medetomidin Způsoby aplikace medetomidinu. Medetomidin je nejčastěji aplikován intramuskulárně, již méně intravenózně. Netradiční způsoby aplikace se používají sublinguálně ve formě pasty u koní, dále také u šimpanzů.
3.5.2 Klonidin Klonidin je derivát imidazolu. Původně byl syntetizován jako α2-sympatomimetikum a vazokonstringens k dekongesci nosní sliznice. Je příbuzný s nafazolinem. Při klinických zkouškách byl objeven jeho hypotenzní účinek. V průběhu 90. let minulého století se objevily možnosti jeho použití i v dalších oblastech anesteziologie a intenzivní péče.
klonidin Je to parciální agonista α2-adrenergních receptorů, receptorová selektivita α1/α2 je 220. Biologický poločas činí 10–20 hodin. Na plazmatické bílkoviny se váže z 30–40 %. Převážná většina intravenózně aplikovaného klonidinu se vyloučí renálně. Malý díl je metabolizován v játrech. Hlavní metabolit p-hydroxy-klonidin je farmakologicky inaktivní. Biologická dostupnost klonidinu je vysoká i po perorálním podání. Vrcholu plazmatické koncentrace dosahuje za 60–90 min. U malých dětí se podává klonidin také rektálně. Biologická dostupnost i při tomto způsobu podání je vysoká – 95 %. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo za 50 minut od aplikace, biologický poločas byl 12,5 hodin (Lönnqvist et al., 1994). Současné použití. Klonidin se používá mimo schválenou registraci (off-label) především jako adjuvantní látka k místním anestetikům. Systémově bývá využíván k premedikaci anxiózních pacientů s tachykardií a hypertenzí, k potlačení hemodynamické odezvy při intubaci, k vegetativní stabilizaci v průběhu celkové anestezie, ke zmírnění abstinenčních příznaků u osob závislých na etylalkoholu, opioidech, nikotinu a u dalších toxikomanií.
3.5.3 Dexmedetomidin Dexmedetomidin je pravotočivý izomer medetomidinu. Má přibližně dvakrát silnější sedativní a analgetický účinek než racemát. Jeho dávkování je proto poloviční. 98
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS228083
3.5.4 Atipamezol Specifický antagonista α2-sympatomimetik. Antagonizuje centrální i periferní účinky α2-agonistů. Je používán pouze ve veterinární anesteziologii. V experimentech na králících jsme prokázali, že je účinný i při nazální aplikaci. V případě životního ohrožení veterinárního lékaře při náhodné aplikaci vysoké dávky α2-sympatomimetik je možná aplikace atipamezolu u člověka. Atipamezol byl testován v klinických studiích i u dobrovolníků (Huupponen et al., 1995). Základní dávkování u člověka je pětinásobek dávky medetomidinu, tzn. že při dávce 1 μg/kg u člověka vážícího 75 kg podáme na 75 kg 375 μg atipamezolu, což odpovídá při koncentraci 5 mg v 1 ml objemu 0,075 ml.
3.5.5 Experimentální část 3.5.5.1 Medetomidin aplikovaný nazálně u králíka Medetomidin patří mezi silná a vysoce specifická α2-sympatomimetika. Ve veterinární medicíně je podáván většinou intramuskulárně nebo intravenózně. V pokusech u králíka jsme podali medetomidin nazálně a testovali vliv na chování a základní kardiorespirační parametry. V další sérii pokusů nás zajímalo, zda pravotočivý izomer medetomidinu – dexmedetomidin – má srovnatelný vliv na chování a kardiorespirační parametry a zda nazální aplikace atipamezolu v 10. minutě pokusu ovlivní chování a základní kardiorespirační parametry po dexmedetomidinu. Medetomidin 150 μg/kg • Vliv na CNS: Ke ztrátě reflexu polohy došlo za 214,5 ± 122,9 s. Ztráta reflexu polohy trvala ve všech případech déle než 20 minut. Ve 20. minutě byl podán atipamezol v celkové dávce 5 mg i.m. • Tepová frekvence: Klesla z výchozích 244,2 ± 21,8 tepů/min na 182,5 ± 31,7 tepů/min v 1. minutě, aby se v dalších minutách zvýšila na 203,2 ± 32,1 tepů/min ve 3. minutě a 202,7 ± 32,2 tepů/min v 5. minutě. Od této minuty následoval pokles, takže v 10. minutě byla 171,4 ± 32,7 tepů/min, v 15. minutě 157,6 ± 32,4 tepů/min a ve 20. minutě 151,7 ± 35,9 tepů/min. • Saturace hemoglobinu kyslíkem: Klesla z výchozích 99,1 ± 0,9 % na 96,6 ± 4,9 % v 5. minutě a i dále pozvolna klesala, takže byla v 10. minutě 95,8 ± 2,7 %, v 15. minutě 95,4 ± 2,3 % a ve 20. minutě 94,6 ± 2,5 %. • Systolický krevní tlak: Nejprve stoupl z výchozích 106,4 ± 13,9 torrů na 115,3 ± 8,1 torrů ve 3. minutě, aby v dalších minutách klesl, takže byl 104,6 ± 12,6 torrů v 10. minutě. Dále se držel přibližně na stejných hodnotách, takže byl ve 20. minutě 103,4 ± 6,0 torrů. Diastolický a střední arteriální tlak se chovaly podobně. Dexmedetomidin 100 μg/kg – atipamezol 0,5 mg/kg v 10. minutě • Vliv na CNS: Ke ztrátě reflexu polohy došlo za 78,0 ± 26,2 s. Ztráta reflexu polohy byla delší než 20 minut v pěti případech, v pěti případech byla kratší než 20 minut. • Tepová frekvence: Klesla z výchozích 255,6 ± 22,9 tepů/min na 212,7 ± 37,2 tepů/min v 5. minutě a dále klesala, takže byla 202,6 ± 42,1 tepů/min v 10. minutě. Poklesu 99
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS228083
tepové frekvence nezabránila ani aplikace atipamezolu v 10. minutě, takže byla 183,6 ± 36,0 tepů/min v 15. minutě a 173,6 ± 29,9 tepů/min ve 20. minutě. • Saturace hemoglobinu kyslíkem: Z výchozích 99,1 ± 0,9 % klesla na 98,1 ± 1,6 % v 5. minutě a na 97,5 ± 1,5 % v 10. minutě. I po aplikaci atipamezolu nadále klesla, takže byla v 15. minutě 96,7 ± 1,9 % a ve 20. minutě byla 96,8 ± 1,9 %. • Systolický krevní tlak: Stoupl z výchozích 117,7 ± 14,8 torrů na 125,0 ± 20,1 torrů v 5. minutě, aby v dalším průběhu klesl na 111,1 ± 7,1 torrů v 15. minutě a na 113,7 ± 8,5 torrů ve 20. minutě. Diastolický a střední arteriální tlak se chovaly podobně. Souhrnné zhodnocení výsledků Medetomidin vedl ve všech případech ke ztrátě reflexu polohy v průměru za 3,5 ± 2 min. Ztráta reflexu polohy trvala ve všech případech déle než 20 minut. Tepová frekvence velmi výrazně poklesla jako charakteristický účinek α2-sympatomimetik. Systolický krevní tlak nejprve stoupl (vazokonstrikční účinek α2-agonistů) a pak klesl k výchozím hodnotám (centrální vazodilatační účinek α2-sympatomimetik). Dexmedetomidin vedl ke ztrátě reflexu polohy v průměru za 1 min 15 s ± 30 s. Ztráta reflexu polohy trvala v pěti případech déle než 20 minut, takže účinek byl kratší než u medetomidinu. Tepová frekvence klesla méně než po medetomidinu. Systolický krevní tlak opět charakteristicky nejdříve stoupl a pak klesl k výchozím hodnotám. Nazální aplikace atipamezolu v pětinásobné dávce vzhledem k dexmedetomidinu neovlivnila podstatně kardiorespirační parametry, ale došlo ke změlčení sedace.
3.5.5.2 Medetomidin a jeho kombinace s farmaky nazálně u makaka Mezi hlavní klinické účinky α2-sympatomimetik na oběh patří snížení tepové frekvence až bradykardie. Tohoto účinku jsme využili k vyhodnocení, jak rychle se vstřebává medetomidin po nazální aplikaci u makaka imobilizovaného ketaminem. Změny CNS nebylo možné hodnotit, pokusná zvířata již byla imobilizována ketaminem. Ketamin 10 mg/kg i.m. – medetomidin 50 μg/kg bukálně v 10. minutě • Nástup účinku medetomidinu měřený poklesem tepové frekvence (účinek na CNS nešlo hodnotit, viz výše) v první fázi byl rychlý. Již za 3 minuty od aplikace medetomidinu došlo k poklesu z výchozích 206,5 ± 12,3 tepů/min na 158,9 ± 23,0 tepů/min a tento pokles dále pokračoval, takže v 5. minutě byla tepová frekvence 143,8 ± 21,0 tepů/min, v 10. minutě 126,2 ± 15,6 tepů/min, v 15. minutě 115,9 ± 14,3 tepů/min a ve 20. minutě 108,7 ± 15,1 tepů/min. Rozdíly ve výchozí tepové frekvenci ve srovnání s 5. minutou jsou statisticky vysoce významné. • Saturace hemoglobinu kyslíkem: V průběhu celého pokusu se výrazněji nezměnila a byla vždy nad 96 %. • Systolický krevní tlak: Poklesl z výchozích 120,4 ± 12,6 torrů na 109,1 ± 5,6 torrů v 10. minutě a dále se již výrazně neměnil, takže byl ve 20. minutě 109,9 ± 5,1 torrů. Diastolický a střední arteriální tlak se chovaly podobně. Souhrnné zhodnocení výsledků Výsledky ukázaly, že medetomidin aplikovaný nazálně se velmi rychle vstřebal, což se projevilo poklesem tepové frekvence již od 3. minuty od jeho aplikace. Pokles tepové frekvence 100
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS228083