11
Trombóza a malignita
Zatímco tedy nové přístupy k léčbě CAT s použitím LMWH nebo inhibitorů faktoru Xa vedou ke snížení rizika rekurence trombózy, snížení rizika významných krvácivých komplikací se nepodařilo dosáhnout.
11.1.1 Krvácení při léčbě LMWH LMWH jsou nejčastěji používanými antikoagulancii při léčbě CAT. Jejich značnou výhodou je absence lékových interakcí a dobře dostupná možnost monitorace účinku s následnou úpravou dávkování v případě hrozící kumulace. Ke kumulaci může dojít zejména při významném poklesu renálních funkcí, k němuž může speciálně u onkologických pacientů dojít při použití nefrotoxických cytostatik (např. cisplatina, vysokodávkovaný metotrexát, ifosfamid), v důsledku cytostatiky indukovaného průjmu nebo v případě infekčních komplikací. Sledování renálních funkcí je tedy u těchto pacientů nutné jak při plánovaných kontrolách, tak při výskytu výše uvedených rizikových situací. V případě velkého krvácení a předávkování LMWH je doporučeno podání protaminu, i když je známo, že dokáže neutralizovat jen molekuly LMWH s vyšší molekulovou hmotností. V případě život ohrožujícího krvácení byl opakovaně popsán dobrý klinický efekt aktivovaného faktoru VII (NovoSeven). Velmi účinným antidotem LMWH je andexanet, vyvinutý původně jako antidotum přímých orálních inhibitorů F Xa, ten však zatím není u nás dostupný.
11.1.2 Krvácení při léčbě warfarinem I když většina pacientů s CAT je dnes léčena LMWH, případně některým z DOAC, existují pacienti se ZN, kteří jsou léčeni dlouhodobě warfarinem z jiné indikace; toto se týká zejména pacientů s umělou chlopenní náhradou, ale často i pacientů s fibrilací síní. Dosažení stabilní antikoagulace je u řady pacientů v průběhu chemoterapie podávané v cyklech obtížné, neboť dyspepsie a následně snížený příjem potravy vedou ke zvýšení účinku warfarinu, stejně tak jako interkurentní infekční komplikace nebo průjmy navozené chemoterapií. Významné jsou též lékové interakce, zejména s některými antibiotiky a antimykotiky, podávanými profylakticky v průběhu chemoterapie nebo léčebně při infekčních komplikacích. Z cytostatik přímo zvyšuje účinek warfarinu zejména 5-fluorouracil a capecitabin. V průběhu cyklické chemoterapie je tedy nutno u pacientů léčených warfarinem monitorovat INR častěji než obvykle; často jsou nutné kontroly 1× týdně, protože předávkování warfarinem je zásadním faktorem zvyšujícím riziko krvácivých komplikací – čím vyšší je momentální INR, tím menší narušení cévní stěny stačí ke vzniku klinicky zjevného krvácení. Při krvácivých komplikacích u pacienta léčeného warfarinem existuje několik postupů ke snížení nebo zrušení antikoagulačního efektu; jejich volba záleží na závažnosti krvácení, aktuální hodnotě INR a naléhavosti antikoagulační léčby. Vysazení warfarinu vede k postupnému odeznívání jeho účinku v průběhu několika dní a samo o sobě tedy neřeší krvácivé komplikace. Vitamin K vede ke zrušení účinku warfarinu v průběhu několika hodin; podáváme ho tedy při významném krvácení vždy, ale s vědomím, že toto podání samo o sobě nestačí, pokud krvácení vyžaduje rychlejší řešení. Koncentráty faktorů protrombinového komplexu (PCC) obsahují koagulační faktory, jejichž funkčnost je v důsledku léčby warfarinem snížena. Podání PCC tedy dokáže efektivně zrušit účinek warfarinu během několika minut. Další výhodou je (na rozdíl od vita98 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS298479
Krvácení po antikoagulační léčbě u onkologických pacientů
11
minu K), že není navozena déletrvající rezistence k warfarinu a po vyřešení krvácivé komplikace je možno se k léčbě warfarinem rychle vrátit. Čerstvě zmražená plazma rovněž obsahuje všechny koagulační faktory, je však třeba ji nejprve rozmrazit a ke zrušení účinku warfarinu tak dochází později než při použití PCC. Podání PCC je tedy preferováno. Při krvácení do trávicího traktu vede léčba PCC oproti podávání čerstvě zmražené plazmy ke snížení potřeby invazivních výkonů a ke zkrácení pobytu na jednotce intenzivní péče. U pacientů léčených warfarinem s intrakraniálním krvácením vede podání PCC oproti léčbě čerstvě zmraženou plazmou ke snížení mortality a těžké invalidity po 3 měsících. U pacientů léčených warfarinem tedy při velkém krvácení vždy warfarin vynecháme, při hodnotě INR > 3,5 podáme 5–10 mg vitaminu K intravenózně a PCC podáme v dávce podle INR (tab. 11.1). Při život ohrožujícím krvácení zastavíme podávání warfarinu a nezávisle na hodnotě INR podáme 10 mg vitaminu K intravenózně a PCC v dávce 50 IU/kg. Tab. 11.1 Dávka PCC podle INR INR
Dávka PCC
2,0–3,9 4,0–6,0 > 6,0
25 IU/kg 35 IU/kg 50 IU/kg
INR – international normalized ratio, PCC – koncentrát faktorů protrombinového komplexu
11.1.3 Krvácení při léčbě dabigatranem Dabigatran působí jako přímý inhibitor trombinu, používán je především u pacientů s fibrilací síní, případně u pacientů s žilním tromboembolismem. Nebyla publikována žádná studie porovnávající účinnost a bezpečnost dabigatranu u pacientů s CAT s jinými antitrombotiky. Při analýze sloučených dat ze studií s TEN nebyl zjištěn rozdíl mezi účinností a bezpečností dabigatranu oproti warfarinu u pacientů s nádorem, jeho použití tedy nepřináší u těchto pacientů žádnou výhodu oproti LMWH. U pacientů se ZN, pokud jsou léčeni dabigatranem, je třeba věnovat pozornost zejména renálním funkcím, neboť při jejich poklesu může docházet ke kumulaci dabigatranu a zvýšenému riziku krvácení. Podobně jako při léčbě LMWH je nutno renální funkce sledovat jak při pravidelných kontrolách, tak v situacích se zvýšeným rizikem rozvoje renální insuficience. Ke kumulaci dabigatranu může též dojít v důsledku lékových interakcí, které jsou sice méně časté než při léčbě warfarinem, ale mohou být klinicky významné. U onkologických pacientů přichází v úvahu zejména interakce s antimykotiky itrakonazolem a ketokonazolem. Dabigatran je první přímé perorální antikoagulans, pro které je dostupné vysoce účinné antidotum – idarucizumab. Jde o monoklonální protilátku, která se váže na dabigatran a zcela tak antagonizuje jeho účinek. Účinek idarucizumabu byl ověřen v klinické studii jak u pacientů s krvácivými komplikacemi, tak u pacientů vyžadujících neodkladnou operaci. Idarucizumab je u nás dostupný pod názvem Praxbind. Při velkém krvácení nebo nutnosti připravit pacienta k urgentní operaci je doporučena dávka 5 g, rozdělená do 2 dávek po 2,5 g. 99 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS298479
11
Trombóza a malignita
11.1.4 Krvácení při léčbě přímými inhibitory aktivovaného faktoru X K léčbě TEN jsou používány všechny tři u nás dostupné inhibitory aktivovaného faktoru X (xabany). Nejdéle používaným xabanem v této indikaci je rivaroxaban. Kromě výsledků výše uvedených randomizovaných studií jsou k dispozici údaje z kohortové studie svědčící pro dobrou účinnost i bezpečnost léčby rivaroxabanem u nemocných s CAT, kdy kumulativní incidence velkého krvácení během 6 měsíců byla 2,2 %. V nerandomizované komparativní studii provedené v jednom centru byla u pacientů s CAT zjištěna srovnatelná účinnost i bezpečnost při použití enoxaparinu, rivaroxabanu nebo apixabanu. Edoxaban byl prvním xabanem, jehož účinnost a bezpečnost u pacientů s CAT byla porovnána s LMWH ve velké multicentrické randomizované studii. U pacientů léčených edoxabanem došlo k velkému krvácení v 6,9 % a u pacientů léčených dalteparinem v 4,0 %. Novější velká randomizovaná studie s apixabanem zjistila výskyt závažného krvácení u 3,8 % nemocných léčených apixabanem a u 4 % nemocných léčených dalteparinem. Výskyt závažných krvácivých komplikací u pacientů s CAT léčených xabany tedy není zanedbatelný. Existuje vysoce účinné antidotum inhibitorů faktoru Xa andexanet, mající zatím evropskou podmínečnou autorizaci pod názvem Ondexxya, u nás však zatím není dostupný. Jde o rekombinantně připravený neúčinný analog aktivovaného faktoru X. Dle SPC je určen k antagonizaci účinků rivaroxabanu a apixabanu, nicméně jeho účinnost byla prokázána i u LMWH a edoxabanu, byť zatím jen u malého počtu pacientů. V současné době je tedy při závažném krvácení u pacientů léčených xabany navrhováno podat koncentrát protrombinového komplexu obsahující všechny 4 faktory jako součást komplexní léčby, zahrnující též antifibrinolytika a koncentrát fibrinogenu v případě jeho nedostatku.
11.2 Pacienti s velkým krvácením při antikoagulační léčbě Velké dilema pro ošetřujícího lékaře představuje situace, kdy u pacienta s vysokým rizikem trombotických komplikací, u nichž je indikována antikoagulační léčba, došlo k velkému krvácení. K dispozici jsou výsledky retrospektivní kohortové studie zahrnující 1329 pacientů užívajících warfarin pro fibrilaci síní, kteří prodělali klinicky významné krácení do trávicího traktu. Zahájení antikoagulační léčby po odeznění krvácení bylo spojeno s významným snížením mortality (HR 0,67, 95% CI 0,56–0,81, p < 0,0001). Snížení mortality bylo prokázáno i u pacientů po intrakraniálním krvácení, kteří znovu zahájili antikoagulační léčbu. Také obnovení léčby dabigatranem po velkém krvácení vedlo ke snížení kompozitního výsledku zahrnujícího ischemický iktus a úmrtí. Nejsou však k dispozici žádné údaje o restartu antikoagulační léčby po velkém krvácení u pacientů s CAT. Platí zde nutnost individuálního zvážení více faktorů, mezi něž patří především riziko nového krvácení a jeho závažnost, riziko nové trombózy a její závažnost a celková životní prognóza pacienta. Především je třeba vyvinout maximální snahu o odstranění lokálního zdroje krvácení. V úvahu zde připadají operační a endoskopické výkony, celková léčba (např. inhibitory protonové pumpy při krvácení z gastroduodenálního vředu) a v případě krvácení z nádorem erodované cévy endovaskulární výkony. Při jinak nezvládnutelném krvácení do trávicího traktu se osvědčuje také arteriální embolizace. 100 Ukázka elektronické knihy