3
Základy klinické obezitologie SCHWARTZ MW, WOODS SC, PORTE D Jr. et al. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404 (6778): 661–671. SJÖSTRÖM L, LINDROOS AK, PELTONEN M et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004; 351 (26): 2683–2693. STAMLER R, STAMLER J, RIEDLINGER WF et al. Weight and blood pressure. Findings in hypertension screening of 1 million Americans. JAMA 1978; 240 (15): 1607–1610. STENBERG E, CAO Y, MARSK R et al. Association between metabolic surgery and cardiovascular outcome in patients with hypertension: A nationwide matched cohort study. PLoS Med 2020; 17 (9): e1003307. STERGIOU GS, ALPERT B, MIEKE S et al. A universal standard for the validation of blood pressure measuring devices: Association for the Advancement of Medical Instrumentation/European Society of Hypertension/International Organization for Standardization (AAMI/ESH/ISO) Collaboration Statement. Hypertension 2018; 71 (3): 368–374. STEVENS VJ, OBARZANEK E, COOK NR et al. Long-term weight loss and changes in blood pressure: results of the Trials of Hypertension Prevention, phase II. Ann Intern Med 2001; 134 (1): 1–11. STRAZZULLO P, BARBATO A, GALLETTI F et al. Abnormalities of renal sodium handling in the metabolic syndrome. Results of the Olivetti Heart Study. J Hypertens 2006; 24 (8): 1633–1639. WEINSIER RL, JAMES LD, DARNELL BE et al. Obesity-related hypertension: evaluation of the separate effects of energy restriction and weight reduction on hemodynamic and neuroendocrine status. Am J Med 1991; 90 (4): 460–468. WILHELM SM, YOUNG J, KALE-PRADHAN PB. Effect of bariatric surgery on hyper tension: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2014; 48 (6): 674–682. WILLIAMS B, MANCIA G, SPIERING W et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens 2018; 36 (10): 1953–2041.
3.3
Obezita a dyslipidemie Aleš Žák
3.3.1
Asociace obezity a dyslipidemie
Epidemiologické, klinické i experimentální studie prokázaly významné asociace mezi množstvím i distribucí tělesného tuku a koncentracemi plazmatických lipidů a lipoproteinů (Meigs, 2008). Zvýšení hmotnosti o 10 kg je spojeno se vzestupem koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C) o 0,20 mmol/l a triglyceridů (TG) o 15–20 % a s poklesem HDL-cholesterolu (HDL-C) o 0,10 mmol/l (Pi-Suyner, 1995; Mach et al., 2020). Pro chorobné stavy charakterizované inzulinovou rezistencí (IR), jako jsou abdominální 74
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS509644
Obezita a kardiometabolická rizika
3
obezita, metabolický syndrom a diabetes mellitus 2. typu (DM2), je typická přítomnost aterogenní dyslipidemie (ADL). Z hlediska etiologie a patogeneze je ADL totožná s diabetickou dyslipidemií (Ramasamy, 2016). Pro označení této poruchy se používají také synonyma adipozopatická dyslipidemie, lipidová triáda či non-LDL dyslipidemie.
3.3.2
Definice a charakteristika poruchy
Aterogenní dyslipidemie je definována zvýšenou lačnou a postprandiální hypertriglyceridemií, sníženou plazmatickou koncentrací HDL-C a zvýšeným zastoupením malých denzních částic LDL (small-dense LDL – sd-LDL, synonymum fenotyp B velikosti LDL). Jako hypertriglyceridemie se podle současných kritérií označují plazmatické koncentrace TG nalačno ≥ 1,7 mmol/l. Za hraniční hodnotu normy pro HDL-C byla stanovena koncentrace 1,3 mmol/l u žen a 1,0 mmol/l u mužů. Fenotyp B velikosti LDL charakterizuje převaha subfrakcí III. a IV. třídy LDL s velikostí částic < 25,5 nm a hustotou 1,038–1,065 g/ml. Aterogenní dyslipidemie představuje nejvýznamnější rizikový faktor aterosklerotických kardiovaskulárních chorob u osob s abdominální obezitou, metabolickým syndromem a diabetem 2. typu (Hoogeveen et al., 2014; Taskinen a Borén, 2015). Poukazuje též na zvýšené kardiovaskulární riziko pacientů, u nichž standardní algoritmy (Framingham Risk Assessment, Reynolds Risk Score, Coronary Artery Calcification Calculator) selhávají a podhodnocují kardiovaskulární riziko (Jellinger, 2018; Lechner et al., 2020). Plazmatická koncentrace lačných TG je surogátním markerem postprandiálních TG a lipoproteinů bohatých na TG (triglyceride rich lipoprotein – TRL). Postprandiální hodnoty TG, které jsou v průměru o 0,3 mmol/l vyšší než lačné, sestávají z chylomikronů (CM), jejich remnantních částic (CMR), lipoproteinů o velmi nízké hustotě (very low density lipoproteins – VLDL) a lipoproteinů o střední hustotě (intermediate density lipoproteins – IDL). Na základě nových nálezů experimentálního a klinického výzkumu se předpokládá, že TRL mají stejný aterogenní potenciál jako LDL (Aguilar-Salinas a Chapman, 2020; Lechner et al., 2020).
3.3.3
Patogeneze aterogenní dyslipidemie
Klíčovou úlohu v patogenezi aterogenní dyslipidemie má hypertriglyceridemie. Druhé dvě komponenty – nízká plazmatická koncentrace HDL-C a převaha sd-LDL – vznikají druhotně, a to v kauzální souvislosti s hypertriglyceridemií. Základní metabolickou poruchou je jaterní nadprodukce VLDL1 (Sf 100–400) při nezměněné sekreci VLDL2 (Sf 60–100) a zpomalené odbourávání (clearance) TRL lipolytickým systémem periferních tkání (Björnson et al., 2017). Mnohorozměrná analýza kinetických studií prokázala, že rychlost sekrece VLDL1 je určena obsahem TG v játrech a koncentrací jaterní glukózy (Taskinen a Borén, 2015; Nordestgaard, 2016). Intenzita syntézy jaterních TG a sekrece VLDL1 závisí na těchto faktorech: zvýšeném přítoku volných mastných kyselin (free fatty acids – FFA) do jater v důsledku IR tukové tkáně, chronické stimulaci lipogeneze de novo, vychytávání remnantních TRL (tj. CMR a IDL) a množství tuku ve stravě (Taskinen a Borén, 2015). U pacientů s nealkoholovou steatózou jater bylo prokázáno, že na celkovém množství TG v játrech má hlavní podíl lipolýza tukové tkáně (z 60 %) a lipogeneze de novo (z 20–30 %) a jen 10‑15 % TG pochází z exogenních tuků transportovaných do jater cestou remnantních TRL (Taskinen a Borén, 2015). 75
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS509644
3
Základy klinické obezitologie Příspěvek FFA uvolněných z viscerální tukové tkáně činí 20‑30 %, což je 1,5–2násobné množství, než by odpovídalo podílu viscerální tukové tkáně na celkovém obsahu tuku v organismu (Žák, 2016). Chronická hyperinzulinemie spolu se zvýšenou glykemií jsou hlavními činiteli zodpovědnými za stimulaci lipogeneze de novo. Syntéza TG z nelipidových substrátů u zdravých osob přispívá k syntéze jaterních TG z 5 %. Inzulinová rezistence, resp. hyperinzulinemie a hyperglykemie, aktivují signalizační kaskádu, jejíž součástí je ChREBP (carbohydrate response element binding protein), LXR (liver X receptor) a SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein 1c), které zvyšují expresi enzymů syntézy TG (syntáza mastných kyselin; stearoyl-CoA desaturáza) a urychlují sekreci VLDL a TG z jater (Ramasamy, 2016; Simon et al., 2016). Dalším patogenním mechanismem hypertriglyceridemie je snížený katabolismus TRL. Zejména v postprandiálním období dochází ke zpomalení katabolismu VLDL1 a remnantních chylomikronů, které soutěží (kompetují) o lipoproteinovou lipázu (LPL) tukové tkáně a kosterního svalstva. Za hlavní příčinu snížené aktivity LPL se považuje zvýšená plazmatická koncentrace volných mastných kyselin (Björnson et al., 2017). Nicméně výslednou plazmatickou koncentraci TG ovlivňuje interakce velkého počtu negene tických činitelů (metabolických stresorů) s genetickými faktory (polygenní dědičnost). Při vzniku hypertriglyceridemie se uplatňuje řada běžných variant genů/polymorfismů s nízkým účinkem na koncentrace TG a/nebo heterozygotní varianty vzácných genů (mutace) asociovaných s monogenní hypertriglyceridemií. Nejčastěji byly zjišťovány hetero zygotní konstituce genů, které významně ovlivňují rychlost katabolismu CM a VLDL. Jde o geny regulující lipoproteinovou lipázu (LPL), apolipoproteiny apoCII (APOC2), apoAV (APOA5), lipázový maturační faktor (LMF1), glykofosfoinositol‑anchored HDL binding protein 1 (GPIHBP1) a glycerol-3 fosfát-dehydrogenázu typu 1 (GPD1) a další (Dron a Hegele, 2016; Rygiel, 2018; Mach et al., 2020). Druhou komponentou aterogenní dyslipidemie je snížení koncentrace HDL-C. Mezi hodnotami plazmatické koncentrace TG (nalačno i postprandiálně) a HDL-C byly zjištěny významné negativní korelace. Epidemiologické studie prokázaly, že nízké koncentrace HDL-C jsou spojeny se zvýšeným rizikem aterosklerotických kardiovaskulárních chorob, přičemž pokles HDL-C o 0,03 mmol/l zvýší kardiovaskulární riziko u mužů dvojnásobně a u žen trojnásobně (Motazacker et al., 2015). Zhruba 80 % případů poklesu HDL-C má spojitost s inzulinovou rezistencí (viscerální obezita, metabolický syndrom, diabetes mellitus 2. typu). Částice HDL vznikají v játrech (75 %), ve stěně tenkého střeva (20 %) a v periferních tkáních (5 %). Lipoproteiny HDL jsou nezbytné pro zpětný transport cholesterolu (reverse cholesterol transport – RCT), dále mají antioxidační a protizánětlivé účinky a podílejí se na udržování fyziologických funkcí endotelu (především syntéze oxidu dusnatého). Pro ADL je charakteristická vystupňovaná výměna esterů cholesterolu v subfrakci HDL2 za triglyceridy z TRL. Směnu neutrálních lipidů (esterů cholesterolu za triglyceridy) zprostředkuje transferový protein pro estery cholesterolu (cholesterylester transfer protein – CETP), jehož aktivita je u stavů spojených s inzulinovou rezistencí rovněž zvýšená. Vznikají tak částice HDL bohaté na TG a ochuzené o estery cholesterolu, což se projeví poklesem plazmatické koncentrace HDL-C, zpomalením RCT i narušením pleiotropních funkcí HDL. U stavů s inzulinovou rezistencí se významně uplatňuje endocytóza celých částic HDL zbavených lipidů a jejich desintegrace v lysozymech (holoparticle HDL uptake). Jedinci s ADL mají ve srovnání se zdravými osobami významně zvýšený katabolismus 76 Ukázka elektronické knihy