Biologické účinky histaminu jsou důsledkem interakce se specifickými receptory lokalizovanými na povrchu buněk. V současné době jsou známy čtyři různé typy histaminových receptorů, které se označují H1, H2, H3 a H4. Receptory H1 jsou přítomny v buňkách endotelu a hladké svaloviny. Jejich aktivace vyvolává kontrakci bronchů, střevní svaloviny, dělohy a žil. U arteriol a kapilár naopak dochází k vazodilataci, což se projeví snížením tlaku. Důležitým účinkem histaminu je zvýšení permeability kapilár, které vede ke vzniku edémů. Dráždění nervových zakončení v kůži vyvolává svědění až bolest. Receptory H1 nevykazují stereoselektivitu. Receptory H2 se nacházejí v žaludeční sliznici, v srdci a některých buňkách imunitního systému. Typickým H2-účinkem je zvýšení sekrece žaludeční kyseliny a pepsinu. Stimulována je i srdeční činnost. H2-Receptory vykazují částečnou stereoselektivitu k S-enantiomerům. H3-Receptory byly objeveny v určitých strukturách CNS a v periferních orgánech (plíce). Jejich aktivace je spojena s inhibicí liberace histaminu z histaminergních neuronů. H3-Receptory vykazují značnou stereoselektivitu. H4-Receptory jsou pravděpodobně izoformou H3 receptorů, nacházejí se ve střevě, slezině, thymu, T-lymfocytech, neutrofilech a eozinofilech. Fyziologická role histaminu dosud není uspokojivě objasněna. Lépe je známa úloha histaminu v patofyziologických procesech, zejména v různých zánětlivých a imunitních reakcích. Význam tohoto biogenního aminu v rozvoji alergických reakcí se dříve přeceňoval. Dnes je zřejmé, že alergická reakce je složitější a že se při ní uplatňují i další mediátory, jako jsou cytokiny, prostaglandiny, leukotrieny a PAF (Platelet activiting factor). Význam histaminu tedy tkví především v tom, že je důležitým patofyziologickým činitelem časných alergických a zánětlivých reakcí. Histamin je dvojsytnou bazí, přičemž bazičtější je dusík primární aminoskupiny, která je při fyziologickém pH protonizována. Struktura histaminu je poměrně specifická, neboť i malá substituce imidazolového jádra, případně postranního řetězce může výrazně modifikovat selektivitu vzhledem k jednotlivým typům histaminových receptorů. Např. 2-methylhistamin stimuluje převážně H1-receptory, zatímco 5-methylhistamin je relativně specifický H2 agonista. H N N CH 2CH 2NH2 histamin
H N
H N
H3C N
CH 2CH 2NH2 2-methylhistamin
CH 3
N CH 2CH 2NH2 5-methylhistamin
(R)--Methylhistamin je silný H3 agonista. Význam těchto sloučenin je však pouze teoretický. Praktické uplatnění nalezly některé heterocyklické analogy histaminu. Např. pyrazolový izoster betazol převážně stimuluje H2-receptory. K testování žaludeční sekrece je vhodnějším diagnostikem než histamin, který se pro nežádoucí vedlejší účinky (snížení krevního tlaku, bronchokonstrikce) k těmto účelům již nepoužívá. Strukturou se histaminu velmi podobá i jeho pyridinový analog betahistin. Donedávna byl považován za agonistu histaminu, který přímým účinkem na H1-receptory cév vnitřního ucha vyvolává místní vazodilataci. Ukázalo se však, že jeho afinita k H1-receptorům je relativně slabá a nestačí zcela vysvětlit klinickou účinnost. Má se za to, že hlavním mechanismem, jímž betahistin působí, je mohutný antagonistický účinek na H3-receptory v mozku. Uvolněný histamin 98
může stimulovat H1-receptory a tak zvýšit přímo agonistické účinky betahistinu na tyto receptory. Betahistin je tedy slabý agonista H1-receptorů a zároveň silný antagonista H3receptorů. Dalšími agonisty H3-receptorů jsou např. cipralisant a imetit, v praxi se zatím nevyužívají.
(R)-α-methylhistamin
(S)-α-methylhistamin
cipralisant
betazol
betahistin
imetit
Histamin Lékopiný název: Histamini dihydrochloridum, Histamini phosphas Chemický název: 4-(2-aminoethyl)imidazol Po perorálním podání je histamin vzhledem k nedostatečné absorpci neúčinný, proto se podává parenterálně. Jeho poločas je vzhledem k rychlé metabolizaci krátký. Terapeutické použití histaminu je omezené. Podobně je tomu dnes i s jeho použitím k diagnostickým účelům (testování žaludeční sekrece, diagnostika feochromocytomu, testování plicních funkcí). Přípravky: v alergologii se uplatňuje imunopreparát HISTAGA inj., obsahuje imunoglobulinovou frakci lidské plasmy s příměsí histaminium-dichloridu.
Betahistin Chemický název: 2-(2-methylaminoethyl)pyridin Betahistin je perorálně účinný analog histaminu, který zvyšuje lokální prokrvení vnitřního ucha. Používá se u vestibulárních poruch spojených se závratěmi, tinitem, bolestmi ucha a hlavy, zvracením a ztrátou sluchu. Přípravky: BETASERC tabl. obsahuje dihydrochlorid účinné substance.
6.2 Antagonisté histaminu Ačkoliv se na vzniku některých chorob jako jsou např. alergické reakce, anafylaxe aj., podílejí různé mediátory, mnoho účinků je způsobeno právě uvolněným histaminem. Jeho 99
účinky mohou být sníženy několika způsoby látkami, které označujeme jako antagonisty histaminu. Projevy histaminového působení je možno potlačit použitím látek, které brzdí syntézu histaminu. Jinou možnost skýtají sloučeniny, jež brání jeho uvolňování. Největší skupinu tvoří antagonisté, kteří potlačují projevy vyvolané histaminem tím, že blokují jeho receptory. Pro tuto skupinu se vžil tradiční název antihistaminika.
6.2.1 Inhibitory syntézy a uvolňování histaminu Terapeutický význam inhibitorů syntézy histaminu je poměrně malý. Zmínku si zaslouží tetrahydroisochinolinový derivát tritochalin, který blokuje biosyntézu histaminu inhibicí enzymu histidindekarboxylasy. Tato chirální sloučenina se používá ve formě racemické směsi. V některých zemích se uplatňuje jako profylaktikum a terapeutikum senné rýmy.
Významnější jsou látky, které brzdí uvolňování histaminu a dalších mediátorů alergické reakce stabilizačním vlivem na membrány žírných buněk. Nejznámější látkou tohoto typu je kromoglykát sodný, sloužící jako preventivní antialergikum. Snižuje nejen uvolňování histaminu, ale i dalších mediátorů, zejména peptidoleukotrienů známých jako SRD-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) ze senzibilizovaných buněk. Vyšší inhibiční působení na žírné buňky vykazuje novější derivát pyranochinolinu nedokromil. Společným strukturním rysem obou látek je přítomnost nezbytného chromonového cyklu s kyselou karboxylovou skupinou.
nedokromil
lodoxamid
100
Ukázka elektronické knihy