82 Kapitoly z diferenciální diagnostiky v gynekologii a porodnictví
níků (počet drobných antrálních folikulů, přítomnost folikulu dominantního). ■ Tyroideu stimulující hormon Normální funkce štítné žlázy je pro vznik a fyziologický průběh gravidity zásadní a asociace hypoa hypertyreózy se sníženou plodností je už známa řadu let. Vzhledem k tomu, že 2–4 % žen v reprodukčním věku trpí poruchou funkce štítnice, je třeba na ni pomýšlet i v souvislosti s vyšetřením sterility. V případě nedostatku hormonů štítnice dochází pod kontrolou hypothalamického tyreotropin uvolňujícího hormonu (thyrotropin-releasing hormone, TRH) k vylučování tyroideu stimulujícího hormonu (thyrotropin-stimulated hormone, TSH) z předního laloku hypofýzy. Ten stimuluje uvolnění tyroxinu (T4) a trijodthyroninu (T3) do krevního oběhu. Hladina T4 a T3 pak zpětnovazebně tlumí sekreci TRH. V periferii jsou účinnými formami pouze volné hormony (free T3, T4), tj. ty, které nejsou vázány na tyroxin vázající globulin (thyroxine-binding globulin, TBG). Hypotyreóza je u sterilních pacientek velmi častým nálezem, má negativní vliv na reprodukci. Reflexní zvýšení hladiny TRH v předním laloku hypofýzy způsobuje zvýšené uvolňování prolaktinu. Výsledná hyperprolaktinemie pak ruší pulzatilní sekreci GnRH. Dále dochází k signifikantním změnám v metabolismu steroidů. Klesá jak hladina SHBG, tak i produkce androgenů a estrogenů. Výsledkem jsou anovulační cykly, provázené poruchami rytmu i intenzity menstruačního krvácení. Snižuje se rovněž produkce faktorů koagulační kaskády, což může způsobit silné menoragie. Naproti tomu hypertyreóza je u sterilních žen vzácná a ani její souvislost s plodností není tak úzká. Nicméně 50–60 % žen se zvýšenou funkcí štítné žlázy trpí poruchami cyklu. Nejcitlivějším markerem jak zvýšené, tak snížené funkce štítnice je TSH. V souvislosti s plánovaným rodičovstvím, léčbou sterility a těhotenstvím se používají jiné referenční hodnoty, než jsou známy z interní medicíny. Již hodnoty TSH nad 2,5 U/ml jsou považovány za známku hypotyreózy. V tomto případě se doporučuje stanovení hladiny fT3, fT4 a protilátek proti tyreoidální peroxidáze (aTPO). Pokud volné hormony odpovídají normě, jedná se o latentní (subklinickou) formu, v případě snížených hladin se jedná o formu manifestní. U hodnot TSH pod 0,1 U/ml rovněž stanovením fT3 a fT4 zjišťujeme, zda se jedná o latentní, či mani-
festní formu hypertyreózy, a doplňujeme ještě vyšetření protilátek proti TSH receptoru (TRAK), které mají aktivující vlastnosti. V případě negativity těchto protilátek je nutno pomýšlet na autonomní adenomy štítnice. Hypotyreóza s hodnotami nad 2,5 U/ml je indikací k léčbě podáváním L-thyroxinu typicky v úvodní dávce 50 μg s cílem dosáhnout hodnot okolo 1,0 U/ml. Závěr: Vyšetření TSH je vhodným screeningovým testem funkce štítné žlázy. Subklinická hypotyreóza negativně ovlivňuje plodnost, je častým nálezem a hodnoty TSH nad 2,5 U/ml jsou indikací k léčbě L-thyroxinem. ■ Prolaktin Cílem vyšetření hladiny prolaktinu (PRL) je vyloučení patologické hyperprolaktinemie. Prolaktin byl popsán v roce 1933 jako hormon produkovaný předním lalokem hypofýzy, který reguluje laktaci. Jeho vysoké hladiny mimo období kojení mohou způsobovat neschopnost početí. Hladina prolaktinu fyziologicky stoupá ve spánku, odběr je tedy třeba provést minimálně 3 hodiny po probuzení. Sérová hladina prolaktinu je také závislá na hladině estrogenů, při hypoestrinismu je fyziologické maximum 20–25 ng/ml, při vysokých hladinách estradiolu pak 30–35 ng/ml (konverzní faktor na mU/l je 21,2). Prevalence hyperprolaktinemie je neznámá. Vysoké hladiny prolaktinu tlumí vylučování GnRH, což vede ke snížení sekrece gonadotropinů a k produkci biologicky neúčinných FSH izoforem. V důsledku toho dochází k disociaci mezi růstem folikulů a jejich endokrinní aktivitou a posléze k úplné zástavě zrání oocytů. Výsledkem je celá škála poruch od insuficientní luteální fáze přes anovulaci až k hypogonadotropní amenorei provázené sekrecí mléka. Dlouhotrvající hypoestrinní stav může zvýšit riziko osteoporózy a fraktur, diskutuje se i o přímém působení vysoké hladiny prolaktinu na kost. Hyperprolaktinemie u symptomatických žen proto vyžaduje léčbu. U asymptomatických žen, které navzdory zvýšené hladině prolaktinu mají normální ovulační cyklus, je situace složitější. Sekrece prolaktinu je velmi rychle ovlivnitelná a u třetiny žen s naměřenou hyperprolaktinemií dojde ke spontánní normalizaci zvýšených hodnot. Proto je nejprve třeba provést kontrolní odběr s cílem vyloučit všechny fyziologické příčiny hyperprolaktinemie. Zvýšené hladiny prolaktinu způsobují i některé léky.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS261060
Sterilita 83
K fyziologickým příčinám hyperprolaktinemie patří: a) spánek (vyšetření musí být provedeno mini málně 2–3 ho-diny po probuzení!!!) b) stres c) vyšetření prsů předcházející odběru d) koitus předcházející odběru e) těhotenství a kojení f) luteální fáze (vyšší hladina prolaktinu velmi pra vděpodobně souvisí s vyšší hladinou estrogenů v luteální fázi) g) operace K farmakologickým příčinám hyperprolaktinemie patří: a) neuroleptika b) antidepresiva c) metoclopramid d) metyldopa e) estrogeny, kombinovaná hormonální antikoncepce Pokud se nález hyperprolaktinemie u ženy s pravidelným menstruačním cyklem opakuje, měla by být vyloučena především makroprolaktinemie. Díky fosforylaci a glykosylaci mohou vznikat různé formy prolaktinu. Tyto změny ovlivňují působení prolaktinu, a to jak ve smyslu snížené, tak i zvýšené účinnosti. Podstatná je molekulární hmotnost vzniklého komplexu. Takzvaný malý prolaktin není glykosylovaný a má nejvyšší bioaktivitu, nejvyšší imunologickou aktivitu a nejsilnější afinitu k prolaktinovému receptoru. Díky glykosylaci vzniká velká molekula prolaktinu nebo velmi velká molekula, pokud glykosylovaný prolaktin ještě naváže imunoglobulin G. Se stoupající molekulární hmotností klesá bioaktivita prolaktinu, protože není schopen přestoupit kapilárním endotelem. Jeho imunologická aktivita však zůstane neovlivněna, a proto jej komerčně dodávané testy na prolaktin zachytí. Pro vyloučení makroprolaktinemie je zapotřebí před analýzou makroprolaktin vysrážet. Pokud hladina prolaktinu po vysrážení klesne na 40 % a méně, jedná se o relevantní makroprolaktinemii. Makroprolaktinemie by se měla vyskytovat zhruba u 0,4 % normální ženské populace, nicméně u žen s asymptomatickou hyperprolaktinemií se vyskytuje ve 26–36 %. Pro další klinický postup není důležité, o kolik po vysrážení makroprolaktinu hodnota prolaktinu klesne, ale pouze, zda nově naměřená hodnota spadá do referenčního rozmezí, což není vždy. Z toho vyplývá,
že i u určitého procenta makroprolaktinemií nacházíme klinické symptomy hyperprolaktinemie. Pacientky s opakovaně vysokou hladinou prolaktinu po vyloučení výše uvedených možných příčin a makroprolaktinemie léčíme medikamentózně, vyšetření magnetickou rezonancí s cílem vyloučit adenom hypofýzy má smysl pouze při opakovaném nálezu hladiny prolaktinu nad 50 ng/ml. Jestliže je však po vyloučení makroprolaktinu hladina prolaktinu normální, jsou již další diagnostické a terapeutické kroky zbytečné a mohou být i škodlivé. Medikamentózní léčba makroprolaktinemie může vést k úplné supresi biologicky aktivního monomerního prolaktinu, což může být příčinou luteální insuficience. Zobrazovací metody hypofýzy, jako je magnetická rezonance, vedou až v 10 % u zdravých jedinců k náhodnému nálezu adenomu hypofýzy, který je ale ve skutečnosti hormonálně inaktivní. To může v extrémních případech vést až k celoživotní iatrogenizaci pacientky, dlouhodobé medikamentózní léčbě, opakovaným zobrazovacím vyšetřením, a v některých případech dokonce i k neindikované operaci. Kromě prolaktinomu mohou být vzácně patologickými příčinami klinicky závažné hyperprolaktinemie: tumory z buněk produkujících somatotropní hormon, ektopická tvorba prolaktinu, tumory mozku, encefalitida, onemocnění nadledvin, hyperplazie či karcinom kůry nadledvin, karcinom a hypotyreóza. Z těchto onemocnění se u sterilních pacientek setkáváme nejčastěji se subklinickou nebo manifestní hypotyreózou. Závěr: Vyšetření hladiny prolaktinu patří do základního schématu vyšetření pro sterilitu. V případě poruch cyklu hyperprolaktinemii vždy léčíme. U pacientek bez klinických známek je nutno vyšetření opakovat, vyloučit fyziologické a farmakologické příčiny hyperprolaktinemie a makroprolaktinemii. Pouze u žen, které mají i poté hladinu prolaktinu vyšší než 50 ng/ml, indikujeme zobrazovací metody mozku.
8
8.5.2 Další možná vyšetření hormonální funkce ■ Měření bazálních teplot Jedná se o jednoduchou a levnou metodu k prokázání ovulace. Je založena na termogenním efektu progesteronu. Jeho sekrece v luteální fázi cyklu způsobuje vzestup teploty měřené za bazálních podmínek o cca 0,5 °C. Každodenní měření teploty je zanášeno do grafu, který by měl vykazovat typický bifazický
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS261060
84 Kapitoly z diferenciální diagnostiky v gynekologii a porodnictví
charakter, a nejplodnější období cyklu je zhruba 7 dní před midluteálním vzestupem teploty. Měření bazálních teplot se však v současnosti u sterilních žen nedoporučuje, a to z následujících důvodů: Pro správně prováděné měření je zapotřebí se na tento úkon pravidelně soustředit, což vede u řady žen k psychické zátěži a nadměrné koncentraci na téma neúspěšné snahy o dítě. I v důsledku toho určité procento ovulujících žen není schopno zaznamenat bifazickou křivku a vede to k jejich dalšímu znejistění. V případě, že má křivka správný průběh, lze ovulaci zjistit jen zpětně. To si řada žen neuvědomuje a mylně pokládá za plodné dny až ty po vzestupu teploty. Pokud tímto způsobem plánuje oplodňující soulož, je pak pravděpodobnost početí velmi nízká. Závěr: Měření bazálních teplot sterilním ženám nedoporučujeme. ■ Diagnostika preovulačního vzestupu LH (komerč ně distribuované ovulační testy) Preovulační vzestup LH je nepřímým důkazem ovulace a umožňuje identifikovat nejplodnější dny – což je den vzestupu LH a následující 2 dny. Komerční testy jsou založeny na průkazu vzestupu LH v moči, a především pokud je odběr proveden odpoledne a večer, velmi dobře koreluje s hladinou v séru. Přesnost, spolehlivost a jednoduchost provedení ovšem kolísá mezi jednotlivými výrobci, k tomu přispívá ještě možná chyba vyšetřujícího. Falešně pozitivní test může být u žen s tonicky zvýšeným LH, jako je tomu u pacientek s PCOS. Závěr: Komerčně distribuované LH testy nejsou pro rutinní diagnostiku sterility přínosem. ■ Biopsie endometria Biopsie endometria s následným histologickým vyšetřením může prokázat sekreční transformaci endometria vlivem progesteronu, a tím pádem lze vyvodit, že ovulace proběhla dobře. Datace endometria za použití tradičních histologických kritérií byla dlouho považována za zlatý standard mezi metodami pro zhodnocení kvality luteální funkce a diagnózu luteální insuficience. Pečlivé studie posledních let však jasně prokázaly, že histologická datace endometria není schopna rozlišit plodné a neplodné ženy, a její použití by mělo být omezeno na ženy, u kterých je podezření na neoplazii či chronickou endometritidu .Závěr: Biopsie endometria není součástí algoritmu vyšetření sterility, používá se pouze v případech, kdy existuje podezření na specifickou patologii.
■ Stanovení progesteronu Zvýšená hladina progesteronu v midluteální fázi (nad 3 ng/ml, konverzní faktor na nmol/l je 3,18) je tradičně považována za spolehlivý průkaz proběhlé ovulace. Odběr by měl být proveden týden před předpokládaným nástupem menstruačního krvácení, tedy u 28denního cyklu optimálně 21. až 22. den cyklu. Zde však narážíme na otázku po smysluplnosti vyšetření. Pokud má žena pravidelné cykly, víme sice přesně, kdy odběr provést, je však zároveň vysoce pravděpodobné, že ovuluje, a tím pádem je přínos stanovení progesteronu pro určení diagnózy velmi malý. Občasné anovulační cykly jsou většinou provázeny opožděním menstruace, vyskytují se však se stejnou frekvencí u žen plodných i neplodných, a nemají proto klinický význam. Naproti tomu pokud žena trpí oligomenoreou, nelze již spolehlivě odběr provést a lze předpokládat, že zastoupení anovulačních cyklů dané pacientky již má na pravděpodobnost početí negativní vliv. Hladina progesteronu se dříve stanovovala také s cílem diagnostikovat insuficientní luteální fázi. Absolutní naměřené hodnoty však již dnes nejsou považovány za relevantní. Vzhledem k tomu, že sekrece progesteronu ze žlutého tělíska probíhá pulzatilně a může v průběhu několika hodin kolísat až v rozsahu sedminásobku, pokládá se za výhodnější řídit se pouze klinickými známkami a za průkaz luteální nedostatečnosti považovat premenstruální špinění či krvácení. Stanovení hladiny progesteronu může tedy ve výsledku pouze ujistit ty pacientky, u kterých předpokládáme normální pravidelnou ovulaci, že tomu tak opravdu je, a tím přispět k jejich uklidnění. Závěr: Hladina progesteronu 22. den cyklu nad 3 ng/ml potvrdí, že k ovulaci došlo. V praxi je toto vyšetření zbytné, protože u pacientek s pravidelným cyklem je pravděpodobnost anovulace velmi malá a u žen s cyklem nepravidelným není jasné, kdy odběr provést.
8.6
Diferenciální diagnostika anovulace
Anovulace se vyskytuje asi u 15 % neplodných párů a je příčinou 40 % případů neplodnosti na straně ženy. Pomocí hladiny FSH a LH zjišťujeme, zda folikuly nezrají proto, že je porušena struktura samotného ovaria, a hypofýza pak produkuje velké objemy gonadotropinů (hypergonadotropní stav), nebo naopak zda došlo k poruše gonadotropní regulace a v systému je gonadotropinů buď relativní (normo-
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS261060