3
Transplantace orgánů v klinické praxi Hraniční změny nejsou považovány za rejekci, ale většina kliniků je jako rejekci léčí. Léčba akutní T‑buňkami zprostředkované rejekce Léčba akutní TCMR je založena na intravenózním podání pulzů methylprednisolonu většinou v celkové dávce 1,5–2 g. Dávkování a načasování pulzů se může mezi centry lišit. V případě těžšího stupně akutní TCMR (vaskulární rejekce, stupeň 2A a vyšší) nebo rejekce rezistentní ke steroidům léčíme agresivnější terapií založenou na podání depleční antilymfocytární protilátky – antithymocytárního globulinu (Thymoglobulin®). Akutní protilátkami zprostředkovaná rejekce Protilátkami zprostředkovaná rejekce (AMR) je relativně vzácnou komplikací po Tx ledviny, často ale s fatálními důsledky pro štěp. Poškození štěpu u AMR je zprostředkováno především protilátkami a komplementem. Akutní AMR 1. typu se většinou objeví časně po Tx u senzitizovaných pacientů po opakovaných transplantacích. Na jejím vzniku se podílejí již předem vytvořené (preformované) protilátky. U AMR 2. typu hrají roli protilátky, které vzniknou de novo po Tx. Primárním terčem protilátek u AMR je endotel štěpu. Kromě HLA protilátek se při AMR mohou uplatnit i non‑HLA protilátky, tj. protilátky MICA (z angl. minor histocompatibility antigen), protilátky proti receptoru pro angiotenzin 1, proti kolagenu V, vimentinu apod. Protilátky, které mají schopnost indukovat AMR, zpravidla aktivují komplement. To má přímý cytotoxický dopad na buňky transplantovaného orgánu, vede k produkci zánětlivých mediátorů, aktivaci koagulačních a fibrinolytických systémů s vazokonstrikcí, edémem a obturací cév tromby. Součástí klinického obrazu AMR je zhoršení funkce až oligoanurické selhání funkce transplantovaného orgánu, klinické projevy mohou být ale mnohem více subtilní. Diagnóza akutní AMR je založena na: • histologickém průkazu akutního poškození tkáně – zánět v peritubulárních kapilárách (skóre ptc), glomerulitida (skóre g), arteritida (skóre v), trombotická mikroangiopatie (TMA) • průkazu interakce protilátek s endotelem – ve většině případů se jedná o pozitivitu C4d v biopsii, tj. otisk aktivace klasické cesty komplementu v peritubulárních kapilárách. C4d pozitivita ale není nevyhnutnou podmínkou diagnostiky AMR. Dle současně platné klasifikace může být nahrazena mikrovaskulárním zánětem nebo expresí genů specifických pro AMR. • sérologickém průkazu dárcovsky specifických protilátek – v praxi se jedná o průkaz dárcovsky specifických HLA nebo non‑HLA protilátek metodou LUMINEX a pozitivní výsledek cytotoxické (CDC) nebo průtokové křížové zkoušky (FXCM), tzv. crossmatch. Někdy je obtížné DSA z různých důvodů prokázat. Pro tyto případy zavádí revize Banffské klasifikace z roku 2017 výjimku (tab. 3.2).
98
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS291173
Rejekce
3
Tab. 3.2 Definice akutní protilátkami zprostředkované rejekce dle revize Banffské klasifikace z roku 2017* 1. Histologický průkaz akutního poškození tkáně (musí být splněn min. 1 bod) • mikrovaskulární zánět (g > 0 a/nebo ptc > 0), po vyloučení rekurence nebo de novo glomerulonefritidy. V přítomnosti akutní TCMR, hraničních změn nebo infekce je samotné ptc ≥ 1 nedostatečné, g musí být ≥ 1 • intimální nebo transmurální arteritida (v > 0) • akutní trombotická mikroangiopatie (po vyloučení jiných příčin TMA) • akutní tubulární poškození (po vyloučení jiných zjevných příčin) 2. Průkaz současné nebo nedávné interakce protilátek s cévním endotelem (musí být splněn min. 1 bod) • lineární C4d pozitivita v peritubulárních kapilárách (C4d2 nebo C4d3 metodou imunofluorescence na zmražených řezech nebo C4d > 0 stanovené imunohistochemicky na parafinových řezech) • nejméně středně těžký mikrovaskulární zánět ([g + ptc] ≥ 2) po vyloučení rekurence nebo de novo glomerulonefritidy. V přítomnosti akutní TCMR, hraničních změn nebo infekce je samotné ptc ≥ 2 nedostatečné, g musí být ≥ 1 • zvýšená exprese důkladně validovaných genových transkriptů v bioptované tkáni spojených s AMR 3. Sérologický průkaz dárcovsky specifických protilátek (HLA nebo non‑HLA) Nepodaří‑li se prokázat DSA v séru, může být průkaz DSA protilátek nahrazen pozitivitou C4d nebo expresí validovaných genových transkriptů. *Ke stanovení diagnózy musí být splněna všechna tři diagnostická kritéria. C4d – produkt degradace složky komplementu C4; DSA – dárcovsky specifické protilátky; g – glomerulitida; ptc – peritubulární kapilaritida; TMA – trombotická mikroangiopatie; v – arteritida
Léčba akutní protilátkami zprostředkované rejekce Léčebná strategie akutní AMR není jasně definována a může se lišit jak u jednotlivých případů, tak mezi transplantačními centry. Primárním cílem léčby AMR je odstranění existujících protilátek a inhibice tvorby nových, které by aktivací komplementu vedly k následnému poškození tkáně transplantované ledviny (obr. 3.1). Nejčastěji je léčba založena na kombinaci plazmaferéz s intravenózními imunoglobuliny (IVIG). Plazmaferéza dočasně odstraňuje protilátky z oběhu. Intravenózní imunoglobuliny kromě blokády funkce protilátek působí imunomodulačně na mnoha místech patofyziologického řetězce AMR (inhibice komplementu, inhibice aktivace makrofágů, neutrofilů, apoptóza B‑lymfocytů). Základní léčba může být doplněna i.v. podáním kortikosteroidů, někdy dokonce podáním Thymoglobulinu – depleční polyklonální protilátky proti T‑lymfocytům. U případů akutní AMR refrakterních na iniciální léčbu lze podat monoklonální protilátku anti‑CD20 (rituximab), ev. i v kombinaci s cykly bortezomibu a dalšími plazmaferézami. Rituximab je zaměřen na nezralé B‑lymfocyty, vede k jejich apoptóze a tím zabraňuje jejich proměně na plazmatické buňky produkující protilátky. Bortezomib je inhibitor proteazomů, který působí přímo na plazmatické buňky a snižuje tvorbu dárcovsky specifických protilátek. Ve výjimečných případech těžké formy AMR lze zvážit podání eculizumabu, který blokádou C5 složky komplementu inhibuje aktivaci terminálního komplexu. V klinickém zkoušení je blokáda komplementu inhibitorem C‑1 esterázy. Ve výjimečných případech lze zvážit provedení splenektomie. 99
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS291173
3
Transplantace orgánů v klinické praxi
IVIG
eculizumab
komplement antigen-prezentující buňka
T-lymfocyt
B-lymfocyt
plazmatická buňka
protilátky
endotelová buňka
pulzy kortikosteroidů
rituximab
bortezomib
plazmaferéza
Obr. 3.1 Léčebná strategie u akutní protilátkami zprostředkované rejekce Preventivní přístupy u akutní protilátkami zprostředkované rejekce Největší riziko rozvoje AMR mají vysoce senzitizovaní příjemci po opakovaných transplantacích. Vzhledem k obtížné a nákladné léčbě s nejasným výsledkem a vysokého rizika přechodu do chronické AMR uplatňuje většina transplantačních center preventivní strategii založenou na důkladném určení imunologického rizika před Tx a použití indukční, případně desenzitizační léčby v peritransplantačním období. Preventivní strategie je založena na následujících principech: 1. omezit transplantace vysoce senzitizovaných příjemců – toto navrhované opatření je dvojsečné. Na jedné straně sice sníží výskyt AMR, na straně druhé vede ke kumulaci vysoce senzitizovaných příjemců na dialýze a jejich zkrácenému přežívání. V našem centru se snažíme najít cestu jak úspěšně transplantovat vysoce senzitizované příjemce pomocí níže uvedených bodů. 2. omezit podávání krevních převodů 3. transplantovat vysoce senzitizovaným příjemcům ledvinu • od žijícího HLA kompatibilního dárce v rámci párové výměny (viz kap. 2.2 Jak umožnit transplantaci senzitizovaným nemocným?) • od kadaverózního HLA kompatibilního dárce, např. v rámci speciálního programu (Eurotransplant Acceptable Mismatch Program). V rámci tohoto programu se pro extrémně vysoce senzitizované příjemce hledá vhodný, HLA kompatibilní orgán od zemřelého dárce v evropských zemích sdružených v Eurotransplantu. 4. precizní charakteristika protilátek u vysoce senzitizovaných příjemců a přesná HLA typizace dárce 5. odstranění dárcovsky specifických protilátek před transplantaci (plazmaferézy, imunoadsorpce) 6. přímá nebo nepřímá inhibice tvorby DSA před nebo časně po transplantaci použitím: • monoklonální anti‑B‑lymfocytární protilátky (rituximab) • léčiva proti plazmatickým buňkám (proteazomové inhibitory – bortezomib) 100
Ukázka elektronické knihy