2.1.1.
2.2. Choroby reumatyczne – klasyfikacja, diagnostyka, ogólne zasady terapii
2.2.2.
2.2.6.
3.1.4.
3.2.2.
3.2.3.
3.2.4. Holistyczne rozumienie zdrowia .........................................
3.2.5. Model biopsychospołeczny zdrowia i choroby ...........................
3.2.6. Relacje psychosomatyczne i somatopsychiczne 87
3.2.7. Rozwój myśli psychosomatycznej – perspektywa historyczna ............
3.2.8. Stres jako kluczowy czynnik psychosomatyczny ..........................
3.2.9. Neurobiologiczne mechanizmy psychosomatyczne 92
3.2.10. Zespoły psychosomatyczne i ich klasyfikacja ............................ 93
3.2.11. Rola interwencji psychospołecznych ...................................
3.2.12. Psychosomatyka w chorobach przewlekłych ............................
4. Mechanizmy interakcji psychologiczno-reumatologicznych – Bartosz Grobelny, Marta Czarnecka-Iwańczuk, Ewa Mojs ..................................................
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
4.1.1. Wstęp ..................................................................
4.1.2. Interakcje między stresem a funkcjami neurobiologicznymi układu odpornościowego ......................................................
4.1.3. Przewlekły stres a regulacja cytokin i funkcjonowanie układu odpornościowego ......................................................
4.1.4. Wpływ osi HPA i układu współczulnego na funkcjonowanie układu odpornościowego
4.1.5. Ostry stres a funkcjonowanie układu odpornościowego ..................
4.1.6. Molekularne i immunologiczne skutki stresu .............................
4.1.7. Podsumowanie
4.2. Neuroendokrynne mechanizmy związane z bólem i zapaleniem – Kacper Kotyla, Jan Kurdybacha, Przemysław Kotyla ..................................................
4.2.1.
4.2.2. Układ k annabinoidowy
4.2.3. Układ
4.2.4.
4.2.5. Układ podwzgórze–przysadka–nadnercza
4.2.6. Układ tr yptofan–serotonina–kynurenina
4.2.7.
4.2.8. Cz ynnik wzrostu nerwów NGF
4.3. Psychologiczne aspekty odczuwania bólu – Bartosz Grobelny, Marta Czarnecka-Iwańczuk, Ewa Mojs .................................................
4.3.1. Wstęp ..................................................................
4.3.2. Mechanizmy katastrofizacji bólu i ich konsekwencje kliniczne
4.3.3. Zależności między bólem, lękiem i depresją ..............................
4.3.4. Psychospołeczne mechanizmy kształtujące doświadczenie bólu .........
4.3.5. Ból noc yplastyczny (NcplP): patofizjologia i kontekst kliniczny
4.3.6. Podsumowanie: rola osi HPA w odczuwaniu bólu ........................
4.4. Psychoneuroimmunologia w erze terapii celowanych: reumatoidalne zapalenie stawów i pokrewne choroby zapalne – Ewa Mojs, Maia Stanisławska-Kubiak ............
4.4.1. Wprowadzenie
4.4.2. Dowody kliniczne: wpływ bDMARD na stan psychiczny ..................
4.4.3. Klasy leków i profil efektów (TNF, IL-6, IL-17, IL-12/23) .....................
4.4.4. Neuroimmunologiczne mechanizmy
4.4.5. Stres przewlekły i RMD: znaczenie kliniczne ..............................
4.4.6. Pomiar, monitorowanie, implementacja .................................
5. Reumatoidalne zapalenie stawów z perspektywy transakcyjnej teorii stresu
– Michał Ziarko, Jakub Ziarko .........................................................
5.1. Wprowadzenie
5.2. Charakterystyka sytuacji chorowania na RZS ....................................
5.3. Postrzeganie sytuacji chorowania – ocena i przekonania na temat choroby ..... 184
5.3.1. Ocena sytuacji chorowania 185
5.3.2. Przekonania na temat choroby 187
5.4. Aktywność w RZS ..............................................................
5.4.1.
5.4.2. Zachowania zdrowotne
5.5. Konsekwencje chorowania na RZS .............................................
6. Depresja i lęk w chorobach reumatycznych .......................................
6.1. Wpływ chorób reumatycznych na zdrowie psychiczne – Agnieszka Kułak-Bejda, Napoleon
6.1.2. Stres psychologiczny
6.1.3. Reakcja stresowa u pacjentów z chorobami reumatycznymi .............. 209
6.1.4. Mechanizmy biologiczne i psychologiczne zaburzeń psychicznych u pacjentów z chorobami reumatycznymi 210
6.1.5. Epidemiologia współwystępowania zaburzeń psychicznych z chorobami reumatycznymi ............................................
6.1.6. Zasady skutecznej interwencji terapeutycznej
6.1.7. Podsumowanie
6.2. Diagnoza i leczenie depresji i lęku u pacjentów z chorobami reumatycznymi – Sławomir Murawiec ..............................................................
6.2.1. Rozpoznawanie zaburzeń depresyjnych
6.2.2. Częstość występowania depresji w chorobach reumatycznych
6.2.3. Depresja – kryteria rozpoznawania ......................................
6.2.4.
6.2.5.
6.2.6. Leczenie farmakologiczne zaburzeń depresyjnych
6.2.7.
6.2.8.
6.2.9.
6.2.10.
7. Jakość życia pacjentów z chorobami reumatologicznymi – Matylda Sierakowska
7.1. Wpływ chorób reumatycznych na codzienne funkcjonowanie
7.2. Skale oceny jakości życia .......................................................
8. Podejście „wartość dla pacjenta” w leczeniu chorób reumatologicznych – Ewa Mojs, Marzena Waszczak-Jeka .............................................................
8.1. War tość dla pacjenta w praktyce reumatologicznej – perspektywa value-based healthcare
8.1.1. Wprowadzenie ..........................................................
8.1.2. Definicja koncepcji „wartość dla pacjenta” ................................
8.1.3. Kluczowe elementy podejścia VBHC w reumatologii 299
8.1.4. Przykłady zastosowania VBHC w reumatologii ............................ 301
8.1.5. Perspektywy i refleksje krytyczne ........................................ 302
8.1.6. Przykłady badań i innowacji wspierających VBHC w reumatologii 303
8.1.7. Podsumowanie
9. Farmakoterapia w psychoreumatologii – Sławomir Jeka .............................
9.3.
9.2.2.
9.2.3. Inhibitory kinaz janusowych .............................................
9.2.4. Glikokorytkosteroidy (GKS) ..............................................
10. Leki stosowane w leczeniu chorób reumatycznych i ich wpływ na psychikę – Agnieszka Bienert .................................................................
10.1. Wstęp
10.2. Grupy leków stosowanych w terapii chorób reumatycznych i ich wpływ na psychikę ...................................................................
10.2.1. Niesteroidowe leki przeciwzapalne .....................................
10.2.2. Wpływ leków z grupy NLPZ na ośrodkowy układ nerwowy
10.2.3. Glikokor tykosteroidy ...................................................
10.2.4. Cz y glikokortykosteroidy mogą działać korzystnie na psychikę? .........
10.2.5. Leki modyfikujące przebieg choroby
10.2.6. Leki antyresorpcyjne ...................................................
10.2.7. Leki stosowane w krystalopatiach ......................................
10.2.8. Leki specyficzne dla objawów i leki stosowane w fibromialgii
10.3. Podsumowanie ...............................................................
11. Psychoterapia i interwencje psychologiczne – Katarzyna Warchol-Biedermann ..........
11.1. Techniki relaksacyjne
11.1.1. Wykorzystanie oddechu głębokiego (oddechu przeponowego) .........
11.1.2. Trening relaksacyjny ...................................................
11.1.3. Progresywna relaksacja mięśniowa Jacobsona (progressive muscle relaxation, PMR) ....................................
11.1.4. Trening autogenny Schultza (autogenic training, AT) ....................
11.1.5. Trening autogenny Schultza i progresywna relaksacja mięśniowa Jacobsona. Wybrane badania
11.2. Terapia akceptacji i zaangażowania ...........................................
11.2.1. Cztery A w ACT ........................................................
11.2.2. Sześć podstawowych procesów ACT
11.3. Trening uważności (mindfulness)
11.3.1. Scenariusz ćwiczenia „skanowanie ciała” .
11.3.2. Trening uważności. Wybrane badania .................................
11.4. Podejście poznawczo-behawioralne wobec bólu (cognitive-behavioral therapy, CBT) ............................................
11.5. Wybrane badanie dotyczące wykorzystania CBT u pacjentów z bólem
12. Rehabilitacja i terapia zajęciowa – Przemysław Keczmer, Agnieszka Krawczyk-Wasielewska ...
12.1. Rola rehabilitacji w leczeniu chorób reumatycznych ...........................
12.1.1. Wstęp .................................................................
12.1.2. Rehabilitacja kompleksowa w chorobach reumatycznych
12.1.3. Rehabilitacja w wybranych chorobach reumatycznych ..................
12.2. Terapia zajęciowa jako wsparcie dla pacjentów
13. Choroby reumatyczne u dzieci i młodzieży – Elżbieta Smolewska .....................
13.1. Specyfik a chorób reumatycznych u młodszych pacjentów ....................
Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy ...........................
13.1.4. Młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe ..............................
Młodzieńcza twardzina
13.2. Psychologiczne wsparcie dla dzieci i ich rodzin – Violetta Opoka-Winiarska ..........
13.2.2. Rola psychologa w zespole pediatrycznego oddziału reumatologicznego i opiece ambulatoryjnej ........................... 410
13.2.3. Rola pracowników opieki zdrowotnej w zakresie komunikacji z dziećmi i rodzinami .................................................. 412
13.2.4. Rola pracowników opieki zdrowotnej w zakresie wsparcia zdrowia psychicznego dziecka 413
13.2.5. Wsparcie psychologiczne dla rodzin i opiekunów pacjentów ........... 414
13.2.6. Znaczenie opieki psychologicznej w okresie przejściowym z opieki pediatrycznej do internistycznej ....................................... 415
13.2.7. Podsumowanie 416
14. Choroby reumatyczne u osób starszych – Grażyna Bączyk ........................... 419
14.1. Wstęp 419
14.2. Specyficzne wyzwania związane z leczeniem starszych pacjentów ............. 420
14.2.1. Zmiany inwolucyjne w poszczególnych układach organizmu ........... 420
14.2.2. Całościowa ocena stanu zdrowia osób starszych ....................... 424
14.2.3. Wybrane aspekty kliniczne przykładowych chorób reumatycznych u osób starszych ...................................................... 425
14.2.4. Specyficzne problemy związane z leczeniem starszych pacjentów ..... 429
14.2.5. Objaw zmęczenia jako następstwo choroby i leczenia 431
14.2.6. Podsumowanie ........................................................ 433
14.3. Psychologiczne aspekty starzenia się i chorób reumatycznych ................ 434
14.3.1. Wstęp 434
14.3.2. Psychologiczne problemy osób starszych z chorobami reumatycznymi .......................................................
14.3.3. Potrzeby psychospołeczne osób z chorobą reumatyczną w wieku starszym .....................................................
14.3.4. Podsumowanie ........................................................
15. Choroby reumatyczne a zdrowie reprodukcyjne – Anna Havrylyuk, Marzena Kamieniczna, Maciej Kurpisz .................................................................... 441
15.1. Wpływ chorób reumatycznych na płodność i ciążę ............................
15.1.1. Wstęp
15.1.2. Częstość i nasilenie niepłodności/obniżonej płodności u kobiet i mężczyzn z chorobami reumatycznymi ............................... 442
15.1.3. Mechanizmy wpływu autoimmunizacji na płodność
15.1.4. Mechanizmy wpływu przewlekłego stanu zapalnego i cytokin prozapalnych na płodność .............................................
15.1.5. Zaburzenia hormonalne i funkcjonowanie osi HPG (podwzgórze–przysadka–gonady)
15.1.6. Patogeneza zaburzeń reprodukcyjnych u kobiet i mężczyzn z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) ...........................
15.1.7. Wpływ autoimmunologicznych chorób reumatycznych na płodność mężczyzn ................................................
15.1.8. Ciąża u kobiet z chorobami reumatycznymi ............................
15.1.9. Wpływ leczenia na funkcje rozrodcze
15.2. Psychologiczne wsparcie dla kobiet w ciąży ...................................
15.2.1. Lęki związane z chorobą ...............................................
15.2.2. Powikłania związane z ciążą ...........................................
15.2.3. Aspekty psychologiczne
MECHANIZMY INTERAKCJI
PSYCHOLOGICZNO-
-REUMATOLOGICZNYCH
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
Bartosz GROBELNY, Marta CZARNECKA-IWAŃCZUK, Ewa MOJS
4.1.1. Wstęp
Stres definiowany jest jako odpowiedź organizmu na wymagające, stanowiące wyzwania sytuacje, które uruchamiają zarówno psychologiczną, jak i fizjologiczną reakcję. Te reakcje są opisywane jako odpowiedź na stres. Aktywuje ona adaptacyjne mechanizmy mobilizujące układ odpornościowy i jego komórki, które dostają się do krwiobiegu, umożliwiając włączenie reakcji walki lub ucieczki. Podczas takiej reakcji stresowej zauważa się pojawienie się prozapalnych cytokin we krwi, co może powodować dodatkowo aktywację uśpionych wirusów w naszym organizmie [1].
Jednym z pionierów badań nad stresem był urodzony w Wiedniu, a mieszkający i pracujący w Kanadzie lekarz fizjopatolog i endokrynolog Hans Selye, który w swoich pracach opisał charakterystyczne 3 fazy reakcji stresowej: alarmową, odporności i wyczerpania. Faza wyczerpania przez wielu badaczy uznawana jest za silnie wpływającą na stan zdrowia człowieka [1].
Wpływ stresu na ciało człowieka jest możliwy dzięki obecności głównych oraz drugorzędowych tkanek limfatycznych, których udział jest mediowany przez włókna układu współczulnego, będącego częścią centralnego układu nerwowego. Substancje, które są produkowane przy udziale tego systemu modulują
4. Mechanizmy interakcji psychologiczno--reumatologicznych
naszą odpowiedź odpornościową przez interakcję z leukocytami [2,3]. Limfocyty natomiast są wyposażone w receptory adrenergiczne zależne od obecności zjawiska stresowego, których aktywacja jest przede wszystkim modyfikowana dzięki stymulacji adrenergicznej [4].
Spoglądając na wzorce zachowania, można zauważyć połączenie między funkcjonowaniem szlaków stresu a układem odpornościowym. Liczne badania potwierdziły wpływ stresu na kondycję organizmu oraz często zwiększenie podatności na choroby zakaźne. Stres moduluje również przebieg chorób reumatycznych o podłożu autoimmunologicznym, zwiększając ryzyko zachorowania, oraz nasila stan zapalny [4–6]. Często w badaniach pomijanym aspektem jest fakt inicjowania przez stres zmian w układzie odpornościowym. Podstawą zrozumienia tej reakcji jest analiza wpływu stresu na odpowiedź fizjologiczną i biochemiczną oraz jego roli w modulacji mechanizmów regulujących układ odpornościowy.
Większość badań skupia się na tym, jak stres wpływa na funkcję mózgu. Już Hans Selye zauważył, że oddziałuje na grasicę – organ, który jest niesamowicie ważny dla prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego [7]. W swoich badaniach Selye odkrył również, że stres aktywuje oś podwzgórze––przysadka–nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA), czego rezultatem jest zwiększenie sekrecji glukokortykoidów w układzie krwionośnym oraz hipertrofia nadnerczy, czyli ich przerost. Niektórzy badacze nie zgadzają się z tą teorią i dodają kolejne ogniwo do osi, którym jest hipokamp – narząd odpowiedzialny za pamięć oraz przetwarzanie emocji. Tę oś nazywano HHPA, czyli hipokamp–podwzgórze–przysadka–nadnercza [8].
Wiele lat stres był interpretowany jako czynnik tłumiący odpowiedź odpornościową, głównie za sprawą jego wpływu na efekt działania glikokortykosteroidów. Badania kliniczne prowadzone w wielu zespołach zdawały się potwierdzać ten punkt widzenia, jakoby stres przewlekły miał działać jako inhibitor zarówno odpowiedzi adaptacyjnej humoralnej, ale i komórkowej układu odpornościowego, co w dłuższej perspektywie miało dawać mniejszą podatność na krótkotrwałą ekspozycję na stres [9].
Obecne badania zmierzają jednak ku wnioskom, iż stres w wielu przypadkach może wręcz pobudzać odpowiedź immunologiczną człowieka. Udowodniono, że wpływa on na aktywność makrofagów śledziony, dzięki czemu pojawia się
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
większa odporność na infekcje wirusowe [10]. W badaniach nad gryzoniami zauważono większą mobilizację neutrofilów oraz monocytów ze szpiku kostnego do układu krwionośnego pod wpływem sytuacji stresowej [11].
Kolejne analizy wykazały wpływ stresu na mikroglej, wskutek czego dochodziło do zwiększenia ekspresji prozapalnych mediatorów w centralnym układzie nerwowym oraz ułatwienia przechodzenia monocytów przez barierę krew–mózg [12]. Spoglądając na zaburzenia o charakterze psychicznym, pacjenci cierpiący na depresję przejawiali zmiany w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Objawiało się to zwiększeniem poziomu neutrofilów, monocytów oraz markerów zapalnych w krwi [13].
Jak można zauważyć, wpływ stresu na układ odpornościowy ma swoje odzwierciedlenie na wielu poziomach, a zrozumienie tych reakcji może mieć ogromne znaczenie dla planowania strategii leczenia w chorobach o charakterze reumatycznym.
4.1.2. Interakcje między stresem a funkcjami neurobiologicznymi układu odpornościowego
Układ odpornościowy to bardzo skomplikowany i dynamiczny system odpowiedzialny za ochronę przed różnorodnymi patogenami, takimi jak: bakterie, wirusy, grzyby i pasożyty. Odpowiedź układu immunologicznego można podzielić na nabytą i wrodzoną, które różnią się swoim zasobem komórkowym oraz specyficznymi dla siebie mechanizmami [14].
Odpowiedź układu odpornościowego pozwala człowiekowi na natychmiastową niespecyficzną ochronę. Główną rolę w tym procesie odgrywają makrofagi, neutrofile, komórki NK oraz komórki dendrytyczne. Makrofagi pochodzące z monocytów są bardzo ważne dla procesu fagocytozy patogenów i martwych komórek odpowiadających za sekrecję prozapalnych cytokin, takich jak interleukina 1 oraz interleukina 6 (IL-1, IL-6), czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α), które z kolei zajmują się dostarczaniem dodatkowych komórek odpornościowych do miejsca infekcji [15].
4. Mechanizmy interakcji psychologiczno--reumatologicznych
Najszybciej na infekcję reagują neutrofile, czyli najliczniejsze białe komórki. Inicjują one proces fagocytozy – uwalniania przeciwbakteryjnych substancji oraz wysyłki przeciwbakteryjnych zewnątrzkomórkowych pułapek (neutrophil extracellular traps, NETs) w celu złapania patogenów [16]. Komórki dendrytyczne natomiast działają jako komunikatory między wrodzoną a nabytą odpornością, łapiąc antygeny i przedstawiając je limfocytom T, co powoduje zapoczątkowanie reakcji adaptacyjnej [17]. Komórki NK likwidują zajęte przez wirusa komórki oraz komórki nowotworowe poprzez uwolnienie perforyn i granzymów, rozpoczynając proces apoptozy [18]. Komórki tuczne natomiast uwalniają histaminę oraz prozapalne mediatory, które odpowiadają za pojawienie się reakcji alergicznej oraz ochronę przed pasożytami [19].
Jedną z różnic między układem odpornościowym nabytym a wrodzonym jest specyficzne działanie tego drugiego oraz pamięć, która pozwala na utrzymanie ochrony trwającej długi okres. Limfocyty T i B odgrywają kluczową rolę w tego typu reakcji, zapewniając prawidłową odpowiedź immunologiczną. W momencie, gdy dochodzi do interakcji ze specyficznym antygenem, limfocyty B stają się aktywne i różnicują się w komórki plazmatyczne, które zajmują się sekrecją przeciwciał, co pozwala na szybką odpowiedź układu w kolejnej podobnej sytuacji [20]. Limfocyty T dzielą się natomiast na pomocnicze (CD4+) oraz cytotoksyczne (CD8+). Komórki pomocnicze koordynują odpowiedź immunologiczną przez uwolnienie cytokin, które aktywują komórki B oraz cytotoksyczne komórki T, jednocześnie powiększając aktywność makrofagów [18]. Cytotoksyczne komórki T bezpośrednio atakują zainfekowane komórki rozpoznające antygeny obecne na molekułach I MHC [21].
Podstawową umiejętnością układu odpornościowego jest możliwość rozróżniania elementów, które są swoiste oraz obce, przy czym ze względu na pamięć immunologiczną obie funkcje decydują o skutecznym działaniu ochronnym przed chorobami. Utrzymanie odpornej na szkodliwe działanie homeostazy jest podstawą prawidłowej odpowiedzi odpornościowej, dzięki której nie dojdzie do powstania rozległego stanu zapalnego lub pojawienia się dolegliwości o charakterze autoimmunologicznym. Na ten balans może wpłynąć stres, prowadząc do zachwiania oraz nieprawidłowej reakcji układu. Podwyższony poziom kortyzolu, jak i innych hormonów, może wpłynąć na sekrecję cytokin i spowodować osłabienie układu odpornościowego [22]. Tego typu dysregulacja może wiązać się ze zmniejszeniem produkcji przeciwciał oraz osłabieniem działania komórek T, co finalnie skutkuje osłabieniem funkcji ochronnej ciała
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
i jego umiejętności do walki z infekcją [2]. Stres może również wpłynąć na dystrybucję i aktywność komórek odpornościowych, w tym zmniejszyć liczbę krążących limfocytów T oraz komórek NK, które – jak już wspomniano – są podstawą funkcjonowania układu odpornościowego. Takie zmiany mogą finalnie doprowadzić do nieumiejętności reagowania oraz obiektywnej oceny w przypadku infekcji lub też sposobów radzenia sobie z przewlekłym zapaleniem [23].
W kontekście odpowiedzi fizjologicznej na stres uwzględnia się rolę układu współczulno-nadnerczowego i osi HPA. Oba układy i ich szlaki przygotowują ciało człowieka na nadchodzące zagrożenie, podnosząc wydajność układu naczyniowego, mobilizując zasoby energii oraz zmieniając aktywność układu odpornościowego [24]. Analizując szczegółowo, można jednak zauważyć, że długotrwały stres i nieumiejętność radzenia sobie ze stresem powodują silne obciążenie allostatyczne, które podnosi ryzyko infekcji oraz chorób układu sercowo-naczyniowego. Czynniki takie jak doświadczenie, stan emocjonalny oraz styl komunikacji mogą wpływać na odpowiedź organizmu na stres oraz pobudliwość układu nerwowego [25]. Dla prawidłowego funkcjonowania kluczową rolę odgrywa umiejętność kontroli stresu w kontekście jego działania katabolicznego na nasz organizm [26].
4.1.3. Przewlekły stres a regulacja cytokin i funkcjonowanie uk ładu odpornościowego
Stres o charakterze przewlekłym, czyli sytuacja, kiedy jesteśmy wystawieni na długotrwałe działanie bodźca stresującego, może być związana z nieprawidłową produkcją cytokin. Zaobserwowano, że przedłużające się działanie stresu wpływa równocześnie na wzrost zarówno cytokin prozapalnych, jak i przeciwzapalnych [27]. Jednocześnie obserwuje się ekspresję chemokin w szpiku kostnym i krwiobiegu, co również przyczynia się do odpowiedzi związanej z obecnością stresu [28].
Stres przewlekły najczęściej jest utożsamiany ze wzrostem poziomu prozapalnych cytokin, takich jak IL-6, TNF-α oraz IL-1. Pod wpływem stresu dochodzi do aktywacji osi HPA, co skutkuje uwolnieniem glikokortykoidów, w tym m.in. kortyzolu. Kortyzol może tłumić prozapalną odpowiedź, jednak – jak się
4. Mechanizmy interakcji psychologiczno--reumatologicznych
okazuje – długotrwała ekspozycja na stres może wpływać na produkcję właśnie prozapalnych cytokin [29]. Liczne badania wykazały, że stres może podnieść poziom aktywacji układu odpornościowego, a w szczególności spowodować, że makrofagi oraz limfocyty T będą nadreaktywne dzięki działaniu neurotransmiterów wrażliwych na stres, takich jak norepinefryna, co spowoduje wzmożoną sekrecję prozapalnych cytokin [22]. Finalnie w badaniach stwierdzono, że przewlekły stres może wpływać na ekspresję genów związaną z funkcją cytokin, co z kolei prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego w organizmie [30].
Zwiększona liczba prozapalnych cytokin przez dłuższy czas może być świadectwem obecności wielu dolegliwości chorobowych, takich jak zaburzenia lękowe, depresja, choroby układu sercowo-naczyniowego (w tym przypadku istotna była przede wszystkim zwiększona liczba IL-6) oraz inne problemy o charakterze metabolicznym [31]. Przewlekły stres został również powiązany ze sztywnością układu naczyniowego oraz dysfunkcją śródbłonka, które są istotne w utrzymaniu zdrowia tego systemu oraz profilaktyce chorób naczyniowych. Zauważono również, że obecność stresu i pojawienie się z tego powodu stanu zapalnego może promować zmiany o charakterze fizjologicznym, takie jak uszkodzenia naczyń krwionośnych i miażdżycę [27].
Przewlekły stres może również podnosić poziom przeciwzapalnych cytokin, takich jak np. interleukina 10 (IL-10), oraz wpływać na hormon wzrostu beta (TGF-β). Tego typu odpowiedź działa jako reakcja kompensująca prozapalne właściwości reakcji stresowej [9]. Mimo że obecność cytokin przeciwzapalnych jest czymś korzystnym, to niestety stres wpływa na balans między ilością odpowiedzi pro- oraz przeciwzapalnej. Zauważono, że utrzymane w czasie podwyższenie poziomu obu typów cytokin wpływa na pełną dysregulację układu odpornościowego. Taka sytuacja może prowadzić do niewystarczającej odpowiedzi neutralizującej czynniki prozapalne cytokin, co w perspektywie czasu może prowadzić do immunosupresji oraz większego prawdopodobieństwa wystąpienia dolegliwości o charakterze autoimmunologicznym [9].
Co więcej, stres podnosi poziom CXCL2 i CCL2 zarówno we krwi, jak i w mózgu [32]. Natomiast wzrost poziomu CCL2 w mózgu odgrywa kluczową rolę w indukowanej stresem infiltracji monocytów do tego narządu. Taki wzrost chemokin jest bezpośrednio powiązany z odpowiedzią zapalną w organizmie i stanowi bezpośrednie połączenie reakcji stresowej i działania układu odpornościowego.
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
Komórki układu odpornościowego z czasem mogą stracić czułość wobec obecności kortyzolu w związku z mniejszą ekspresją jego receptorów. Może to spowodować zmniejszenie właściwości przeciwzapalnych kortyzolu i w efekcie doprowadzić do utrzymania trwałego, przewlekłego stanu zapalnego w organizmie. Stres przewlekły, jak już wspomniano, wpływa na dysregulację układu odpornościowego, co skutkuje pojawieniem się lub zaostrzeniem chorób autoimmunologicznych [33]. Badania wśród osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazały częstsze epizody zaostrzenia objawów oraz gorsze funkcjonowanie pacjentów na co dzień. Umiejętność radzenia sobie ze stresem dzięki technikom z zakresu psychoterapii (w tym wypadku terapii poznawczo behawioralnej) obniżały stopień obciążenia chorobą, udowadniając skuteczność interwencji psychologicznych w stosunku do ogólnego stanu zdrowia osób cierpiących na tego typu dolegliwości [34].
Stres przewlekły może również wpływać na proliferację limfocytów B oraz T, co zwiększa podatność na różnego rodzaju infekcje [35]. W badaniach odkryto, że osoby cierpiące na choroby przewlekłe i jednocześnie zmagające się z długotrwałym działaniem czynnika stresowego miały mniejszą liczbę komórek T, a co za tym idzie – wykazywały się słabszą odpowiedzią przeciwciał w przypadku chorób takich jak np. grypa w porównaniu z osobami również cierpiącymi na choroby przewlekłe, ale z niskim poziomem stresu [36]. Co więcej, udowodniono również, że osoby cierpiące w związku ze stresem przewlekłym są bardziej podatne na infekcje górnych dróg oddechowych [19].
Rola i wpływ produkcji cytokin w przypadku stresu o charakterze przewlekłym są wielowymiarowe i trudne do jednoznacznej oceny. Istnieje dużo zmiennych wpływających pośrednio na tę sytuację, takich jak np. podatność genetyczna, czynniki środowiskowe i, co najważniejsze, odporność psychiczna. W badaniach zauważono, że osoby, które potrafiły wykorzystywać bardziej adaptacyjne umiejętności radzenia sobie ze stresem, utrzymywały bardziej korzystny profil cytokinowy, dzięki któremu unikały problemów wynikających z obciążenia przewlekłym stresem [22].
4. Mechanizmy interakcji psychologiczno--reumatologicznych
4.1.4. Wpływ osi HPA i układu współczulnego na funkcjonowanie układu odpornościowego
Oś HPA odgrywa kluczową rolę w kontekście odpowiedzi związanej z reakcją stresową. Działanie stresora implikuje wydzielanie hormonu przez podwzgórze. Uwalnia on kortykotropinę (corticotropin-releasing hormone, CRH), która stymuluje przedni płat przysadki mózgowej do uwalniania hormonu adrenokortykotropowego (adrenocorticotropic hormone, ACTH). To z kolei aktywuje korę nadnerczy do produkcji kortyzolu, który jest glikokortykoidem istotnym dla modulowania reakcji odpornościowej [30]. Kortyzol działa w dwojaki sposób, z jednej strony w krótkim czasie zwiększa aktywność komórek odpornościowych, takich jak komórki NK, z drugiej strony promuje produkcję prozapalnych cytokin, jak np. IL-6 i TNF-α [29]. Niestety przewlekła aktywność kortyzolu może doprowadzić do dysregulacji układu oraz immunosupresji. Zbyt długa jego obecność w organizmie zmniejsza proliferację limfocytów T oraz ich aktywność, co w efekcie powoduje zmniejszenie efektywności odpowiedzi immunologicznej organizmu [27].
Efekt immunosupresji został dobrze udokumentowany. Zauważono m.in., że osoby cierpiące na chroniczną bezsenność przejawiały dysregulację osi HPA powiązanej z wysokim poziomem kortyzolu, co finalnie powodowało zmniejszenie proliferacji limfocytów. Co więcej, zauważono, że pacjenci cierpiący na przewlekłą bezsenność prezentują dysregulację osi HPA, która charakteryzuje się podwyższonym poziomem kortyzolu i ograniczoną odpowiedzią immunologiczną. Szczególnie zmniejszona jest wtedy proliferacja limfocytów w odpowiedzi na szczepienie, co podkreśla wpływ przewlekłego stresu na możliwości immunologiczne ciała [37].
Oprócz osi HPA kluczową rolę w odpowiedzi na stres odgrywa również współczulna część układu nerwowego (sympathetic nervous system, SNS). Aktywacja części współczulnej prowadzi do uwalniania katecholamin, w tym adrenaliny oraz noradrenaliny, które mogą wpłynąć bezpośrednio na funkcję komórek układu odpornościowego [38]. Te neurotransmitery mają dwoisty efekt modulujący odpowiedź immunologiczną zależny od kontekstu. Z jednej strony mogą wzmocnić działanie i aktywność komórek układu odpornościowego, takich jak komórki NK i makrofagi, a z drugiej strony potencjalnie stłumić umiejętności adaptacyjne limfocytów T oraz B [35]. W krótkim odcinku czasu wzrost liczby
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
katecholamin może stymulować mobilizację komórek układu odpornościowego ze szpiku kostnego i poprawić ich reaktywność [39].
Przewlekła aktywacja układu współczulnego może jednak doprowadzić do dysregulacji immunologicznej, która głównie charakteryzuje się zaburzeniem funkcji limfocytów T. Długotrwała ekspozycja katecholamin została połączona ze zmniejszeniem ekspresji CD4+ oraz CD8+ receptorów komórek T, czego skutkiem jest spadek ich aktywacji i proliferacji. Właśnie ta dysregulacja przyczynia się do osłabienia adaptacyjnych właściwości układu odpornościowego oraz w efekcie bardzo dużych konsekwencji dla zdrowia [3].
Zauważono w badaniach, że ostry stres może implikować wzrost poziomu noradrenaliny, co wpływało na lepszą aktywność makrofagów przy jednoczesnym tłumieniu limfocytów T i ich aktywności. Co ciekawe, stres przewlekły prowadził do osłabienia limfocytów B, zarówno ich funkcji, jak i odpowiedzi ich przeciwciał. Przyniosło to informację o skutkach długotrwałej ekspozycji stresu i wpływu na odpowiedź humoralną. Badania te potwierdzają, że pojawienie się katecholaminy indukowanej przez stres może wpłynąć na różnicowanie limfocytów B, co w efekcie zmniejszy produkcję przeciwciał [36].
4.1.5. Ostry stres a funkcjonowanie układu odpornościowego Układ odpornościowy odpowiada na stres za pomocą licznych mechanizmów, których efekt może być zarówno korzystny, jak i niekorzystny, w zależności od intensywności oraz czasu trwania stresora. Stres ostry odpowiada natychmiastowej reakcji organizmu na zagrożenie, które skutkuje aktywacją odpowiedzi „walki lub ucieczki”. Charakteryzuje się ona nagłym wzrostem hormonów stresu, w szczególności kortyzolu, jak i adrenaliny, które w zależności od czasu mogą skutkować innym oddziaływaniem na organizm [40]. Często nagły ostry stres pozwala na chwilowe wzmocnienie funkcji układu odpornościowego, co ukrywa się pod pojęciem odpowiedzi immunologicznej pobudzonej stresem, która przygotowuje ciało, by zareagować w sposób prawidłowy w stosunku do zagrożenia. Tego typu odpowiedź mobilizuje komórki odpornościowe do produkcji cytokin prozapalnych.
4. Mechanizmy interakcji psychologiczno--reumatologicznych
W licznych badaniach zauważono, że ostry stres zwiększa mobilizację leukocytów, w szczególności komórek NK oraz neutrofilów do krwiobiegu, jednocześnie poprawiając ogólną funkcję układu odpornościowego, co jest bardzo istotne w przypadku wczesnej fazy zagrożenia infekcją lub nowotworzeniem. Zaobserwowano również, że wzrost prozapalnych cytokin, takich jak IL-6 i TNF-α, występujący po nagłej ekspozycji na silny stres ma duże znaczenie dla procesów zapalnych związanych z urazem lub infekcją [40].
W innych badaniach zaobserwowano, że niektóre osoby wystawione na silne psychologiczne obciążenie, jak np. przemówienie publiczne albo stres egzaminacyjny, wykazywały wzrost cyrkulacji prozapalnych cytokin i podwyższenie aktywności komórek NK [23]. Co więcej, Zhang [27] wykazał natychmiastowy istotny statystycznie wzrost prozapalnych cytokin (IL-6, TNF-α) obok wzmocnienia komórek NK, poprzedzający chwilę po zadziałaniu stresora [41]. Te wyniki pozwalają nam sądzić, że ostry stres, może indukować pomocne reakcje układu odpornościowego w obliczu potencjalnego zagrożenia.
4.1.6. Molekularne i immunologiczne skutki stresu
Stres indukuje zarówno molekularne, jak i immunologiczne modulacje, zmieniając funkcjonowanie układu odpornościowego oraz odpowiedź na różnego typu zaburzenia.
Narażenie na silny stres może wywołać anergię w układzie odpornościowym, osłabiając w ten sposób odporność ochronną i zwiększając podatność na infekcje [43]. Stres ma możliwość aktywacji dróg, które wpływają na ekspresję molekuł powiązanych z odpornością [42], dzięki czemu układ odpornościowy może rozpoznawać komórki pod wpływem stresu. Dodatkowo stres może wzmocnić i uaktywnić zależną od odporności śmierć komórki, która istotna jest w przypadku rozpoznania oraz usuwania komórek nowotworowych przez układ immunologiczny [43].
Stres może również wpływać na zmianę mechanizmów immunologicznych poprzez modyfikacje aktywacji stanu komórek linii mieloidalnej i zwiększanie syntezy oraz uwolnienia białek prozapalnych. Opisywane efekty wpływu stresu
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
na układ immunologiczny w kontekście zmian biochemicznych mogą wpływać na modyfikację strategii terapeutycznych oraz generalny stan zdrowia [27].
Liczne mechanizmy mogą modulować odpowiedź immunologiczną poprzez czynniki wpływające na transkrypcję. Jedna z takich ścieżek obejmuje aktywację czynników transkrypcyjnych i enzymów wrażliwych na reakcje redoks, co prowadzi do wytwarzania reaktywnych form tlenu i azotu, a także do wewnątrzkomórkowych zmian w poziomie przeciwutleniaczy [44].
Inny mechanizm wpływa na regulację odpowiedzi immunologicznej poprzez wewnątrzkomórkowe sygnalizowanie szlaków zawierających kinazy fosfatydyloinozytolu 3, kinazy białkowej B oraz sygnalizacji wapniowej [45]. Odpowiedzi immunologiczne mogą być również modyfikowane poprzez zmiany w histonach, niekodujących RNA, regulatorach transkrypcji oraz metylacji samego DNA [46]. Co więcej, CRH jest niezbędny do ekspresji genów indukowanej stresem w komórkach układu odpornościowego, takich jak splenocyty. Łącznie mechanizmy te umożliwiają czynnikom transkrypcyjnym indukowanym stresem modulację odpowiedzi immunologicznych [47].
Zarówno ostry, jak i przewlekły stres są często związane ze zwiększonym poziomem cytokin prozapalnych, w tym TNF-α, IL-1β i IL-6 [9]. Zaobserwowano również indukowane stresem przygotowanie neuroimmunologiczne, co wskazuje, że wcześniejsze doświadczenia stresowe osoby uwrażliwiają układ odpornościowy, wzmacniając w ten sposób efekty prozapalne [5]. Układ odpornościowy może być również aktywowany i pobudzany przez czynnik stresowy, co prowadzi w efekcie do uwolnienia cytokin prozapalnych, które z kolei zaostrzają już obecne stany zapalne. Indukowany stresem szlak sygnałowy kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) p38 uruchamia czynniki transkrypcyjne, takie jak białko wiążące cAMP i c-Jun, które następnie łączą się z genami stymulowanymi interferonem obecnym w makrofagach [42].
Inne geny aktywowane w przypadku obecności reakcji stresowej związane z regulacją odporności to TRP53INP1, MKP1, Rtp801, GILZ i BNIP3. W odpowiedzi na czynnik stresowy komórki układu odpornościowego wykazują różnicową ekspresję tych genów w zależności od rodzaju i czasu trwania czynnika stresogennego [48].
4. Mechanizmy interakcji psychologiczno--reumatologicznych
4.1.7. Podsumowanie
Immunologia stresu pokazuje, jak silne są skutki działania stresu na układ odpornościowy w zależności od tego, czy mamy do czynienia z ostrym, czy przewlekłym stresem. Ostry, krótkotrwały stres działa korzystnie dla układu odpornościowego. Stres przewlekły natomiast zakłóca jego funkcję poprzez wpływ na mechanizmy osi HPA oraz aktywację SNS. Pojawiają się wtedy również zmiany w profilu cytokin i modyfikacje w dynamice działań komórek układu odpornościowego.
Zaburzenia tego typu nie tylko zwiększają podatność na infekcje i zaostrzają choroby autoimmunologiczne, ale mogą również mieć wpływ na przebieg chorób układu sercowo-naczyniowego i wiele innych problemów zdrowotnych.
Zrozumienie tych złożonych interakcji pokazuje, jak pilną potrzebą jest stworzenie zintegrowanych podejść, które jednocześnie będą uwzględniać zdrowie psychiczne, jak i immunologiczne. Przyszłe badania powinny koncentrować się na analizach mechanistycznych, badaniach interwencyjnych i longitudinalnych, aby pogłębić wiedzę na temat złożonego związku między stresem a funkcjonowaniem układu odpornościowego. Zaleca się dalsze badania w celu wyjaśnienia, w jaki sposób choroby autoimmunologiczne są modulowane przez długotrwały stres. Kluczowe jest również uwzględnienie różnic w regulacji odporności i reakcji na stres związanych z płcią i wiekiem. Dlatego niezbędne jest opracowywanie indywidualnych planów redukcji stresu, opartych na czynnikach indywidualnych. Ponadto, inicjatywy zdrowia publicznego, mające na celu redukcję stresu i promowanie dobrostanu psychicznego, mogłyby znacząco wzmocnić odporność ogółu społeczności i poprawić zdrowie populacji. Z roku na rok zauważa się coraz większą liczbę osób cierpiących z powodu chorób o podłożu psychicznym.
Przyjęcie holistycznej perspektywy, integrującej wymiar psychologiczny, biologiczny i społeczny, ułatwi opracowanie skutecznych strategii łagodzenia negatywnych skutków stresu i optymalizacji funkcjonowania układu odpornościowego.
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
Piśmiennictwo
1. Morey J.N., Boggero I.A., Scott A.B., Segerstrom S.C.: Current directions in stress and human immune function. Curr Opin Psychol. 2015; 5: 13–17.
2. Segerstrom S.C., Miller G.E.: Psychological stress and the human immune system: A meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 2004; 130: 601–630.
3. Zefferino R., Di Gioia S., Conese M.: Molecular links between endocrine, nervous and immune system during chronic stress. Brain Behav. 2020; 11: 19–60.
4. Barrett T.J., Corr E.M., van Solingen C. i wsp.: Chronic stress primes innate immune responses in mice and humans. Cell Rep. 2021; 36: 109–595.
5. Bekhbat M., Neigh G.N.: Stress-induced neuroimmune priming in males and females: Comparable but not identical. Brain Behav Immun. 2018; 73: 149–150.
6. Dhabhar F.S.: Effects of psychological stress on skin immune function: Implications for immunoprotection versus immunopathology. W: Neuroimmunology of the skin Springer, Berlin/Heidelberg 2009; 16: 300–317.
7. Szabo S., Tache Y., Somogyi A.: The legacy of Hans Selye and the origins of stress research: a retrospective 75 years after his landmark brief “letter” to the editor of Nature. Stress. 2012; 15(5): 472–478.
8. Cole A.B, Kontgomery K., Bale T.L., Thompson S.M.: What the hippocampus tells the HPA axis: Hippocampal output attenuates acute stress responses via disynaptic inhibition of CRF+ PVN neurons. Neurobiol Stress. 2022; 5(20): 1–10.
9. Segerstrom S.C., Miller G.E.: Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 2004; 130(4): 601–630.
10. Bailey M.T., Engler H., Powell N.D. i wsp.: Repeated social defeat increases the bactericidal activity of splenic macrophages through a Toll-like receptor-dependent pathway. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 293(3): 1180–1190.
11. Ishikawa Y., Kitaoka S., Kawano Y. i wsp.: Repeated social defeat stress induces neutrophil mobilization in mice: maintenance after cessation of stress and straindependent difference in response. Br J Pharmacol. 2021; 178(4): 827–844.
12. Weber M.D., Godbout J.P., Sheridan J.F.: Repeated social defeat, neuroinflammation, and behavior: monocytes carry the signal. Neuropsychopharmacology. 2017; 42(1): 46–61.
13. Hasselmann H., Gamradt S., Taenzer A. i wsp.: Pro-inflammatory monocyte phenotype and cell-specific steroid signaling alterations in unmedicated patients with major depressive disorder. Front Immunol. 2018; 9: 26–93.
14. Murphy K., Weaver C.: Janeway’s Immunobiology. W.W. Norton & Company, New York 2016.
15. Murray P.J., Allen J.E., Biswas S.K. i wsp.: Macrophage Activation and Polarization: Nomenclature and Experimental Guidelines. Immunity. 2014; 41: 14–20.
16. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C. i wsp.: Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria. Science. 2004; 303: 1532–1535.
4. Mechanizmy interakcji psychologiczno--reumatologicznych
17. Steinman R.M.: Decisions About Dendritic Cells: Past, Present, and Future. Annu Rev Immunol. 2012; 30: 1–22.
18. Vivier E., Malissen B.: Innate and Adaptive Immunity: Specificities and Signaling Hierarchies Revisited. Nat. Immunol. 2004; 6: 17–21.
19. Galli S.J., Nakae S., Tsai M.: Mast Cells in the Development of Adaptive Immune Responses. Nat Immunol. 2005; 6: 135–142.
20. Cyster J.G., Allen C.D.C.: B Cell Responses: Cell Interaction Dynamics and Decisions Cell 2019; 177: 524–540.
21. Chen Z., John Wherry E.: T Cell Responses in Patients with COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20: 529–536.
22. Gonzalez Herrero M.E., Kuehn C.: A Qualitative Mathematical Model of the Immune Response under the Effect of Stress. Chaos. 2021; 31: 61–104.
23. Cohen S., Janicki-Deverts D., Miller G.E.: Psychological Stress and Disease. JAMA. 2007; 298: 1685–1697.
24. King M.E.: Physiological Responses to Stress. In: The International Encyclopedia of Health Communication. John Wiley & Sons, Hoboken, New York 2022; 1–4.
25. Hinds J.A., Sanchez E.R.: The Role of the Hypothalamus–Pituitary–Adrenal (HPA) Axis in Test-Induced Anxiety: Assessments, Physiological Responses, and Molecular Details. Stresses. 2022; 2: 146–155.
26. Gulyaeva N.V.: The Neurochemistry of Stress: The Chemistry of the Stress Response and Stress Vulnerability. Neurochem J. 2018; 12: 117–120.
27. Seiler A., Fagundes C.P., Christian L.M.: The Impact of Everyday Stressors on the Immune System and Health. In: Stress Challenges and Immunity in Space: From Mechanisms to Monitoring and Preventive Strategies. Springer, Cham. 2020: 71–92.
28. Xu C., Lee S.K., Zhang D., Frenette P.S.: The gut microbiome regulates psychologicalstress-Induced inflammation. Immunity. 2020; 53(2): 417–428.
29. Reed R.G., Raison C.L.: Stress and the Immune System. In: Environmental Influences on the Immune System. Springer, Vienna 2016: 97–126.
30. Kuebler U., Zuccarella-Hackl C., Arpagaus A. i wsp.: Stress-Induced Modulation of NF-ΚB Activation, Inflammation-Associated Gene Expression, and Cytokine Levels in Blood of Healthy Men. Brain Behav Immun. 2015; 46: 87–95.
31. Black P.H.: Stress and the Inflammatory Response: A Review of Neurogenic Inflammation. Brain Behav Immun. 2002; 16: 622–653.
32. Sawicki C.M., McKim D.B., Wohleb E.S. i wsp.: Social defeat promotes a reactive endothelium in a brain region-dependent manner with increased expression of key adhesion molecules, selectins and chemokines associated with the recruitment of myeloid cells to the brain. Neuroscience. 2015; 302: 151–164.
33. Illi J., Miaskowski C., Cooper B. i wsp.: Association between Pro- and AntiInflammatory Cytokine Genes and a Symptom Cluster of Pain, Fatigue, Sleep Disturbance, and Depression. Cytokine. 2012; 58: 437–447.
4.1. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy
34. Astin J.A., Beckner W., Soeken K. i wsp.: Psychological Interventions for Rheumatoid Arthritis: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arthritis Care Res. 2002; 47: 291–302.
35. Lei Y., Liao F., Tian Y. i wsp.: Investigating the Crosstalk between Chronic Stress and Immune Cells: Implications for Enhanced Cancer Therapy. Front Neurosci. 2023; 17: 132–176.
36. Pedersen A.F., Zachariae R., Bovbjerg D.H.: Psychological Stress and Antibody Response to Influenza Vaccination: A Meta-Analysis. Brain Behav Immun. 2009; 23: 427–433.
37. Dressle R.J., Feige B., Spiegelhalder K. i wsp.: HPA Axis Activity in Patients with Chronic Insomnia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case–Control Studies. Sleep Med Rev. 2022; 62: 560–588.
38. Sanders V.M., Kohm A.P.: Sympathetic Nervous System Interaction with the Immune System. Int Rev Neurobiol. 2002; 52: 17–41.
39. Mondelli V., Vernon A.C.: From Early Adversities to Immune Activation in Psychiatric Disorders: The Role of the Sympathetic Nervous System. Clin Exp Immunol. 2019; 197: 319–328.
40. Dhabhar F.S.: Effects of Stress on Immune Function: The Good, the Bad, and the Beautiful. Immunol Res. 2014; 58: 193–210.
41. Zhang X., Zink F., Hezel F. i wsp.: Metabolic Substrate Utilization in Stress-Induced Immune Cells. Intensive Care Med Exp. 2020; 8: 28.
42. Kresina T.F.: Immune Modulating Agents. CRC Press, Boca Raton 2020.
43. Fabian K.P., Kowalczyk J.T., Reynolds S.T., Hodge J.W.: Dying of Stress: Chemotherapy, Radiotherapy, and Small-Molecule Inhibitors in Immunogenic Cell Death and Immunogenic Modulation. Cells. 2022; 11: 3826.
44. Muhie S., Hammamieh R., Cummings C. i wsp.: Transcriptome Characterization of Immune Suppression from Battlefield-like Stress. Genes Immun. 2012; 14: 19–34.
45. Boccuni L., Podgorschek E., Schmiedeberg M. i wsp.: Stress Signaling Boosts Interferon-Induced Gene Transcription in Macrophages. Sci Signal. 2022; 15: 12–34.
46. Morris G., Gevezova M., Sarafian V., Maes M.: Redox Regulation of the Immune Response. Cell Mol Immunol. 2022; 19: 1079–1101.
47. Aerts N., Chhillar H., Ding P., Van Wees S.C.M.: Transcriptional Regulation of Plant Innate Immunity. Essays Biochem. 2022; 66: 607–620.
48. Koyanagi M., Arimura Y.: Comparative Expression Analysis of Stress-Inducible Genes in Murine Immune Cells. Immunol Investig. 2019; 49: 907–925.
