98 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS521886
7
7
Význam preimplantačního genetického testování (PGT-M) u dědičné dispozice k nádorům Kateřina Veselá, Pavel Trávník
Úvod Znalost genetické podstaty nádorového bujení je v současnosti nezbytným základem pro aplikaci moderních postupů v onkologii a onkogenetice. Cílem těchto oborů je prevence, diagnostika, personalizovaná terapie nádorů a současně i zábrana přenosu mutovaných genů zodpovědných za vznik a vývoj nádorů na další generaci.
7.1
Podíl genetických příčin na vzniku nádorů u přenašečů hereditárních onkogenních mutací
Vznik maligních tumorů je podmíněn sérií genetických nebo epigenetických změn, které většinou vyúsťují v aktivaci onkogenů nebo inaktivaci tumor supresorových genů, a je modifikován vlastnostmi mikroprostředí v blízkosti mutovaných buněk. Podkladem dispozice pro vznik tumoru jsou vrozené nebo somatické genové, chromozomové nebo genomové mutace ovlivňující funkci genů majících vztah k onkogenezi. Nejčastějšími genetickými alteracemi jsou bodové mutace genů spojených s řízením buněčného cyklu i dalších genů, dále jsou to chromozomové přestavby, amplifikace genů, delece a všeobecné poškození metabolických a signálních drah. Z epigenetických změn je to téměř u všech typů nádorů hypermetylace tzv. CpG ostrovů. Riziko vzniku malignit zvyšují zejména zděděné mutace tumor supresorových genů. V současnosti se uvádí, že hereditární syndromy a genetické predispozice k nádorům odpovídají za vznik až 10 % nádorů, dá se však očekávat, že další souvislosti se v budoucnu teprve odhalí. Je třeba brát v úvahu skutečnost, že hereditární predispozice ke vzniku maligních tumorů se může projevovat nejen jako součást typických syndromů. V publikacích často není rozlišováno, zda mutace spojená s nádorem pochází ze zárodečné linie, nebo jde o mutaci somatickou. Přesným popisem a výčtem mutací podílejících se na zvýšeném riziku propuknutí nádorového onemocnění se zabývají jiné kapitoly této knihy.
7.2
Možnosti detekce hereditárních onkogenních mutací metodami prekoncepční diagnostiky
Pokroky v PGT-M u přenašečů hereditárních onkogenních mutací (HOM) započaly zejména v souvislosti s širším užíváním screeningu u populace s rizikovou rodinnou 99 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS521886
7
Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi
anamnézou. Možnosti screeningu dědičných chorob naznačili již v r. 1968 Wilson a Junger. Od té doby doznala prekoncepční diagnostika výrazných pokroků. Převrat v možnosti prekoncepční detekce rizikových mutací přinesly práce zavádějící do praxe panely založené na NGS a jejich první výsledky z velkých souborů pacientů. Multigenové panely obvykle zahrnují vysoce a středně penetrující geny a se zvyšujícím se počtem vyšetřených rodin se údaje o penetranci zpřesňují. Další možnosti detekce rizika dává vyšetření celého exomu nebo genomu. Dědičná podstata řady zhoubných nádorů tedy skýtá možnost primární prevence těchto onemocnění již v rámci reprodukce přenašečů HOM, a sice prostřednictvím selekce embryí metodou PGT-M. Současný stav a související etické problémy spojené s detekcí predispozice k nádorům hodnotí Wedderburn a McVeigh (2021). Identifikace genetické příčiny nádoru je významná jak pro pacienta samotného, tak i pro jeho příbuzné v riziku s klinickými implikacemi pro nemocného i pro příbuzné. Pro samotného nemocného ovlivňuje volbu léčebných opatření a následného personalizovaného programu, pro jeho příbuzné umožňuje přijmout preventivní opatření. Podle našeho názoru je detekce genetické příčiny nádoru velmi významná z hlediska ochrany zdraví potomků rizikových pacientů, kde zásadní úlohu sehrává cílené PGT, jak bude uvedeno dále.
7.3
Obecné principy a strategie reprodukce u přenašečů hereditárních onkogenních mutací
Přenašeči HOM jsou současně definováni jako osoby v riziku, poněvadž mutace v rizikových genech jsou zpravidla vysoce penetrantní. Pravděpodobnost úspěšné reprodukce párů, kde jeden, nebo případně i oba partneři jsou nositeli HOM, závisí kromě ostatních „startovních“ parametrů fertility zejména na věku a ovariální rezervě partnerky. U osob v riziku je vhodné s ohledem na individuální přání doporučit co nejvhodnější strategii primární prezervace fertility, pokud o ni dotyční mají zájem. Může se jednat o akceleraci rozhodnutí zrealizovat reprodukci přirozenou cestou, avšak s vědomím, že prevence přenosu na další generaci se tak nezrealizuje, případně vitrifikovat reprodukční buňky pro pozdější využití či podstoupit techniky asistované reprodukce s cílem otěhotnění, kdy realizace prevence je možná. Pokud u ženy, která je v riziku, se onemocnění doposud nemanifestovalo a nebylo nutné provést výkony omezující fertilitu, jako je například preventivní salpingo-oforektomie, lze provést cyklus asistované reprodukce s biopsií embryí pro PGT-M a jejich následnou vitrifikací s primárním plánem odkladu transferu embrya a úmyslem transferovat embryo odloženě ve vhodné chvíli, jak bylo uvedeno výše. Pro více informací viz kapitolu o problematice onkofertility. U ženy, u které byla provedena salpingo-ooforektomie, je možný transfer vlastního kryokonzervovaného embrya z předcházejícího IVF cyklu nebo embrya s využitím dárcovských reprodukčních buněk s patřičnou hormonální podporou. Pokud již onemocnění propuklo, je kromě adekvátní léčby a prevence recidiv a sekundárních nádorů vhodné zvolit adekvátní způsoby sekundární prezervace fertility a eventuálního uchování zárodečných buněk nebo embryí ještě před započetím 100 Ukázka elektronické knihy