2
Základy klinického výskumu
Zaradenie menšieho počtu subjektov, ako je minimálny, má za následok, že klesá pravdepodobnosť potvrdenia pracovnej hypotézy a negatívny výsledok znamená nízku pravdepodobnosť jej vyvrátenia. O takýchto štúdiách hovoríme, že majú nízku silu. Takéto štúdie sú zväčša zbytočným mrhaním zdrojov na ich realizáciu. Majú iba hrubo exploratívny charakter a z výsledkov nie je možné vyvodiť spoľahlivé závery. Naopak, ak sa do štúdie zaradí viac, ako je minimálny počet subjektov, stúpa jej štatistická sila a pozitívny aj negatívny výsledok bude s vysokou pravdepodobnosťou správny. Po istej hranici sa však so stúpajúcim počtom subjektov štatistická sila štúdie zvyšuje už len minimálne. V praxi sa bežne používa štatistická sila 80–90 % a jej prislúchajúci počet subjektov. Pri zaradení väčšieho počtu subjektov ako zodpovedá štatistickej sile 80–90 % tak dochádza k neefektívnemu vynakladaniu zdrojov, t. j. času, energie a financií výskumníkov aj sponzorov a v prípade intervenčných štúdií aj k zbytočnej expozícii subjektov experimentálnej liečbe alebo inferiórnej liečbe. Výpočty minimálneho počtu pacientov pre najčastejšie typy štúdií sú uvedené v nasledujúcom texte (26, 27). Základy štatistiky a vysvetlenia štatistických pojmov sú uvedené v osobitnej kapitole o biomedicínskej štatistike (pozri kapitolu Biomedicínska štatistika). Výpočet minimálneho počtu subjektov pri prierezovej deskriptívnej štúdii Deskriptívne štúdie zisťujú výskyt javu alebo priemerné hodnoty premennej v istej populácii. Niekedy je možné preskúmať celú populáciu, napríklad z celonárodných registrov, alebo ak je počet subjektov nízky a všetky sú známe. V takom prípade, pochopiteľne, nie je potrebný výpočet počtu subjektov. Vo väčšine prípadov však nie je možné odsledovať celú cieľovú populáciu a najprv sa vyberie podskupina celej populácie, ktorá by mala mať čo najreprezentatívnejšie zloženie. V tejto populácii sa zisťuje sledovaný parameter a výsledok sa extrapoluje na celú populáciu, ktorú majú vybrané subjekty reprezentovať. Výpočet minimálneho počtu subjektov pri deskriptívnej štúdii so spojitým výsledkovým parametrom V prípade spojitých parametrov závisí minimálny počet subjektov v štúdii od dvoch faktorov. Prvým je predpokladaná štandardná 98
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS217708
Príprava štúdie
2 1
odchýlka (standard deviation) meraného parametra. Túto je potrebné kvalifikovane odhadnúť na základe pilotných dát alebo predchádzajúcich podobných štúdií. Druhým parametrom je želaný konfidenčný interval (CI – confidence interval) merania, t. j. v akom rozmedzí chceme určiť skutočnú priemernú hodnotu parametra v populácii od nameranej priemernej hodnoty v sledovanom výbere populácie. Konfidenčný interval sa vypočítava zo štandardnej chyby podľa vzorca CI = 1,96* štandardná chyba (SE) (pozri kapitolu Biomedicínska štatistika). Minimálny počet subjektov N potom vypočítame podľa rovnice: N = (1,96 × s/d)2, kde N = minimálny počet subjektov v štúdii, s = predpokladaná štandardná odchýlka meraného parametra vyjadrená absolútnym číslom jednotky merania, d = želaný konfidenčný interval výsledku jedným smerom, vyjadrený absolútnym číslom jednotky merania. Napríklad chceme zistiť priemernú hodnotu body mass indexu (BMI) v dospelej populácii na Slovensku. Z exploratívnej analýzy vieme, že štandardná odchýlka je 2,5 kg/m2 a na úrovni pravdepodobnosti 95 % chceme zistiť skutočnú hodnotu s presnosťou na ± 0,5 kg/m2 (konfidenčný interval v jednom smere = 0,5). Dosadením parametrov zistíme, že potrebujeme odmerať BMI na minimálnom počte subjektov N = 96 a nameraný výsledok sa bude pohybovať v konfidenčnom intervale x ± 0,5. Ak by sme však chceli presnejší odhad BMI napríklad s presnosťou na ± 0,1 kg/m2, minimálny počet subjektov v štúdii stúpne na 2401. Výpočet minimálneho počtu subjektov pri deskriptívnej štúdii s kategorickým výsledkovým parametrom V prípade skúmania výskytu kategorického parametra závisí výpočet minimálneho počtu subjektov od jeho predpokladaného výskytu (p) a opäť od želaného konfidenčného intervalu nášho nameraného výsledku. Minimálny počet subjektov N potom vypočítame podľa rovnice: N = 3,84 × p × (1 – p)/d2,
99
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS217708
2
Základy klinického výskumu
kde N = minimálny počet subjektov v štúdii, p = predpokladaný výskyt parametra vyjadrený desatinným číslom (t. j. 20 % = 0,2), d = želaný konfidenčný interval jedným smerom vyjadrený desatinným číslom (t. j. 5% = 0,05). Pozn: Hodnota 3,84 je výsledok vzorca (Z(1-α/2))2, kde α je želaná hladina pravdepodobnosti. Pre bežne používanú hladinu pravdepodobnosti α = 0,05 je výsledok Z = 1,96Z2 = 3,84. Pre hladinu pravdepodobnosti α = 0,01 je výsledok Z = 2,58 a Z2 = 6,66. Napríklad chceme zistiť výskyt ľavorukosti v populácii. Z exploratívnych analýz predpokladáme, že výskyt ľavorukosti je 5 % a chceme výskyt stanoviť s presnosťou na ± 1 % (konfidenčný interval jedným smerom = 1 %). Do štúdie tak musíme zaradiť 1825 subjektov. Výpočet minimálneho počtu subjektov pri komparatívnych štúdiách Komparatívna štúdia dvoch skupín s analýzou kategorických dát (case-control) Pri komparatívnej štúdii sa porovnáva výskyt sledovaného parametra v dvoch nezávislých skupinách. Pri jednoduchej štúdii s dvomi rovnako veľkými skupinami, napríklad typu case-control, závisí výpočet minimálneho počtu v jednej skupine od predpokladaného výskytu v jednej a druhej skupine a od želaných hladín pravdepodobnosti štatistickej chyby α (pravdepodobnosť skutočného potvrdenia hypotézy) a štatistickej sily štúdie ß (pravdepodobnosť skutočného zamietnutia hypotézy). Predpokladaný výskyt v jednotlivých porovnávaných skupinách je nutné kvalifikovane odhadnúť na základe pilotných dát, alebo na základe podobných predchádzajúcich štúdií. Ak takéto dáta a výskyt javu nie je možné spoľahlivo odhadnúť, je vhodné uskutočniť malú pilotnú exploratívnu štúdiu na malom počte subjektov. Hladiny pravdepodobnosti sa vyjadrujú pomocou tzv. power indexu. Power index je premenná, ktorá je súčtom matematických tabuľkových hodnôt Zα a Zß, ktoré zodpovedajú hladinám pravdepodobnosti štatistickej chyby α a štatistickej sily štúdie ß (pozri popis premenných dole uvedeného vzorca). Minimálny počet subjektov v každej skupine N potom vypočítame podľa rovnice: 100
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS217708