DHEA nmol/l
DHEA-S µmol/l
84 Hormony se vztahem k sexuálním funkcím
Graf 5.4 Pokles DHEA a jeho sulfátu (DHEAS) v plazmě s věkem u mužů pauza – je ovládána hormonálními i nehormonálními vlivy a podobně jako u adrenarché, ani u adrenopauzy přesněji neznáme síly, které řídí oba tyto pro kvalitu života důležité děje. U žen v reprodukčním věku pocházejí přibližně dvě třetiny androgenů z adrenální sekrece, třetina je ovariálního původu. U mužů je nadledvina zdrojem necelé třetiny androgenů. Přitom v periferii dochází k určité přeměně androgenů z těchto zdrojů na hormony androgenně aktivnější. Kvantitativně nejdůležitějším slabým androgenem je dehydroepiandrosteronsulfát (DHEAS), který je téměř výhradně nadledvinového původu. Vnitřní zóny kůry nadledvin jej u žen v reprodukčním věku produkují 3,5–20 mg za den. Jeho hladina v plazmě je výrazně závislá na věku. Koncentrace DHEAS se během menstruačního cyklu příliš nemění a její pokles je sice věkově závislý, ale není zlomově ovlivněna přechodem nebo menopauzou. Nízké hladiny se zjišťují u všech typů adrenální insuficience, u hypopituitarismu, u osob léčených kortikoidy, u chronicky nemocných a u žen na hormonální náhradní terapii. DHEAS a DHEA mohou být v gonádách nebo intracelulárně v periferii konvertovány na silnější androgeny, androstendion nebo testosteron, a dále pak na estrogeny. Dehydroepiandrosteron (DHEA) je u žen z 50 % původu nadledvinového a asi 20 % jej produkuje
theka ovarií. Zbytek pochází z konverze DHEAS v periferii. Celkem jej vzniká za den asi 6–8 mg/den, koncentrace v plazmě u žen se pohybuje v širokém rozmezí 1–75 nmol/l, u mužů 10–50 nmol/l a s věkem významně klesá.
n Spojitost nízkého DHEAS s morbiditou Nízkého vylučování DHEA si před téměř půlstoletím všiml u nás Šonka a došel k závěru, že nízké hladiny tohoto steroidu jsou asociovány s imunitními a metabolickými onemocněními a domníval se, že hlavní úlohu zde má DHEA jako inhibitor glukozo ‑6-fosfát dehydrogenázy. Zájem o deficit DHEAS vzbudila pak znovu zpráva z roku 1986, tzv. Rancho Brenardo Study. Ta v dvanáctiletém sledování v ko munitě důchodců v Kalifornii mimo jiné zjistila, že i když pokles hladin DHEAS postihoval všechny muže, vyšší úmrtnost byla nalézána signifikantně u těch, kteří měli nejnižší hladiny DHEAS. Tento nález o nízkém DHEAS jako rizikovém faktoru pro kardiovaskulární ohrožení způsobil zájem o tento přípravek, který pak byl podtržen řadou pozorování spolu s přijetím DHEA jako „potravinového doplň ku“ podle příslušného zákona (DSHEA – Dietary Supplement and Health Education Act) v USA k volnému prodeji.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS225385
Hormony se vztahem k sexuálním funkcím 85
n Obecné příznivé účinky DHEA(S) Dehydroepiandrosteronu a jeho sulfátu (DHEAS), přestože neúčinkují jako ostatní steroidní hormony prostřednictvím specifických nitrobuněčných receptorů, se připisuje řada příznivých účinků, spočívajících v potlačení, respektive ve zmírnění degenerativních změn, charakterizujících stáří. Typickým znakem pro DHEA(S) je výrazný pokles jeho hladin s věkem. Pomineme-li skutečnost, že DHEA je současně prekurzorem biologicky aktivních hormonálních steroidů, androgenů a estrogenů, a má tedy poměrně slabé účinky těchto steroidů, lze příznivé účinky spojované s DHEA(S) a zjištěné na experimentálních zvířatech charakterizovat jako antikancerogenní, antisklerotické, antidiabetické, antiobesní a imunostimulační, respektive imunoprotektivní (rámeček 5.8). Zvláštní kapitolu představují účinky DHEA(S) v mozku, kde DHEA působí negenomově jako jeden z neurosteroidů. Zvláště imunostimulační, respektive imunoprotektivní působení DHEA(S) se připisuje obecnému antiglukokortikoidnímu působení DHEA(S), kde snad nikoliv DHEA samotný, ale některé jeho metabolity, konkrétně jeho 7-hydroxy deriváty, mohou být lokálně účinnými antiglukokortikoidy. Jiným, dosud méně známým účinkem DHEA je jeho působení jako neurosteroidu. Na vrub tohoto působení lze přičíst opakovaně potvrzený vliv DHEA na pocit dobré pohody. Je to ale oblast, která je výzkumu hůře dostupná, protože na lidech lze účinek neurosteroidů zkoumat jen omezeně a většina běžných laboratorních zvířat používaných pro experimenty není vhodná na zkoumání DHEA(S), protože kvantitativně u hlodavců nemá tento steroid zdaleka takový význam jako u lidí. Obecně lze však říci, že příznivé účinky DHEA(S) u lidí nebyly z hlediska medicíny důkazů zatím dostatečně potvrzeny. Kromě všeobecně udávaného subjektivně lepšího pocitu pohody („well being“) u osob, kterým byl Rámeček 5.8 Z biomedicínského hlediska můžeme příznivé účinky připisované DHEA rozdělit na následující: • antikancerogenní účinky, • antisklerotické účinky, • antidiabetická a antiobezitní působení, • účinky v mozku, antidepresivum, • imunostimulační, respektive imunoprotektivní účinky.
podáván DHEA, existuje řada důkazů, že DHEA ovlivňuje některé funkce mozku. Snížené hladiny DHEA(S) byly zjištěny u pacientů trpících depresí, stejně jako například u dívek s mentální anorexií, ale nikoliv u nemocných Alzheimerovou chorobou. Psychologické testy prováděné u dobrovolníků, kterým byl podáván DHEA nebo placebo, ukázaly, že po DHEA se u většiny probandů zlepšily některé kognitivní funkce, zejména paměť. DHEA(S) má nepochybné antidepresivní účinky. Skutečnost, že se DHEA syntetizuje přímo v mozkových buňkách, a to nezávisle na adrenální sekreci a na stimulaci ACTH, a rovněž zde účinkuje, jej řadí mezi para- případně autokrinně účinné neurosteroidy.
5
5.4.1 Dehydroepiandrosteron a lidská sexualita První upozornil v roce 1973 na vztah mezi zásobením dehydroepiandrosteronem a sexualitou Borghi, když popsal změny sexuálního chování u dospělého muže s adrenální hyperprodukcí DHEA. Ve známé Massachusetts Male Aging Study v roce 1994 byla prokázána inverzní korelace mezi hladinami DHEA u starších mužů a četností poruch erektivity. Frekvence erektilních dysfunkcí u mužů s vyššími hladinami DHEA byla signifikantně nižší. Baulieu et al. při sledování 280 žen a mužů ve věku 60–70 let, kterým podávali 50 mg DHEA/ den per os po dobu 1 roku zjistili, že kromě zlepšení stavu kůže (lepší hydratace, síla epidermis, produkce mazu a pigmentace) a zlepšení kostního obratu u žen, byla signifikantně zvýšena sexuální apetence. Reiter a spol. pacientům s různým typem erektilních dysfunkcí při normálním testosteronu, prolaktinu a PSA a hladinách DHEAS pod 1,5 mikromol/l podával po dobu 6 měsíců DHEA, 50 mg/den p.o. a nalezl významné zlepšení erektivity u mužů s hypertenzí a u erektilních dysfunkcí bez organické etiologie, nikoli však u diabetiků a mužů s neuropatií. Opakovaně bylo v kontrolovaných studiích konstatováno, že u mužů se vliv DHEA na sexuální funkce projevuje podstatně méně než u žen. Snad je pro to důvodem desenzitizace centrálního nervového systému k androgenům během časného vývoje u mužů, jak tuto hypotézu rozvádí Bancroft. Ženy jsou na menší výkyvy hladin androgenů citlivější než muži, ale také je u nich větší variabilita v odpovědi na androgeny. O vlivu DHEA(S) na sexualitu a eventuálně na pocit dobré pohody u mužů není mnoho studií. Pokud
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS225385
86 Hormony se vztahem k sexuálním funkcím
byly provedeny, jsou zaměřeny na vyšší věkové skupiny. Vliv na pocit dobré pohody při suplementaci DHEA byl u mužů o něco méně výrazný než u srovnatelných skupin žen a rovněž sexuální apetence se zlepšovala – pokud vůbec – spíše u žen, než u mužů. U mladších zdravých dobrovolníků, na rozdíl od pacientů s adrenální insuficiencí, zlepšení sexuality po DHEA nebylo pozorováno. Nepotvrzeno zůstalo pozorování Dörnerovo, který při ověřování své teorie o stresových vlivech na genezi homosexuality zjistil, že u homosexuálních mužů jsou zvýšeny hladiny DHEAS a poměr DHEAS k androstendionu v bazálních i ACTH stimulovaných hodnotách. Významně zvýšené byly i hladiny DHEAS u transsexuálů male-to-female.
n DHEA a sexualita u žen Pokud hladiny dehydroepiandrosteronu a dalších androgenů (androstendionu, testosteronu a dihydrotestosteronu) jsou v rozmezí běžném pro dané věkové hladiny, nebyly u mladších ani starších žen zjištěny žádné korelace mezi stupněm sexuální apetence, sexuálním uspokojením nebo častostí pohlavního styku. Poněkud odlišná byla situace u žen se sekundárními poruchami sexuální responzitivity. U nich bylo po několikaměsíčním podávání dehydroepiandrosteronu dosaženo zlepšení v asi 60 % případů. V jiné podobné studii na ženách se sníženou apetencí a abnormálně nízkým cirkulujícím testosteronem bylo dosaženo normální sexuální apetence nebo alespoň částečného zlepšení po podávání 50–100 mg DHEA denně. Skutečnost, že terapeutický význam má teprve dlouhodobější podávání DHEA, potvrzuje i novější metaanalýza, která rozebírá výsledky z celkem 415 zpráv o vlivu podávání DHEA nebo DHEAS na pocit pohody a dochází k závěru, že pozorovatelné zlepšení „well-being“ nebo kognitivních funkcí lze s určitostí prokázat, ale až po několikaměsíční aplikaci steroidu. Ke korekci snížené sexuality zejména u stárnoucích žen se nabízí dehydroepiandrosteron, nejlépe v dávce 50 mg per os nebo transdermálně jako přirozený hormon, který dnes byl již odzkoušen na dostatečně velkých kontrolovaných souborech. Jeho použití u nás však naráží na zábrany při registračním řízení, takže budeme muset asi počkat, než dehydroepiandrosteron přičleníme do endokrinologického léčebného arsenálu nejen jako juvenilizují přípravek a osvědčený lék například pro terapii některých poruch imunity, k substituční léčbě adrenální
insuficience nebo ke zlepšení stavu stárnoucí kůže, ale také jako vhodný lék pro muže v andropauze či jako doplněk estrogenní terapie u těch žen, které trpí nedostatkem sexuálních hormonů a mají některé z výše uvedených příznaků.
5.4.2 Vliv DHEA na struktury samičího vnějšího genitálního ústrojí Ačkoli některé studie sice potvrzují vliv androgenů na libido, sexuální představy a touhy, není jasno, zda se u žen podílejí také na změnách citlivých tkání při sexuálním vzrušení, i když korelaci hladin androgenů se stupněm vaginální lubrikace a vnímavosti prsů při sexuálním dráždění byla zjištěna. U samic experimenálních zvířat se však bezpečně potvrzuje obsazení vaginálních a vulvárních struktur androgenními receptory, jejich nestejná distribuce v proximální a distální části vaginy a řízení vaginální aktivity syntázy oxidu dusnatého a arginázy androgeny. Androgeny – testosteron, dihydrotestosteron, ale také DHEA a 5-androstendiol – působí na oba enzymy opačně než estrogeny. Výsledkem působení na syntézu oxidu dusnatého a jeho dalšího tkáňového efektu je, že androgeny prohlubují relaxaci vaginálního hladkého svalstva při non-adrenergním, noncholinergním spouštění neurotransmiterů a při působení exogenního vasoaktivního polypeptidu, zatímco estrogeny oslabují tento účinek.
5.5 Hormony neurohypofýzy: oxytocin a vasopresin n Oxytocin Je evolučně velmi starým hormonem a jeho funkce v mléčné žláze a děloze je známa více než jedno století. Většina studií v minulosti se soustředila na roli oxytocinu v ženské reprodukci, jeho úloze u muže bylo věnována jen okrajová pozornost. Proto se v povědomí mnoha lékařů, dokonce i endokrino logů, považuje za hormon spíše ženský, ačkoli jeho koncentrace v krvi a mozku obou pohlaví je podobná. Oxytocin působí humorální cestou i na centrální nervové úrovni. Biosyntéza probíhá převážně v supraoptickém a paraventrikulárním jádru hypotalamu, skladován je v neurohypofýze. Oxytocin produkující neurony se projikují do celé řady centrálních oblastí limbického systému, diencefala, mesencefala,
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS225385