3
Imunodeficience
3.6.3
Chronická mukokutánní kandidóza (CMC)
Poruchy funkce lymfocytů Th17, jejich cytokinů a Th17‑asociovaných signalizačních drah jsou příčinou snížené obranyschopnosti proti kvasinkovým infekcím, konkrétně kandidózám. Pacienti trpí rozsáhlými a refrakterními kandidovými infekcemi kůže a sliznic trávicího, dýchacího traktu a onychomykózami. Příčinou skutečně izolované kandidózy jsou například mutace v IL17F, IL17RA či IL17RC. Komplexnější syndrom s vnímavostí ke kvasinkovým infekcím způsobují aktivační mutace ve STAT1 genu. STAT proteiny (Signal Transducer and Activator of Transcription) jsou intracelulární přenašeče signálu z receptorů pro řadu cytokinů, jejichž dynamická rovnováha zajišťuje mj. adekvátní polarizaci Th1‑ a Th17‑lymfocytů. Abnormálně zvýšená funkce STAT1 vede k funkční převaze nad STAT3 a tím k poruše diferenciace Th17‑lymfocytů, což se manifestuje jako CMC. Současně dochází zvýšením STAT1 signalizace k preferenční diferenciaci Th1‑lymfocytů a abnormální expresi interferony regulovaných genů, čímž vzniká obraz interferonopatie s autoimunitními, autoinflamatorními komplikacemi (až u 40 % pacientů) a vaskulopatiemi. Širší je i spektrum infekčních patogenů (jiné mykózy, herpetické viry, bakteriální patogeny) a je zvýšené riziko vzniku kožních a slizničních malignit. Základní imunologická vyšetření mohou být zcela normální, ale častým nálezem bývají dysgamaglobulinemie (především snížení IgG2 a IgG4), T‑ i B‑lymfopenie (nejčastěji snížení paměťových B‑lymfocytů) či neutropenie, které mohou být spolu s anemií autoimunitním projevem. Diagnosticky lze stanovit počet Th17‑lymfocytů po stimulaci antigeny (phorbolmyristate acetátem nebo kandidou), klíčové je genetické vyšetření. Terapií je dlouhodobé profylaktické podávání antimykotik a razantní antimikrobiální léčba všech infektů. V případě neutropenie, která dále zvyšuje náchylnost vůči kvasinkám, se uplatňují růstové faktory granulocytů, při hypogamaglobulinemii také substituce imunoglobulinů. Nejnovějšími strategiemi jsou cílené terapie novými molekulami zasahujícími přímo do imunopatologické podstaty onemocnění, například blokátory janusových kináz, tzv. JAK1/2 inhibitory (ruxolitinib, baricitinib). Blokádou těchto kináz je snižována fosforylace, a tedy aktivita STAT1 proteinu. Zcela recentně se objevují sporadické informace o kurativním potenciálu transplantace kmenových buněk krvetvorby, která je ovšem ve zvýšené míře komplikována rejekcemi štěpu, pravděpodobně z důvodu abnormálně zvýšené interferonové signalizace. Další monogenní příčiny povrchové kandidózy jsou ACT1 či RORγt deficience. CMC se také vyskytuje jako součást komplexního fenotypu u primárních imunodeficitů z jiné skupiny IUIS – např. u chronické granulomatózy, kongenitálních neutropenií, autozomálně dominantního STAT3 hyper‑IgE syndromu, autoimunitního polyglandulárního syndromu 1 či kombinovaných imunodeficitů.
3.6.4
Zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím CNS
Mutace v genech pro komponenty TLR3 (Toll‑like Receptor 3) signalizační kaskády (např. TLR3, TRIF, TRAF3, UNC93B1) způsobují zvýšenou náchylnost k HSV1, a to přísně orgánově specificky v obrazu HSV1 encefalitidy. TLR3 je receptor, jehož aktivace virovou RNA vede ke zvýšené produkci interferonů prvního typu a tím k aktivaci protivirových mechanismů. Afinita k CNS je dána klíčovou rolí TLR3 v neuronech a oligodendrocytech, zatímco v leukocytech, fibroblastech a keratinocytech je TLR3 98
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS509625
Přehled primárních imunodeficiencí podle IUIS 2019
3
redundatní. Onemocnění tedy není spojeno s vyšším rizikem kožních herpetických infekcí. Terapeutické možnosti jsou omezené na antivirotika a symptomatickou léčbu.
3.6.5
Defekty TLR signalizace se zvýšenou bakteriální náchylností
U některých pacientů se závažnými průběhy invazivních pneumokokových a stafylokokových infekcí byly objeveny převážně bialelické defekty v genech pro adaptorový protein MyD88 (Myeloid Differentiation Primary Response Gene 88) nebo pro intracelulární signalizační přenašeče IRAK1 a IRAK4 (IL1R‑Associated Kinase 1, 4). Jedná se o proteiny účastnící se přenosu signálu z TLR a IL‑1 receptorů zajišťující aktivaci NF‑κB dráhy v granulocytech, monocytech a lymfocytech. NF‑κB je transkripční faktor zapojený do širokého spektra buněčných signalizací, mimo jiné do indukce prozánětlivé antiinfekční odpovědi. I při klinicky manifestních bakteriálních nákazách dochází u těchto defektů k jen nízké elevaci zánětlivých parametrů. Zajímavostí je fakt, že s rostoucím věkem se infekční náchylnost u části pacientů klinicky zmírňuje.
3.6.6
Ostatní
Izolovaná kongenitální asplenie je způsobena mutacemi v genu RPSA pro ribozomální protein SA. Projevuje se časnými pyogenními infekty, především opouzdřenými bakteriemi (pneumokoky, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis) za absence jiných syndromických rysů. Haploinsuficience IRF4 (Interferon Regulatory Factor 4) je monogenní příčinou Whippleovy choroby způsobené infekcí Tropheryma whipplei. Onemocnění má zajímavou nekompletní penetranci, která se zvyšuje s věkem. Fulminantní virová hepatitida byla popsána u pacientů se ztrátou funkce IL‑18BP (IL‑18 Binding Protein). IL‑18 je aktivační cytokin NK‑buněk exprimovaný převážně hepatocyty a jaterními makrofágy. Pokud není oponován IL‑18BP, dochází v situaci virového infektu k nekontrolované aktivaci NK‑buněk a k fatální destrukci hepatocytů.
Literatura 1. CASANOVA, J. L. Severe Infectious Diseases of Childhood as Monogenic Inborn Errors of Immunity. Proceedings of the National Academy of Sciences [online] 2015; 112(51): 128–137. DOI: 10.1073/pnas.1521651112. 2. BLOOMFIELD, M., KANDEROVÁ, V., PARAČKOVÁ, Z. et al. Utility of Ruxolitinib in a Child with Chronic Mucocutaneous Candidiasis Caused by a Novel STAT1 Gain‑of‑Function Mutation. Journal of Clinical Immunology [online] 2018; 38(5): 589–601. DOI: 10.1007/s10875‑018‑0519‑6. 3. BUCCIOL, G., MOENS, L., BOSCH, B., BOSSUYT, X., CASANOVA, J. L., PUEL, A., MEYTS, I. Lessons Learned from the Study of Human Inborn Errors of Innate Immunity. Journal of Allergy and Clinical Immunology [online] 2019; 143(2): 507–527. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.07.013.
99
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS509625
3
Imunodeficience
3.7
Autoinflamatorní onemocnění Anna Šedivá
Autoinflamatorní onemocnění tvoří v oblasti primárních imunodeficiencí recentně zformovanou kapitolu. Jedná se o skupinu onemocnění, jejichž základní charakteristikou je zánět, ke kterému dochází z vnitřních příčin způsobených poruchami regulace zánětu, často z důvodu genetické mutace klíčových molekul zasahujících právě do pečlivě regulovaného procesu zánětu. Právě tato povaha řadí autoinflamatorní onemocnění do skupiny primárních imunodeficiencí, nověji nazývaných vrozené poruchy imunity. Pro rozvoj znalostí v oblasti autoinflamatorních onemocnění byl klíčový objev „inflamazomu“, který je centrální složkou regulující zánětlivé procesy. Inflamazom je fyzicky prostorovým seskupením řady molekul v cytoplazmě, hlavně buněk vrozené imunity, které se zformuje po aktivaci buněk některým ze signálů nebezpečí, obvykle infekcí, ale i dalšími signály vycházejícími i z buněk samotných či z okolních vlastních tkání. Taková aktivace buňky spustí řetězec reakcí vedoucí k výrazné aktivaci zánětu, mohutné sekreci hlavně prozánětlivých cytokinů a posléze spuštění klinických projevů zánětu, které jsou již dlouho známé a zahrnují hlavně horečku a další příznaky specifické pro dané jednotky. Postupem doby byla objevena a blíže specifikována řada inflamazomů, které se formují vždy kolem své klíčové molekuly, podle které dostávají svá jména. Nejznámější je inflamazom NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing 3) podle genu, který kóduje protein kryopyrin. Za normálních okolností je funkce inflamazomu obranná, je spuštěna v buňkách vrozené imunity v reakci na nebezpečí a je komplexně spojena hlavně s reakcemi fagocytózy. V případě diskutovaných autoinflamatorních stavů vedou mutace v NLRP3 genu ke komplexnímu onemocnění nazývanému kryopyrinopatie, které je nyní již klasickým prototypem periodických horeček. Samotných inflamazomů je celá řada seskupená okolo dalších intracelulárních molekul regulujících zánět. Oblast autoinflamatorních stavů ale zahrnuje i další podskupiny, kdy jsou poruchy i mimo samotný inflamazom, jako jsou onemocnění spojená s poruchami intracelulárního zpracování antigenu a všeobecně stavy spojené se vznikem buněčného stresu. Poněkud odlišnou skupinou jsou potom stavy spojené s poruchou regulace interferonů a monogenní vaskulitidy. Tyto překvapivé jednotky odpovídají výše uvedenému principu obrany proti stresovým pochodům v buňkách, v případě tzv. interferonopatií se jedná o patologické rozpoznání a zpracování nukleových kyselin. Stejně jako u poruch inflamazomu i poruchy v ostatních cestách přesahují jasně definované pole autoinflamatorních onemocnění, stejné mechanismy se uplatňují i v zánětlivé složce autoimunitních onemocnění, jako je například SLE, revmatologická onemocnění i diabetes mellitus a další. V následujících kapitolách uvádíme přehled autoinflamatorních onemocnění.
3.7.1 ■
Hereditární periodické horečky, poruchy funkce inflamazomu
Familiární středozemní horečka
FMF (Familial Mediterranean Fever) je autozomálně recesivní onemocnění (popsané již v roce 1958) způsobené mutacemi v genu MEFV, který byl objeven v roce 1997. 100
Ukázka elektronické knihy