1
Farmakologie Mezi hlavní zájmy EMA patří: ■■ schvalování LP – EMA posuzuje žádosti o registraci; jsou-li LP schváleny, pak jsou registrovány tzv. centralizovaným postupem, tj. pro celou EU; tímto procesem musejí projít např. LP připravené biotechnologicky, LP pro autoimunitní onemocnění, nádorová onemocnění, diabetes mellitus či neurodegenerativní onemocnění ■■ bezpečnost LP – úkolem je kontinuálně sledovat bezpečnost – farmakovigilanci; jsou-li hlášeny NÚ, pak EMA posuzuje míru benefitu poskytovanou daným LP (přínos/rizika) ■■ inovace a výzkum – podporuje inovaci a výzkum vyvíjené farmaceutickým průmyslem; poskytuje vědecké poradenství; vydává pokyny pro hodnocení kvality, účinnosti a bezpečnosti LP Vědecké hodnocení je rozděleno do sedmi výborů: pro humánní a veterinární LP, farmakovigilanci, pro vzácná onemocnění (orphan drugs), pro rostlinné LP, pro moderní terapii a výbor pediatrický Food and Drug Administation (FDA) je vládní agentura USA zodpovědná za kontrolu a regulaci potravin, doplňků stravy, léčiv (humánních i veterinárních), kosmetických přípravků, lékařských přístrojů, biofarmaceutických a krevních produktů. Odpovědnost je delegována na sedm středisek (léčiva a výzkum, tabákový průmysl, biologické hodnocení a výzkum, bezpečnost potravin, význam radiace, veterinární medicína, toxikologický výzkum).
1.12 Biologická léčba Biologická léčba využívá přirozené schopnosti organismu pro vybudování obranného systému k potlačení nemoci nebo ochraně organismu před nežádoucími účinky léčby jiné. Jedna z prvních skupin zavedených do klinické praxe byly inzuliny (1982 humulin), následovaly interferony nejprve v léčbě chronických virových hepatitid, pak roztroušené sklerózy nebo některých onemocnění imunitního systému. Pro léčbu anemií při chronickém selhání ledvin se dostal do praxe erytropoetin (1988). První povolenou monoklonální protilátkou byl rituximab (2002). Do biologické léčby patří také hormony – peptidy, růstové faktory, koagulační faktory nebo genová terapie. V současné době se biologická léčba intenzivně rozvíjí. Uplatňuje se zejména v léčbě onkologické. Hledá cesty, jak zabránit nádorové buňce proliferovat, uniknout apoptóze a tvořit metastázy. Osvědčuje se také v léčbě zánětlivých a autoimunitních reakcí, revmatoidní artritidy, psoriázy a idiopatických střevních onemocnění, roztroušené sklerózy, rejekční reakce aj. Biologické LP funkce imunitního systému stimulují/potlačují (modulují) nebo funkce imunitního systému substituují (nahrazují). V této části bude věnována pozornost obecné charakteristice vlastností nových biologických léčiv. Jejich speciální farmakologie bude uvedena v kapitolách, kde jsou součástí jednotného terapeutického režimu s léčivy „klasickými, konvenčními“. Současná biologická léčba využívá následující účinné látky:
98
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS261405
Obecné principy ve farmakologii
1
Rekombinantní cytokiny ■■ růstové faktory krvetvorby (erytropoetin, G-CSF) (kap. 13.2) ■■ interferony a interleukiny (kap. 16.3.3) Fúzní proteiny – makromolekuly vzniklé spojením biologicky aktivních signálních molekul a Fc fragmentu humánní protilátky IgG1 (označené příponou -cept) s protizánětlivým a antitumorózním účinkem (kap. 16.3.1) Monoklonální protilátky Jsou imunoglobuliny z produkce jednoho klonu aktivovaných B lymfocytů po kontaktu s určitým antigenním epitopem. Pro medicínské účely jsou dostupné: ■■ myší – přípona názvu je -omab (muromomab aj.) ■■ chimerické (60–70 % lidské protilátky, 30–40 % myší protilátky) – mají v názvu příponu -ximab ■■ humanizované – kombinace zvířecí protilátky (5–10 % myší protilátky, větší frakce lidské protilátky; mají příponu -zumab, plně humánní látky jsou charakteristické příponou -umab Inhibitory proteazomu – úkolem proteazomů je řízení eliminace specifických intracelulárních proteinů; inhibice proteazomů vede k hromadění proteinů, vyřazení signálních drah a buněčnému zániku (kap. 16.3.3) Antisense nukleotidy – jsou „zrcadlovou“ kopií malého úseku nukleové kyseliny; interakcí s původním úsekem originální mRNA blokují transkripci i translaci; jsou nadějí pro léčbu neurodegenerativních procesů S monoklonálními protilátkami (imunoglobuliny – mAb) se středně velkou až velkou molekulou je zatím nejvíce zkušeností. Jsou vyráběny rekombinantní technologií (vložením příslušného genomu do vhodných buněk). Představují základní jednotku ze dvou identických těžkých řetězců a dvou lehkých řetězců (kappa a lambda) spojených disulfidickými vazbami (obr. 1.34). U člověka jsou seskupeny do 5 tříd podle struktury těžkých řetězců IgA, IgD, IgE, IgG a IgM. Přibližně 80 % imunoglobulinů lidského séra patří do třídy IgG s velkou molekulou (150 kDa) a dvěma vazebnými místy pro antigen. Farmakokinetika Terapeutické využití mAb bylo schváleno před desítkami let. mAB se podávají parenterálně (i.v., s.c., i.m.). Absorpce z místa podání probíhá zejména lymfatickým systémem. Tmax k dosažení Cmax představuje 2–8 dnů. Distribuce velkých molekul extravazálně je velmi pomalá. Tkáňová koncentrace volné (nevázané) frakce mAb dosahuje pouze desetiny volné frakce v systémové krvi, vyšší hodnoty bývají dosaženy v orgánech s fenestrovanými kapilárami (slezina, játra, kostní dřeň). Některé mAb bývají distribuovány zejména kolem cév v místě extravazace. Eliminace probíhá rychle, nejčastěji cestou intracelulární biodegradace v cílové buňce (makrofág). Protilátky se vážou na Fcγ receptory fagocytujících buněk, aktivované receptory pak spouštějí pochody internalizace (vstup protilátky do buňky). Následně dochází k rozložení mAb na malé peptidy a aminokyseliny (biodegradace). 99
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS261405
1
Farmakologie
VL
VH Fab CL
CH1 CH2 Fc CH3
Obr. 1.34 Struktura IgG. Molekula IgG je složená ze dvou lehkých a dvou těžkých řetězců spojených disulfidickými můstky. Lehké řetězce se skládají z variabilní (VL) a konstantní imunoglobulinové domény (CL). Těžké řetězce jsou složeny z jedné variabilní (VH) a 3 konstantních (CH) domén. Protilátky třídy IgG se vyskytují v monomerní podobě. Fab fragment je tvořen celým lehkým řetězcem a částí těžkého řetězce (VH, CH1). Na jeho konci je vazebné místo pro antigen. Fc tvoří zbývající část (CH2 a CH3). Váže se na receptory cílových struktur (Wang, 2008). Farmakodynamika/farmakokinetika mAb nabízejí čtyři základní vlastnosti (mechanismy M1–M4), které determinují jejich současné praktické využití (tab. 1.17): Monoklonální protilátka je schopna interakce s konkrétním antigenem, proti němuž je namířena, a může navodit: M1 anticytokinový účinek – uplatňuje se v terapii chronických zánětlivých autoimunitních onemocnění (kap. 4.4.2) M2 pokud je cílovým antigenem solubilní molekula, pak mAb antigen neutralizuje (imunotoxikoterapie), např. idarucizumab – hemostatikum (antidotum dabigatranu) (kap. 12.2.2); častěji je cílem eliminace skupina buněk (depleční mechanismus) na základě cytotoxické reakce nebo aktivací komplementu v léčbě idiopatických střevních zánětů (kap. 10.10.2), v léčbě hematopoetických a solidních tumorů (kap. 16.3.2), v ovlivnění změn vedoucích k poruchám hybnosti (kap. 3.2.4) M3 je‑li cílová molekula receptorem na buněčném povrchu, dochází k zablokování receptoru i signální dráhy, která je s receptorem spojena (asociována), např. abciximabem (kap. 12.3.1) nebo v případě cílené antitumorózní léčby cetuximabem a ostatními (kap. 16.3.1) M4 protilátka může být nosičem (cíleným distributorem) pro účinnou látku, např. brentuximab vedotin (kap. 16.3.3) Indikace mAb se řídí novými poznatky a následnými doporučeními podle hodnocení přínosu/bezpečnosti léčiv. Tabulka 1.17 demonstruje současnou rozmanitost mAb a rekombinantních molekul (registrované), posuzujeme‑li cílové molekuly a také indikace. Podrobnější výklad je ve speciálních kapitolách. 100
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS261405