Onemocnění asociované s imunoglobulinem IgG4: klinické příznaky, diferenciální diagnostika…
5
5
Onemocnění asociované s imunoglobulinem IgG4: klinické příznaky, diferenciální diagnostika a recentní mezinárodní diagnostická kritéria
Úvod S imunoglobulinem IgG4 asociovaná choroba, anglickým termínem immunoglobulin IgG4‑related disease (IgG4‑RD), je nemaligní, chronická, imunitním systémem vyvolaná nemoc. Tato choroba může postihnout kterýkoliv orgán, od mozkových plen a CNS přes pankreatobiliární systém a hemopoetický systém až po prostatu. Proto se s touto chorobou setkávají lékaři všech medicínských odborností, jak je patrné z citované české a slovenské odborné literatury, ale i ze složení autorského kolektivu tohoto článku. V tomto textu se na tuto chorobu podíváme ze zorného úhlu nejen internistů a hematologů, ale také urologů, plicních specialistů, očních specialistů a chirurgů. K hematologům a internistům přivádí pacienty s IgG4‑RD eosinofilie, lymfadenopatie, zvýšená hodnota celkové bílkoviny a imunoglobulinů, systémová zánětlivá reakce, synonymem B‑symptomy (1–3). K urologům přivádí nemocné důsledky retroperitoneální fibrózy či hydronefróza, k nefrologům pak poškození ledvin, ke gastroenterologům poškození žlučových cest a pankreatu, často s podezřením na neoplazii pankreatu. K plicním lékařům přicházejí pacienti s projevy intersticiálního poškození plic. A tak bychom mohli pokračovat dále. Proto v textu stručně uvedeme příznaky této nemoci podle jednotlivých orgánů, jak se s nimi setkávají lékaři všech medicínských odborností. Pojmenování nemoci se ustálilo teprve roku 2012, kdy byly publikovány závěry konference v Bostonu, na níž byl dohodnut mezinárodně akceptovaný název IgG4‑RD a byla dohodnuta a zveřejněna první kritéria této nemoci. S postupem času se však tato první kritéria ukázala jako málo specifická, a tak byla na mezinárodním sjezdu Evropské a Americké revmatologické společnosti v roce 2019 transformována do podstatně složitějších mezinárodních kritérií. Ale i původní japonská kritéria byla v roce 2021 inovována, což dává tušit, že diagnostika a diferenciální diagnostika této nemoci jsou podstatně komplikovanější, než jak se jevily v roce 2012. Ačkoliv choroba postihuje snad všechny orgány, její histologická charakteristika, až na některé výjimky, je docela uniformní a jsou pro ni typické tyto znaky: • storiformní fibróza, • denzní lymfoplazmocytární infiltrace se zvýšeným počtem plazmatických buněk s pozitivním imunohistochemickým průkazem IgG4+ plazmatických buněk (> 10 v zorném poli mikroskopu při vysokém rozlišení – per high power field); četnost kolísá dle postižených orgánů, poměr IgG4+/IgG+ plazmocytů je obvykle > 40 %, • obliterativní flebitida, • tkáňová eosinofilie (granulomy, neutrofilní mikroabscesy a nekrotizující vaskulitida (1). 95
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS516864
5
Vzácné choroby provázené hypergamaglobulinemií a zánětlivými projevy Odchylky od této standardní sktruktury vykazují ložiska v ledvinách a uzlinách. IgG4‑RD se projevuje v kterékoliv lokalizaci tumorózními ložisky, fibrózou a infiltrátem s bohatě zastoupenými polyklonálními plazmatickými buňkami s výraznou expresí podtřídy imunoglobulinu IgG4.
5.1
Historie poznání IgG‑RD
První popis pacienta, který měl zřejmě IgG4‑RD, zveřejnil již v roce 1892 chirurg Johann Freiherr von Mikulicz‑Radecki. Popsal pacienta se systémovým zduřením slinných žláz, které byly infiltrovány mononukleárními buňkami, aniž by ovšem tušil další souvislost. Od jeho popisu se odvíjela popisná diagnóza „Mikuliczova choroba“. O několik let později (v roce 1896) popsal Küttner pacienta s procesem v submandibulární žláze, který připomínal tumor, a tento nemaligní nádor byl nazván Küttnerův tumor; dnes jej nazýváme izolovaná submandibulární sklerotizující sialoadenitida. V tom samém roce popsal Riedel „eisenharte Struma“ neboli strumu tvrdou jako železo s fibrózní transformací štítné žlázy a přilehlých struktur. V učebnicích vnitřního lékařství je tento typ poškození štítnice nazýván Riedlova tyreoiditida. Mnoho dalších projevů IgG4‑RD (jako je retroperitoneální fibróza, sklerotizující cholangitida, sklerotizující pankreatitida) bylo v průběhu minulých let popsáno, aniž by byla zřejmá patofyziologie. Již v šedesátých letech (publikováno 1963) bylo pozorným lékařům při popisu dvou pacientů s Riedlovou tyreoiditidou, retroperitoneální fibrózou a sklerotizující cholangitidou nápadné současné postižení více tkání podobným procesem a zvažovali systémové postižení, ale ještě neměli možnost je prokázat (4). Výrazný pokrok směřující k poznání IgG4‑RD nastal až v roce 1995, kdy byl popsán pacient s chronickou pankreatitidou reagující na glukokortikoidy, a byl vysloven předpoklad, že by tato pankreatitida mohla mít autoimunitní etiologii. Do té doby se netušilo, že pankreas může být postižen autoimunitní chorobou (5). Počátek poznání této autoimunitní pankreatitidy se datuje do konce devadesátých let. Japonští vědci se snažili najít ukazatele, s jejichž pomocí by odlišili sklerotizující pankreatitidu od karcinomu pankreatu. Při analýze vzorků krve si všimli zvýšené koncentrace podtřídy imunoglobulinu typu IgG nazvaného IgG4 (6). Následně prokázali infiltraci polyklonálními plazmatickými buňkami, které obsahovaly tuto podtřídu imunoglobulinu. K tomu bylo zapotřebí použít speciální imunohistochemické barvení na IgG4 exprimující buňky v histologických vzorcích z patologicky změněné tkáně, odebírané pacientům s autoimunitní pankreatitidou z pankreatu, jater a případně i žlučníku. V roce 2002 byla popsána infiltrace plazmocyty nesoucími IgG4 na svém povrchu a v roce 2003 byly potvrzeny zvýšené hodnoty IgG4 u pacientů s autoimunitní pankreatitidou a navržen název nové klinické jednotky, IgG4‑related autoimmune disease (7). Byla rovněž popsána retroperitoneální fibróza jako další komplikace sklerotizující autoimunitní pankreatitidy (8). V české literatuře se autoimunitní forma chronické pankreatitidy začíná popisovat až v letech 2010–2011 (9–11). Jakmile byla tato jednotka laboratorně definována, ukázalo se, že do ní spadají choroby se zcela jinými, dříve zavedenými, popisnými jmény. Tyto nálezy pak byly potvrzeny v dalších kohortách pacientů z USA a z Koreje (12, 13). A tak se objevily popisy chorob se zánětlivými a fibrotickými znaky, spojenými s vyšší hodnotou imunoglobulinu IgG4 a infiltrací plazmocyty se zvýšenou expresí IgG4. Povědomí o této 96
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS516864
Onemocnění asociované s imunoglobulinem IgG4: klinické příznaky, diferenciální diagnostika… nemoci se tedy pomalu rozvíjí od roku 2000, ale název choroby byl poprvé dohodnut na setkání odborníků v Bostonu v roce 2011 jako IgG4‑related disease a závěry této konference byly publikovány v roce 2012, tedy teprve před 10 lety (14–18). Přijaté názvy nemocí na této konferenci zobrazuje tabulka 5.1. Bohužel k nim nebyly přiděleny kódy dle klasifikace MKN‑10. Tab. 5.1 Doporučená nomenklatura IgG4‑related disease a jejích projevů v jednotlivých orgánech, dohodnutá na konferenci v Bostonu 2011 a publikovaná 2012 (15) Pankreas
IgG4‑related pancreatitis (type 1 autoimmune pancreatitis)
Žlučové cesty žlučník a játra
IgG4‑related sclerosing cholangitis IgG4‑related cholecystitis IgG4‑related hepatopathy
Štítná žláza
IgG4‑related thyroid disease
Slinné a slzné žlázy
IgG4‑related sialadenitis IgG4‑related parotitis IgG4‑related submandibular gland disease IgG4‑related dacryoadenitis
Orbity
IgG4‑related ophthalmic disease IgG4‑related orbital inflammatory pseudotumor IgG4‑related pan‑orbital inflammation IgG4‑related orbital myositis
Retroperitoneální fibróza a arteritidy
IgG4‑related retroperitoneal fibrosis IgG4‑related aortitis/periaortitis IgG4‑related periarteritis
Pulmonální, mediastinální a pleurální projevy
IgG4‑related lung disease IgG4‑related mediastinitis IgG4‑related pleuritis
Lymfatické uzliny
IgG4‑related lymphadenopathy
Ledviny
IgG4‑related kidney disease tubulointerstitial nephritis secondary to IgG4‑related disease membranous glomerulonephritis secondary to IgG4‑related disease IgG4‑related renal pyelitis
Různé
IgG4‑related perineural disease IgG4‑related pachymeningitis IgG4‑related hypophysitis IgG4‑related mesenteritis IgG4‑related mastitis IgG4‑related prostatitis IgG4‑related epididymo‑orchitis IgG4‑related paratesticular pseudotumor IgG4‑related skin disease IgG4‑related pericarditis
97
Ukázka elektronické knihy
5