un universo sconosciuto della biologia delle proteine chaperone che ci è sfuggito per molto tempo», ha affermato Si.

Gli amiloidi sono tipicamente associati a malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, la malattia di Huntington e il Parkinson. Essi formano fibre proteiche “dannose” altamente stabili e densamente compatte che distruggono le cellule cerebrali, cancellando i ricordi del loro ospite. La scoperta della nuova proteina chaperone chiamata Funes dagli autori dello studio, ha inaspettatamente permesso di ipotizzare nuove opzioni per la cura delle malattie legate agli amiloidi. «In futuro - ha affermato Si – si potrebbe sfruttare le chaperone per rendere meno dannosi gli amiloidi tossici, oppure attivarle, per dotare il cervello di una maggiore capacità di formare amiloidi funzionali. In questo modo, si potrebbe contrastare l’accumulo degli amiloidi responsabili delle malattie neurodegenerative».

UNA NUOVA RICERCA AMERICANA

DIMOSTRA COME AVVIENE

LA FORMAZIONE DEGLI AMILOIDI FUNZIONALI, SPECIALI STRUTTURE CHE

AIUTANO LA MENTE A CONSERVARE

I DATI A LUNGO TERMINE

La scoperta fondamentale da cui è iniziato lo studio che ha portato all’identificazione di Funes è avvenuta nel 2003 quando Si individuò per la prima volta l’esistenza di un amiloide funzionale nella lumaca di mare. Nel nuovo studio gli autori hanno dimostrato che Funes è una componente essenziale per la formazione della memoria a lungo termine nel moscerino della frutta, ma non solo in questo piccolo insetto. «Stiamo ottenendo le prime prove che il processo potrebbe manifestarsi anche nel sistema nervoso dei vertebrati», ha detto Si. «La nostra ipotesi – ha proseguito l’autore - sul ruolo delle chaperone nella formazione controllata di amiloidi funzionali per la conservazione della memoria potrebbe valere anche per il cervello dei vertebrati, suggerendo che si tratti di un meccanismo universale».

Durante lo screening delle proteine chaperone, il team dello Stowers ha fatto un’altra scoperta inaspettata. Funes era la più sorprendente, ma non l’unica proteina chaperone ad influenzare la memoria. «Se si osservano le versioni umane di questi geni, essi sono stati sorprendentemente associati alla schizofrenia negli studi di associazione genomica», ha affermato Kyle Patton, autore principale dello studio. Patton ha sottolineato che questa sovrapposizione non implica che la schizofrenia sia una “malattia delle chaperone”, ma suggerisce che queste proteine potrebbero svolgere un ruolo chiave. «In definitiva – ha concluso Si - le chaperone potrebbero permettere al cervello di percepire, elaborare e memorizzare informazioni sul mondo esterno. E in malattie in cui la percezione della realtà è alterata, come la schizofrenia o il disturbo bipolare, è plausibile ipotizzare che le chaperone possano avere un ruolo significativo». Gli autori ritengono straordinario il fatto che oggi possiamo ipotizzare nuovi approcci terapeutici per le patologie umane, partendo dallo studio di organismi relativamente semplici rispetto a noi, come la lumaca di mare. (S. B.).

Studio dell'University College mostra come il cervello colpito dalla malattia provi nel sonno a riprodurre le esperienze recenti, ma lo fa in modo disordinato e confuso

di Elisabetta Gramolini

Nuovi test per una diagnosi precoce e trattamenti farmacologici

mirati potrebbero essere sviluppati grazie a uno studio, pubblicato sulla rivista Current Biology, che si è concentrato sul processo che compie il cervello malato di Alzheimer durante il riposo.

I ricercatori dell'University College di Londra hanno analizzato la disfunzione mnemonica nella malattia e sono giunti all’ipotesi che possa essere collegata a un deterioramento del modo in cui il cervello ripercorre le esperienze recenti nel sonno. La memorizzazione a lungo termine, infatti, normalmente non avviene mentre siamo nel pieno dell'azione, bensì quando ci riposiamo.

Nell’ippocampo, una regione cerebrale fondamentale per la memoria e l’orientamento spaziale, risiedono le cosiddette cellule di posizione. Scoperte dal neuroscienziato premio Nobel della stessa università, il professor John O'Keefe, queste cellule sono neuroni (cellule cerebrali) che rappresentano luoghi specifici. Quando visitiamo un luogo, particolari cellule di posizione si attivano. Successivamente, quando riposiamo, le cellule si riattivano nella stessa sequenza, contribuendo a radicare i ricordi. Con una metafora, questi neuroni agiscono come un GPS biologico, in sequenze specifiche mentre ci muoviamo in un ambiente.

Quando dormiamo, il cervello mette in atto il meccanismo del replay, riattivando quelle stesse sequenze neuronali in modo rapido e ordinato. Nel lavoro, gli autori hanno osservato cosa accade quando questo meccanismo si guasta per colpa della malattia di Alzheimer. I risultati hanno evidenziato come il cervello tenti ancora di consolidare le esperienze recenti, ma le sequenze di impulsi nervosi perdano la loro coerenza strutturale.

I neuroni - che dovrebbero attivarsi in un ordine logico e cronologico - iniziano a sparare in modo disordinato, così come farebbe un nastro che salta o si aggroviglia in un vecchio lettore Vhs.

«Il morbo di Alzheimer – ha dichiarato Sarah Shipley, principale co-autrice, nella nota diffusa dall’Università – è causato dall'accumulo di proteine e placche dannose nel cervello, che portano a sintomi come la perdita di memoria e la difficoltà di navigazione, ma

non è ancora del tutto chiaro come queste placche interferiscano con i normali processi cerebrali. Volevamo capire – ha aggiunto – come la funzione delle cellule cerebrali cambi con lo sviluppo della malattia, per identificare cosa determina questi sintomi.

Quando riposiamo, il nostro cervello normalmente ripercorre le esperienze recenti: si ritiene che questo sia fondamentale per la formazione e il mantenimento dei ricordi. Abbiamo scoperto che questo processo di ripercussione si interrompe per sviluppare le placche amiloidi caratteristiche dell'Alzheimer, e questa interruzione è associata alle scarse prestazioni nei compiti di memoria».

L'obiettivo dei ricercatori è ora quello di indagare se, intervenendo sui livelli di acetilcolina, sia possibile "raddrizzare" il replay difettoso, restituendo ordine alle sequenze neuronali e migliorando così l'efficacia dei trattamenti. «Abbiamo scoperto – ha spiegato Caswell Barry, co-autore – un'anomalia nel modo in cui il cervello consolida i ricordi, visibile a livello dei singoli neuroni. Ciò che colpisce è che gli eventi di ripetizione si verificano ancora, ma hanno perso la loro struttura normale.

Non è che il cervello smetta di cercare di consolidare i ricordi; è il processo stesso ad aver subito un errore. Ci auguriamo che le nostre scoperte possano contribuire allo sviluppo di test per la diagnosi precoce dell'Alzheimer, prima che si verifichino danni estesi, o portare a nuovi trattamenti mirati a questo processo di ripetizione. Stiamo ora studiando – ha concluso – se possiamo manipolare la ripetizione attraverso il neurotrasmettitore acetilcolina, già bersaglio dei farmaci utilizzati per trattare i sintomi dell'Alzheimer. Comprendendo meglio il meccanismo, speriamo di rendere questi trattamenti più efficaci».

UN IMPIANTO BIOINGEGNERIZZATO PER RIGENERARE LA RETINA

MOSTRA RISULTATI PROMETTENTI: PER LA PRIMA

VOLTA SI INTRAVEDE UN RECUPERO VISIVO

Perdere gradualmente la capacità di leggere, riconoscere i volti, mettere a fuoco un oggetto. È questa la traiettoria silenziosa, ma inesorabile, della degenerazione maculare senile, una patologia che colpisce milioni di persone nel mondo ed è oggi una delle principali cause di cecità negli anziani. Se per la forma umida della malattia esistono terapie farmacologiche in grado di rallentarne l’evoluzione, la variante più comune, la cosiddetta forma secca, è rimasta a lungo priva di cure efficaci. Ora, però, una nuova strategia terapeutica potrebbe cambiare questo scenario. Un gruppo di ricercatori della University of Southern California sta portando avanti uno studio clinico su un innovativo impianto bioingegnerizzato a base di cellule staminali, progettato per sostituire le cellule danneggiate della retina. Si tratta di un dispositivo ultrasottile, spesso appena pochi micron, che agisce come una sorta di cerotto biologico capace di riparare dall’interno uno dei tessuti più delicati dell’occhio umano. La degenerazione maculare colpisce la macula, una piccola ma fondamentale area al centro della retina responsabile della visione nitida e dettagliata. Con il progredire della malattia compaiono zone sfocate, macchie scure e veri e propri punti ciechi nel campo visivo centrale. Alla base di questo processo vi è il deterioramento dell’epitelio pigmentato retinico, uno strato di cellule che svolge un ruolo essenziale: nutre i fotorecettori, rimuove le sostanze di scarto e mantiene l’equilibrio metabolico della retina. Quando queste cellule muoiono o smettono di funzionare, i fotorecettori degenerano a loro volta. Nello stadio più avanzato, definito atrofia geografica, il danno diventa irreversibile e la perdita visiva severa.

È proprio per intervenire su questo meccanismo che è stato sviluppato l’impianto a cellule staminali. In laboratorio, cellule staminali embrionali vengono guidate a differenziarsi in cellule dell’epitelio pigmentato retinico. Queste vengono poi fatte crescere su un sottilissimo supporto biocompatibile, creando un foglietto cellulare organizzato e funzionale. Durante una procedura chirurgica mininvasiva, l’impianto viene inserito sotto la retina, nella zona danneggiata, con l’obiettivo di sostituire lo strato

cellulare perduto e ripristinare il supporto vitale ai fotorecettori ancora presenti. «Lo studio mira a capire se questo impianto ingegnerizzato riesca davvero a prendere il posto delle cellule danneggiate, a funzionare come un normale epitelio pigmentato retinico e, soprattutto, a migliorare la visione dei pazienti che oggi non hanno altre opzioni terapeutiche», ha spiegato Rodrigo Antonio Brant Fernandes, chirurgo oculista della Keck Medicine of USC e uno dei ricercatori coinvolti nella sperimentazione. I dati preliminari sono incoraggianti. In uno studio iniziale condotto su un numero limitato di pazienti, l’impianto si è dimostrato sicuro, stabile nel tempo e capace di integrarsi con il tessuto retinico circostante. Ma il risultato più rilevante riguarda la funzione visiva: circa il 27% dei partecipanti ha mostrato un miglioramento misurabile della vista, un dato significativo in una patologia tradizionalmente considerata senza possibilità di recupero. Sulla base di questi risultati è stato avviato uno studio clinico di fase 2b, che coinvolgerà pazienti tra i 55 e i 90 anni affetti da degenerazione maculare secca in stadio avanzato con atrofia geografica. L’obiettivo è ambizioso: dimostrare che l’impianto non solo rallenta la progressione della malattia, ma può produrre miglioramenti clinicamente significativi della visione e, in alcuni casi, invertire parte del danno già avvenuto.

Sebbene la strada verso un’applicazione clinica su larga scala sia ancora lunga, questo approccio rappresenta un cambio di paradigma. Non più solo farmaci per contenere la malattia, ma vere e proprie riparazioni cellulari, frutto dell’incontro tra medicina rigenerativa e ingegneria dei tessuti. Per i pazienti con degenerazione maculare secca, finora costretti ad assistere passivamente al declino della propria vista, il cerotto di staminali potrebbe trasformarsi, per la prima volta, in una concreta promessa di recupero visivo.

A rendere questa ricerca particolarmente rilevante è anche il suo valore simbolico per la medicina del futuro. La retina, infatti, è uno dei tessuti più complessi e sensibili dell’organismo, e riuscire a rigenerarne una parte funzionale rappresenta una sfida scientifica enorme. Il successo di questo impianto potrebbe aprire la strada a strategie simili per altre malattie neurodegenerative, dimostrando che la sostituzione mirata di cellule danneggiate non è più solo un’ipotesi teorica. In questo senso, il cerotto di staminali per la degenerazione maculare non è soltanto una possibile cura, ma un banco di prova per un nuovo modo di concepire la terapia rigenerativa. (C. P.).

Da gennaio gli Usa hanno promosso la decima edizione della piramide degli alimenti, con lo slogan “Rendiamo l’America di nuovo sana”

Il 7 gennaio scorso il governo statunitense ha rilasciato la nuova edizione delle “Linee Guida Nutrizionali per gli Americani”, valida fino al 2030. Questa pubblicazione ha causato molto movimento mediatico, a partire dalla copertina del documento, utilizzata anche dagli organi di stampa istituzionali del governo USA.

La copertina, infatti riporta l’immagine della “nuova piramide degli alimenti”, così chiamata proprio a livello istituzionale, per la quale si viene anche rimandati al sito ufficiale preposto, creato appositamente per il rilascio delle nuove linee guida: realfood.gov

Le prime linee guida in ambito dietetico vennero pubblicate negli USA nel 1977 ed erano materiale informativo creato appositamente per la popolazione americana dal comitato per la nutrizione del Senato statunitense. Già da allora veniva riconosciuto che le abitudini nutrizionali dei cittadini erano un problema di salute pubblica cruciale.

Nel 1979 il Surgeon General, cioè il medico che funge sostanzialmente da portavoce per tutta la sanità negli USA, rilascia un report per la promozione della salute e la prevenzione delle malattie, sostanzialmente la prima agenda sulla salute pubblica per la popolazione degli Stati Uniti, nel quale si prendono in considerazione anche la nutrizione e lo stile di vita come fattori fondamentali per ogni classe d’età per il raggiungimento degli obiettivi di salute pubblica che il report pone.

Dal 1980, anno della prima pubblicazione delle Linee Guida nutrizionali, ogni 5 anni, il governo ne ha rilasciato una nuova edizione. Dal 1992 si è utilizzata ufficialmente la Piramide dei cibi come icona delle Linee Guida, aggiornandola. Nel 2011 la Piramide viene sostituita da MyPlate, una grafica con un piatto diviso in settori che può assomigliare al Piatto Sano di Harvard, ma che presenta diverse differenze non banali da esso ( link ).

2026 - viene rilasciata la decima edizione e la piramide torna l’icona ufficiale. Ciò che ha scatenato l’hype sui social è proprio la piramide rovesciata usata sulla copertina del documento (*). Leggendo le otto pagine delle nuove linee guida nutrizionali per gli americani ciò che si nota è come, in realtà, non si discostino così tanto nei principi da quelle italiane. Il primo messaggio, evidenziato, del documento cita: “mangia cibo vero”, cioè, poco manipolato. Nella parte delle linee guida vere e proprie si evidenzia l’importanza di dare priorità a cereali integrali invece che a quelli raffinati, di mangiare sufficienti porzioni di verdura e di frutta, di non dimenticare le fonti proteiche magre e di alta qualità, nonché quelle vegetali, i derivati del latte fermentati, Viene anche riportato che è necessario mangiare secondo il proprio fabbisogno. Viene indicato di ridurre, se non eliminare, gli

* Comitato Centrale FNOB e delegata alla nutrizione

zuccheri aggiunti e gli alcolici e di prestare attenzione al consumo di sodio.

Le indicazioni per le popolazioni speciali (infanzia, adolescenza, gravidanza, allattamento, età avanzata, vegetarianismo e veganesimo) non si discostano dalle raccomandazioni oramai universalmente accolte. Pertanto, in merito ai principi generali, le nuove linee guida per gli americani non si discostano di molto da quelle italiane e da ciò che emerge in letteratura come abitudine nutrizionale protettiva. È invece molto interessante notare quanto queste nuove linee guida nutrizionali siano utilizzate per veicolare un messaggio politico.

La lettera di presentazione cita il famoso slogan “Make America Great Again” già nella prima riga: “Make America Healthy Again” (Rendiamo l’America di nuovo sana) è l’obiettivo esplicitato dal Segretario della salute e dei servizi umani e dal Segretario del Dipartimento dell’Agricoltura, che la firmano.

Sempre nella lettera di presentazione, si insiste sul valore del cibo come promotore della salute, come carburante per il movimento, l’energia e la forza. E si dichiara apertamente che con quel documento ci si sta riappropriando della rappresentazione a piramide, dei principi scientifici alla base della rappresentazione e del suo ruolo di divulgazione alla nazione tutta. I cittadini statunitensi sono, inoltre, sempre appellati come “Americani” per tutto il documento

Un messaggio, quindi, che aderisce completamente alla linea comunicativa dell’attuale amministrazione (America invece di Stati Uniti, Make America Great/Healthy Again) e che mette anche la nutrizione al servizio della narrazione corrente, fornendo ai cittadini uno strumento pratico e di facile comprensione per sostenere la salute nazionale tramite le scelte personali.

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La pelle è continuamente esposta a radiazioni UV, necessarie per la produzione di vitamina D3, ma un’eccessiva esposizione può provocare problemi, tra cui eritemi e persino cancro alla pelle. Ciò che aumenta il rischio di cancro della pelle sono le scottature solari e l'uso di creme con SPF adeguati è una misura preventiva importante, ma comunque tra gli ingredienti ce ne possono essere alcuni dannosi per la salute e l'ambiente.

La sicurezza dei filtri UV è sempre stata oggetto di studio, essendo la loro fotodegradazione in grado di generare sostanze tossiche, capaci di causare irritazioni o reazioni allergiche. Infatti, già nel 2019 la FDA ha diviso i principi attivi delle protezioni solari in tre categorie, vietandone l’utilizzo di alcuni, perché non sicuri per l’uomo e per l’ambiente. L’utilizzo di ingredienti naturali (es. oli vegetali) nelle creme solari aumenta sempre di più, questi infatti offrono proprietà emollienti e proteggono dai raggi UV.

Ciò che influenza la scelta di un prodotto piuttosto che un altro sono: proprietà estetiche, e misurazioni reologiche che forniscono informazioni sulle caratteristiche del prodotto. Si è visto che, l’olio di sesamo possiede una forte attività antiossidante e una resistenza ai raggi UV di circa il 30%, con un fattore di protezione solare (SPF) stimato di circa 2.

A seguire ci sono: oli di cocco, arachidi, oliva e semi di cotone, che presentano una resistenza alle radiazioni UV di circa il 20%, mentre l’olio d’oliva in letteratura ha uno dei valori SPF (circa 7,5-8) più elevati tra gli oli vegetali.

In uno studio di emulsioni stabili di acqua in olio, contenenti diversi oli vegetali, si è visto come questi influenzano le loro proprietà reologiche e il potenziale di protezione solare. Sono state create dieci formulazioni utilizzando cinque oli vegetali (olio d'oliva, olio di avocado, olio di sesamo, olio di semi di lino e olio di semi d'uva) a concentrazioni del 15% e 30%, più una formulazione di controllo senza olio, successivamente miscelate, raffreddate e conservate in contenitori di vetro. Le proprietà reologiche sono state misurate utilizzando un reometro, osservando il flusso e la viscosità

apparente. I test occlusivi in vitro hanno valutato la perdita d'acqua, un valore vicino a 0 indica nessun effetto occlusivo, mentre un valore vicino a 100 indica massima occlusione.

La protezione dai raggi UV è stata analizzata con uno spettrofotometro, calcolando i valori SPF. La stabilità delle formulazioni è stata testata attraverso centrifugazione e cicli di temperatura, ma dopo 30 giorni hanno mostrato una leggera diminuzione della viscosità. Dall’ analisi reologica è emerso che le proprietà delle emulsioni dipendono dalla viscosità degli oli e da fattori microstrutturali, l'aumento della concentrazione di olio influisce sulla struttura interna delle emulsioni in modo non lineare.

Quella col 30% di olio d'oliva è risultata essere la formulazione più occlusiva.

Dallo studio è emersa:

1. l'importanza degli oli vegetali nei prodotti solari, per la loro accessibilità e anche per i benefici che riguardano la salute, infatti c’è una crescente attenzione per l'estetica e le prestazioni di questi prodotti, i consumatori li preferiscono perché non sono grassi ma offrono comunque protezione dall'acqua; 2. la composizione degli oli vegetali influisce sull'estetica e sull'efficacia idratante;

3. le emulsioni W/O sono state formulate con successo, mostrando un miglioramento dell'SPF e suggerendo di combinare oli vegetali con filtri UV approvati.

Bibliografia

* Comitato Centrale FNOB

rare

L'aferesi terapeutica è una procedura medica che filtra selettivamente il sangue per rimuovere componenti dannose (come anticorpi, lipoproteine, cellule anomale) e trattare malattie rare che non rispondono ad altre terapie, includendo disturbi neurologici (neuromielite ottica, Guillain-Barré), reumatologici (lupus), ematologici (anemia falciforme, ipercolesterolemia familiare, porpora trombotica trombocitopenica) e condizioni legate a eccessiva viscosità del sangue, offrendo una soluzione vitale per patologie croniche e acute, spesso in combinazione con immunosoppressori.

L’uso dell’aferesi segue le linee guida internazionali della American Society for Apheresis (ASFA), aggiornate periodicamente (ultima edizione rilevante 2023, con nuovi aggiornamenti previsti nel ciclo triennale fino al 2026.

Le patologie sono divise in tre categorie: categoria I (terapia di prima linea, i.e. PTT, Guillain-Barrè); categoria II (terapia di seconda linea o di supporto); categoria III (ruolo non ancora stabilito, decisione caso per caso).

Definizione e tipi di trattamento aferetico attualmente praticabili

L’aferesi terapeutica è un trattamento che separa il sangue in vari componenti (pla -

* Responsabile Ufficio Aziendale Malattie Rare, Azienda USL Toscana Nord Ovest

sma, globuli rossi, piastrine) usando macchine chiamate separatori cellulari, rimuovendo o sostituendo le parti patologiche e reinfondendo quelle sane al paziente.

I tipi di trattamenti possibili sono: plasma-exchange o PEX (sostituzione del plasma); aferesi per filtrazione (o doppia filtrazione) a cascata (tecnica avanzata di aferesi terapeutica che utilizza due filtri a membrana in serie per separare selettivamente dal plasma del paziente macromolecole, immunocomplessi e altre sostanze dannose come LDL, Lp(a), fibrinogeno, trattenendole nel filtro secondario, mentre plasma, globuli rossi e piastrine vengono restituiti al paziente, offrendo un'alternativa mirata alla plasmaferesi tradizionale per patologie metaboliche e autoimmuni); leucaferesi/piastrinoaferesi citoriduttiva/ eritroaferesi depletiva (riduzione/rimozione di cellule specifiche, i.e. leucociti, globuli rossi malati, etc.); scambio eritrocitario o eritro-exchange o eritroaferesi (sostituzione dei globuli rossi danneggiati con quelli sani).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono molto rari, soprattutto quelli di maggior rilievo clinico. Possono verificarsi: ematomi o piccoli stravasi intorno agli accessi venosi con risoluzione spontanea in pochi giorni; in corso di procedura: formicolii, prevalentemente intorno alle labbra, brividi, nausea e crampi muscolari.

Trattasi di effetti indesiderati, dovuti

all'anticoagulante (ACD-A), che rispondono in breve tempo all'infusione di calcio gluconato in vena; effetti indesiderati più rari: reazioni allergiche (al liquido sostitutivo), ipotensione arteriosa persistente, alterazione del ritmo cardiaco, embolia, emolisi. Qualora il liquido sostitutivo impiegato sia un emoderivato, vanno annoverati i rischi ad esso connessi.

Controindicazioni assolute alla terapia afe retica

Condizioni di grave insufficienza cardiocircolatoria o respiratoria possono rappresentare una controindicazione a qualsiasi trattamento di circolazione extracorporea, come l’aferesi terapeutica. In presenza di queste condizioni e, stante la necessità assoluta di effettuare il trattamento per il tipo d’indicazione, questo verrà condotto presso le Unità di Terapia Intensiva, onde garantire il costante monitoraggio di tutte le funzioni vitali e quindi la sicurezza del paziente.

Malattie rare trattate

• Neurologiche: neuromielite ottica, sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave, sclerosi multipla (in fase acuta).

• Ematologiche: porpora trombotica trombocitopenica, anemia falciforme (per rimuovere cellule malate), leucemie, crisi emolitiche.

• Reumatologiche: lupus eritematoso sistemico (per eliminare autoanticorpi).

• Cardiovascolari: ipercolesterolemia familiare (FH) e altre dislipidemie gravi, tramite aferesi delle lipoproteine (LDL-aferesi).

• Altre: malattie che richiedono riduzione della viscosità del sangue (reoferesi) o trattamento della malattia da trapianto (GVHD).

Perchè è importante per le malattie rare

Molte di queste patologie hanno un'incidenza bassa e sono croniche, e l'aferesi può essere cruciale quando i farmaci tradizionali falliscono, sebbene spesso sia parte di un approccio terapeutico più ampio (es. con immunosoppressori) per prevenire ricadute.

Diritti e agevolazioni in Italia al 2026

In conformità con il D.M. 279/2001, i pa -

zienti con diagnosi di malattia rara hanno diritto all'esenzione per tutte le prestazioni appropriate ed efficaci, inclusa l'aferesi terapeutica se indicata. Per il 2026 sono attivi bandi specifici per la ricerca sulle malattie rare per migliorare l'efficacia delle terapie aferetiche e facilitare il drug repurposing.

Fonti/Riferimenti Biologi:

• Osservatorio Malattie Rare

• Iss

• Ammtac

di Gianpaolo Palazzo

RICERCA

ENEA – UNIVERSITÀ

DI SALERNO: USARE I CAMPI

ELETTRICI PULSATI ABBATTE

I CONSUMI TERMICI DEL 60%.

QUALITÀ INTATTA, COSTI OPERATIVI

GIÙ E MENO DIPENDENZA DAL GAS PER L’INDUSTRIA

Nelle viscere di uno stabilimento che lavora succo d’arancia, il profumo di agrumi convive con un rumore costante: quello dell’energia che entra in caldaie, scambiatori, tubazioni. Per rendere sicuro un liquido “vivo” come la frutta, l’industria da decenni ripete lo stesso copione: scalda e raffredda, rapidamente, moltissimo. È efficace, ma costa. Oggi, mentre gas ed elettricità pesano più che mai sui bilanci, una ricerca di Enea, in collaborazione con il Dipartimento d’ingegneria industriale dell’Università degli Studi di Salerno e pubblicata sulla rivista “Foods” (https://doi.org/10.3390/foods14132239), indica un cambio di regia: affiancare ai metodi termici una tecnologia basata sui campi elettrici pulsati, PEF (Pulsed electric fields), integrata con recupero di calore dalla pastorizzazione. I risultati, ottenuti su un caso studio industriale di medie dimensioni che tratta 16,5 milioni di litri di succo d’arancia all’anno, suggeriscono un potenziale taglio dei consumi del 20% per la componente elettrica e del 60% per quella termica, rispetto alla pastorizzazione tradizionale HTST (High temperature short time), il processo ad alta temperatura e breve durata usato come riferimento.

Lo studio mette alla prova diverse combinazioni operative considerando vari livelli di efficienza nel recupero del calore e tre temperature di preriscaldamento del succo prima del trattamento PEF (35 °C, 45 °C e 55 °C), con l’obiettivo di misurare consumi energetici, sostenibilità economica e impatto ambientale. Il

funzionamento spiega perché la promessa è credibile: il succo viene esposto a impulsi elettrici di brevissima durata ed elevata intensità che danneggiano le membrane cellulari di lieviti e batteri patogeni, riducendo in modo significativo la carica microbica; al tempo stesso, la minore “aggressività” termica aiuta a preservare qualità, valore nutrizionale, sapore e colore fino a tre settimane, e la tecnologia può essere integrata nelle linee produttive esistenti. La spinta, però, non è solo tecnologica: è energetica, industriale, strategica: «L’adozione di tecnologie più efficienti e sostenibili è fondamentale per ridurre consumi energetici e dipendenza dal gas dell’industria alimentare», spiega Giovanni Landi, ricercatore del Laboratorio Enea Soluzioni integrate per l’efficienza energetica e coautore dello studio insieme ai colleghi Miriam Benedetti e Matteo Sforzini e ai ricercatori Gianpiero Pataro ed Elham Eslami dell’Università di Salerno. Aggiunge, chiarendo quale assetto risulti

più vantaggioso: «Le tecnologie non termiche, come i campi elettrici pulsati possono rappresentare un’interessante alternativa o una possibile integrazione ai metodi termici tradizionali per la conservazione degli alimenti liquidi. La configurazione più efficiente, sia dal punto di vista energetico che ambientale, prevede il recupero del 35% del calore di scarto dal succo pastorizzato, che viene utilizzato per preriscaldare a 55 °C nuovo succo fresco». È qui che l’innovazione “chiude il cerchio”: parte dell’energia che oggi si disperde viene recuperata e riutilizzata per preparare il prodotto in ingresso, riducendo il fabbisogno complessivo. Resta il principale freno all’adozione nel settore bevande: l’investimento iniziale, stimato in circa 680mila euro per la tecnologia PEF contro i 200mila euro necessari per la soluzione oggi più utilizzata. Ma lo studio mostra perché molte imprese potrebbero guardare oltre la barriera d’ingresso, concentrandosi sui costi operativi. «L’adozione industriale

del processo PEF, soprattutto se combinato a un riscaldamento moderato, rappresenta un sistema chiave per il risparmio energetico, in alternativa ai metodi termici ad alto consumo di energia. Abbiamo stimato che il costo unitario di pastorizzazione con il trattamento PEF si attesta a 3,5 centesimi al litro, rispetto ai 4,2 centesimi al litro del processo termico tradizionale», conclude Landi.

Sul piano ambientale, nella configurazione più efficiente, il confronto con l’HTST convenzionale per il succo d’arancia (90 °C per 15 secondi, con uno stadio di recupero del calore) indica una riduzione delle emissioni di gas serra di circa il 30% e del consumo idrico del 25%. Numeri che pesano in un comparto in cui i processi termici energivori - pastorizzazione, sterilizzazione, essiccazione e cottura - rappresentano tra il 20% e il 50% dei consumi, con emissioni di CO2 e impronta idrica pari rispettivamente al 3,6% e 4,4% del totale mondiale.

La ricerca è stata finanziata da Enea

nell’ambito del Programma di Ricerca di Sistema Elettrico (Piano Triennale di Realizzazione 2022-2024), Progetto 1.6 con l’Università di Salerno co-beneficiaria di una specifica attività nel Work package dedicato all’efficienza e all’ottimizzazione dei processi, dei distretti e delle filiere industriali. Sullo sfondo, però, resta la cornice regolatoria: l’adozione della tecnologia nella trasformazione alimentare deve confrontarsi con normative e standard differenti in materia di sicurezza alimentare e valutazione del rischio. Anche l’etichettatura incide: nei principali mercati, Unione Europea e Stati Uniti, non esistono obblighi specifici per gli alimenti trattati con PEF. È un intreccio di scienza, impianti e regole, ma il punto resta netto: se l’industria dei succhi vuole alleggerire davvero bollette, emissioni e dipendenza dal gas senza rinunciare alla qualità, la strada indicata non passa solo da caldaie più efficienti, ma da una “scossa” controllata e da un recupero intelligente del calore.

LA RICERCA NEL PROGETTO UE HORIZON

2020 ISOLA LA FRAZIONE PLASTICA NEL PM10

E C’È UN PARADOSSO ECOLOGICO: I VEICOLI

A ZERO EMISSIONI RILASCIANO COMUNQUE PARTICELLE NOCIVE

C’è una polvere fantasma che si solleva a ogni semaforo rosso, spunta una nebbia secca, impercettibile e accompagna la frenata improvvisa o la ripartenza nervosa nel cuore delle metropoli. Non la vedete uscire dai tubi di scappamento, non possiede l’odore acre e pungente della benzina incombusta che per decenni ha stigmatizzato il progresso industriale, eppure satura l’aria urbana con una persistenza insidiosa. È l’inquinamento generato dall’attrito puro, dalla fisica “brutale” dei materiali, che si consumano sull’asfalto millimetro dopo millimetro.

Le concentrazioni inquinanti derivate dall’usura degli pneumatici possono risultare fino a cinque volte più elevate nelle zone urbane caratterizzate da traffico intenso, rispetto alle aree più verdi. L’amara verità emerge da uno studio internazionale pubblicato sulla rivista scientifica “Atmospheric Environment” (https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2025.121257) e condotto nell’ambito del progetto europeo Polyrisk, finanziato dal programma Horizon 2020 con il contributo determinante dell’Enea. Non è un semplice monitoraggio statistico, ma parte integrante di una più vasta e ambiziosa attività di ricerca che punta a valutare con precisione gli effetti dell’esposizione alle micro e nano plastiche sulla salute umana, accendendo un faro su una minaccia ambientale spesso sottovalutata rispetto alle più note emissioni gassose.

La narrativa ecologica si è concentrata per anni sul motore, dimenticando le ruote. «In città una delle principali fonti di inquinamento da microplastiche è rappresentata dalle minuscole particelle generate dall’attrito degli pneumatici sull’asfalto durante la normale circolazione dei veicoli. Finora, solo pochi studi internazionali hanno quantificato le concentrazioni atmosferiche di queste particelle», spiega Maria Rita Montereali, ricercatrice del laboratorio Enea “Impatti sul territorio e nei Paesi in via di sviluppo” e coautrice dello studio insieme alle colleghe Laura Caiazzo e Sonia Manzo. «Con il nostro lavoro - aggiunge - abbiamo voluto misurare la presenza di queste microplastiche e valutarne le variazioni in relazione ad altri inquinanti primari, analizzando aree con differenti condizioni di circolazione.

I dati raccolti potranno essere utilizzati per verificare le possibili associazioni con gli effetti sulla salute». Per comprendere la reale e spaventosa portata del fenomeno, il team ha trasformato la città di Utrecht, nei Paesi Bassi, in un laboratorio a cielo aperto tra il 2022 e il 2023. La scelta non è casuale: si stima che solo lì vengano rilasciate nell’aria, ogni anno, tra le 880 e le 2900 tonnellate di particelle plastiche per l’abrasione della gomma su strada. Una quantità che finisce dritta nei nostri polmoni. I ricercatori hanno monitorato tre siti strategici: una strada urbana afflitta dal tipico andamento a singhiozzo (stop-and-go), un tratto autostradale con traffico elevato, ma scorrevole, e un parco cittadino, oasi verde distante cinquanta metri dalla strada secondaria più vicina.

Le campagne di campionamento, durate quattro ore giornaliere per ventitré giorni, hanno catturato una fotografia dettagliata dell’aria che respiriamo. Per distinguere la gomma dal resto del pulviscolo urbano (PM10), gli scienziati hanno agito come investigatori forensi, utilizzando marcatori chimici specifici di gomma sintetica e naturale e un tracciante per il benzotiazolo, additivo fondamentale per indurire la mescola (considerato anch’esso un marcatore di particolare interesse, perché impiegato nei test di tossicità in vitro e in vivo). In parallelo, sono stati rilevati i metalli come ferro, rame, cromo e manganese, figli dell’usura legata ai freni.

Nel parco, la quiete si riflette sui numeri: concentrazioni di microplastiche minime, tra 3,1 e 5,1 nanogrammi per metro cubo. Avvicinandosi all’autostrada, dove la velocità è costante, i valori salgono tra 7,8 e 18,1 (ng/m³). L’epicentro del problema, tuttavia, si registra nella zona a traffico intermittente: rispetto al parco, i livelli di gomma nell’aria erano fino a tre volte più alti in autostrada, ma quasi cinque volte maggiori dove le auto frenano e ripartono con frequenza. Anche il benzotiazolo segue questa curva preoccupante: 2,4 volte superiore in autostrada e ben 4,6 volte maggiore nel traffico urbano discontinuo. Nei campioni raccolti, la quantità di microplastiche da pneumatici rappresentava in media lo 0,45% del particolato PM10 (valori compresi tra 0,07% e 1,48%): una frazione abbastanza piccola, il cui peso potrebbe prossimamente aumentare. Siamo, infatti, di fronte a un paradosso tecnologico imminente. «La diffusione dei veicoli elettrici - conclude Sonia Manzo, che ha coordinato lo studio - ridurrà in parte le emissioni di inquinanti legati alla combustione, ma è prevedibile che comporterà un aumento dei livelli di microplastiche prodotte dall’usura e dal contatto con l’asfalto degli pneumatici, a causa di un attrito superiore per il maggior peso di tali veicoli». Il futuro della mobilità sostenibile dovrà fare i conti con questa nuova, “pesante” variabile: abbiamo eliminato il fumo nero visibile, ma ora dobbiamo occuparci della polvere grigia, quella che non si vede, ma racconta il peso reale del nostro muoverci nel mondo. (G. P.).

Dimentichiamoci le cattedrali nel deserto: il 70% dei siti è piccolo, sono ex officine o depositi nel tessuto urbano Una sfida capillare che tocca ben 3.619 municipi

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Esiste una cartografia invisibile che si sovrappone a quella delle città d’arte e dei paesaggi da cartolina, una geografia delle cicatrici: non compare sulle guide turistiche, ma racconta la profonda eredità industriale del Paese. È la mappa disegnata dal IV Rapporto sulle bonifiche dei siti regionali pubblicato dall’Ispra, un documento che, attraverso il rigore dei numeri, scatta una fotografia nitida dello stato di salute del suolo nazionale.

Al primo gennaio 2024, quasi la metà dei Comuni italiani - per l’esattezza il 46%, pari a 3.619 amministrazioni - si trova a dover gestire almeno un iter legato a potenziali contaminazioni. Non è un fenomeno di nicchia, né una questione relegata a poche aree dismesse, ma una realtà che tocca quasi un municipio su due, ridisegnando la percezione dell’inquinamento non come eccezione tragica, bensì come questione amministrativa quotidiana. Il dossier, basato sui dati trasmessi dal Sistema nazionale per la protezione dell’ambiente e dalle Regioni per alimentare Mosaico, la banca dati nazionale, censisce una mole impressionante di fascicoli: 16.365 pratiche in corso e 22.191 ormai archiviate. Queste cifre, tuttavia, vanno decifrate con competenza per evitare facili allarmismi. Il dato più rilevante che emerge dall’analisi costituisce, infatti, un potente antidoto alla paura indiscriminata: l’apertura di un fascicolo non equivale a una sentenza di condanna per il territorio. Al contrario, il sistema funziona come un filtro efficace,

AL PRIMO GENNAIO 2024, QUASI LA METÀ DEI COMUNI ITALIANIPER L’ESATTEZZA IL 46%, PARI A 3.619 AMMINISTRAZIONI - SI TROVA A DOVER GESTIRE

ALMENO UN ITER LEGATO A POTENZIALI CONTAMINAZIONI

capace di distinguere il sospetto dalla realtà, tanto che il 70% dei procedimenti regionali si è concluso senza la necessità di alcun intervento di bonifica.

Significa che, nella stragrande maggioranza dei casi, le indagini preliminari hanno escluso rischi per la salute e l’ambiente, permettendo di chiudere la pratica senza muovere terra; solo nel restante 30% l’allarme si è rivelato fondato, rendendo necessario attivare le tecnologie di risanamento. Questo ci restituisce l’immagine di un’Italia che controlla e verifica, ma che non può abbassare la guardia: ogni anno la macchina amministrativa registra l’apertura di circa 1.190 nuovi fascicoli, un flusso costante, testimonianza di una pressione antropica che non accenna a diminuire. Scendendo nel dettaglio operativo, sono censiti 3.243 procedimenti, i quali hanno superato la fase d’indagine e si trovano nel vivo dell’intervento: di questi, 2.601 sono cantieri aperti, ferite in via di cicatrizzazione, mentre per altri 642 i lavori sono tecnicamente terminati in attesa della certificazione finale.

La loro geografia non è omogenea, ma ricalca fedelmente le direttrici dello sviluppo economico del Novecento: non stupisce che la Lombardia concentri il 28% dei procedimenti in fase di intervento, seguita dal Piemonte con il 12% e dalla Toscana con l’11%. È il conto presentato dalla storia a regioni che hanno trainato l’economia e oggi si fanno carico del risanamento. Un capitolo del Rapporto merita un’attenzione particolare perché tocca la

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giustizia ambientale: quello dei “siti orfani”, aree contaminate dove il principio «chi inquina paga» si è infranto contro la realtà, perché il responsabile non c’è più, è fallito o non ha risorse. A Capodanno di due anni fa l’Italia contava 484 di questi fantasmi ecologici, per lo più eredità di un’epoca in cui la sensibilità ambientale era nulla. La novità positiva è che la macchina pubblica si è messa in moto grazie alle risorse del Pnrr: dei 484 siti orfani, 225 hanno ottenuto finanziamenti e per 55 l’iter si è concluso. Un altro mito che i dati dell’Ispra sfatano è quello che immagina le bonifiche come operazioni riguardanti solo giganteschi poli petrolchimici. La realtà è molto più parcellizzata e quotidiana: il 70% delle aree interessate è inferiore ai 10mila metri quadrati, e il 30% non raggiunge i mille. Parliamo spesso di ex distributori, piccole officine, depositi artigianali, ovvero il tessuto della piccola impresa italiana; solo nel 18% dei casi ci troviamo di fronte a superfici superiori ai 20 ettari, confermando che la contaminazione è un fenomeno di prossimità, vive, purtroppo, accanto alle nostre case.

Infine, la variabile tempo, nemico giurato della salute pubblica. Quanto ci vuole per bonificare? La percezione comune suggerisce tempi biblici, ma i dati offrono una lettura più sfumata: la metà dei procedimenti che arrivano a conclusione con un intervento termina il proprio “viaggio” in meno di quattro anni, un lasso di tempo che, considerate le complessità tecniche e burocratiche, può essere considerato fisiologico. Esiste tuttavia uno “zoccolo duro” di procedimenti complessi, quel 25% di casi dove sono necessari almeno otto anni per vedere la fine del tunnel: sono i siti più compromessi, dove l’inquinamento è penetrato nelle matrici profonde o dove le battaglie legali hanno rallentato le ruspe. Questo IV Rapporto a non è solo una collezione di statistiche, ma uno strumento di navigazione essenziale che dimostra come il sistema di monitoraggio diventi sempre più preciso. In un Paese che ha fame di spazi e sete di sicurezza, la bonifica non è solo un atto tecnico dovuto, ma una forma alta di cura del bene comune, un risarcimento necessario che trasforma i vuoti urbani in nuove opportunità di vita. (G. P.).

UNO STUDIO ITALIANO

SVELA COME SINGOLE CELLULE

VEGETALI PERCEPISCONO

L’IPOSSIA E RIMODULANO CRESCITA

E METABOLISMO PER

SOPRAVVIVERE ALLO STRESS

CLIMATICO

Le piante non hanno polmoni, eppure respirano anche loro. Ogni cellula vegetale ha bisogno di ossigeno per ricavare energia dai nutrienti e sostenere processi vitali come crescita, divisione cellulare e risposta allo stress. Ma cosa succede quando l’ossigeno viene a mancare? È una situazione tutt’altro che rara in natura, soprattutto nelle radici, dove la disponibilità di aria dipende dalla struttura del terreno e dalla presenza di acqua. Proprio per capire come le piante affrontano questa condizione detta ipossia, un gruppo di ricerca italiano ha individuato un tassello fondamentale: l’arma è nei geni, capaci di percepire la scarsità di ossigeno e di rimodulare la crescita per aumentare le probabilità di sopravvivenza.

A descrivere questo meccanismo è uno studio guidato dalla Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa, pubblicato sulla rivista npj Science of Plants, con la collaborazione della Scuola Normale Superiore e dell’Istituto di Biologia e Biotecnologia Agraria del Cnr di Pisa. Il lavoro si inserisce nel quadro delle sfide poste dal cambiamento climatico: eventi meteorologici estremi, piogge improvvise e allagamenti sempre più frequenti rendono urgente sviluppare colture in grado di resistere a condizioni limite, come suoli saturi d’acqua o poco aerati. Il punto di partenza è un dato biologico spesso sottovalutato: molte parti della pianta vivono già, per natura, in un ambiente povero di ossigeno. Le radici, per esempio, possono trovarsi in microzone in cui l’aria fatica

DALL’ANALISI È EMERSA

L’ESISTENZA DI GENI SENSIBILI ALLA DISPONIBILITÀ DI OSSIGENO: UNA SORTA DI SENSORI E REGOLATORI CHE

TRADUCONO UN SEGNALE

AMBIENTALE (L’ARIA CHE MANCA) IN UNA RISPOSTA BIOLOGICA COORDINATA

a diffondersi; inoltre, nei tessuti più interni, l’ossigeno può diminuire per il semplice fatto che deve attraversare diversi strati cellulari prima di arrivare a destinazione. In queste condizioni le cellule devono scegliere: continuare a crescere come se nulla fosse (rischiando il collasso energetico) oppure rallentare, cambiare strategia metabolica, investire in percorsi alternativi. La novità dello studio sta nel metodo: anziché analizzare le risposte genetiche in media su un intero tessuto, i ricercatori hanno osservato ciò che avviene a livello di singola cellula. È un cambio di prospettiva decisivo, perché una radice non è un blocco uniforme: è un mosaico di cellule con ruoli differenti, che possono reagire in modo diverso allo stesso stress. Guardare il comportamento genico cellula per cellula permette di individuare con precisione quali programmi molecolari si accendono e quali si spengono, e soprattutto dove avviene questo interruttore.

Dall’analisi è emersa l’esistenza di geni particolarmente sensibili alla

disponibilità di ossigeno: una sorta di sensori e regolatori che traducono un segnale ambientale (l’aria che manca) in una risposta biologica coordinata. Alcune cellule attivano geni che riorientano il metabolismo verso vie meno dipendenti dall’ossigeno; altre modulano la crescita, rallentandola o rimodellandola. Questo adattamento, nato nel microcosmo cellulare, si riflette poi sul comportamento dell’intera pianta: può significare, per esempio, un diverso sviluppo radicale o una gestione più prudente delle risorse durante lo stress.

«Grazie a questo studio possiamo osservare come le piante reagiscono alle variazioni di ossigeno a livello di singola cellula», commenta Paolo Maria Triozzi, tra i coordinatori della ricerca, «aprendo la strada all’identificazione di geni chiave che guidano la crescita in base alla disponibilità dell’ossigeno». In altre parole, la risposta non è solo resistere: è decidere come crescere quando l’ambiente diventa ostile. Le implicazioni applicative

sono importanti. Se si identificano i geni che rendono più efficiente questa risposta, si possono selezionare o sviluppare varietà agricole più robuste: piante capaci di tollerare meglio gli allagamenti temporanei, di crescere in suoli compatti o poveri d’aria, di mantenere una produttività accettabile anche quando le condizioni non sono ideali. È un obiettivo cruciale per la sicurezza alimentare, perché molti dei terreni agricoli più produttivi sono anche quelli più esposti a fenomeni di ristagno idrico e stress radicale.

In un futuro in cui l’agricoltura dovrà fare i conti con l’instabilità climatica, la ricerca di base diventa una leva concreta di resilienza. E questa storia lo dimostra bene: nel silenzio delle radici, in un ambiente dove l’ossigeno a volte non basta, le piante hanno già un piano. È scritto nei loro geni. La sfida ora è tradurre questi risultati in strumenti per il miglioramento genetico. Perché capire come una pianta ‘misura’ l’ossigeno significa renderla pronta a un clima che cambia.

DAI PARCHI AI LITORALI

IL CONSUMO MORDI E FUGGI

LASCIA TRACCE VISIBILI: PRODOTTI

PICCOLI E LEGGERI SFUGGONO

AI CESTINI E RESTANO SOTTO GLI

OCCHI DI TUTTI, IN OGNI STAGIONE

Quarantamila. Non è il pubblico di uno stadio, né il numero di abitanti di una cittadina di provincia. È il censimento dell’abbandono: oltre qua rantamila rifiuti raccolti, catalogati, contati uno per uno in tre anni di monitoraggio lungo la Penisola. Dieci parchi, dieci spiagge, venti luoghi che dovrebbero rappresentare il meglio del patrimonio naturale italiano e che, invece, restituiscono l’immagine di un Paese in affanno nella gestione dei propri scarti. Il report di Legambiente “Beach e Park Litter” ci dà un unico, impietoso verdetto: l’Italia è sommersa dalla plastica, e la plastica non perdona. I dati tracciano una geografia dell’incuria che va da Nord a Sud, dalle aree verdi urbane fino alle coste più frequentate dai bagnanti. L’80% di quegli oggetti abbandonati è costituito da materiali plastici, prevalentemente monouso: tappi, buste, bottiglie, bicchieri. Articoli progettati per durare pochi minuti nelle nostre mani e destinati a persistere per secoli negli ecosistemi, frammentandosi in microplastiche che contaminano suoli, falde acquifere e catene alimentari.

Ogni pezzo diventa una bomba a orologeria, un veleno silenzioso che entra nel ciclo della vita e non ne esce più. Il restante 20% degli scarti rinvenuti si distribuisce in una costellazione di materiali che compone il ritratto fedele delle nostre abitudini quotidiane: metalli al 6,8%, principalmente lattine e tappi o capsule; carta e cartone al 5,9%, spesso confezioni alimentari destinate a disfarsi sotto le prime

piogge; vetro e ceramica al 3,6%, pericolosi per la fauna e per chi frequenta le aree naturali; gomma all’1,3%; tessuti 1,1%, frammenti di abbigliamento e accessori dimenticati o gettati; legno 0,5%; residui alimentari 0,3%; materiali misti 0,2%. Poi, in fondo alla classifica con un’identica percentuale dello 0,2%, le bioplastiche compostabili e biodegradabili. Proprio quest’ultimo dato merita una riflessione che ribalta alcune narrazioni consolidate nel dibattito europeo: appare marginale a prima vista, ma diventa eloquente se confrontato con le 82,2 chilotonnellate (kt) di questi materiali immesse sul mercato italiano.

In altre parole, mentre la plastica tradizionale domina nettamente i ritrovamenti, nell’indagine le bioplastiche risultano residuali. Quattro anni fa, quando l’Italia ottenne l’esenzione di tali prodotti dalla direttiva europea SUP (Single Use Plastic) sul monouso, le critiche arrivarono da Bruxelles e da altre capitali del continente: scelta incomprensibile, dissero; favore all’industria nazionale, insinuarono; deroga ingiustificata, attaccarono. I numeri di questa indagine triennale raccontano una storia diversa: le bioplastiche compostabili non sono diventate un problema ecologico e hanno, anzi, contribuito a ottimizzare la raccolta differenziata dell’organico senza trasformarsi in scarti che minacciano habitat e biodiversità. La nascita del consorzio dedicato apre ora la strada a sistemi di monitoraggio più raffinati e a politiche di prevenzione calibrate su evidenze verificabili, non su pregiudizi o timori generici. Se le bioplastiche superano l’esame dei fatti, i polimeri tradizionali restano, invece, un’emergenza che il recepimento della direttiva non ha saputo arginare.

Il decreto legislativo 196/2021, che avrebbe dovuto tradurre in pratica le ambizioni comunitarie di riduzione dell’usa e getta, non ha ancora prodotto gli effetti sperati: tappi e bicchieri a perdere continuano a invadere litorali e spazi verdi con percentuali che definire allarmanti è un eufemismo. Perché? Parte della risposta risiede in un vulnus normativo che indebolisce l’intero impianto: né la direttiva europea né il decreto italiano definiscono con precisione il concetto di “riutilizzabile”. Una lacuna apparentemente tecnica, ma dalle conseguenze concrete: spalanca le porte a interpretazioni elastiche da parte delle aziende, a manufatti formalmente conformi, ma, sostanzialmente, monouso, a un mercato che trova nuove vie per aggirare lo spirito delle norme mantenendo intatti i margini di profitto.

Ci troviamo, pertanto, davanti a una doppia sfida che richiede coraggio politico e visione strategica: applicare con rigore le disposizioni esistenti per ridurre drasticamente la plastica monouso e, allo stesso tempo, colmare con urgenza quel vuoto definitorio che consente a molti prodotti in polimeri convenzionali di sopravvivere sotto mentite spoglie, spacciati per riutilizzabili quando non lo sono. Non è accanimento ideologico contro un materiale:

è difesa della biodiversità, degli ecosistemi marini e terrestri, della qualità ambientale che definisce l’identità del Paese e sostiene anche la sua attrattività. Quei quarantamila scarti censiti sono schegge di un modello che trasferisce sull’Ambiente i costi della propria comodità, prove tangibili di un patto sociale incrinato tra cittadini e territorio. Il monitoraggio triennale ha fatto il proprio

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lavoro: ha contato, classificato, documentato. Ora la parola passa alla politica, all’industria, a tutti noi che ogni giorno scegliamo che cosa acquistare e come smaltirlo. Perché quei numeri, se continueremo a ignorarli, non potranno che crescere e l’Italia non può permettersi di diventare la discarica a cielo aperto delle proprie cattive abitudini. (G. P.).

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Prevedere un’eruzione vulcanica è una delle sfide più complesse nell’ambito della geofisica: i vulcani non seguono degli schemi regolari, e i segnali precursori di un’eruzione sono spesso ambigui dal momento che ogni sistema magmatico ha un comportamento unico.

Proprio per queste ragioni, gli scienziati dell’Istituto Nazionale di Geofisica e Vulcanologia, insieme ai ricercatori dell’Università di Torino e di Cambridge, hanno sviluppato un nuovo modello predittivo che combina dati geofisici tradizionali agli algoritmi dell’intelligenza artificiale.

L’obiettivo è migliorare l’inter -

pretazione dei segnali che precedono un’eruzione, riducendo i falsi allarmi e i mancati avvisi. Il modello a seguito dell’analisi di migliaia di eventi come deformazioni del suolo, variazioni nella sismicità, emissioni di gas e cambiamenti nella temperatura superficiale registrati negli ultimi decenni. Questi parametri, già utilizzati nei sistemi di monitoraggio, vengono ora integrati da reti neurali capaci di riconoscere dei “pattern” che sfuggono all’analisi umana.

Secondo gli autori dello studio, pubblicato su Science Advances, l’IA non sostituisce il lavoro dei vulcanologi, ma potenzia la loro capacità di interpretare i segnali, spesso

Un sismografo integra IA e dati geofisici per prevedere le eruzioni con maggiore precisione e ridurre i falsi allarmi

complessi e contraddittori. Uno dei risultati più interessanti riguarda la possibilità di distinguere tra un’attività pre-eruttiva e le semplici fasi di agitazione interna del vulcano. Molti sistemi, come ad esempio quello dell’Etna o dei Campi Flegrei, mostrano periodi di intensa sismicità o di deformazione che non sfociano necessariamente in un’eruzione.

Il nuovo modello, fondato su casi reali, riesce a identificare le combinazioni di segnali che indicano una probabile risalita del magma verso la superficie. Questo approccio riduce il rischio di evacuazioni inutili, che sulle popolazioni che abitano nei pressi di vulcani attivi hanno un impatto sociale ed economico non indifferente, e allo stesso tempo aumenta la capacità di riconoscere precocemente situazioni realmente pericolose.

Il sistema è stato testato su diversi vulcani in attività, tra cui, per esempio, il Kīlauea alle Hawaii e il Nevado del Ruiz in Colombia, mostrando una certa versatilità di applicazione su altri sistemi.

Tuttavia, gli scienziati spiegano come ogni vulcano abbia una sua “personalità”, e che i modelli devono quindi essere adattati ai contesti locali. Proprio per queste ragioni, l’INGV sta lavorando alla creazione di archivi digitali sempre più completi, che includano dati storici e osservazioni satellitari ad alta risoluzione. L’integrazione tra IA e geofisica apre a una nuova fase nella gestione di questi eventi, che non consiste nella previsione certa del momento dell’eruzione, ma nel migliorare la comprensione delle probabilità che l’evento si verifichi o meno. Studi come questo sono fondamentali, inoltre, perché permettono di comprendere meglio il funzionamento del nostro pianeta e i processi che lo governano.

Le larve di Meloe proscarabeus che imitano l’odore dei fiori per attirare le api sono un esempio unico di mimetismo

Nel mondo degli insetti l’inganno è una strategia evolutiva sorprendentemente diffusa. Alcune orchidee imitano l’aspetto e il profumo delle femmine di certe api per farsi impollinare, mentre altri organismi sfruttano segnali chimici per confondere predatori e prede.

Un recente studio, pubblicato come preprint su bioRxiv e discusso da Nature, racconta di un caso ancora più curioso e straordinario: quello delle larve del coleottero europeo Meloe proscarabaeus, in grado di imitare l’odore dei fiori per attirare le api e sfruttarle come mezzo di trasporto verso il loro nido.

L’insetto protagonista è comunemente noto come “coleottero dell’olio”, ed è molto diffuso nei prati europei. Gli adulti di Meloe proscarabaeus sono insetti innocui, ma le larve adottano una strategia parassitaria particolarmente elaborata: appena nate, queste si arrampicano in gruppo sulle sommità dei fili d’erba e attendono il passaggio di un’ape solitaria, ma per aumentare le probabilità di riuscita del loro “apestop”, emettono una miscela di composti volatili che ricorda il bouquet aromatico dei fiori primaverili. Non appena l’ape si posa, le larve si aggrappano al corpo, e si fanno trasportare fino al nido, dove consumano le uova, il nettare e il polline, necessari per il loro sviluppo a spese dell’ospite. È un’illusione, un trucco chimico così convincente che le api si avvicinano come farebbero con una vera infiorescenza.

Nel dettaglio, il team di ricercatori del Max Planck Institute for Chemical Ecology ha mostrato che le larve producono monoterpenoidi tipici delle piante, tra cui linalool ossido e lilac aldeide, molecole che notoriamente attirano gli insetti impollinatori.

Quando i ricercatori hanno confrontato le caratteristiche chimiche delle larve con quelle dei fiori, la somiglianza è stata sorprendente: nei test comportamentali, effettuati su esemplari di Osmia bicornis e Colletes similis, le api hanno scelto sistematicamente l’odore delle larve rispetto a quello dei vegetali.

A differenza di altri casi di inganno sensoriale basati su feromoni sessuali, questa strategia attira sia maschi sia femmine (che però sono le sole a tornare al nido). Il meccanismo biochimico alla base della produzione dei composti odorosi è altrettanto affascinante, poiché le larve utilizzano enzimi simili a quelli delle piante: è

un esempio di evoluzione convergente, che spiega come organismi distanti possono sviluppare soluzioni simili relativamente a necessità analoghe.

Per la comunità scientifica lo studio apre a nuove domande: quanto è diffuso il mimetismo olfattivo nel mondo animale? E quante altre interazioni restano invisibili ai nostri sensi?

Gli autori sono del parere che questo tipo specifico di mimetismo, che si può definire “mimetismo chimico”, sia molto più comune di quanto si creda, ma estremamente difficile da individuare dal momento in cui l’olfatto umano è poco sensibile rispetto a quello degli insetti. (M. O.).

Dopo la diffusione del celebre “granchio blu” (Callinectes sapidus) la laguna di Venezia sta avendo a che fare con la comparsa di un’altra specie invasiva: quella della “noce di mare”, uno ctenoforo quasi invisibile che si sta riproducendo nel bacino dell’Alto Adriatico con impressionante rapidità. Questo invertebrato, il cui nome scientifico è Mnemiopsis leidyi, proviene dalla costa atlantica americana, ed è considerato una delle cento specie invasive più dannose al mondo.

Un recente studio dell’Università di Padova e dell’Istituto Nazionale di Oceanografia e di Geofisica Sperimentale (OGS), pubblicato su Estuarine, Coastal

and Shelf Science, racconta come Mnemiopsis leidyi sembra essersi ormai stabilita in modo permanente nel bacino adriatico. La sua presenza, inizialmente episodica, è diventata costante negli ultimi dieci anni, ed è stata favorita dall’aumento delle temperature e dalla crescente instabilità degli ecosistemi lagunari. A differenza delle meduse, con cui viene spesso confusa, Mnemiopsis leidyi appartiene al gruppo degli ctenofori, organismi privi di cellule urticanti, ma dotati di ciglia luminose che le permettono di muoversi. La sua pericolosità per l’ecosistema, dunque, non deriva da punture o tossine, bensì dal fatto che tale specie si nutre di uova di pesci, larve, cro -

La specie aliena Mnemiopsis leidyi sta mettendo a rischio l’ecosistema e la pesca nella laguna veneziana

stacei, molluschi e di plancton, i quali costituiscono la base della rete trofica adriatica. In un ambiente “chiuso”, e dunque delicato, come quello della laguna, la pressione esercitata da questa specie altera profondamente gli equilibri dell’habitat, sottraendo risorse alle specie autoctone e riducendo il reclutamento delle popolazioni ittiche. Inoltre, la “noce di mare” sta rappresentando un ulteriore fattore di crisi per i pescatori locali, già colpiti dall’espansione del granchio blu. Lo studio ha documentato una presenza elevata di Mnemiopsis in diverse aree della laguna, in particolar modo durante il periodo estivo. La straordinaria tolleranza alle variazioni di salinità e temperatura, le sta consentendo di prosperare in ambienti instabili e antropizzati, e la capacità di riprodursi tramite accoppiamento o autofecondazione non fa che accelerare la sua ascesa. Il tragico precedente che ha messo in allarme la comunità scientifica è l’invasione del Mar Nero da parte di Menmiopsis negli anni ’80, un evento che ha causato il collasso delle risorse ittiche locali. li scienziati avvertono che la gestione della “noce di mare” non deve basarsi su interventi diretti, i quali sono fattualmente impossibili per un organismo così particolare, e che l’unica strategia possibile è un monitoraggio continuo.

La presenza di Mnemiopsis leidyi nella laguna di Venezia è un fatto che racconta la vulnerabilità degli ecosistemi costieri mediterranei, alimentata dai traffici marittimi e dai cambiamenti climatici fuori controllo. L’importanza di studi come questo risiede nella comprensione delle dinamiche ecosistemiche che le specie invasive alterano, per poi, proprio attraverso tale cognizione, riuscire a proteggere o a ripristinare gli equilibri violati. (M. O.).

Sorpresa nelle acque

della Nuova Zelanda: un gruppo di ricercatori ha individuato un raro esemplare di oltre 4 metri

Una scoperta - è proprio il caso di scriverlo - enorme. A realizzarla sono stati i biologi marini della Te Herenga Waka-Victoria University di Wellington, che nelle acque di Aotearoa, in Nuova Zelanda, hanno individuato corallo nero gigante - alto quattro metri e largo 4,5 metri -, che - si stima - potrebbe avere tra i 300 e i 400 anni. Da tempo i ricercatori esplorano le profondità del Fiordland, una remota regione nel sud-ovest dell'Isola del Sud della Nuova Zelanda, con l’obiettivo di studiare e salvaguardare la biodiversità marina e in particolare dei coralli, che sono specie protetta.

Quello individuato è tra i più grandi mai avvistati. E si tratta di una scoperta decisamente importante in quanto i coralli di grandi dimensioni forniscono una riserva riproduttiva vitale per questa specie. Come spiegato dal professor Jason Bell, biologo marino presso l’ateneo di Wellington, «è di gran lunga il corallo nero più grande che abbia mai visto nei miei 25 anni di esperienza.

La maggior parte dei coralli neri che incontriamo durante le immersioni sono piccoli, mentre quelli più grandi di solito non superano i due o tre metri di altezza, quindi trovarne uno è stato davvero fantastico». Sulla stessa lunghezza Richard Kinsey, guardia forestale per la biodiversità presso il Dipartimento di Conservazione, che ha preso parte all’immersione quando è stato trovato il corallo. «Vedere un corallo così grande emergere dall'oscurità è stato davvero speciale. È senza dubbio il più grande che ricordo di aver mai visto». I ricercatori della Victoria University collaborano con il Dipartimento per la conservazione e i Fiordland Marine Guardians per studiare e mappare la distribuzione delle specie di coral -

lo protette nei fiordi. Nonostante il nome possa trarre in inganno, il corallo nero è in realtà di colore bianco, mentre solo lo scheletro è nero e rientra tra le specie protette. «Individuare con precisione dove si trovano i coralli più grandi significa poterli proteggere meglio, facendo sapere alla gente dove non ancorare le proprie barche» rimarca Bell. Il loro ruolo risulta prezioso, poiché sono in grado di creare microhabitat su cui si fissano e vivono molti organismi marini. Sono veri e propri hotspot di biodiversità, dal momento che accolgono pesci, crostacei, molluschi e invertebrati, che usano i coralli come rifugio, siti di foraggiamento o nursery

naturali. Nello stesso tempo, però, risultano estremamente vulnerabili ai cambiamenti e soprattutto alle attività umane: in questo scenario si inserisce la figura del biologo marino, che potrebbe essere definito una sentinella del mare. Sì, perché i biologi osservano, analizzano, ma soprattutto difendono gli oceani, che - lo ricordiamo - producono gran parte dell’ossigeno che respiriamo. Perennemente in prima linea così da garantire un contributo fondamentale per la tutela delle risorse marine, messe a dura prova dall’inquinamento e dal cambiamento climatico. Minacce, queste, contro cui risulta sempre più difficile combattere. (D. E.).

Ricercatori di Oxford hanno ingegnerizzato proteine con proprietà quantistiche, aprendo una nuova frontiera nella biotecnologia e nelle future applicazioni biomediche

Un team di ingegneri dell’Università di Oxford ha creato una nuova classe di biomolecole chiamate proteine fluorescenti magnetosensibili (MFP), la cui fluorescenza può essere modulata da campi magnetici e onde a radiofrequenza tramite processi quantistici attivati dall’esposizione alla luce. Il lavoro, pubblicato sulla rivista scientifica Nature, rappresenta una svolta nelle biotecnologie e un passo fondamentale per passare dall’osservazione degli effetti quantistici in natura alla loro progettazione e integrazione in molecole biologiche destinate ad applicazioni concrete.

Come spiegato nello studio, le tecnologie di rilevamento che sfruttano i fenomeni quantistici per la misurazione stanno trovando sempre più applicazioni nei campi delle scienze dei materiali, fisiche e biologiche. Fino a poco tempo fa, i candidati biologici per i sensori quantistici erano limitati ai sistemi in vitro, avevano una scarsa sensibilità ed erano soggetti a degrado indotto dalla luce. Queste limitazioni ostacolavano le applicazioni biotecnologiche pratiche e gli studi ad alta produttività che avrebbero facilitato la loro progettazione e ottimizzazione. La nuova classe di proteine fluorescenti magnetosensibili permette invece di superare molte di queste limitazioni.

Gli autori dello studio chiariscono che le MFP sono state progettate per poter interagire non solo con la luce, ma anche con campi magnetici e onde radio. Quando le MFP vengono illuminate con una lunghezza d’onda specifica, al loro interno si attivano particolari interazioni quantistiche che ne modificano il comportamento fluorescente, rendendo possibile la risposta agli stimoli magnetici. Sebbene gli effetti quantistici siano stati già dimostrati come fondamentali per alcuni processi biologici (come l’orientamento negli uccelli migratori), questa è la prima volta che sono

LE

PROTEINE

FLUORESCENTI

MAGNETOSENSIBILI (MFP) SONO

STATE PROGETTATE PER POTER INTERAGIRE NON SOLO CON LA LUCE, MA ANCHE CON CAMPI MAGNETICI E ONDE RADIO.

QUANDO LE MFP VENGONO ILLUMINATE CON UNA LUNGHEZZA

D’ONDA SPECIFICA, AL LORO INTERNO SI ATTIVANO

PARTICOLARI INTERAZIONI QUANTISTICHE CHE NE MODIFICANO IL COMPORTAMENTO FLUORESCENTE, RENDENDO POSSIBILE

LA RISPOSTA AGLI STIMOLI MAGNETICI

progettati per creare una nuova famiglia di tecnologie che offrono applicazioni pratiche.

Le proteine fluorescenti tradizionali, ampiamente utilizzate nella biologia molecolare, rispondono solo alla luce. Questo limita la loro efficacia in tessuti complessi, dove la luce può disperdersi o attenuarsi. Le nuove MFP superano questo limite collegando la fluorescenza alle interazioni con campi magnetici, permettendo nuovi modi per localizzarle e tracciarle all’interno delle cellule viventi con maggiore precisione.

Nell’ambito dello studio, il team ha già esplorato le applicazioni delle MFP nella biomedicina creando un prototipo di strumento di imaging in grado di localizzarle utilizzando un meccanismo simile alla risonanza magnetica (MRI). In particolare, lo strumento sarebbe in grado di tracciare molecole specifiche o monitorare l’espressione genica all’interno di un organismo vivente. Questo tipo di misurazioni sono fondamentali, per esempio, per la somministrazione mirata dei farmaci e per seguire nel tempo i cambiamenti genetici all’interno dei tumori.

Per generare le proteine ingegnerizzate, il team di ricerca ha utilizzato una tecnica moderna di bioingegneria nota come evoluzione diretta. In questo metodo, vengono introdotte mutazioni casuali nella sequenza

di DNA che codifica per la proteina, creando migliaia di varianti con proprietà alterate. Da questa collezione vengono selezionate le varianti più performanti e il processo viene ripetuto. Dopo molti cicli consecutivi di evoluzione diretta, le proteine selezionate hanno evidenziato un significativo aumento della loro sensibilità ai campi magnetici. Gabriel Abrahams, primo autore dell’articolo, ha dichiarato: «Ciò che mi stupisce è il potere dell’evoluzione: non sappiamo ancora come progettare da zero un sensore quantistico biologico davvero efficace, ma guidando con attenzione il processo evolutivo nei batteri, la natura ha trovato una soluzione al nostro posto».

Gli scienziati sottolineano che il raggiungimento dei risultati che hanno permesso di sviluppare la nuova tecnologia ha richiesto un approccio interdisciplinare ambizioso, che ha unito per la prima volta le competenze in ingegneria biologica, quantistica e intelligenza artificiale, tre aree di innovazione in grande sviluppo.

Harrison Steel, autore responsabile dello studio, ha dichiarato: «Il nostro studio ha messo in luce quanto sia difficile prevedere il tortuoso percorso che porta dalla scienza di base a una reale svolta tecnologica. Ad esempio, la nostra comprensione dei processi quantistici che avvengono all’interno delle MFP è stata possibile solo grazie agli esperti che hanno trascorso decenni a studiare come gli uccelli si orientano utilizzando il campo magnetico terrestre. E le proteine che hanno fornito il punto di partenza per la progettazione dei MFP provenivano dall’avena comune!».

Dopo il successo del progetto, il team sta ora accelerando il lavoro per realizzare numerose applicazioni della scoperta e approfondire la comprensione degli effetti quantistici in natura, nell’ambito di un importante progetto recentemente avviato dalla stessa Università di Oxford. (S. B.).

Scuola permanente in EMBRIOLOGIA CLINICA

Gli astrociti sono cellule cerebrali a forma di stella, vitali per la salute del cervello. Uno studio all’avanguardia Italia-Usa ha svelato le differenze molecolari e funzionali nelle strutture proteiche di queste cellule. La ricerca, pubblicata sulla rivista Advanced Science, è guidata dal team di ricerca della Prof.ssa Michelle Y. Sander della Boston University e dal gruppo di Valentina Benfenati dell’Istituto per la sintesi organica e la fotoreattività del Consiglio nazionale delle ricerche di Bologna.

Attraverso la tecnica della microscopia fototermica multispettrale a infrarossi a risoluzione temporale

avanzata, i ricercatori hanno identificato le caratteristiche chimiche, strutturali e funzionali delle proteine degli astrociti: una “firma proteica” che rappresenta un indicatore del differenziamento degli astrociti e del loro stato di buona salute, e fornisce informazioni preziose per la comprensione di alcune malattie neurologiche. Lo studio ha anche esaminato, in particolare, la morfologia dei “microdomini”, vale a dire minuscole estensioni cellulari attraverso cui gli astrociti svolgono la loro funzione di mantenimento dell’equilibrio tra biomolecole, ioni e acqua all’interno del cervello, comunicando con neuroni e vasi. La disfunzione e l’alterazio -

Una tecnica innovativa ha individuato una “firma proteica” per informazioni sullo stato di salute delle cellule cerebrali

ne della morfologia e della chimica strutturale di questi microdomini è collegata a malattie croniche come l’Alzheimer e il glioma.

Valentina Benfenati, co-leader del Cnr-Isof, ha dichiarato: «Lo studio combina interfacce con nanomateriali, neuroscienze e ottica innovativa per fornire l’esclusiva impronta digitale chimica degli astrociti sani. Da anni studiamo approcci che ci consentano di studiare gli astrociti in vitro per utilizzarli nell’ambito della medicina predittiva, così da ridurre anche l’utilizzo di modelli animali in preclinica. Questo studio ci ha portato alla messa a punto di un modello unico, sia strutturalmente sia funzionalmente, nella riproduzione di ciò che gli astrociti mostrano in vivo».

Sono state svolte analisi chimiche su due differenti tipologie di astrociti, rispettivamente cresciuti su nanomateriali o su substrati standard, rivelando che i primi hanno maggiore resistenza termica.

Chiara Lazzarini, co-prima autrice del lavoro, ha aggiunto: «I nostri risultati evidenziano un legame diretto tra la struttura proteica secondaria degli astrociti differenziati e le dinamiche attraverso cui gli astrociti regolano l’equilibrio di acqua e ioni nel cervello. Avere informazioni, ha proseguito la ricercatrice, sull’architettura molecolare, la struttura chimica e la correlazione con la funzione dei microdomini degli astrociti attraverso un approccio senza marcatura, cioè senza alterare il campione, rappresenta un significativo passo avanti nella comprensione degli astrociti e, più in generale, della glia, in stati di salute o di malattie come il glioma o l’Alzheimer, o del neurosviluppo, caratterizzati da alterazioni di morfologia o di processi di diffusione come il volume cellulare».

Una ricerca, pubblicata sulla rivista EMBO Journal, ha individuato e svelato la funzione delle molecole non codificanti

L’Istituto di genetica e biofisica “A. Buzzati-Traverso” del Cnr di Napoli ha condotto una ricerca, che ha individuato il ruolo chiave di un tipo di RNA non codificanti, cioè molecole di RNA che non producono proteine, ma svolgono ruoli altrettanto fondamentali per il funzionamento delle cellule. Gli RNA non codificanti, ovvero gli ultraconserved RNAs, sono così chiamati perché la loro sequenza è rimasta invariata nel corso dell’evoluzione e, infatti, è identica in specie diverse come topo, ratto e uomo. L’estrema conservazione di queste molecole ha suggerito che potessero essere coinvolte nella regolazione di uno dei processi biologici più importanti, cioè lo sviluppo embrionale. Il team di ricerca, per poter studiare una specifica molecola della famiglia degli RNA ultraconservati, chiamata T-UCstem1, ha utilizzato un innovativo modello di organoidi embrionali: i gastruloidi. Tali modelli sono ottenuti in laboratorio a partire da cellule staminali embrionali di topo in grado di riprodurre in vitro gli eventi chiave della gastrulazione, una delle fasi cruciali dello sviluppo embrionale dei mammiferi.

Annalisa Fico, ricercatrice del Cnr-Igb e responsabile dello studio, ha spiegato: «I gastruloidi permettono di osservare e controllare fasi dello sviluppo che, negli organismi viventi, sono difficilmente accessibili. Grazie a questo modello, abbiamo potuto modificare in modo controllato i livelli di T-UCstem1 e seguire in tempo reale le conseguenze sullo sviluppo e sul funzionamento delle cellule».

I risultati mostrano che T-UCstem1 svolge una funzione regolatrice chiave nell’organizzazione dell’embrione: controlla l’espressione di geni cruciali per la definizione dell’asse embrionale e per la corretta organizzazione

dei tessuti. In assenza o in eccesso di questo RNA, i gastruloidi rivelano alterazioni significative della simmetria e della morfologia, evidenziando per la prima volta un legame diretto tra la regolazione degli RNA non codificanti e i programmi di sviluppo embrionale.

Gabriella Minchiotti, coautrice della ricerca, ha aggiunto: «L’utilizzo dei gastruloidi è un avanzamento tecnologico fondamentale, perché consente di ricostruire in vitro un contesto morfogenetico complesso, dove questi trascritti esercitano realmente la loro funzione regolatrice». Questo studio rappresenta un’innovazione su due fronti. Innanzitutto, evidenzia il grande potenziale di un

settore di ricerca in rapido sviluppo, cioè quello dei modelli embrionali basati su cellule staminali, come i gastruloidi.

Questi modelli, permettendo di studiare in laboratorio fasi dello sviluppo embrionale, attualmente si affiancano alla sperimentazione animale, ma a lungo termine potrebbero ridurla e in parte sostituirla. In secondo luogo, la ricerca apre nuove prospettive anche in ambito medico. Comprendere meglio i meccanismi delle prime fasi della vita e il ruolo degli RNA non codificanti potrebbe aiutare in futuro a capire le cause di alcune malattie congenite e dell’infertilità. (P. S.).

Il batterio intestinale Dysosmobacter welbionis è in grado di convertire il mio-inositolo presente negli alimenti in acido butirrico, composto noto per i suoi effetti benefici sulla salute. Questo è quanto rivelato da uno studio internazionale a cui ha preso parte anche l’Italia con l’Istituto per il sistema produzione animale in ambiente Mediterraneo del Cnr di Portici, assieme all’Università Tor Vergata di Roma e all’IRCCS Neuromed di Pozzilli (Isernia). Tale batterio, la cui presenza è associata a un quadro di buona salute metabolica ed epatica, è in grado di trasformare il mio-inositolo, un composto naturalmente presente in

frutta, legumi, cereali e frutta secca, in acido butirrico, già noto per gli effetti benefici in alcune malattie metaboliche dell’uomo. Questo batterio intestinale potrà costituire la base per lo sviluppo di probiotici in grado di svolgere un’azione preventiva per questo tipo di disturbi.

Antonio Dario Troise, coordinatore dello studio per il Cnr-Ispaam, ha spiegato: «Lo studio si è concentrato sul potenziale ruolo protettivo di questo batterio intestinale per la salute del fegato: la sua assenza o ridotta rappresentazione nell’intestino sembra essere una caratteristica di soggetti affetti da steatosi epatica associata a disfunzione metaboli -

Uno studio internazionale ha rivelato il ruolo di un batterio intestinale nella protezione della salute del fegato

ca, o presentanti una fibrosi epatica avanzata; viceversa, la sua presenza è associata a un miglioramento di possibili disturbi metabolici». L’aspetto innovativo è stato scoprire che Dysosmobacter welbionis ha anche la capacità di metabolizzare il mio-inositolo, cioè un poliolo che migliora la sensibilità all’insulina e la composizione del microbiota intestinale, in acido butirrico, un composto in grado di svolgere un ruolo cruciale per la salute metabolica ed epatica dell’uomo. Benché alcuni batteri intestinali possano convertire questa molecola in acido acetico e acido propionico, non era mai stata dimostrata la possibilità di trasformarla in acido butirrico.

Andrea Scaloni, ricercatore del Cnr-Ispaam coinvolto nello studio, ha proseguito: «L’ampia analisi metagenomica compiuta ha permesso di valutare l’associazione del batterio con biomarcatori di rischio metabolico e di verificare come il batterio possieda una “via metabolica unica” per convertire il mio-inositolo alimentare in acido butirrico, differenziandosi così da tutti gli altri commensali intestinali. Data la significativa presenza di questo batterio nell’intestino di soggetti sani e la sua costante associazione con la salute metabolica ed epatica dell’ospite, il batterio Dysosmobacter welbionis risulterebbe, quindi, emergere come un candidato ideale per lo sviluppo di probiotici di nuova generazione da usare in approcci terapeutici innovativi diretti al microbiota intestinale dell’uomo e volti a prevenire e/o gestire malattie metaboliche».

Un primo test di somministrazione del batterio in modelli animali affetti da fegato grasso ha permesso di verificare un significativo miglioramento della glicemia e della disfunzione epatica. (P. S.).

I microrganismi della collezione ENEA vengono utilizzati per il restauro e la conservazione dei beni culturali

Ibatteri “restauratori” provenienti dalla collezione microbica di ENEA diventano parte integrante di opere d’arte contemporanea, grazie a un progetto dell’artista Alessia Forconi, che ha realizzato due sculture in marmo, Gea e Linfa, in cui sono stati utilizzati microrganismi vivi.

La ricercatrice ENEA Patrizia Paganin, ha così spiegato: «La selezione dei microrganismi è avvenuta con particolare attenzione alla sicurezza: si tratta di ceppi ambientali, non patogeni e non geneticamente modificati, isolati da siti di grande valore archeologico e storico, come la Tomba della Mercareccia di Tarquinia (Viterbo) e la Cappella del Palazzo dei Papi di Avignone, ma anche da aree contaminate di interesse nazionale come Bagnoli (Napoli) e Ingurtosu (Cagliari). Molti di questi microrganismi hanno già “dialogato” con la storia dell’arte: sono gli stessi che hanno contribuito al biorestauro dei monumenti funebri di Michelangelo nella Sagrestia Nuova delle Cappelle Medicee di Firenze e alla biopulitura della Madonna del Parto di Jacopo Sansovino a Roma, tra i più recenti interventi condotti da ENEA».

In Gea, l’opera che raffigura la Terra, i microrganismi non sono a diretto contatto con il marmo e con l’ambiente esterno, ma restano confinati in una sfera collocata sulla testa della statua e contenente il terreno di coltura. L’artista Alessia Forconi ha dichiarato: «Al suo interno i batteri crescevano, mutavano e si trasformavano, dando vita a colori, forme e texture diverse che evolvevano nel tempo, rendendo l’opera viva e in continuo cambiamento: un vero e proprio dialogo tra materia, energia e vita microscopica».

Attualmente l’opera senza batteri è esposta alla Reggia di Caserta,

nell’ambito della mostra “NOISMI. Per un futuro senza ismi” fino al 12 aprile, ma presto i microrganismi torneranno a far parte della statua. La mostra, a cura di Michele Citro, è un viaggio tra passato e presente, dal Futurismo alla creatività contemporanea.

La ricercatrice ENEA ha aggiunto: «In Linfa, l’artista ha voluto utilizzare i nostri microrganismi per creare patine cromatiche sul marmo, una sfida affascinante e anche divertente, perché di solito li impieghiamo per il processo opposto: la biopulitura, ossia la rimozione di quelle stesse patine dalle superfici lapidee».

L’artista Alessia Forconi ha concluso: «Rispetto a Gea, Linfa è un’opera

più sperimentale, perché è stata esposta nei giardini dello storico Palazzo Mezzacapo di Maiori, in un ambiente già fortemente colonizzato da microrganismi, in cui il marmo, trattato con il terreno di coltura per batteri e funghi forniti da ENEA, è rimasto a diretto contatto con l’ambiente naturale».

Per ENEA hanno preso parte al progetto le ricercatrici Patrizia Paganin, Flavia Tasso e Chiara Alisi del Laboratorio di Tecnologie per la salvaguardia del patrimonio architettonico e culturale (Dipartimento Sostenibilità), che hanno messo a disposizione le proprie competenze nel campo della microbiologia e i microrganismi della collezione ENEA. (P. S.).

LO STUDIO SUL DNA ANTICO HA SVELATO

IL SESSO DI UNA COPPIA DI INUMATI

DEL PALEOLITICO.

LA FIGLIA ADOLESCENTE ERA AFFETTA

DA UNA MALATTIA RARA

ASSOCIATA A UN GENE SPECIFICO

Ci sono voluti dodicimila anni, ma il mistero delle sepolture della Grotta del Romito, in Calabria, è finalmente risolto. Grazie alla paleogenomica. Un gruppo internazionale e multidisciplinare composto da ricercatori dell'Università La Sapienza di Roma (Dipartimento di Storia, Antropologia, Religioni, Arte e Spettacolo), dell'Università di Vienna (Dipartimento di Antropologia evoluzionistica), del Centro ospedaliero universitario di Liegi e del Centro per l'Antropologia e la Salute dell'Università di Coimbra ha fatto luce sulla malattia che affliggeva uno dei due inumati nel romitorio di Papasidero, in provincia di Cosenza. Una ragazza adolescente, indicata col nome tecnico di Romito 2, dalla statura notevolmente inferiore alla media (110 centimetri) e da un marcato accorciamento degli arti, cinta in un abbraccio da un'altra (Romito 1) alta circa 145 centimetri. Lo studio, pubblicato sul New England Journal of Medicine, attesta quello è il caso più antico di malattia genetica diagnosticata attraverso Dna.

Per eseguire le loro indagini i ricercatori hanno estratto del Dna dall'orecchio interno, che negli scheletri antichi è una delle fonti genetiche più accurate e affidabili. E i risultati delle analisi da un lato hanno confermato ipotesi formulate nei decenni passati, dall'altro hanno chiarito quelli che, fino a ieri, erano ancora considerati dei gialli insoluti. Lo studio del Dna ha anzitutto attestato che i due individui erano di sesso femminile e che erano parenti di primo grado, quasi sicuramente madre e figlia. In Romito 2, l'adolescente, è stata identificata una variante a due copie (omozigote) del gene Npr 2, associato a displasia acromesomelica di tipo Maroteaux: si tratta di una rara malattia genetica ereditaria che provoca una marcata riduzione della crescita e un evidente accorciamento degli arti. In Romito 1, la madre, è stata invece rinvenuta una sola copia alterata del gene Npr2, associato a una statura inferiore alla media. Le caratteristiche geniche di questi individui del Paleolitico, dunque, sono perfettamente comparabili a quelle dei nostri giorni.

Gli accurati test genetici non hanno solo confermato la diagnosi di displasia acromesomelica formulata nei decenni passati per l'individuo contrassegnato col nome di Romito 2, oppure svelato il sesso delle due persone inumate, ma hanno anche fatto luce sul motivo per cui sono state sepolte insieme e in quella posizione particolare, chiarito la bassa statura dell'individuo più piccolo e anche quella relativamente inferiore alla media dell'altro.

I risultati dei test di paleogenomica effettuati presso la Grotta del Romito, inoltre, hanno attestato – se mai ce ne fosse bisogno – che le malattie rare non sono un fenomeno recente, ma sono presenti praticamente da sempre nel genere umano. E hanno fatto ulteriore luce sul carattere sociale della comunità di cacciatori e raccoglitori che abitava la grotta nel Paleoltico superiore. Una comunità che si prendeva cura in modo continuativo dei malati, che non lasciava nessuno indietro: la ragazza affetta da displasia, infatti, è sopravvissuta fino alla tarda adolescenza.

«Ipotizziamo che i suoi compagni si sia -

no presi cura di lei con attenzione, aiutandola a procurarsi il cibo e sostenendola nella mobilità durante gli spostamenti periodici in un ambiente duro e impegnativo», spiega Alfredo Coppa dell'Università la Sapienza, co-direttore dello studio.

Quello su Romito 1 e Romito 2 non è il primo studio genetico effettuato sugli scheletri rinvenuti all'interno della grotta di Papasidero, scoperta nel 1963 e oggetto di numerosi studi di archeologia biomolecolare che si sono fatti via via più accurati col passare dei decenni.

Una grotta nota per le sue antiche incisioni rupestri di Bos primigenius, animale totemico che doveva rappresentare il riferimento per questa comunità preistorica della valle del fiume Lao, nel cuore dell'attuale Parco Nazionale del Pollino, e per le sue sepolture analizzate attraverso l'analisi del Dna antico e della paleodieta degli inumati.

Analisi che hanno indicato come altri due individui sepolti insieme nella stessa fossa fossero imparentati per via materna, con mamma o nonna in comune. Altri due, sempre sepolti insieme, non sembrano legati da rapporti di consanguneità e con tutta probabilità sono dunque marito e moglie. Interessanti anche i risultati degli studi sul tipo di alimentazione.

Nella maggior parte degli scheletri sono state ritrovate tracce di alimenti ricchi in proteine animali di origine terrestre, indicanti l'adozione di una dieta stabile. Solo in un individuo più antico rispetto agli altri di alcuni millenni sono state ritrovate evidenze di alimentazione mista, comprendente cioè anche pesci di mare o d'acqua dolce: l'ipotesi più accreditata è che la comunità, inizialmente nomade o comunque abituata a fare la spola tra la costa e l'interno, si sia poi stabilita definitivamente in un luogo più riparato. Da dove continua, ancora oggi, a fornirci informazioni preziose sui nostri antenati. (R. D.).

Sorprendenti, indimenticabili. L'Italia della neve e del ghiaccio ricorderà con affetto i Giochi olimpici invernali di Milano Cortina 2026. 10 ori, 6 argenti, 14 bronzi il bilancio dei podi, il migliore di sempre per gli azzurri. E anche se la percentuale di medaglie sul totale rispetto a Lillehammer 1994, quella italiana è stata una squadra eclettica, a podio in 10 discipline su 14.

Fotografia indelebile rimarrà l'inchino di Sarah Hector e Thea Stjernesund a Federica Brignone, dopo il successo nello slalom gigante che ha visto la svedese e la norvegese appaiate dietro l'azzurra. La “tigre” di La Salle è stata protagonista di una doppia impresa memorabile. A 315 dal terribile infortunio che poteva segnare una carriera (e non solo), con pochi allenamenti nelle gambe e un decimo posto nella libera olimpica Brignone ha dipinto il primo capolavoro, vincendo il Super G a modo suo, senza lasciare scampo ad avversarie quotate e meno quotate. Pochi giorni dopo, con la stessa serenità, si è presa pure lo slalom gigante, andando al comando nella prima manche e gestendo il dominio nella seconda, prima del sincero omaggio delle rivali, ginocchia nella neve. Dallo sci alpino è arrivato anche la medaglia di bronzo di Sofia Goggia, nella discesa libera vinta da Breezy Johnson. La bergamasca era terza anche a metà gigante, prima di scivolare giù dal podio per pochi decimi. E sono arrivati l'argento di Giovanni Franzoni e il bronzo di Dominik Paris nella discesa libera, con il grande Franjo von Allmen a "rovinare la festa" ai due azzurri.

Un oro non è bastato neppure alla mamma volante Francesca Lollobrigida, regina del pattinaggio velocità. Nel giorno del suo 35esimo compleanno, la romana di Frascati ha sorpreso le grandi favorite vincendo la gara dei 3000 metri, lasciandosi alle spalle una stagione tormentata. Ha concesso un clamoroso bis nei 5000, resistendo in un drammatico finale per soli 10 centesimi alla rimonta cronometrica

10 ORI, 6 ARGENTI, 14 BRONZI IL BILANCIO DEI PODI, IL MIGLIORE DI SEMPRE PER GLI AZZURRI. E ANCHE SE LA PERCENTUALE DI MEDAGLIE SUL TOTALE RISPETTO A LILLEHAMMER 1994, QUELLA ITALIANA È STATA

UNA SQUADRA ECLETTICA, A PODIO IN 10 DISCIPLINE SU 14

dell'olandese Merel Conijn, che aveva pattinato poco prima. Sul ghiaccio del Milano Speed Skating Stadium è arrivato anche il bronzo di Riccardo Lorello nei 5000 maschili, davanti a Davide Ghiotto, che ha cancellato le delusioni individuali cogliendo l'oro nell'Inseguimento a squadre assieme a Michele Malfatti e Andrea Giovannini: rimontati e staccati, in finale, gli Stati Uniti. E Giovannini si è preso pure il terzo posto nella Mass start conclusiva.

Miniera di gioie si è rivelato lo slittino. Prima Dominik Fischnaller ha ripetuto quanto fatto a Pechino 2022, acciuffando il bronzo nell'individuale maschile. Poi, mercoledì 11 febbraio, nel giro di un'ora, sono arrivati due trionfi. Andrea Voetter e Marion Oberhofer hanno scritto la storia nella gara d'esordio del doppio femminile ai Giochi, precedendo Germania e Austria. Nel doppio maschile, Emanuel Rieder e Simon Kainzwaldner hanno firmato l'eclatante bis azzurri davanti ad Austria e Germania. E per concludere al meglio, i cinque alfieri azzurri - più Verena Hofer - si son presi pure il bronzo nella staffetta a squadre.

Gioie e delusioni dallo short track. Arianna Fontana è diventata l'atleta azzurra con più medaglie olimpiche, 14. Prima trascinando all'oro la staffetta mista davanti a Canada e Belgio, con Chiara Betti, Elisa Confortola, Pietro Sighel, Thomas Nadalini e Luca Spechenhauser. Poi indossando l'argento nei 500m e nella staffetta 3000m donne con Betti, Confortola e Arianna Sighel. Sfortunato nelle individuali, Pietro Sighel ha concluso i Giochi con il bronzo in staffetta assieme a Nadalini, Spechenhauser e Andrea Cassinelli.

L'oro di Lisa Vittozzi nell'inseguimento, il primo dell'Italia nella disciplina, e l'argento della staffetta mista al debutto sono stati le uniche luci azzurre fra tante delusioni nel biathlon. Nello sci di fondo non c'erano tante aspettative eppure sono arrivati i bronzi di Davide Graz, Elia Barp, Martino Carollo e Federico Pellegrino nella staffetta 4x7,5 km e della coppia Pellegrino/Barp nel Team Mix.

Il digiuno maschile in prove individuali è stato interrotto infine da Simone Deromedis, oro nello skicross davanti Federico Tomasoni. Quest'ultimo, sul casco, aveva il ricordo della sua fidanzata Matilde Lorenzi, promessa azzurra dello sci morta per un incidente in pista.

Fra le prime volte dell'Italia a Milano Cortina 2026, c'è stato anche il podio nel Team event del pattinaggio di figura: un'impresa di bronzo firmata da Lara Naki Gutmann, Sara Conti, Niccolò Macli e Matteo Rizzo. Abbiamo sognato di nuovo con il curling, con la coppia Stefania Constantini/Amos Mosaner capaci di regalarsi un bel bronzo, dopo l'uscita in semifinale con gli Usa.

Autentica guerriera sportiva è stata Michela Moioli. Con il volto segnato da una caduta alla vigilia, la bergamasca è stata bronzo nello Snowboardcross femminile e poi argento nella prova a squadre con Lorenzo Sommariva. Nei giganti paralleli è arrivato solo il meritato bronzo di Lucia Dalmasso.

Dulcis in fundo, la prodigiosa medaglia di bronzo nello Big air di sci freestyle per Flora Tabanelli: a novembre aveva rimediato una lesione al legamento crociato anteriore del ginocchio destro, tre mesi dopo è diventata la più giovane azzurra sul podio olimpico.

Classe, eleganza, potenza. Ma anche cadute, fragilità, lacrime. I Giochi olimpici di Milano Cortina 2026 non ci hanno regalato soltanto volti sorridenti e imprese memorabili di consolidati campioni o pochi, inattesi carneadi.

Nessuno è un supereroe, soprattutto quando la gloria o la delusione dipendono da dettagli minimi: centimetri, gradi di inclinazione, autostima, quando non malori come accaduto all'azzurro Tommaso Giacomel quando era in testa alla mass start di biathlon.

Cadute, come quella della campionessa statunitense di sci alpino Lindsey Vonn. Tornata a gareggiare dopo oltre cinque anni dal ritiro, e a vincere a quasi otto dall'ultima volta, la 41enne del Minnesota aveva rischiato di non partecipare alle Olimpiadi, dopo la caduta nella discesa libera di Crans Montana (poi annullata) che le ha causato la rottura del legamento crociato anteriore sinistro. Ha deciso comunque di prendere il via alla libera sulla pista Olympia delle Tofane, fra lo stupore delle stesse rivali e di grandi ex atleti.

A Cortina, però, è andata ancora peggio: una nuova caduta («Ma il crociato non c'entra», ha sottolineato) le ha provocato una complicata frattura alla tibia della gamba sinistra, costringendola a una serie di operazioni e una lunga convalescenza. «Ho rischiato di perdere la gamba» ha raccontato qualche settimana dopo l'incidente.

Sempre nello sci alpino, ha colpito tutti la reazione del norvegese Atle Lie McGrath, saldamente in testa dopo la prima manche di slalom ma uscito nella seconda. Una volta combinata la frittata, è stato seguito dalle telecamere mentre andava a isolarsi verso il bosco adiacente la pista di Bormio. «Volevo isolarmi da tutto», ha raccontato. Sognava di vincere, per dedicare la medaglia al nonno, scomparso da

poco. Tutt'altro umore per lo svizzero Franjo von Allmen, primo sciatore nella storia a vincere l'oro nella discesa libera (davanti agli italiani Franzoni e Paris), nella combinata a squadre e nel Super G. Ha eguagliato i tre ori in un'Olimpiade conquistati da Toni Sailer (1956) e Jean-Claude Killy (1968) in discesa, gigante e slalom. Fra le donne, era stata la croata Janica Kostelic ad aggiudicarsi slalom, gigante e combinata nel 2002.

Il Re Mida di Milano Cortina 2026 è stato però un norvegese, Johannes Klaebo, che ha vinto sei medaglie d'oro su sei nello sci di fondo, ricordando perché da molto è considerato il miglior esponente di tutti i tempi in questa disciplina. Già cinque volte campione olimpico prima di arrivare in Italia, si è preso l'uno dopo l'altro i troni dello skiathlon, della sprint, della 10 km, della staffetta, della sprint a squadre e della 50 km.

Da solo ha conquistato un terzo dei 18 ori dell'irraggiungibile team norvegese. E adesso è il secondo atleta di maggior successo ai Giochi Olimpici, fra estivi e invernali, dopo il nuotatore americano Michael Phelps che tra il 2004 e il 2026 si è aggiudicato 23 titoli.

Un altro norvegese, Johan-Olav Botn, ha commosso tutti dopo aver conquistato l'oro nella 20 km individuale di biathlon ad Anterselva. Sul traguardo ha infatti urlato il nome dell’amico Sivert Guttorm Bakken, morto il 23 dicembre durante un ritiro in Trentino: era stato proprio Botn a trovarlo senza vita nella stanza d’albergo.

Nel biathlon, però, a svettare sono stati i francesi con 6 successi in 11 gare, una sola delle quali senza transalpini a podio. Fra gli altri volti spicca quello di Quentin Fillon Maillet, pentamedagliato a Pechino 2022, che in Italia ha vinto l'oro nella sprint, nella staffetta mista e nella staffetta maschile e il bronzo nella mass start. Dalla neve al ghiaccio. Non è pas -

FRA I MOMENTI INDIMENTICABILI NON SOLO I TRIONFI DI KLAEBO, GU ELEERDAM, MA ANCHE L'INCIDENTE DI VONN, LA FUGA NEL BOSCO DI MCGRATH E IL CROLLO DEL “DIVINO” MALININ

sata inosservata, nel pattinaggio velocità, la talentuosa olandese Jutta Leerdam, tanto applaudita per i risultati sportivi quanto discussa per i suoi modi da star e la relazione con il pugile Jake Paul.

Oltre alle medaglie, una d'oro e una d'argento, si è parlato di lei per il reggiseno sportivo di un noto marchio mondiale, mostrato slacciando la tuta da corsa dopo la vittoria nei 1000 metri. Sull'anello milanese non ha deluso le attese lo statunitense Jordan Stolz, pluricampione del mondo e detentore della Coppa del mondo su diverse distanze. A Milano ha stabilito il record olimpico sia nei 1000 metri, sia nei 500 metri, entrambi conclusi al primo posto. Nei 1500, invece, ha dovuto accontentarsi dell'argento dietro al cinese Ning Zhongyan.

A proposito di cinesi, non è solo per la divertita e spavalda risposta a un giornalista americano che verrà ricordata l'olimpiade italiana di Eileen Gu. Grazie agli argenti nello slopestyle e nel big air e poi al titolo nell'halfpipe, la 22enne nata a San Francisco è diventata la sciatrice freestyle più medagliata della storia.

Destinato a sbaragliare la concorrenza, il pattinatore americano Ilia Malinin è invece crollato nel programma libero dopo aver concluso in testa il corto. Caduto più volte, è giunto ottavo. E dopo il crollo ha ricordato che chi appare più forte, può ancora trovarsi a combattere battaglie invisibili dentro di sé. Quanta umana e meravigliosa fragilità, in questi supereroi. (A. P.).

Quando l'Italia ha giocato la sua ultima partita in un mondiale di calcio, Alessandro Del Piero pennellava le ulti me magie in giro per il mondo, il Regno Unito faceva ancora parte dell'Unione europea, il presidente degli Stati Uniti era Barack Obama, Greta Thunberg aveva 11 anni ed Elodie non aveva ancora superato il provino di "Amici di Maria De Filippi". Quando gli azzurri battevano 2-1 l'Inghilterra, il 14 giugno 2014, il popolo del calcio italiano non immaginava che saremmo stati eliminati da Costa Rica e Uruguay pochi giorni dopo. E che i due Mondiali successivi li avremmo visti soltanto in tv.

Ora l'Italia del pallone teme il pro -

verbiale "non c'è due senza tre". Perché i ragazzi del ct Gattuso, secondi nel girone di qualificazione alle spalle di una Norvegia decisamente superiore, l'accesso alla massima rassegna calcistica per squadre nazionali passerà ancora una volta da quei playoff che si sono rivelati fatali nel 2017 e nel 2022. Nove anni fa, fu la Svezia a tenerci giù dall'aereo, al termine di un doppio confronto. Nel 2022 lo “spauracchio” era il Portogallo, ma a battere l'Italia è stata la modesta Macedonia del Nord, in un'imbarazzante semifinale persa in casa per 1-0.

E stavolta? Di sicuro, l'Italia affronterà l'Irlanda del Nord, giovedì 26 marzo (ore 20.45) in semifinale, a

L'ultima partecipazione è datata 2014. A fine marzo i playoff: semifinale con l'Irlanda del Nord

Bergamo. Andando avanti, martedì 31 marzo ci toccherà il Galles o la Bosnia ed Erzegovina, fuori casa.

L'Irlanda del Nord ha contribuito quattro anni fa a mandarci al playoff con la Svezia. E nel 1958 ci eliminò dalla corsa al Mondiale brasiliano. Ma nel presente sembra un'avversaria abbordabile. Terza nel girone con Germania e Slovacchia, si è guadagnata i playoff vincendo il girone C di Europa League con squadre di basso profilo. Il giocatore di maggior fama è Conor Bradley, gioca nel Liverpool da terzino anche se in Nazionale gioca più avanti. Corsa, agonismo e difesa sono le “armi” sportive dei nordirlandesi, il cui portiere Peacock-Farrell gioca però nella serie C inglese.

In finale l'avversario più ostico sarà il fattore campo, ovunque si giochi. Il Galles è squadra votata all'attacco, come raccontano i 21 gol segnati nelle otto partite del girone di qualificazione. Un girone nel quale i britannici se la sono giocata con il Belgio, comunque vittorioso in entrambi gli scontri diretti. L'allenatore è Craig Bellamy, il giocatore più importante è Brennan Johnson, ala del Tottenham, che spesso gioca centravanti per l'assenza di valide alternative. Nei precedenti, due vittorie per l'Italia e una sconfitta.

La Bosnia si è ben comportata nel gruppo H delle qualificazioni, chiudendo dietro l'Austria dopo averla spaventata (1-1) nell'ultimo match, a Vienna. La stella rimane Edin Dzeko, 5 gol nel girone e 72 in assoluto in nazionale, volti noti sono anche Muharemovic e Kolasinac che giocano in Serie A. Più che per l'attacco (17 gol in 8 match, ma 11 contro la sola san Marino), la Bosnia si è fatta apprezzare per la solidità: appena 7 le reti incassate. I precedenti ci sorridono: 4 successi, un pari e un ko. (A. P.).

Dal 6 al 15 marzo i Giochi invernali riservati a campioni sportivi con disabilità.

Azzurri da record con 40 atleti

Archiviate le Olimpiadi invernali, tra grandi protagonisti e piacevoli sorprese, scocca a marzo l'ora delle dei Giochi paralimpici della neve e del ghiaccio. E come nelle scorse settimane l'Italia punta in alto a Milano Cortina 2026, con una delegazione record di circa 40 atleti (35 uomini, 5 donne, 11 esordienti totali) più tre atleti guida. All'interno del team spiccano le stelle dello sci alpino Giacomo Bertagnolli, Chiara Mazzel e René De Silvestro, ma grandi speranze di medaglia arrivano anche dallo snowboard con Jacopo Luchini ed Emanuel Perathoner e dal fondo/ biathlon, dove la punta di diamante azzurra è Giuseppe Romele.

Cinque gli eventi di sci alpino paralimpico, per tre categorie maschili e femminili in base alla disabilità fisica o visiva, che richiedono specifiche attrezzature. Gli eventi sono slalom, slalom gigante, discesa libera, Super G e combinata alpina.

Le categorie sono standing (in piedi), sitting (seduti in guscio o monosci), vision impaired (ipovedenti e non vedenti)

Nello snowboard previste due specialità per tre categorie maschili (UL, LL1 e LL2) e una femminile (LL2) in base al tipo di disabilità. Le specialità sono il banked slalom, con un solo atleta alla volta in pista, e lo snowboard cross. La categoria Upper (UL) include atleti con una disabilità fisica agli arti superiori, che competono senza l'ausilio di protesi, le categorie Lower (LL) riguarda atlete e atleti con una disabilità fisica agli arti inferiori, che possono utilizzare una protesi o speciali tutori per competere.

Al Cortina Curling Olympic Stadium la passione per scope, stone e hammer prosegue con il wheelchair curling, nelle specialità doppio misto

e squadra mista. I lanci vengono eseguiti con l'aiuto di un'asta chiamata extender. E sarà proprio il curling a inaugurare il programma il prossimo 4 marzo (per il doppio misto azzurro c'è la Corea del Sud al debutto).

Tesero, in Val di Fiemme, ospiterà invece le competizioni di biathlon e sci di fondo paralimpico. Tre gli eventi di biathlon, per tre categorie (standing, sitting, vision impaired) legate a disabilità fisica e visiva, sia maschili che femminili. Le gare in programma sono Sprint 7,5 km, Individuale 12,5 km e Inseguimento sprint.

Al poligono, i biatleti con disabilità visiva sono assistiti da un particolare fucile elettrico, dotato di oc -

chiali elettroacustici, che permette di mirare con l'udito. Stesse categorie per gli eventi dello sci di fondo paralimpico: Sprint (maschile e femminile), Individuale 10km tecnica classica (idem), Individuale 20km tecnica libera (idem), Staffetta 4x2,5km mista, Staffetta 4x2,5km open.

Alla Milano Santagiulia Ice Hockey Arena andranno infine in scena le partite del torneo Paralimpico di Para ice hockey, con partite giocate tra squadre miste composte da atleti e atlete con una disabilità fisica agli arti inferiori. La cerimonia inaugurale delle Paralimpiadi andrà in scena venerdì 6 marzo, quella conclusiva domenica 15. (A. P.).

Il dieci non è solo una cifra. La neuropsicologa spiega perché è un traguardo, una soglia da attraversare, una promessa di futuro

di Anna Lavinia

Luisa Girelli

Dieci - Un numero che conta

Il Mulino, 2026 - 14 euro

“Inumeri, come le persone, sono molto più di quello che appaiono”. Sembra essere questo l’obiettivo della neuropsicologa dello sviluppo e autrice del volume, mostrare come un semplice numero sia un punto di partenza, un obiettivo finale, un confine della vita di tutti. Scoprire cosa si nasconde dietro due cifre poste una accanto all’altra, uno e zero.

Non solo nell’aritmetica ma nella vita quotidiana, il numero dieci è favorevole a come funzioniamo e torna e ritorna nella regolazione di quello che facciamo.

Come spiega sapientemente la neuroscienziata, il mondo dei numeri è strettamente connesso alle attuali neuroscienze che volgono il loro sguardo e la loro ricerca alla comprensione dei meccanismi di sviluppo della cognizione numerica e dei fattori biologici che la influenzano.

Anni di studio per comprendere come impariamo a fare i conti, a calcolare il tempo e le misure e come, a volte, questi sistemi per alcuni sono più complicati che per altri. Differenze biologiche, linguistiche, sociali e culturali innescano processi diversi per ciascuno.

Per cogliere la natura di chi si ha di fronte (non sempre perfettamente!) occorre essere consapevoli del legame tra fattori biologici ed esperienziali che determinano l’identità. Ed in questo il numero dieci è preponderante.

A cominciare dalle caratteristiche distintive dell’essere umano: dieci dita delle mani, dieci dita dei piedi. Per un bambino ad esempio, compiere dieci anni ed abbandonare per sempre quella cifra singola

nei suoi anni, assume un significato immenso, uno spartiacque importante per la sua vita. La nostra relazione con questo numero inizia fin da piccoli, quando ci si accorge ben presto che il dieci è il numero che dà valore all’esistenza, regna e domina nei contesti scolastici ed extrascolastici, esprime il modo in cui misuriamo il mondo.

Chi l’avrebbe mai detto che nell’ambito sportivo il numero dieci avrebbe acquisito un'elevata importanza solo grazie ad un caso fortuito di scelte di numeri sulle maglie per identificare i giocatori. Eppure da quando nel 1958 quel numero è stato assegnato a Pelé ha tutto un altro significato, si sveste dal suo valore numerico e diviene un simbolo.

Fin dall’origine, il dieci è un numero normativo e ricorrente: dai dieci comandamenti a qualsiasi decalogo che organizza attività e regole da seguire in specifici ambiti. D’altronde, avendo esattamente dieci dita, è un numero facile da ricordare che ci permette di tenere traccia delle posizioni e di organizzare informazioni e conoscenza.

In fin dei conti, il dieci è un numero giusto, né troppo grande né troppo piccolo, una cifra tonda e pratica che si presta bene a diverse esigenze.

Tuttavia la valutazione che sta dietro i numeri non è sempre esatta e, come si può ben immaginare nel sistema scolastico, il dieci rischia di trasformarsi in un simbolo di perfezione che alla fine non si raggiunge mai.

Un viaggio tascabile nel mondo dei numeri affrontato con un linguaggio semplice, non quello della ricerca ma con la mente e la voce di un bambino di nove anni che in queste pagine scopre il mondo e ne rimane affascinato. Un espediente narrativo per rendere accessibile il testo a tutti ma soprattutto per esprimere una riflessione profonda (e senza sovrastrutture) sull’apprendimento e le mancanze della scuola, a partire dall’ascolto.

Serena M. Caldarazzo

Protocollo Digiuno

SerenaMente, 2026 - ebook 4,99 euro

Troppe informazioni, troppi stimoli e troppi fai-da-te pericolosi. Un manuale sulla pratica del digiuno consapevole, non una rinuncia ma fonte di benessere. In poche pagine ciò che è necessario sapere su questo strumento naturale che aspetta solo di essere attivato. Per chi ha paura di iniziare, per chi cerca chiarezza o per chi vuole volersi bene un po' di più. (A. L.).

Oren Harman Metamorphosis

Basic Books, 2025 - 34,41 euro

Tutti pensano al bruco e alla farfalla, ma moltissime altre specie in natura hanno l'abilità eccezionale di trasformarsi. Stelle marine e meduse che crescono e ringiovaniscono a comando sono solo alcuni degli esempi che lo storico della scienza racconta. Ecco qui la metamorfosi, la magia della biologia che sorprende e meraviglia. (A. L.).

Florence Knapp

Tre nomi

Garzanti, 2026 - 18,00 euro

Dopo la venuta al mondo arriva il momento dell’anagrafe. Qui si decide chi sarai, la scelta del nome definirà per sempre la tua vita in modi completamente e contemporaneamente differenti. Ma attenzione, ogni scelta, anche la più piccola, ha le sue conseguenze e può cambiare un’intera esistenza. (A. L.).

Una mappa molecolare, spaziale e temporale per comprendere la nostra diversità

di Daniela Bencardino*

Capire come si comportano le nostre cellule sia quando si trovano in condizione di salute che quando sono associate a condizioni patologiche è fondamentale per il progresso della biologia e della medicina umana. Oggi conosciamo più di 100.000 varianti genetiche associate a malattie, ma non sappiamo in quali cellule siano attive e quale ruolo svolgano. Il nostro corpo, infatti, è composto da circa 37,2 trilioni di cellule, ciascuna influenzata da fattori ereditari, dalla provenienza geografica, dall’età, dal genere e dalle esperienze di vita.

Tutta questa diversità, inoltre, è soggetta a cambiamenti continui nel tempo. Human Cell Atlas (HCA) è un consorzio fondato nel 2016 da migliaia di scienziati con l’biettivo di creare mappe di riferimento per tutte le cellule umane. Queste mappe cellulari possono offrire un’ampia visione di quali stati dinamici possono assumere, come transitano tra questi stati e dove sono localizzate. Le nuove tecnologie di laboratorio e computazionali, l’intelligenza artificiale, e il machine learning stanno rendendo possibile la realizzazione di questo atlante [1].

L’atlante cellulare come censimento

Per costruire una mappa cellulare completa è necessario un processo sistematico di identificazione, catalogazione e caratterizzazione dei tipi e degli stati cellulari presenti nei diversi tessuti e organi. Questo richiede studi su larga scala, integrando modalità biologiche multiple, molecolari, morfologiche e funzionali, sia a livello di singola cellula che di popolazione cellulare. Parallelamente, sono necessari algoritmi dedicati per l’integrazione multimodale, l’analisi statistica e l’interpretazione dei dati complessi generati. Un elemento centrale del processo è la formulazione di previsioni verificabili sperimentalmente, finalizzate a colmare le lacune conoscitive degli stati cellulari rari, transitori o non ancora osservati. In questo modo, la mappa cellulare diventa una piattaforma predittiva, capace di guidare nuove ipotesi e sperimentazioni mirate.

I primi atlanti generati finora sono pubblicamente disponibili attraverso l’HCA Data Portal e CELLxGENE Discover, piattaforme che offrono rappresentazioni pre-calcolate, strumenti di esplorazione interattiva e funzionalità di interrogazione rivolte a un’ampia gamma di utenti, dai biologi sperimentali agli specialisti di analisi computazionale. Questi atlanti saranno progressivamente aggiornati e ampliati, con l’obiettivo di ottenere un censimento completo e ad alta risoluzione di tutti i tipi e stati cellulari dell’organismo umano. Le prime quattro bozze di atlanti HCA riguardano le cellule del polmone, del cervello, della corteccia e della retina dell’occhio, e si sono già dimostrate strumenti di riferimento di grande impatto. Ad esempio, l’atlante del polmone ha per-

* Comunicatrice scientifica e Medical writer

messo di identificare tipi cellulari rari, di evidenziare la variabilità tra individui sani e di mettere in luce caratteristiche simili tra diverse patologie polmonari, tra cui COVID-19, tumore del polmone e fibrosi. Anche il confronto tra gli atlanti cellulari umani e quelli non umani è un approccio strategico per: identificare lacune ancora presenti negli atlanti umani, valutare il grado di conservazione o divergenza tra specie, individuare gli ambiti in cui la mappatura cellulare richiede maggiore completezza [1,2].

Per poter svolgere il ruolo di censimento, un atlante deve essere rigoroso, informativo, orientato alla comunità scientifica e capace di evolvere con l’emergere di nuovi dati e metodi. Il processo inizia con la definizione di obiettivi specifici per ciascun atlante. Le strategie di integrazione vengono quindi valutate in base alla loro capacità di raggiungere questi obiettivi attraverso confronti sistematici, che orientano la scelta dei metodi, delle soglie di controllo qualità e delle caratteristiche da considerare nei passaggi condivisi dell’analisi. Con il progredire dell’integrazione, emergono ulteriori sfide: descrivere le cellule sia come tipi distinti sia come espressione di programmi genici condivisi; mettere in relazione cellule appartenenti a diversi atlanti di organi o sistemi, mantenendo le peculiarità specifiche del loro microambiente. Di fondamentale importanza è poi l’annotazione biologica dei tipi e degli stati cellulari che richiede sia analisi computazionali che la conoscenza dei ricercatori per attribuire un nome ai sottoinsiemi cellulari.

Questo approccio, però, può portare ad avere cellule simili con denominazioni analoghe ma non identiche, o definite attraverso insiemi di caratteristiche simili ma non perfettamente sovrapponibili. Per armonizzare queste discrepanze esistono quattro applicazioni fondamentali. La prima è la Cell Ontology, che fornisce un insieme coerente di termini e relazioni standardizzate. La seconda è la HCA Cell Annotation Platform per la creazione, l’esplorazione, l’archiviazione e la condivisione delle annotazioni. La terza è il transfer learning, che consente di annotare nuove cellule sfruttando annotazioni e algoritmi già esistenti. La quarta è rappresentata dalle Biological Networks, che coinvolgono esperti di dominio nel processo di annotazione. L’obiettivo è arrivare ad agenti autonomi, basati su modelli capaci di integrare i dati degli atlanti, la letteratura scientifica e le competenze umane per produrre annotazioni sempre più accurate. Inoltre, un atlante di successo deve essere interrogabile. Ad esempio, dato il profilo di una singola cellula o di un gruppo di cellule simili, l’utente dovrebbe poter identificarne il tipo (annotazione), mapparle sull’atlante di riferimento e individuare i programmi genici attivi al loro interno.

Se il campione in esame è eterogeneo, inoltre, dovrebbe essere possibile analizzare simultaneamente tutte le sue componenti cellulari. Infine, l’utente dovrebbe poter confrontare il proprio campione con quello di riferimento, in-

dividuando differenze sia nei profili genici sia nelle proporzioni cellulari. Allo stesso modo, dovrebbe essere possibile interrogare l’atlante partendo da uno o più geni, per identificare le cellule e i programmi biologici che li esprimono [1,3].

L’atlante come mappa 3D

Un semplice censimento cellulare non è sufficiente a costituire un atlante biologico completo, perché non cattura la natura multimodale, multiscala e tridimensionale del corpo umano: dall’organizzazione intracellulare, alla micro-istologia, fino all’anatomia macroscopica. Infatti, per comprendere davvero la funzione delle cellule, è necessario sapere come sono organizzate internamente e dove si trovano nello spazio, integrando diverse modalità di misura e differenti scale di lunghezza. Questo richiede un sistema di coordinate che permetta di collocare ogni cellula in relazione sia alle altre cellule sia alle strutture biologiche circostanti. L’atlante deve quindi evolversi in una mappa generalizzabile, multimodale e multiscala, capace di mettere in relazione molteplici caratteristiche molecolari, cellulari e visive all’interno di una rappresentazione tridimensionale astratta di tessuti, organi e dell’intero organismo [4]. Lo sviluppo di atlanti multimodali offre l’opportunità di esplorare aspetti diversi della biologia, poiché le informazioni che veicola possono essere complementari e non sovrapponibili.

Ad esempio, in una cellula completamente differenziata, la cromatina tende a essere relativamente stabile rispetto ai cambiamenti ambientali. L’RNA rappresenta, invece, un indicatore poiché riflette sia lo stato attuale sia le potenziali traiettorie future della cellula. Al contrario, nei sistemi in sviluppo, la cromatina spesso svolge il ruolo di indicatore anticipatore: le modifiche della struttura cromatinica precedono infatti le variazioni nell’espressione dell’RNA durante i processi di differenziamento, rendendo quest’ultimo un segnale più tardivo rispetto alle dinamiche epigenetiche [5]. Dal punto di vista computazionale, sono necessari algoritmi che apprendano rappresentazioni condivise, che possiedano capacità generative e che permettano anche di interrogare tali rappresentazioni per identificare pattern biologicamente significativi e ottenere nuove intuizioni sulla biologia dei tessuti. È fondamentale, inoltre, che gli algoritmi siano in grado di imputare informazioni mancanti e costruire un sistema di riferimento comune su scala corporea che tenga conto della variabilità interindividuale e si integri con l’imaging medico.

Inoltre, un atlante delle cellule umane deve configurarsi come una vera e propria mappa dal genotipo al fenotipo per catturare le caratteristiche chiave della diversità umana, comprese quelle finora poco rappresentate nella ricerca genomica, dove quasi il 90% dei dati disponibili proviene da individui di origine europea. Per raggiungere una potenza statistica adeguata e rappresentare in modo più completo la diversità

umana potrebbe essere necessario aumentare di almeno dieci volte il numero di cellule e tessuti analizzati rispetto a quanto fatto finora. Un tale sforzo richiede anche il coinvolgimento di scienziati e comunità in tutto il mondo. Molte biobanche, come UK Biobank, FinnGen e All of Us, includono già dati che vanno oltre la sola genetica umana, comprendendo ad esempio la trascrittomica di cellule mononucleate del sangue periferico, proteomica e metabolomica plasmatica. La crescita di iniziative analoghe in Asia, Africa e America Latina offre una piattaforma strategica per costruire un atlante che rappresenti in modo più equo la diversità ancestrale globale [6,7].

L’atlante come mappa temporale dello sviluppo

Le cellule sono entità dinamiche soprattutto durante lo sviluppo ed è per questo motivo che il Developmental Cell Atlas mira a mappare e caratterizzare le cellule di tutti i principali organi e tessuti nelle fasi chiave che vanno dalla fecondazione alla nascita. Uno studio sulla placenta umana, per esempio, ha prodotto una mappa di riferimento dei geni che regolano la gravidanza e le interazioni tra placenta e utero. Analogamente, l’atlante delle cellule sane durante lo sviluppo del cervello ha offerto un quadro di riferimento per comprendere i disturbi del neurosviluppo. Anche l’Organoid Cell Atlas sta lavorando per fornire informazioni sulla biologia dello sviluppo che sarebbero altrimenti difficili da ottenere a partire da tessuti umani prelevati durante interventi chirurgici, come biopsie o campioni post-mortem. Gli organoidi, per esempio, permettono di esplorare i processi biologici in condizioni controllate e di caratterizzare stati alterati o patologici in modo più sistematico.

In ultima analisi, un atlante dello sviluppo dovrà anche integrare e combinare le varie tipologie di mappa, come le “fate maps” che collegano gli stati cellulari attuali al loro potenziale futuro, le “lineage maps” che tracciano le fasi della divisione cellulare, le “morphogenesis maps” che descrivono i movimenti cellulari e la formazione dei tessuti. Tuttavia, restano delle difficoltà dovute al fatto che molti cambiamenti biologici sono rapidi, che differiscono tra gli organi o avvengono solo in stadi gestazionali molto precoci e difficilmente accessibili, che tutti procedono in quattro dimensioni. Per tutte queste ragioni, un atlante dello sviluppo deve catturare anche la morfogenesi sfruttando misurazioni in tempo reale, incluse quelle effettuate su organoidi umani, da cui i profili molecolari possono essere generati [8,9].

Gli atlanti come foundation models per la biologia

I foundation models sono modelli di machine learning su larga scala, pre-addestrati e con capacità generali applicabili a numerosi compiti che permettono di generare predizioni al di là delle osservazioni disponibili. I dati attuali dell’HCA hanno fornito la base, su larga scala, necessaria per addestrare questi foundation models. I primi modelli

di questo tipo, tra cui GeneFormer, scGPT, scFoundation e Universal Cell Embedding, hanno fatto ampio uso dei dati HCA e si sono concentrati su compiti comuni e ben definiti, come l’integrazione di nuovi dati, l’annotazione dei tipi cellulari, l’identificazione di geni marker e la predizione di esiti di perturbazioni o delle perturbazioni realmente necessarie per ottenere stati cellulari desiderati [10].

Sebbene questi compiti non siano ancora stati realizzati e possano essere estremamente sfidanti, raggiungerli indicherebbe che il modello ha catturato caratteristiche biologiche salienti ben oltre i dati su cui è stato addestrato. I foundation models saranno inoltre fondamentali per integrare dati su scale diverse e per integrare informazioni a livello dell’intero organismo. Tuttavia, il concetto di foundation models va oltre le singole implementazioni iniziali: si basa su addestramento su dataset ampi e diversificati (non limitati a un singolo tessuto), adattabilità a una vasta gamma di compiti downstream, scalabilità, alta trasferibilità e multimodalità. Con l’avanzare dei foundation models, dovremo ampliare le nostre aspettative riguardo alle domande e query da porre a un atlante, e comprendere più a fondo il funzionamento interno delle rappresentazioni apprese dal modello. Ad esempio, in un contesto temporale o dello sviluppo, sarà importante identificare pattern e processi condivisi che governano le transizioni in diversi scenari biologici, come l’attivazione dei geni immediati, il ciclo cellulare o la polarizzazione delle cellule T, processi che seguono principi simili in più tipi cellulari. Apprendere questi pattern condivisi nelle risposte

cellulari o nell’organizzazione dei tessuti fornirà nuove parole e frasi per il linguaggio della biologia [11].

Conclusioni

Gli atlanti cellulari stanno evolvendo da semplici etichette descrittive (annotazioni) in un censimento cellulare verso mappe tridimensionali e temporali (3D e 4D) e come verso mappe causali dal genotipo al fenotipo. Combinare le conoscenze ottenute dagli atlanti, inclusi quelli di organismi modello, con dati genetici umani, campioni di donatori e pazienti, e con screening di perturbazioni ad alta produttività, consentirà di svelare ulteriori meccanismi della salute e della malattia umana, aumentando il potere predittivo dei nostri modelli. Questo lavoro dovrà includere perturbazioni sperimentali per sondare, testare e valutare l’impatto di specifici geni e varianti, sfruttando i molteplici dataset disponibili per contribuire alla costruzione di un “perturbation cell atlas” complementare.

Con l’intelligenza artificiale, in grado di interpretare questi dati e integrarli con nuove misurazioni spaziali e immagini, ci troviamo oggi di fronte a un’opportunità straordinaria: costruire mappe complete in 4D del corpo umano.

Bibliografia

1. Rood, J.E., Wynne, S., Robson, L. et al. The Human Cell Atlas from a cell census to a unified foundation model. Nature 637, 1065–1071 (2025)

2. Regev A, Teichmann SA, Lander ES, Amit I, Benoist C, Birney E, et al. Human Cell Atlas Meeting Participants. The Human Cell Atlas. Elife. 2017 Dec 5;6:e27041. doi: 10.7554/eLife.27041. PMID: 29206104; PMCID: PMC5762154Inizio modulo

3. Li H, Janssens J, De Waegeneer M, Kolluru SS, Davie K, Gardeux V, et al. Fly Cell Atlas: A single-nucleus transcriptomic atlas of the adult fruit fly. Science. 2022 Mar 4;375(6584):eabk2432

4. Rood JE, Stuart T, Ghazanfar S, Biancalani T, Fisher E, Butler A, Hupalowska A, Gaffney L, Mauck W, Eraslan G, Marioni JC, Regev A, Satija R. Toward a Common Coordinate Framework for the Human Body. Cell. 2019 Dec 12;179(7):1455-1467

5. Ma S, Zhang B, LaFave LM, Earl AS, Chiang Z, Hu Y, Ding J, Brack A, Kartha VK, Tay T, Law T, Lareau C, Hsu YC, Regev A, Buenrostro JD. Chromatin Potential Identified by Shared Single-Cell Profiling of RNA and Chromatin. Cell. 2020 Nov 12;183(4):1103-1116.e20

6. Haviv D, Remšík J, Gatie M, Snopkowski C, Takizawa M, Pereira N, Bashkin J, Jovanovich S, Nawy T, Chaligne R, Boire A, Hadjantonakis AK, Pe'er D. The covariance environment defines cellular niches for spatial inference. Nat Biotechnol. 2025 Feb;43(2):269-280

7. Rood, J. E., Hupalowska, A. & Regev, A. Toward a foundation model of causal cell and tissue biology with a perturbation cell and tissue atlas. Cell 187, 4520–4545 (2024)

8. Domcke, S. et al. A human cell atlas of fetal chromatin accessibility. Science 370, eaba7612 (2020)

9. 102. Cao, J. et al. A human cell atlas of fetal gene expression. Science 370, eaba7721 (2020)

10. Bunne C. et al. How to build the virtual cell with artificial intelligence: Priorities and opportunities. Cell 187, 7045–7063 (2024)

11. Kedzierska, K. Z., Crawford, L., Amini, A. P. & Lu, A. X. Assessing the limits of zero-shot foundation models in single-cell biology. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.10.16.561085 (2023)

Nuove frontiere nella neurofarmacologia di precisione: dissezionare i circuiti neurali del dolore e della dipendenza con specificità cellulare

Irecettori mu-oppioidi, indicati comunemente nella letteratura scientifica con l'acronimo MOR, sono espressi in quasi tutti i loci neurali che contribuiscono all'esperienza multidimensionale del dolore, dai neuroni somatosensoriali periferici dei gangli delle radici dorsali ai complessi circuiti cerebrali centrali responsabili per l'aspetto affettivo ed emotivo del dolore come il midollo rostrale ventromediale. Sebbene la comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari alla base della regolazione oppioide sia avanzata notevolmente negli ultimi decenni, il contributo differenziale di specifici tipi cellulari alle proprietà analgesiche terapeutiche e agli effetti collaterali deleteri degli oppioidi rimane incompletamente compreso, rappresentando una lacuna conoscitiva fondamentale che ostacola lo sviluppo di farmaci più sicuri. Gl i oppioidi rimangono tuttora il trattamento analgesico principale e più efficace per la gestione del dolore acuto grave, del dolore perioperatorio e del dolore cronico oncologico e non oncologico; tuttavia, il loro utilizzo clinico diffuso è gravato da numerosi ed invalidanti effetti dannosi tra cui lo sviluppo di tolleranza analgesica che richiede dosi sempre maggiori, l'insorgenza di iperalgesia paradossa indotta da oppioidi, la costipazione severa, la depressione respiratoria che può essere fatale e la transizione verso la dipendenza fisica e psicologica. Questo scenario rende assolutamente necessaria l'elucidazione dei meccanismi neurali specifici sottostanti sia gli effetti analgesici che quelli deleteri per sviluppare strategie terapeutiche migliorate, come ben documentato nello

studio fondamentale intitolato "Clinical Pharmacology of Opioids for Pain", che fornisce il quadro farmacologico clinico di riferimento per queste sostanze.

L'uso sperimentale di farmaci e composti farmacologici selettivi è stato storicamente fondamentale per generare strumenti di ricerca essenziali così come nuove terapie, ma anche quando tali composti vengono utilizzati in combinazione con tecniche di somministrazione locale come l'iniezione stereotassica, l'uso di agenti farmacologici tradizionali manca intrinsecamente di specificità cellulare poiché tutte le cellule nell'area di diffusione che esprimono la proteina bersaglio verranno modulate indiscriminatamente, indipendentemente dal loro fenotipo o dalla loro connettività. Questo limite metodologico critico è discusso approfonditamente nel lavoro intitolato "Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity", che evidenzia la necessità di nuovi paradigmi sperimentali. Al contrario, la manipolazione genetica come il knockout costitutivo o condizionale dei recettori bersaglio e dei loro effettori a valle ha fornito intuizioni chiave sulla loro funzione fisiologica con un alto livello di specificità per tipo di popolazione cellulare; tuttavia, le intuizioni comportamentali e fisiologiche ottenute da tali approcci genetici possono essere confuse da fenomeni compensatori che si verificano durante lo sviluppo del sistema nervoso, e il knockout permanente della funzione del recettore non può essere stabilito acutamente come con il blocco farmacologico reversibile, una problematica metodologica analizzata nel dettaglio nello studio "Beha -

vioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice: Practical Concerns and Potential Pitfalls".

Gli approcci optogenetici e chemogenetici più recenti, come i DREADD, hanno fornito grandi intuizioni sul ruolo fisiologico di distinte popolazioni cellulari attivando o inibendo l'attività neuronale, ma si basano spesso sull'espressione di recettori esogeni a volte altamente modificati o di altre specie e quindi potrebbero non replicare fedelmente la funzione di un recettore espresso endogenamente attivato in modo temporalmente definito dal suo agonista cognato endogeno, come evidenziato nella rassegna completa intitolata "Optogenetics: 10 years of microbial opsins in neuroscience".

La tecnica innovativa e rivoluzionaria denominata Drugs Acutely Restricted by Tethering, ovvero DART, combina elegantemente la risoluzione temporale rapida e la selettività farmacologica della farmacologia tradizionale con la specificità per tipo cellulare e genetica degli strumenti molecolari moderni senza richiedere la modificazione strutturale della proteina bersaglio endogena, rappresentando un avanzamento significativo descritto nel lavoro "DART.2: bidirectional synaptic pharmacology with thousandfold cellular specificity".

Questa tecnica utilizza l'espressione geneticamente guidata di un enzima Halo-tag batterico fuso a un dominio proteico ancorato alla membrana plasmatica, qui definito costrutto Halo-Mem, per legare covalentemente ligandi selettivi del recettore modificati chimicamente con un linker specifico, permettendo una localizzazione subcellulare precisa e stabile. Nelle cellule che esprimono il costrutto Halo-Mem, la rapida formazione di addotti covalenti irreversibili tra l'Halo-tag e il ligando produce un drammatico arricchimento della concentrazione del farmaco DART prossimale alla membrana cellulare bersaglio, portando alla selettività cellulare desiderata attraverso un effetto di prossimità.

A tal proposito, il ligando DART non ancorato deve essere progettato per avere un'affinità sufficientemente bassa per il suo recettore bersaglio quando utilizzato a una concentrazione selezionata, tale che in assenza del costrutto Halo-Mem abbia un'occupazione del recettore trascurabile e quindi nessun effetto biologico, ma in presenza del costrutto Halo-Mem il livello di arricchimento locale sia tale da garantire un'occupazione significativa del recettore sfruttando il principio chimico-fisico dell'aumento della concentrazione locale efficace.

La selettività per tipo cellulare dell'approccio può essere ottenuta utilizzando tecnologie genetiche standard ormai diffuse nei laboratori, come il sistema Cre-lox, per guidare l'espressione del costrutto Halo-Mem selettivamente in popolazioni cellulari discrete, permettendo di dissezionare i circuiti neurali complessi con precisione

chirurgica.

In questo studio specifico, è stato descritto lo sviluppo e la validazione di antagonisti DART specifici per il recettore mu-oppioide MOR che contengono una porzione antagonista derivata dal naloxone legata a un gruppo reattivo Halo-tag attraverso un linker polimerico ottimizzato. Il design molecolare razionale ha previsto la sintesi chimica di tre ligandi DART basati sullo scaffold del naloxone, denominati Naloxo-DART, che incorporano un gruppo reattivo cloroalcano Halo, un linker di polietilenglicole (PEG) di lunghezza variabile (rispettivamente di 12, 24 e 36 unità monomeriche) e il farmacoforo principale a base di naloxone. Questo design razionale è stato guidato da diversi criteri fondamentali, tra cui la necessità imperativa che il gruppo reattivo Halo fosse incorporato nello scaffold dell'antagonista pur mantenendo la farmacologia essenziale dello scaffold originale (in questo caso l'attività antagonista competitiva al MOR) preservando l'interazione con il sito ortosterico del recettore.

Inoltre, il ligando doveva avere un'affinità moderata (micromolare o nanomolare alta) per il MOR tale che a basse dosi di applicazione (circa 100 nanomolari) il composto avesse effetti minimi in soluzione libera, ma una volta catturato dall'Halo-Tag sulla superficie cellulare producesse un'alta concentrazione spazialmente limitata del farmaco sufficiente a competere efficacemente con i ligandi endogeni o esogeni.

Precedenti studi pionieristici con ligandi DART hanno dimostrato che il modo migliore per ottenere ciò è fondere il gruppo reattivo Halo allo scaffold dell'antagonista tramite un linker PEG di lunghezza adeguata in una posizione tollerata nello scaffold che punti verso l'esterno della tasca di legame, come discusso nel lavoro "Genetically Targeted Optical Control of an Endogenous G Protein-Coupled Receptor". Studi estensivi sulla relazione struttura-attività (SAR) che circondano gli scaffold morfinanici mostrano che le sostituzioni nell'anello C, specificamente l'introduzione di un'ammina in posizione C-6 e derivati di essa, sono ben tollerate dal recettore e le strutture cristalline del MOR ad alta risoluzione mostrano che questa posizione è esposta al lato extracellulare del recettore, consentendo spazio fisico per il gruppo reattivo linker-Halo e assicurando che il ligando DART possa accedere alla tasca ortosterica del MOR mentre è contemporaneamente legato irreversibilmente al costrutto Halo-Mem adiacente, come illustrato nello studio strutturale "Crystal structure of the mu-opioid receptor bound to a morphinan antagonist". È stato scelto il classico antagonista MOR naloxone come modello di partenza ideale in cui il gruppo carbonile in posizione C-6 poteva essere facilmente convertito in un'ammina primaria tramite una reazione di amminazione riduttiva, fornendo il gruppo funzionale nucleofilo che

© Juan Gaertner/shutterstock.com

poteva essere successivamente legato al tether alchino adatto per la reazione di click chemistry per creare infine i DART desiderati. È stata sintetizzata anche una serie sistematica di derivati estendendosi dalle posizioni C-6 utilizzando lunghezze di linker di PEG12, PEG24 e PEG36 scelte sulla base di un'analisi strutturale teorica della distanza minima di circa 4,5 nanometri necessaria per raggiungere il sito, e la più lunga di circa 14 nanometri è stata scelta per evitare effetti del farmaco ancorato sulle cellule vicine dato che la distanza tipica tra membrane sinaptiche apposte è di circa 20 nanometri, evitando così effetti off-target trans-sinaptici.

La sintesi chimica è stata progettata con l'obiettivo prioritario di ottenere sintesi scalabili altamente efficienti e relativamente rapide utilizzando la reazione di click chemistry rame-catalizzata per legare il linker polyPEG

tra il farmacoforo principale e il ligando HaloTag (HTL), permettendo un'alta resa chimica e una reazione covalente rapida in mezzo acquoso, facilitando la solubilità e la purificazione degli intermedi idrofili polyPEG e dei composti finali assicurando una purezza elevata superiore al 95% per gli studi biologici. I tre composti Naloxo-DART sintetizzati sono stati testati in saggi di legame di competizione con radioligandi per valutare la loro affinità per il recettore hMOR umano utilizzando preparazioni di membrane ottenute da cellule HEK293 che esprimono stabilmente MOR e l'agonista radiomarcato 3H-DAMGO, secondo le metodologie rigorose descritte in "Affinity Labeling Mu Opioid Receptors With Novel Radioligands".

I risultati hanno mostrato che il composto NLX-DART12 con un linker PEG-12 mostrava un'alta affinità per il MOR con una costante di inibizione Ki di 27,7 nanomolari, men -

tre l'analogo a catena lunga PEG-36 (NLX-DART36) aveva una perdita significativa di affinità con un Ki di 828 nanomolari, indicando che linker troppo lunghi possono interferire stericamente con il legame al recettore. L'analogo intermedio PEG-24 (NLX-DART24) presentava un'affinità intermedia per il MOR nel range medio-nanomolare con un Ki di 255 nanomolari, risultando un candidato promettente per l'applicazione DART bilanciando affinità e portata. È stato riportato in letteratura che il naloxone mostra una selettività di circa 45 volte per il MOR rispetto al recettore delta-oppioide (DOR) ma una selettività minima tra il recettore kappa-oppioide (KOR) e il MOR; tuttavia gli studi di legame di competizione su membrane eseguiti dagli autori per ottenere dati di selettività completi per NLXDART12, NLX-DART24 e NLX-DART36 utilizzando il ligando tracciante fluorescente sulfoCy5-buprenorfina hanno

rivelato profili interessanti e inattesi descritti anche nel lavoro metodologico "Synthesis, Biological Evaluation, and Utility of Fluorescent Ligands Targeting the mu-Opioid Receptor". Questi studi rivelano che NLX-DART12 mostra una significativa selettività per il MOR rispetto al DOR di 150 volte e al KOR di 190 volte, mentre NLX-DART24 mostra una selettività di 17 volte per il MOR rispetto al DOR e di 32 volte rispetto al KOR e infine NLX-DART36 mostra una selettività di circa 10 volte per il MOR rispetto al KOR e al DOR, suggerendo che la modifica chimica altera favorevolmente il profilo di selettività. Questi dati suggeriscono che i Naloxo-DART mostrano una maggiore selettività per il MOR rispetto al DOR e al KOR rispetto al naloxone genitore, probabilmente guidata dall'aggiunta del linker e del gruppo reattivo Halo attraverso la posizione C-6 del naloxone che impone vincoli sterici favorevoli alla selettività verso la tasca del MOR. In un saggio funzionale che misura l'attivazione delle proteine G di tipo G-alfa-i, tutti e tre i Naloxo-DART hanno agito come antagonisti puri e hanno inibito l'azione dell'agonista DAMGO al MOR causando uno spostamento verso destra dipendente dalla concentrazione della curva dose-risposta di DAMGO senza diminuzione dell'efficacia massima (Emax), coerente con l'azione di un antagonista competitivo classico reversibile. Utilizzando l'analisi farmacologica di Schild per stimare le loro affinità funzionali rispetto al naloxone (che ha una costante di dissociazione Kb di 1,7 nanomolari), NLX-DART12 ha mostrato un'affinità 4,7 volte inferiore, NLX-DART24 un'affinità 19 volte inferiore e NLX-DART36 un'affinità 74 volte inferiore per il MOR, confermando la riduzione di affinità necessaria per il corretto funzionamento del sistema DART che richiede bassa occupazione in assenza di ancoraggio.

Per determinare l'accoppiamento ottimale tra i vari Naloxo-DART e il costrutto Halo-Mem è stata progettata una serie di costrutti Halo-tag legati alla membrana basati sul dominio transmembrana del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (TM) o sull'ancora lipidica glicosilfosfatidilinositolo (GPI) per variare la distanza e la mobilità dell'ancoraggio dalla membrana. Questi costrutti sono stati co-espressi con il MOR in cellule HEK293 e sono state eseguite curve dose-risposta dell'agonista DAMGO in presenza di concentrazioni crescenti di naloxone o dei vari Naloxo-DART per valutare l'efficacia del blocco mediato dall'ancoraggio. Come teoricamente previsto, la potenza di DAMGO al MOR e l'affinità del naloxone non modificato non sono state influenzate dall'espressione dei diversi costrutti Halo-tag; tuttavia, con l'espressione dei costrutti Halo-tag, ciascuno dei ligandi Naloxo-DART ha causato non solo una diminuzione della potenza di DAMGO ma anche una diminuzione dell'Emax di DAMGO, un effetto più pronunciato per NLX-DART12 con co-espressione di Halo-TM e NLX-DART36

con Halo-LK3-TM. Per i ligandi Naloxo-DART, gli autori suggeriscono che questa diminuzione dell'Emax rifletta l'ancoraggio stabile del ligando prossimale al recettore risultante in un blocco pseudo-irreversibile del MOR in modo analogo alle condizioni di semi-equilibrio o non-equilibrio descritte nei testi di farmacologia classica teorica. Utilizzando l'equazione di Gaddum per calcolare la concentrazione locale è stato stimato l'aumento in volte della concentrazione effettiva causato dall'ancoraggio alla membrana, osservando un robusto aumento della concentrazione locale effettiva per ciascuno dei ligandi Naloxo-DART in presenza dei vari costrutti Halo-Mem, confermando il meccanismo d'azione proposto basato sulla prossimità. NLX-DART24 ha mostrato l'aumento più robusto della concentrazione effettiva attraverso lo spettro dei costrutti Halo-Mem variando da 25 volte per Halo-LK3-GPI a ben 108 volte per Halo-LK3TM; pertanto la combinazione più adatta e performante di Naloxo-DART e costrutto Halo-Mem identificata per gli studi successivi è stata Halo-LK3-TM e NLX-DART24. Come illustrato nei dati, quando utilizzato a una concentrazione di 100 nanomolari, NLX-DART24 non ha avuto alcun effetto significativo sulla potenza di DAMGO in assenza di espressione di Halo-LK3-TM comportandosi come inerte, ma ha causato una diminuzione di 100 volte della potenza di DAMGO quando Halo-LK3-TM era co-espresso, dimostrando la straordinaria specificità del sistema DART.

Per caratterizzare ulteriormente la cinetica di legame di NLX-DART24 è stato determinato sperimentalmente che il massimo spostamento nella potenza e la massima diminuzione dell'Emax tra la condizione Naloxo-DART e quella di controllo si osservano a 30 minuti dall'applicazione e sono stabili fino ad almeno 60 minuti, indicando che questo è il tempo necessario per il legame ottimale e stabile dell'addotto. Inoltre esperimenti di imaging a fluorescenza su cellule HEK293 che esprimono sia SNAP-MOR che Halo-LK3-TM hanno dimostrato che la preincubazione con 100 nanomolari di NLX-DART24 era sufficiente per bloccare quasi completamente la successiva marcatura con un colorante fluorescente Halo-A660, indicando che questa concentrazione è sufficiente per etichettare la maggior parte degli Halo-tag disponibili sulla superficie cellulare saturando i siti di ancoraggio.

La selettività del recettore oppioide di NLX-DART24 è stata valutata anche in un saggio funzionale misurando il reclutamento della mini proteina G Venus-mGsi in seguito all'attivazione dell'agonista, una tecnica sensibile descritta in "Mini G protein probes for active G protein-coupled receptors (GPCRs) in live cells", dove 1 micromolare di NLXDART24 ha causato una robusta diminuzione di 18 volte della potenza di DAMGO al MOR e questa diminuzione è stata potenziata a 51 volte dall'espressione di Halo-LK3-TM. In presenza dell'espressione di Halo-LK3-TM, 1 micromolare di

NLX-DART24 non ha avuto alcun effetto sul recettore nocicettina (NOR) e ha causato modeste diminuzioni di 1,5 e 3 volte della potenza dell'agonista rispettivamente al DOR e al KOR, confermando che in presenza del costrutto Halo-mem Halo-LK3-TM, NLX-DART24 mostra un'alta selettività funzionale per il MOR minimizzando gli effetti off-target sugli altri recettori oppioidi della stessa famiglia. Per fornire una prova di concetto cruciale per l'approccio DART nell'inibire la funzione del MOR in un contesto neuronale nativo, sono state eseguite registrazioni elettrofisiologiche whole-cell patch clamp dai neuroni del locus coeruleus (LC) poiché sono una popolazione omogenea di neuroni che esprimono densamente il MOR e danno robuste correnti di potassio a rettificazione entrante accoppiate alla proteina G (GIRK) evocate dal MOR, come stabilito nello studio classico "On the potassium conductance increased by opioids in rat locus coeruleus neurones". È stato generato un virus adeno-associato (AAV) dipendente dalla CRE-ricombinasi codificante il costrutto Halo-LK3TM e questo virus Halotag insieme a un AAV9-YFP come reporter sono stati iniettati stereotassicamente nel LC di topi wild-type o transgenici TH-Cre per guidare l'espressione di Halo-LK3-TM e YFP in modo rigorosamente dipendente da CRE, assicurando l'espressione specifica nei neuroni catecolaminergici del LC. Due o tre settimane dopo l'intervento chirurgico per permettere l'espressione

virale sono state preparate fette cerebrali acute per l'elettrofisiologia e i neuroni infettati sono stati identificati visivamente dalla loro espressione di YFP visualizzata mediante microscopia a fluorescenza.

Gli autori hanno osservato che l'applicazione di 30 nanomolari di NLX-DART24 aggiunti alla camera di mantenimento per 3-6 ore ha causato una robusta diminuzione della potenza dell'agonista Met-encefalina nei neuroni YFP positivi che esprimono Halo-LK3-TM ma non hanno avuto un effetto significativo sulla curva dose-risposta di Met-encefalina nei neuroni LC wild-type che non esprimevano l'ancora, confermando l'azione specifica del farmaco ancorato. Al contrario, l'applicazione di 30 nanomolari di naloxone classico quando aggiunti alla camera di mantenimento per 3-6 ore ha prodotto un robusto spostamento verso destra della risposta alla Met-encefalina nei neuroni LC wild-type, dimostrando che NLX-DART24 agisce in modo specifico per la cellula diretto dall'espressione del costrutto Halo-Mem a differenza dell'azione non specifica per la cellula del naloxone che diffonde liberamente e blocca tutti i recettori indiscriminatamente. L'esperimento successivo ha mirato a dimostrare la fattibilità dell'uso del Naloxo-DART per bloccare i MOR in specifiche popolazioni cellulari direttamente in vivo somministrando NLX-DART24 al LC per via intracranica, simulando un potenziale protocollo terapeutico sperimentale o di ricerca comportamentale. In questo caso,

2-3 settimane dopo la somministrazione stereotassica dei virus AAV9-Halo-LK3-TM e AAV9-YFP, 20 microgrammi per microlitro di NLX-DART24 integrati con retrobeads rosse fluorescenti LumaFluor per confermare istologicamente il sito di iniezione sono stati infusi per 5 minuti direttamente nel parenchima cerebrale. Ventiquattro ore dopo l'infusione gli animali sono stati sacrificati e le fette cerebrali preparate e nei neuroni LC dove era espresso Halo-LK3-TM, NLX-DART24 ha causato un robusto spostamento verso destra della curva dose-risposta di Met-encefalina misurata elettrofisiologicamente, mentre la somministrazione di NLX-DART24 senza espressione virale di Halo-LK3-TM non ha causato alcun cambiamento nella risposta fisiologica, confermando l'assenza di effetti residui del farmaco non ancorato. Questi dati fondamentali sottolineano la fattibilità dell'approccio Naloxo-DART/Halo-Mem per consentire l'inibizione del MOR in modo specifico per la cellula in vivo dove il Naloxo-DART antagonizzerà il MOR solo se la cellula co-esprime il costrutto Halo-Mem e inoltre l'inibizione del MOR nelle cellule che esprimono Halo-LK3-TM è stata mantenuta durante il processo di preparazione delle fette per almeno 24 ore dopo l'infusione di NLX-DART24, indicando una stabilità notevole del complesso ligando-ancora sulla membrana neuronale in vivo.

Nella discussione approfondita gli autori evidenziano che l'approccio Naloxo-DART è una strategia potente e versatile per il blocco acuto e selettivo dei MOR in distinte popolazioni neuronali permettendo la deconvoluzione del ruolo fisiologico di discrete popolazioni cellulari neuronali che esprimono MOR, superando i limiti di risoluzione delle tecniche precedenti. L'approccio DART fornisce un blocco relativamente acuto del MOR ed è quindi meno soggetto all'adattamento compensatorio dei processi fisiologici che possono confondere le intuizioni ottenute con altri approcci genetici cronici come il knockout floxed dei recettori all'inizio dello sviluppo o anche nell'età adulta quando sono necessarie settimane per l'espressione virale e la degradazione della proteina, come discusso nel lavoro "Loss of mu opioid receptor signaling in nociceptors, but not microglia, abrogates morphine tolerance without disrupting analgesia".

È notevole che il blocco specifico dei MOR nei neuroni che esprimono Halo-Mem sia stato mantenuto per almeno 24 ore dopo la somministrazione stereotassica del Naloxo-DART indicando che una proporzione significativa di Naloxo-DART rimane ancorata covalentemente al costrutto Halo-Mem durante questo tempo e che questo complesso rimane sulla superficie cellulare senza essere internalizzato o degradato rapidamente dai meccanismi cellulari. L'attività relativamente stabile del Naloxo-DART in questo lasso di tempo presenta molteplici vantaggi pratici, permettendo il recupero dell'animale dopo l'intervento chirur -

gico stereotassico in modo tale che qualsiasi impatto comportamentale o fisiologico acuto dell'intervento sia ridotto al minimo garantendo dati comportamentali più puliti e affidabili. Inoltre mentre la concentrazione ottimale di ligando DART esposta alla popolazione cellulare bersaglio di interesse è relativamente facile da controllare in vitro o in fetta cerebrale è meno semplice farlo in un contesto in vivo, ma la durata prolungata dell'azione del Naloxo-DART suggerisce che un significativo potenziamento della specificità cellulare possa essere ottenuto anche nel tempo in cui il Naloxo-DART ancorato rimane nel sito d'azione mentre il Naloxo-DART non legato viene eliminato dal sistema circolatorio e dal parenchima e quindi incapace di influenzare la fisiologia osservata in cellule non bersaglio.

Una limitazione chiave attuale dell'approccio DART è che l'incorporazione di un linker PEG idrofilo esteso tra la porzione reattiva Halo e la grande dimensione molecolare di questi ligandi DART suggerisce che è improbabile che attraversino passivamente la barriera emato-encefalica, il che significa che per investigare gli effetti centrali nel cervello i DART devono essere somministrati tramite iniezione diretta nel tessuto cerebrale, una procedura tecnicamente impegnativa che può avere effetti confusi sul comportamento e sulla fisiologia che devono essere mitigati attraverso il design sperimentale accurato e controlli appropriati. Lo sviluppo futuro di Naloxo-DART modificati chimicamente che possono attraversare la barriera emato-encefalica o l'uso di un sistema di somministrazione di farmaci avanzato che faciliti questo passaggio sarebbe un importante passo successivo nello sviluppo di questo approccio per ampliarne l'applicabilità clinica e di ricerca verso studi meno invasivi. Un'ulteriore considerazione importante per l'implementazione dell'approccio DART è la necessità di una linea reporter CRE appropriata e specifica per garantire l'espressione selettiva del costrutto Halo-Mem nella popolazione cellulare di interesse e di rilevanza per l'approccio Naloxo-DART; oltre a una linea di topi transgenici Oprm1-Cre, è stato recentemente descritto un catalogo di costrutti virali basati sul promotore MOR confezionati in vettori adeno-associati (ADV) che guidano l'espressione del transgene nelle cellule MOR positive con alta fedeltà, come dettagliato nel lavoro "Targeting Morphine-Responsive Neurons: Generation of a Knock-In Mouse Line Expressing Cre Recombinase from the Mu-Opioid Receptor Gene Locus".

Questi strumenti genetici avanzati, quando usati in combinazione sinergica con i Naloxo-DART, permetteranno la manipolazione funzionale precisa dei neuroni mu-oppioidergici attraverso una gamma di specie vertebrate e modelli traslazionali per studiare condizioni come il dolore cronico, la dipendenza da sostanze e i disturbi neuropsichiatrici, aprendo nuove frontiere nella ricerca neurobiologica dei circuiti.

In sintesi, lo studio descrive lo sviluppo completo e la validazione funzionale di antagonisti DART per il MOR che possono essere utilizzati per comprendere il ruolo causale dei MOR in diversi tipi cellulari e circuiti neurali in processi complessi come la modulazione del dolore, l'analgesia e la dipendenza, sottolineando la validità generale dell'approccio DART per lo studio dei GPCR e il suo potenziale impatto trasformativo sulla medicina di precisione. Per quanto riguarda i dettagli metodologici che garantiscono la riproducibilità, le cellule HEK 293T sono state coltivate in terreno DMEM supplementato con siero fetale bovino al 10% e le cellule Flp-In CHO in terreno DMEM/F-12, mentre i topi transgenici TH-cre sono stati stabulati in gruppi misti con un ciclo luce-buio standard di 12:12 ore, garantendo il benessere animale secondo le normative etiche vigenti.

La sintesi chimica complessa ha previsto la conversione iniziale del naloxone in naloxamina tramite amminazione riduttiva seguita da un accoppiamento ammidico con acido es-5-inoico per ottenere l'intermedio funzionalizzato con alchino e successivamente reazioni di click chemistry con l'appropriato acido azido-PEGn-carbossilico hanno portato agli intermedi acidi con linker PEG di 12, 24 e 36-mer; infine l'accoppiamento ammidico finale mediato da TSTU con l'ammino-HaloTag ligando ha prodotto i composti finali NLX-DART12, NLX-DART24 e NLX-DART36 caratterizzati da alta purezza chimica. Tutti i composti testati sono stati valutati essere puri oltre il 95% basandosi su una combinazione rigorosa di analisi elementare, risonanza magnetica nucleare (NMR) e analisi cromatografica HPLC-DAD accoppiata a spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS-MS/MS), garantendo l'assoluta affidabilità dei dati biologici ottenuti. Gli esperimenti di legame con radioligandi sono stati condotti utilizzando membrane di cellule HEK293 che esprimono stabilmente hMOR e 3H-DAMGO come radioligando con legame non specifico determinato utilizzando 10 micromolari di naloxone, seguendo protocolli standardizzati descritti in "Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications".

Gli studi di trasferimento di energia di risonanza bioluminescente (BRET) sono stati eseguiti in cellule HEK 293T trasfettate transitoriamente utilizzando un rapporto DNA totale:PEI di 1:6 e le letture sono state effettuate su un lettore di micropiastre PHERAstar FSX misurando i segnali di emissione Venus e Rluc, permettendo una valutazione precisa delle interazioni molecolari in cellule vive. Le registrazioni elettrofisiologiche whole-cell voltage-clamp sono state effettuate su fette cerebrali acute contenenti il locus coeruleus di topi anestetizzati con un cocktail di ketamina e xilazina e i neuroni sono stati bloccati a un

voltaggio di -60 millivolt con farmaci applicati nel liquido cerebrospinale artificiale di perfusione, monitorando costantemente la salute delle cellule attraverso la resistenza di accesso. L'analisi dei dati di legame radioligando ha previsto la determinazione dei valori IC50 dalle curve di competizione e il calcolo dei valori Ki utilizzando l'equazione di Cheng-Prusoff, mentre i dati BRET sono stati normalizzati alla risposta massima e minima dell'agonista di riferimento e adattati all'equazione di Hill modificata a quattro parametri, come raccomandato nel testo di riferimento "Fitting Models to Biological Data Using Linear and Nonlinear Regression: A Practical Guide to Curve Fitting".

L'analisi quantitativa delle immagini di fluorescenza è stata effettuata utilizzando il software open source Fiji ImageJ ottenendo il conteggio cellulare dal canale CFP e l'intensità totale per ogni immagine dai canali 488 e 660 nm, garantendo una quantificazione oggettiva e imparziale. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software Graphpad Prism visualizzando i dati come media più o meno l'errore standard della media (SEM), assicurando la robustezza statistica delle conclusioni tratte attraverso test t di Student o ANOVA appropriati. Questi dettagli rigorosi confermano la solidità dell'approccio sperimentale e la validità dei risultati ottenuti che aprono nuove prospettive per la farmacologia di precisione applicata allo studio dei circuiti neurali oppioidi e delle loro implicazioni fisiopatologiche come l'analgesia mediata dal placebo discussa recentemente nello studio "Neural circuit basis of placebo pain relief". Inoltre l'identificazione di sottopopolazioni cellulari specifiche coinvolte nella dipendenza potrebbe portare a terapie mirate che evitano gli effetti collaterali sistemici, un obiettivo discusso anche in "Opioid Abuse in Chronic Pain Misconceptions and Mitigation Strategies". La capacità di dissezionare i circuiti del dolore e della ricompensa con tale precisione promette di rivoluzionare la nostra comprensione delle basi neurali di queste condizioni complesse e di guidare lo sviluppo di una nuova generazione di farmaci più sicuri ed efficaci come auspicato nel lavoro "Peripherally Acting mu-Opioid Receptor Antagonists for the Treatment of Opioid-Related Side Effects: Mechanism of Action and Clinical Implications".

Infine l'estensibilità della tecnologia DART ad altri GPCR e sistemi di neurotrasmettitori, come dimostrato per i recettori della dopamina nello studio "Optical Control of Dopamine Receptors Using a Photoswitchable Tethered Inverse Agonist" e per altri recettori nello studio "Cell specific photoswitchable agonist for reversible control of endogenous dopamine receptors", suggerisce che questo approccio avrà un impatto ampio e duraturo sulla neuroscienza moderna fornendo strumenti indispensabili per decifrare la complessità del cervello e sviluppare interventi terapeutici mirati con una precisione senza precedenti.

Bibliografia

1. Bailey, K.R., Rustay, N.R., and Crawley, J.N. (2006). Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice: Practical Concerns and Potential Pitfalls. ILAR J. 47, 124-131.

2. Dong, S., Rogan, S.C., and Roth, B.L. (2010). Directed molecular evolution of DREADDs: a generic approach to creating next-generation RASSLs. Nat. Protoc. 5, 561-573.

3. Deisseroth, K. (2015). Optogenetics: 10 years of microbial opsins in neuroscience. Nat. Neurosci. 18, 1213-1225.

4. Conklin, B.R., Hsiao, E.C., Claeysen, S., Dumuis, A., Srinivasan, S., Forsayeth, J.R., Guettier, J.-M., Chang, W.C., Pei, Y., McCarthy, K.D., et al. (2008). Engineering GPCR signaling pathways with RASSLs. Nat. Methods 5, 673-678.

5. Shields, B.C., Kahuno, E., Kim, C., Apostolides, P.F., Brown, J., Lindo, S., Mensh, B.D., Dudman, J.T., Lavis, L.D., and Tadross, M.R. (2017). Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity. Science 356, eaaj2161.

6. Shields, B.C., Yan, H., Lim, S.S.X., Burwell, S.C.V., Cammarata, C.M., Fleming, E.A., Yousefzadeh, S.A., Goldenshtein, V.Z., Kahuno, E.W., Vagadia, P.P., et al. (2024). DART.2: bidirectional synaptic pharmacology with thousandfold cellular specificity. Nat. Methods 21, 1288-1297.

7. Donthamsetti, P.C., Broichhagen, J., Vyklicky, V., Stanley, C., Fu, Z., Visel, M., Levitz, J.L., Javitch, J.A., Trauner, D., and Isacoff, E.Y. (2019). Genetically Targeted Optical Control of an Endogenous G Protein-Coupled Receptor. J. Am. Chem. Soc. 141, 11522-11530.

8. Inturrisi, C.E. (2002). Clinical Pharmacology of Opioids for Pain. Clin. J. Pain 18, S3-S13.

9. Streicher, J.M., and Bilsky, E.J. (2018). Peripherally Acting μ-Opioid Receptor Antagonists for the Treatment of Opioid-Related Side Effects: Mechanism of Action and Clinical Implications. J. Pharm. Pract. 31, 658-669.

10. Volkow, N.D., and McLellan, A.T. (2016). Opioid Abuse in Chronic Pain Misconceptions and Mitigation Strategies. N. Engl. J. Med. 374, 1253-1263.

11. Corder, G., Tawfik, V.L., Wang, D., Sypek, E.I., Low, S.A., Dickinson, J.R., Sotoudeh, C., Clark, J.D., Barres, B.A., Bohlen, C.J., and Scherrer, G. (2017). Loss of μ opioid receptor signaling in nociceptors, but not microglia, abrogates morphine tolerance without disrupting analgesia. Nat. Med. 23, 164-173.

12. Chen, C., Niehaus, J.K., Dinc, F., Huang, K.L., Barnette, A.L., Tassou, A., Shuster, S.A., Wang, L., Lemire, A., Menon, V., et al. (2024). Neural circuit basis of placebo pain relief. Nature 632, 1092-1100.

13. Ochandarena, N.E., Niehaus, J.K., Tassou, A., and Scherrer, G. (2023). Cell-type specific molecular architecture for mu opioid receptor function in pain and addiction circuits. Neuropharmacology 238, 109597.

14. Corder, G., Castro, D.C., Bruchas, M.R., and Scherrer, G. (2018). Endogenous and Exogenous Opioids in Pain. Annu. Rev. Neurosci. 41, 453-473.

15. Jiang, J.B., Hanson, R.N., Portoghese, P.S., and Takemori, A.E. (1977). Stereochemical studies on medicinal agents. 23. Synthesis and biological evaluation of 6-amino derivatives of naloxone and naltrexone. J. Med. Chem. 20, 1100-1102.

16. Yang, K., Zuckerman, A., and Pasternak, G.W. (2005). Affinity Labeling Mu Opioid Receptors With Novel Radioligands. Cell. Mol. Neurobiol. 25, 759-765.

17. Manglik, A., Kruse, A.C., Kobilka, T.S., Thian, F.S., Mathiesen, J.M., Sunahara, R.K., Pardo, L., Weis, W.I., Kobilka, B.K., and Granier, S. (2012). Crystal structure of the μ-opioid receptor bound to a morphinan antagonist. Nature 485, 321-326.

18. Sulima, A., Jalah, R., Antoline, J.F.G., Torres, O.B., Imler, G.H., Deschamps, J.R., Beck, Z., Alving, C.R., Jacobson, A.E., Rice, K.C., and Matyas, G.R. (2018). A Stable Heroin Analogue That Can Serve as a Vaccine Hapten to Induce Antibodies That Block the Effects of Heroin and Its Metabolites in Rodents and That Cross-React Immunologically with Related Drugs of Abuse. J. Med. Chem. 61, 329-343.

19. Toll, L., Berzetel-Gurske, I.P., Polgar, W.E., Brandt, S.R., Adapa, I.D., Rodriguez, L., Schwartz, R.W., Haggart, D., O'Brien, A., White, A., et al. (1998). Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications. NIDA Res. Monogr. 178, 440-466.

20. Bailey, C.P., Couch, D., Johnson, E., Griffiths, K., Kelly, E., and Henderson, G. (2003). μ-Opioid Receptor Desensitization in Mature Rat Neurons: Lack of Interaction between DAMGO and Morphine. J. Neurosci. 23, 10515-10520.

Nota: La bibliografia completa contenente i rimanenti riferimenti (21-41) è disponibile nel testo originale dello studio

Oltre la genetica mendeliana: il ruolo cruciale del carico molecolare spermatico nella trasmissione intergenerazionale delle malattie

Storicamente, il contributo paterno alla salute della prole è stato largamente trascurato sia nella ricerca scientifica che nella pratica clinica, focalizzando l'attenzione quasi esclusivamente sulla biologia materna e sull'ambiente intrauterino come determinanti primari del benessere fetale e dello sviluppo post-natale; tuttavia, un corpus crescente di evidenze scientifiche sta radicalmente scardinando questo paradigma obsoleto, dimostrando come i fattori ambientali, lo stile di vita e le esposizioni tossicologiche sperimentate dal padre prima del concepimento esercitino un'influenza profonda e duratura sull'epigenetica degli spermatozoi e, di conseguenza, sulla salute della generazione successiva.

Questa rivoluzione concettuale è magistralmente esposta nel documento scientifico di tipo "Comment" intitolato "Fathers matter too: sperm-borne epigenetic messages link paternal exposures to next-generation health", pubblicato sulla rivista Nature Reviews Urology dagli autori Sergio Pecorelli, Roberto Lucchini, Luca Lambertini e Giuseppe Novelli, i quali argomentano con forza che il padre fornisce al momento del concepimento molto più di una semplice sequenza di DNA aploide inerte. Lo spermatozoo, lungi dall'essere un mero vettore di materiale genetico, trasporta un carico complesso e dinamico di informazioni non genetiche, tra cui profili di me-

tilazione del DNA, modificazioni istoniche e una vasta gamma di RNA non codificanti, che fungono da archivio molecolare delle esperienze di vita del padre, inclusi la dieta, i livelli di stress, l'esposizione a sostanze tossiche e persino la temperatura ambientale a cui è stato sottoposto.

Questo "progetto non genetico" o epigenoma spermatico possiede la straordinaria capacità di sfuggire, almeno parzialmente, alla riprogrammazione epigenetica che avviene subito dopo la fecondazione, influenzando così la trascrizione genica nell'embrione precoce e plasmando le traiettorie di salute della prole per l'intero arco della vita. Ignorare questa influenza paterna significherebbe non solo perpetuare una visione biologicamente incompleta della riproduzione umana, ma anche trascurare un determinante fondamentale della salute intergenerazionale, con gravi ripercussioni sulla capacità della medicina preventiva di arginare l'aumento delle malattie croniche non trasmissibili.

Il pilastro meccanicistico su cui si fonda questa nuova comprensione risiede nella natura dello spermatozoo come messaggero sensibile all'ambiente. Il paradigma classico della biologia dello sviluppo sosteneva che, al momento della fecondazione, avvenisse una cancellazione quasi completa dei marchi epigenetici parentali per riportare le cellule alla totipotenza, una sorta di "tabula rasa" molecolare; tuttavia, que-

sta visione è stata sostituita da una comprensione più sfumata che riconosce come alcuni loci genomici e marcatori epigenetici sfuggano a questa cancellazione, permettendo il trasferimento di informazioni acquisite dall'ambiente paterno direttamente all'embrione. Studi recenti come "Emerging evidence that the mammalian sperm epigenome serves as a template for embryo development" confermano che, sebbene la riprogrammazione sia estesa, essa è strategicamente incompleta. Regioni genomiche chiave, in particolare quelle che ospitano geni soggetti a imprinting e regolatori dello sviluppo, resistono alla cancellazione, consentendo alle informazioni epigenetiche di origine parentale di persistere durante l'embriogenesi.

Un esempio cruciale di questo fenomeno è descritto nello studio "Transgenerational sperm DMRs escape DNA methylation erasure during embryonic development and epigenetic inheritance", che dimostra come specifiche regioni differenzialmente metilate (DMR) nello sperma possano attraversare le barriere dello sviluppo embrionale.

I meccanismi attraverso cui l'ambiente paterno viene codificato nello sperma sono molteplici e interconnessi. In primo luogo, la metilazione del DNA, che consiste nell'aggiunta di gruppi metilici alle citosine, può essere alterata da fattori ambientali e trasmessa alla prole. In secondo luogo, le modificazioni degli istoni giocano un ruolo fondamentale: sebbene la maggior parte degli istoni venga sostituita da protamine durante la spermatogenesi per compattare il DNA, quelli che vengono trattenuti portano modificazioni attive che si raggruppano vicino a geni cruciali per lo sviluppo, fornendo un canale mirato per l'influenza paterna. In terzo luogo, e forse in modo ancora più significativo per la risposta rapida alle esposizioni, vi è il carico di piccoli RNA non codificanti (sncRNA), inclusi microRNA e frammenti derivati da tRNA, che sono altamente reattivi all'esperienza paterna. Inoltre, lo sperma contribuisce con RNA mitocondriali, specificamente frammenti di RNA di trasferimento mitocondriale (mt-tsRNA), all'ovocita.

Queste molecole sono sensibili allo stato metabolico paterno, come l'obesità e la dieta, e suggeriscono una forma regolata e non genetica di comunicazione tra mitocondrio e

nucleo al momento della fecondazione. Anche dogmi radicati sull'ereditarietà mitocondriale vengono riesaminati alla luce di lavori come "Degradation of paternal mitochondria after fertilization: implications for heteroplasmy, assisted reproductive technologies and mtDNA inheritance", che analizzano le complesse dinamiche del contributo paterno extranucleare. L'impatto della dieta paterna è uno degli esempi più convincenti di questa eredità epigenetica. Studi fondamentali citati nel documento, come il lavoro intitolato "Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs", hanno dimostrato come l'alimentazione del padre possa alterare il profilo degli RNA mitocondriali nello sperma, influenzando il metabolismo della prole. Un altro studio cruciale in questo ambito, "Father’s diet influences son’s metabolic health through sperm RNA", rafforza ulteriormente il concetto che le abitudini alimentari pre-concepimento programmano la salute metabolica della generazione successiva. Questo meccanismo suggerisce che lo spermatozoo agisca come un sensore nutrizionale, comunicando all'embrione le condizioni ambientali previste. Inoltre, la ricerca si sta spingendo oltre il metabolismo, esplorando meccanismi di longevità conservati: lo studio "Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations" stabilisce un principio secondo cui il rilevamento dei nutrienti somatici può alterare l'epigenoma ereditabile attraverso modificazioni istoniche,

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collegando lo stress cellulare alla regolazione fenotipica transgenerazionale.

Oltre alla dieta, i rischi ambientali non sono solo chimici ma anche fisici. Il calore, un fattore di stress pervasivo nel nostro clima in riscaldamento, è identificato come un potente "epimutageno". L'articolo evidenzia come l'esposizione acuta o cronica al calore possa compromettere la fertilità maschile non solo riducendo la conta spermatica, ma alterando l'epigenoma. Evidenze dal modello zebrafish, presentate nello studio "High temperature induces reproductive dysfunction in male zebrafish via DNA methylation-mediated tssk6 downregulation", dimostrano che il calore induce il silenziamento mediato dalla metilazione del DNA di geni cruciali per la fertilità come tssk6. L'importanza di questo gene è ulteriormente confermata dallo studio "Tssk6 is essential for the regulation of male zebrafish fertility". Questa evidenza pone l'ipertermia derivante da contesti occupazionali, stili di vita (come saune o indumenti stretti) o febbre accanto ai tossici classici come un fattore di rischio modificabile per effetti intergenerazionali mediati dal maschio, supportando la sua inclusione nella consulenza preconcezionale e nelle linee guida di salute occupazionale. Anche l'esposizione chimica viene riesaminata attraverso una lente paterna. La trasmissione epigenetica paterna degli effetti di sostanze chimiche ubiquitarie, come gli inquinanti persistenti (PFAS), i metalli pesanti (incluso il cadmio) e persino i sottoprodotti dietetici tipici dei cibi processati, è sotto

esame. Un esempio citato è il 5-idrossimetilfurfurale (5-HMF), un composto che si forma durante la lavorazione termica degli alimenti. Lo studio "5-Hydroxymethylfurfural causes reproductive toxicity in male mice by increasing oxidative stress and apoptosis through the Nrf2/HO-1 signaling pathway" illustra come questa sostanza possa compromettere la funzione spermatica attraverso lo stress ossidativo, evidenziando come anche esposizioni dietetiche apparentemente innocue possano avere ripercussioni molecolari. L'intuizione unificante è che gli end-points epigenetici dello sperma, il metiloma e il carico di sncRNA, offrono biomarcatori di allarme precoce, ancorati ai meccanismi molecolari, molto più informativi dei tradizionali parametri del liquido seminale da soli.

Un aspetto di speranza risiede nella potenziale reversibilità di queste alterazioni. La ricerca evidenzia la fase epididimale come una finestra chiave durante la quale i profili di RNA dello sperma sono suscettibili agli input ambientali. L'epididimo non agisce solo come un condotto, ma come un ambiente di segnalazione dinamico in cui gli epididimosomi (vescicole extracellulari) rimodellano il carico di RNA dello sperma post-testicolare. Questa finestra fornisce un'opportunità preconcezionale potenzialmente azionabile: interventi dietetici, mitigazione dello stress da calore o ridotta esposizione a sostanze tossiche potrebbero ricalibrare l'epigenetica dello sperma prima del concepimento. Sebbene la metilazione del DNA potrebbe richiedere più tempo per cambiare, le modifiche

sostenute dello stile di vita promettono un rimodellamento positivo. Così, la salute preconcezionale diventa una responsabilità condivisa e modificabile. Le implicazioni di queste scoperte per la salute pubblica e la pratica clinica sono vaste e urgenti. Attualmente, le raccomandazioni per la salute riproduttiva sono sbilanciate verso la madre. L'articolo di Pecorelli e colleghi sollecita un aggiornamento delle raccomandazioni per includere la consulenza paterna di routine sulla gestione del peso, la dieta, l'esposizione al calore e ai tossici noti. I quadri clinici per valutare la salute paterna devono essere sviluppati e implementati. Le politiche di salute occupazionale e climatica dovrebbero integrare i rischi riproduttivi maschili nei piani d'azione per il calore per i lavoratori industriali e all'aperto, rendendo obbligatorie misure protettive. La scienza normativa deve validare i biomarcatori epigenetici e di RNA dello sperma inclusi gli mt-tsRNA come end-points sensibili per i test di stress chimico e fisico sotto quadri normativi come il REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals), permettendo una valutazione del rischio proattiva. Inoltre, l'intervento focalizzato sull'equità deve dare priorità alla ricerca e alla politica nelle comunità e nelle occupazioni sproporzionatamente gravate da esposizioni cumulative (come calore, inquinamento e stress psicosociale), dove gli effetti epigenetici paterni probabilmente si concentrano.

Per tradurre questa promessa in pratica, è necessaria un'agenda di ricerca strategica. Dobbiamo mappare le finestre di suscettibilità umana, definendo i periodi cruciali durante la spermatogenesi e la maturazione epididimale per gli stress comuni usando studi umani longitudinali con multi-omica spermatica ripetuta. La causalità diretta deve essere stabilita usando modelli gain-of-function e loss-of-function per testare la necessità e la sufficienza di specifici fattori portati dallo sperma nel plasmare i fenotipi della prole. I modelli animali devono essere collegati agli esiti umani correlando i risultati da zebrafish e roditori con i metilomi spermatici umani e gli esiti clinici di fertilità e gravidanza. Infine, è necessario sviluppare saggi di grado normativo con protocolli standardizzati per la profilazione epigenomica e di sncRNA dello sperma per creare biomarcatori riproducibili, scalabili ed economici per la valutazione del rischio. La stabilità genomica ed epigenomica è fondamentale anche nel contesto delle tecnologie di riproduzione assistita. Studi come "Heteroplasmy of mouse mtDNA is genetically unstable and results in altered behavior and cognition" sottolineano come l'instabilità genetica, anche a livello mitocondriale, possa tradursi in alterazioni comportamentali e cognitive, suggerendo che la qualità molecolare dello sperma debba essere un parametro chiave nella selezione dei gameti. Altri lavori, come "Sperm chromatin: evaluation, epigenetic signatures and relevance for embryo development and assisted reproductive technology outcomes", ribadiscono la rilevanza della cromatina spermatica per lo sviluppo em-

brionale. Anche la comprensione della cromatina spermatica in relazione allo stress è in evoluzione, come mostrato in "Sperm chromatin accessibility’s involvement in the intergenerational effects of stress hormone receptor activation", che collega l'attivazione dei recettori dello stress a cambiamenti nell'accessibilità della cromatina trasmissibili.

Dunque l'evidenza non è più semplicemente convincente, è azionabile. I padri contribuiscono con un'eredità epigenetica vivente ai loro figli, scritta dal loro ambiente e stile di vita. Lo sperma è un biosensore della salute paterna e i suoi messaggi possono essere trasferiti alla generazione successiva. Continuare a trascurare questa dimensione nella scienza, nella medicina e nella politica è insostenibile e ha conseguenze tangibili per la salute pubblica. Dobbiamo muoverci rapidamente per integrare la salute ambientale paterna nei nostri quadri fondamentali per la cura riproduttiva, la sicurezza sul lavoro e la regolamentazione chimica. La scienza è precisa, l'imperativo è l'equità, il tempo di agire è ora. (M. P.).

Bibliografia

- Lismer, A. & Kimmins, S. (2023). Emerging evidence that the mammalian sperm epigenome serves as a template for embryo development. Nat. Commun. 14, 2142.

- Ben Maamar, M. et al. (2023). Transgenerational sperm DMRs escape DNA methylation erasure during embryonic development and epigenetic inheritance. Environ. Epigenet. 9, dvad003.

- Wilkinson, A. L., Zorzan, I. & Rugg-Gunn, P. J. (2023). Epigenetic regulation of early human embryo development. Cell Stem Cell 30, 1569–1584.

- Braz, C. U., Passamonti, M. M. & Khatib, H. (2024). Characterization of genomic regions escaping epigenetic reprogramming in sheep. Environ. Epigenet. 10, dvad010.

- Fischer, V. et al. (2023). Sperm chromatin accessibility’s involvement in the intergenerational effects of stress hormone receptor activation. Transl Psychiatry 13, 378.

- Balder, P., Jones, C., Coward, K. & Yeste, M. (2024). Sperm chromatin: evaluation, epigenetic signatures and relevance for embryo development and assisted reproductive technology outcomes. Eur. J. Cell Biol. 103, 151429.

- Sutovsky, P. et al. (2004). Degradation of paternal mitochondria after fertilization: implications for heteroplasmy, assisted reproductive technologies and mtDNA inheritance. Reprod. Biomed. Online 8, 24–33.

- Sharpley, M. S. et al. (2012). Heteroplasmy of mouse mtDNA is genetically unstable and results in altered behavior and cognition. Cell 151, 333–343.

- Tomar, A. et al. (2024). Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs. Nature 630, 720–727.

- Cai, C. & Chen, Q. (2024). Father’s diet influences son’s metabolic health through sperm RNA. Nature 630, 571–573.

- Zhang, Q., Dang, W. & Wang, M. C. (2025). Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations. Science 389, 1353–1360.

- Ma, X. et al. (2025). High temperature induces reproductive dysfunction in male zebrafish via DNA methylation-mediated tssk6 downregulation. Ecotoxicol. Environ. Saf. 302, 118650.

- Ma, X., Qi, Y., He, H., Yuan, C. & Huang, D. (2025). Tssk6 is essential for the regulation of male zebrafish fertility. Theriogenology 246, 117547.

- Aydin, Y. et al. (2025). 5-Hydroxymethylfurfural causes reproductive toxicity in male mice by increasing oxidative stress and apoptosis through the Nrf2/HO-1 signaling pathway. Toxicol. Mech. Methods 35, 1337–1353.

di Alessandra Mazzeo*

* Biologa, Specialista in Microbiologia e Virologia, professore aggregato e - dopo il pensionamento - docente a contratto degli insegnamenti di Malattie Infettive e Salubrità delle Produzioni Zootecniche e di Zoonosi a Trasmissione Alimentare dei corsi di laurea del Dipartimento Agricoltura, Ambiente e Alimenti (DiAAA) dell’Università degli Studi del Molise.

La Rabbia è una malattia infettiva a eziologia virale, presente in 150 Paesi e territori. È classificata anche come malattia tropicale negletta (Neglected Tropical Disease, NTD), ossia molto diffusa nei Paesi a basso reddito di Asia e Africa dove si registra oltre il 95% dei decessi, ma non nei Paesi a reddito elevato grazie all’efficienza del loro assetto sanitario. Di conseguenza,

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questi ultimi tendono a dimenticarla. Nelle popolazioni vulnerabili, che vivono in condizioni di povertà, causa la morte di circa 59.000 persone all’anno, di cui il 40% è costituito da bambini di età compresa tra 5 e 14 anni, ed è trasmessa per il 99% attraverso il morso di cani infetti; più dell’80% dei casi si verifica in aree rurali con accesso limitato o inesistente ai trattamenti e all’educazione sanitaria.

La Rabbia è la più antica zoonosi identificata ed è la più letale, con il 100% di casi fatali in assenza di corretti e tempestivi interventi di profilassi, che potrebbero invece garantire il 100% di guarigione.

Può colpire l’uomo e tutti i mammiferi terrestri ed è sostenuta dal Lyssavirus rabies (RABV), specie prototipica e neurotropa ma non trasmissibile tramite artropodi, e dalle altre 17 specie del Genere Lyssavirus, di cui solo 16 sono state riconosciute associate a specifici mammiferi carnivori e/o pipistrelli che fungono da serbatoio, consentendo – insieme all’affinità genetica – la sua suddivisione in:

- Gruppo 1: virus della Rabbia associati ai cani, che hanno come serbatoi anche i mesocarnivori;

- Gruppo 2: virus della Rabbia associati ai pipistrelli, distinto in:

• un clade che ha i pipistrelli come serbatoi, con distribuzione geografica limitata e specificità d’ospite, costituendo un rischio minimo per la salute pubblica e la salute animale (solo nelle Americhe può essere trasmessa da chirotteri ematofagi);

• un clade con moffetta (puzzola americana) / procione come serbatoi;

• Virus Divergenti.

La Rabbia presenta due diversi cicli epizootici basati sui serbatoi coinvolti, tra i quali possono insorgere commistioni:

• il ciclo silvestre, che nell’Europa geografica ha come serbatoio la volpe rossa Vulpes vulpes e nel mondo ha come serbatoi primari volpe, lupo, sciacallo, mangusta, moffetta e procione, che mantengono indipendentemente il ciclo dell'infezione;

• il ciclo urbano, che a livello globale ha il cane come principale serbatoio e può raggiungere gatti, ruminanti e suidi; può più facilmente coinvolgere l’uomo. Mentre i pipistrelli possono essere asintomatici, nonostante siano stati osservati antigeni virali e inclusioni citoplasmatiche quali i Corpi del Negri in preparati istologici da encefalo, nei mammiferi terrestri non volanti i Lyssavirus causano encefalomielite zoonotica acuta e progressiva, rapidamente fatale. La trasmissione della Rabbia dai chirotteri a un mammifero terrestre è un evento accidentale e raro, classificato come spillover. L’Europa ospita 53 diverse specie di pipistrelli e, dopo qualsiasi contatto, è consigliabile praticare la profilassi appropriata, poiché i pipistrelli pos -

sono mordere se maneggiati e i loro morsi sono scarsamente visibili. Nei pipistrelli, i virus rabidi vanno monitorati sia in ottemperanza alla nuova normativa europea Regolamento (UE) 429/2016 o “Animal Health Law”, che per l’allestimento di nuovi presidi profilattici da predisporre sulla base della variabilità antigenica riscontrata. A causa del loro importante ruolo come insettivori e impollinatori, le specie europee di chirotteri sono protette da normative (Direttiva del Consiglio 92/43/CEE sulla conservazione degli habitat naturali e della fauna e flora selvatiche; Accordo sulla Conservazione dei Pipistrelli in Europa, Eurobats1991) e ne è vietata l’uccisione. Nell'Unione Europea, sei diverse specie di Lyssavirus circolano tra i pipistrelli. Tra queste, il Lyssavirus hamburg è ampiamente distribuito ed è specificamente associato al serotino comune e al serotino meridionale (Eptesicus serotinus ed E. isabellinus nella Penisola Iberica), per il quale è stato osservato un caso di spillover in Francia. In Italia, un caso di spillover è stato riportato nel giugno 2020, in un gatto domestico ad Arezzo, che è morto presentando una malattia neurologica causata dal Lyssavirus caucasicus ospitato da pipistrelli che vivevano in un tunnel dove il gatto era solito gi -

rovagare.

L’infezione riscontrata nei chirotteri non pregiudica lo status di Rabies-Free di un Paese.

Gli altri ospiti suscettibili e non immuni contraggono la Rabbia quando RABV o altro virus correlato penetra direttamente nel corpo attraverso la saliva di un mammifero infetto che morde, graffia o lecca la pelle con soluzioni di continuità oppure le mucose integre. La trasmissione per aerosol del virus della Rabbia è possibile, ma molto rara, in grotte con colonie di pipistrelli popolose, con concomitanza di umidità estrema, alta temperatura e scarsa ventilazione.

Dopo essere penetrato nell'ospite suscettibile, il RABV entra in una fase di eclissi durante la quale si replica nel

tessuto muscolare nel sito di inoculazione. Il virus accede poi alle giunzioni neuromuscolari e agli assoni dei nervi motori, rimanendo protetto dalla sorveglianza immunitaria dell'ospite, con conseguente assenza di risposta anticorpale precoce. I virioni viaggiano in vescicole verso il Sistema Nervoso Centrale (SNC) tramite trasporto retrogrado veloce lungo gli assoni motori del Sistema Nervoso Periferico, senza essere captati dalle terminazioni sensoriali o simpatiche. Raggiunto il SNC, il virus si diffonde rapidamente in tutte le sue regioni inducendo infiammazione, degenerazione, infiltrazione di cellule mononucleate perineurali e perivascolari e neuronofagia. La disseminazione lungo i nervi periferici, per diffusione passiva, trasporta il

virus dal SNC a vari organi e tessuti, tra cui le ghiandole salivari nelle specie animali coinvolte nella trasmissione dell’infezione (ma non nell’uomo e ruminanti, che sono fondi ciechi della catena epidemiologica), dove un'ulteriore replicazione induce il rilascio del virus nella saliva che è il veicolo di trasmissione a nuovi ospiti, già prima dell'insorgenza dei sintomi. Nella fase di malattia conclamata, il decorso clinico è rapido (circa una settimana) e grave, con un tasso di mortalità del 100%. La sopravvivenza dalla Rabbia clinica è stata documentata solo in 15 casi umani. I sintomi sono correlati a disordini neurologici acuti, senza segni patognomonici, accompagnati (nella forma furiosa) o meno (nella forma paralitica) da cambiamenti comportamentali, anche lievi, tanto da arrivare ad essere difficilmente rilevabili. Disfunzione neuronale, paralisi flaccida e la conseguente failure respiratoria seguita da quella cardiaca inducono l'esito fatale dell'infezione.

La diagnosi diretta in vivo è estremamente complicata dalla fase di eclissi virale che insorge dopo la penetrazione del virus nel tessuto muscolare. La conferma diagnostica può essere ottenuta solo con test di laboratorio condotti post mortem su campioni di tessuto del SNC rimosso dal cranio e sottoposto a test di rilevamento di antigeni e dell’RNA virali, mentre i test sierologici, quali la virus-neutralizzazione che è il Gold Test e l’ELISA, sono utili per valutare la sieroconversione dei soggetti umani e degli animali vaccinati, piuttosto che per fini diagnostici, data la tardiva comparsa di anticorpi. Il Centro di Referenza Nazionale per la Rabbia è l’Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie, che è anche Laboratorio di referenza della World Organisation for Animal Health (WOAH) e Centro di Referenza della Food and Agriculture Organization (FAO) delle Nazioni Unite.

È imperativo che qualsiasi essere umano o animale che sia entrato in

contatto con un animale rabido o sospettato di Rabbia notifichi tempestivamente l’accaduto all'Ufficiale Sanitario locale. L’immediata segnalazione è cruciale per avviare la valutazione delle potenziali esposizioni umane alla Rabbia, portando alla formulazione di raccomandazioni per la Profilassi Post-Esposizione (Post-Exposure Prophylaxis – PEP) basata sulla vaccinazione e garantire la risposta pronta e appropriata. Adottando questi protocolli di segnalazione, si contribuisce alla valutazione tempestiva dei potenziali rischi di Rabbia e all'implementazione delle necessarie misure preventive, enfatizzando l'importanza della salute pubblica. La pronta PEP, insieme alla corretta gestione delle ferite - da lavare con sapone e acqua abbondate per almeno 15 minuti e da disinfettare con tintura di iodio - e all’eventuale somministrazione simultanea di immunoglobulina (Rabies Immuno-Globulin, RIG) o di anticorpi monoclonali (Rabies monoclonal Antibodies, RmABs) anti-rabbia, da stabilire in base alla gravità del rischio classificabile come Categoria di Esposizione distinta in tre livelli, si dimostrano altamente efficaci nel prevenire la forma clinica e fatale, anche dopo un'esposizione severa. È importante, ove possibile, l’osservazione degli animali aggressivi o potenzialmente responsabili dell’esposizione alla Rabbia. Secondo le norme nazionali e internazionali (Terrestrial Code - WAHO), se un cane, un gatto o un furetto domestico sono sani 10 giorni dopo l'incidente, si può concludere che il virus della rabbia non poteva essere presente nella sua saliva al momento del contatto con l’uomo o con altri animali, quindi al momento del contatto che fa presumere l’esposizione del soggetto. Per le persone esposte a rischio professionale, come gli addetti al controllo della fauna selvatica, o uomo e pet in procinto di viaggiare verso Paesi ove la Rabbia è endemica, va eseguita la Profilassi Pre-Esposi -

zione (Pre-Exposure Prophylaxis, PrEP) basata sulla vaccinazione.

Nei Paesi a reddito elevato, i suddetti interventi profilattici sono coadiuvati da campagne di vaccinazione orale della fauna selvatica che funge da reservoir dell’agente eziologico Lyssavirus rabies (RABV) e virus antigenicamente correlati, dalla vaccinazione dei pet a contatto con l’uomo, dalla lotta al randagismo, dalle norme di movimentazione internazionale dei pet e dall’elevata sorveglianza attiva degli animali in ingresso, oltre che dalla sorveglianza passiva.

In Italia e in Europa, la vaccinazione orale delle volpi (Oral Rabies Vaccination, ORV) ha offerto una nuova prospettiva nel controllo della Rabbia silvestre, evitando l’abbattimento delle volpi precedentemente operato che, creando il vuoto biologico, rendeva disponibili nuovi areali di insediamento per volpi in uscita dalle zone infette confinanti (A. Mazzeo e F. Tassi, 1985, in collaborazione con il Parco Nazionale d’Abruzzo, N.d.A.). La prima prova di vaccinazione antirabbica orale delle volpi sul campo è stata condotta con successo in Svizzera nel 1978. Nel 2008 l'Italia, dichiarata indenne nel 1997, è stata reinfettata a causa dell’ingresso di volpi rabide che si muovevano da Slovenia e Croazia e ha riacquisito lo status di Rabies-Free dopo 2 anni (febbraio 2013) dall’ultimo caso registrato nel febbraio 2011, come regolamentato da WOAH. Le esche vaccinali possono essere distribuite con velivoli, elicotteri o manualmente, devono essere resistenti agli impatti e al deterioramento e devono contenere un biomarcatore - solitamente tetraciclina, rilevabile nei denti dei soggetti rinvenuti morti e quindi analizzati - per monitorarne l'assunzione nelle specie target. Per la protezione della popolazione di volpi dall’infezione rabida, la quota dei soggetti vaccinati deve raggiungere il 70% necessario per l’interruzione della trasmissione del contagio.

Sebbene la Rabbia sia inclusa nei

sistemi di sorveglianza epidemiologica come malattia con obbligo di notifica, a livello globale i decessi ad essa attribuibili risultano raramente notificati e, conseguentemente, ampiamente sottostimati. Tra i principali fattori ostativi si annoverano le priorità sanitarie e le emergenze epidemiche e pandemiche delle popolazioni vulnerabili, l’assenza di sistemi di sorveglianza strutturati, nonché la mancata interoperabilità tra i sistemi informativi umani, veterinari e ambientali (World Health Organization, 2025).

Il Piano d'Azione Congiunto One Health 2022-2026 varato dal Quadripartito (FAO, WHO, WOAH e Programma per l’Ambiente delle Nazioni Unite - UNEP) costruisce e completa le iniziative già in corso, tra cui il Piano Strategico Globale “Zero by 30”, che ha la finalità di eliminare le morti umane per Rabbia trasmessa dai cani entro il 2030. La Global Alliance for Rabies Control (GARC) ha sviluppato l'Approccio Graduale verso l'Eliminazione della Rabbia (Stepwise Approach towards Rabies Elimination - SARE), uno strumento pratico, utile per pianificare, perfezionare, monitorare e valutare i programmi nazionali di controllo della Rabbia in una prospettiva One Health, che riconosce la connessione tra salute umana, salute animale e salute dell’ambiente al fine di individuare con maggiore precisione l’origine dei rischi e sviluppare strategie efficaci per prevenirli. Per raggiungere il miglior stadio, è necessaria la collaborazione intersettoriale efficace tra i settori umani e animali: le informazioni sulla copertura vaccinale canina, la registrazione dei cani da compagnia, il numero totale di cani censiti sono di fondamentale importanza e interdipendenti. L'educazione dei cittadini gioca un ruolo importante, poiché coadiuva la strategia che guiderà la riduzione graduale del carico di Rabbia attraverso l’implementazione della sorveglianza, la prevenzione della

Rabbia nei cani, la prevenzione della Rabbia negli esseri umani, l'educazione e le azioni di supporto.

È indispensabile che il Biologo, adottando l’approccio One Health, interagisca e collabori strettamente con le altre professionalità coinvolte nella gestione della Rabbia considerando il pericolo di contagio che potrebbe verificarsi anche sul nostro territorio indenne a causa dei viaggi in Paesi ove la rabbia è endemica, oppure per spillover da pipistrelli, oltre che per gli spostamenti della fauna selvatica infetta - sollecitata da cambiamenti climatici o conflitti armati - proveniente da altri Paesi dell’Europa geografica, come l’Ucraina che è ad alta prevalenza.

Di estrema importanza è, inoltre, lo sviluppo di nuovi vaccini e sieri immuni per le infezioni da Lyssavirus lagos e altri Lyssavirus che non sono bloccati dagli anticorpi elicitati dai vaccini attualmente prodotti e in uso.

Bibliografia

• CDC. Centers for Disease Control and Prevention. (2011). Compendium of Animal Rabies Prevention and Control, 2011. MMWR Recommendations and Reports Vol. 60 / No. 6.

https://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr6006.pdf

• CDPH. California Department of Public Health – Veterinary Public Health Section. (2012). Compendium of Rabies Control and Prevention 2012. http://publichealth.lacounty.gov/vet/docs/Shelter/CACompendiumofRabiesControlandPrevention2012.pdf

• EC. European Commission. (2015). Guidelines to design an EU co-financed programme on eradication and control of Rabies in wildlife. https://food.ec.europa.eu/system/files/2016-12/cff_animal_vet-progs_guidance_rabies.pdf

• ECDC. European Centre for Disease Prevention and Control. (2021). Rabies. In: Annual epidemiological report for 2019. Stockholm: ECDC. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/AER-rabies-2019_0.pdf

• EFSA and ECDC. (2023). The European Union One Health 2022 Zoonoses Report. EFSA Journal 21(12): e8442.

• EFSA and ECDC. (2025). The European Union One Health 2024 Zoonoses Report.

https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2025.9759

• FAO. Food and Agriculture Organization of the United Nations. One Health

approach to rabies.

https://www.fao.org/one-health/areas-of-work/rabies/en

• FAO, UNEP, WHO and WOAH. (2022). One Health Joint Plan of Action 2022–2026. Rome.

• GARC. Global Alliance for Rabies Control. Stepwise Approach towards Rabies Elimination (SARE).

https://rabiesalliance.org/tools/planning-tools/sare

• Hampson, K., Coudeville, L., Lembo, T., Sambo, M., Kieffer, A., Attlan, M., Barrat, J., Blanton, J. D., Briggs, D. J., Cleaveland, S., Costa, P., Freuling, C. M., Hiby, E., Knopf, L., Leanes, F., Meslin, F. X., Metlin, A., Miranda, M. E., Müller, T., Nel, L. H., Recuenco, S., Rupprecht, C. E., Schumacher, C., Taylor, L., Vigilato, M. A. N., Zinsstag, J. and Dushoff, J. (2015). Estimating the global burden of endemic canine rabies. PLoS Neglected Tropical Diseases 9(4): e0003709.

• Hanlon, C. A., Niezgoda, M. and Rupprecht, C. E. (2002). Postexposure prophylaxis for prevention of rabies in dogs. American Journal of Veterinary Research 63(8): 1096–1100.

• Hemachudha, T., Ugolini, G., Wacharapluesadee, S., Sungkarat, W., Shuangshoti, S. and Laothamatas, J. (2013). Human rabies: neuropathogenesis, diagnosis, and management. The Lancet Neurology 12(5): 498–513.

• ICTV. International Committee on Taxonomy of Viruses. (2021). Virus Taxonomy: 2021 Release – EC 53, Lyssavirus. https://ictv.global/report/chapter/rhabdoviridae/rhabdoviridae/lyssavirus

• Kanda, K., Jayasinghe, A., Jayasinghe, C. and Yoshida, T. (2022). A regional analysis of the progress of current dog-mediated rabies control and prevention. Pathogens 11: 1130.

• Klingen, Y., Conzelmann, K. K. and Finke, S. (2008). Double-labeled rabies virus: live tracking of enveloped virus transport. Journal of Virology 82(1): 237–245.

• Leopardi, S., Barneschi, E., Manna, G., Zecchin, B., Priori, P., Drzewnioková, P., Festa, F., Lombardo, A., Parca, F., Scaravelli, D., Maroni Ponti, A. and De Benedictis, P. (2021). Spillover of West Caucasian Bat Lyssavirus in a Domestic Cat. Viruses 13: 2064.

• Leslie, M. J., Messenger, S., Rohde, R. E., Smith, J., Cheshier, R., Hanlon, C. and Rupprecht, C. E. (2006). Bat-associated rabies virus in skunks. Emerging Infectious Diseases 12(8): 1274.

• Makovska, I. F., Krupinina, T. M., Nedosekov, V. V., Tsarenko, T. M., Novohatniy, Y. A. and Fahrion, A. S. (2021). Current issues and gap in the implementation of rabies prevention in Ukraine in recent decades. Regulatory Mechanisms in Biosystems 12: 251–259.

• Mazzeo, A., Tremonte, P., Lombardi, S. J., Caturano, C., Correra, A. and Sorrentino, E. (2022). From the Intersection of Food-Borne Zoonoses and EU Green Policies to an In-Embryo One Health Financial Model. Foods 11: 2736.

• Nilsson, M. (2014). Effect of rabies education programs on rabies awareness, attitudes towards dogs and animal welfare among children in Lilongwe, Malawi.

https://stud.epsilon.slu.se/6516/7/nilsson_m_140320.pdf

• Pal, M., Rebuma, T., Regassa, M., Gutema, C., Mazzeo, A. (2024). Endemic Rabies in Ethiopia in the One Health Era. American Journal of Public Health Research 12(2): 22–32.

• Pal, M. (2017). Can Immunization be an effective tool in rabies control?

EC Microbiology 10(1): 01–02.

• Reta, T., Teshale, S., Deresa, A., Ali, A., Mengistu, F., Sifer, D. and Freuling, C. (2014). Rabies in animals and humans in and around Addis Ababa. Journal of Veterinary Medicine and Animal Health 6(6): 178–186.

• Rupprecht, C. E., Hanlon, C. A. and Slate, D. (2006). Control and prevention of rabies in animals: paradigm shifts. Developments in Biologicals 125: 103–111.

• Sandøe, P., Jensen, J. B., Jensen, F. and Nielsen, S. S. (2019). Shelters reflect but cannot solve underlying problems with relinquished and stray animals. Animals 9(10): 765.

• Shipley, R., Wright, E., Selden, D., Wu, G., Aegerter, J., Fooks, A. R. and Banyard, A. C. (2019). Bats and Viruses: Emergence of Novel Lyssaviruses and Association of Bats with Viral Zoonoses in the EU. Tropical Medicine and Infectious Diseases 4: 31.

• Spickler, A. R. (2021). Rabies. Center for Food Security and Health, Iowa State University.

http://www.cfsph.iastate.edu/DiseaseInfo/factsheets.php

• Ugolini, G. (2011). Rabies Virus as a trans-neuronal tracer of neuronal connections. Advances in Virus Research 79: 165–202.

• WHO. World Health Organization. Zoonoses. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/zoonoses

• WHO. World Health Organization. Rabies – Fact sheet. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/rabies

• WHO. World Health Organization. Rabies. https://www.who.int/health-topics/rabies

• WHO. World Health Organization. Rabies – Bulletin – Europe. https://www.who-rabies-bulletin.org

• WWHO. World Health Organization. (2018). Rabies vaccines. Weekly Epidemiological Record 93(16): 201–220. https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/272372/WER9316-201-219. pdf

• WHO, FAO and WOAH. (2018). Zero by 30: The global strategic plan to end human deaths from dog-mediated rabies by 2030.

https://apps.who.int/iris/handle/10665/272756

• WHO. World Health Organization. (2019). Zero by 30: United Against Rabies Collaboration – First annual progress report. https://apps.who.int/iris/handle/10665/328053

• WOAH. World Organisation for Animal Health (founded as OIE). One Health.

https://www.woah.org/en/what-we-do/global-initiatives/one-health/ • WOAH. World Organisation for Animal Health. (2023). Terrestrial Animal Health Code. Chapter 8.15. Infection with Rabies Virus. https://www.woah.org/en/what-we-do/standards/codes-and-manuals/ terrestrial-code-online-access/?id=169&L=1&htmfile=chapitre_rabies.htm

• WOAH. World Organisation for Animal Health. Terrestrial Manual. Chapter 3.1.18. Rabies.

https://www.woah.org/fileadmin/Home/eng/Health_standards/ tahm/3.01.18_RABIES.pdf

• WHO (2025) Routine health information system and health facility data for neglected tropical diseases: rabies. Geneva: World Health Organization; 2025. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO https://iris.who.int/server/api/core/ bitstreams/5c8bc747-9d08-41d2-ae74-772b8259a6f9/content