72
Farmakoterapie vnitřních nemocí
Tab. 3.13 Klasifikace a přehled nejčastěji používaných betablokátorů v léčbě hypertenze Generický název
Frekvence podávání
Denní dávka
KARDIOSELEKTIVNÍ BETABLOKÁTORY betaxolol
1× denně
1× 10–20 mg
bisoprolol
1× denně
1× 5−10 mg
atenolol
2× denně
2× 50–100 mg
metoprolol
2× denně (1× denně u retardovaných forem)
100–200 mg amp. i.v. 5 mg, 10−15 mg
nebivolol
1× denně
5−10 mg
NESELEKTIVNÍ BETABLOKÁTORY S ISA bopindolol
1× denně
1–2 mg
KARDIOSELEKTIVNÍ BETABLOKÁTORY S ISA acebutolol
1× denně
200–800 mg
celiprolol
1× denně
200−400 mg
Firemní názvy a výrobci nejčastějších zástupců v ČR (v závorce): betaxolol: LOKREN (Sanofi Synthelabo), BETAXA (Zentiva) bisoprolol: CONCOR (Merck), RIVOCOR (Promed), BISOCARD (ICN), BISOPROLOL-RATIOPHARM (Merckle) atenolol: TENORMIN (AstraZeneca), ATENOLOL AL (Aliud Pharma), ATEHEXAL (Salutas Pharma, Hexal Pharma), ATENOBENE (Merckle) metoprolol: BETALOC (SR, ZOC) (AstraZeneca), VASOCARDIN (SR) (Zentiva), EGILOK (Egis), EMZOK (TEVA) nebivolol: NEBILET (Berlin-Chemie), NEBIVOLOL SANDOZ (Sandoz) bopindolol: SANDONORM (Novartis) acebutolol: SECTRAL (Sanofi-Aventis), ACECOR (Doppel Pharmaceutici), APO-ACEBUTOL (Apotex) celiprolol: TENOLOC (Zentiva) Podrobný seznam registrovaných léků viz číselník Všeobecné zdravotní pojišťovny. ISA – vnitřní sympatomimetická aktivita
Kardioselektivní betablokátory – Kompetitivně antagonizují myokardiální receptory beta1. Vyšší dávky blokují však i receptory beta2. Selektivita je proto výhodná jen tehdy, jestliže účinek nastává již při nízkých dávkách. Nejvyšší index kardioselektivity mají nebivolol, betaxolol a bisoprolol. Neselektivní betablokátory s vnitřní sympatomimetickou aktivitou (ISA) – Tato skupina betablokátorů má současně i vlastní agonistickou aktivitu na receptory beta1, beta2 nebo oba typy beta-receptorů. Tato vlastnost způsobuje menší pokles klidové srdeční frekvence i minutového srdečního výdeje ve srovnání s betablokátory bez ISA. Srdeční frekvence při fyzické aktivitě je však betablokátory s ISA snížena stejně jako betablokátory bez ISA. Betablokátory s ISA mohou vést k menšímu ovlivnění atrioventrikulárního (AV) vedení oproti betablokátorům bez ISA. Betablokátory se silně vyjádřenou ISA nemají kardioprotektivní účinek a nejsou vhodné pro nemocné s ICHS. U těchto
_Farmakoterapie vnitřních nemocí.indb 72
nemocných je proto výhodné používat betablokátory se slabší ISA. Rebound fenomén při náhlém vysazení není u této skupiny popisován. Kardioselektivní betablokátory s vnitřní sympatomimetickou aktivitou – Kombinace kardioselektivity a ISA vede k intenzifikaci vazodilatačních účinků. Proto se léky této skupiny někdy nazývají betablokátory s vazodilatačními účinky. Betablokátory se dělí rovněž na hydrofilní a lipofilní. Lipofilní se metabolizují primárně v játrech. Snadněji pronikají do nitrobuněčného prostoru a do CNS. Hydrofilní jsou eliminovány primárně ledvinami. Některé betablokátory mají stabilizující účinek na akční potenciál srdečních buněk (MSA – membrane-stabilizing activity). Tento účinek se však uplatňuje pouze v 50−100násobně vyšších koncentracích, než jsou terapeutické koncentrace. Vlastnost MSA se však může klinicky uplatnit v případě intoxikace betablokátory.
22.4.2010 19:04:09 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS214512
Farmakoterapie arteriální hypertenze
Účinky betablokátorů Betablokátory vedou k poklesu krevního tlaku již během prvních dnů léčby, plného účinku je však dosaženo až po 2–3 týdnech podávání. Pokles tlaku je stejný vleže i vstoje. Betablokátory proto nevyvolávají posturální hypotenzi. Jejich podávání vede k omezení působení stresu na kardiovaskulární systém. Terapeutická odpověď i vedlejší účinky bývají individuální a nemusejí být přímo závislé na dávce. Je proto výhodné zahájit léčbu menšími dávkami, které dle odpovědi zvyšujeme v průběhu 3–4 týdnů. Metabolické účinky – Podávání betablokátorů bez ISA vede obvykle k mírnému zvýšení koncentrace triacylglycerolů a snížení koncentrace HDL-cholesterolu, zejména frakce HDL2. Koncentrace celkového cholesterolu či LDL-cholesterolu se však obvykle nemění. Tyto nežádoucí metabolické účinky mohou být vyvolány jak neselektivními, tak i kardioselektivními betablokátory. Podávání betablokátorů s ISA koncentrace lipidů neovlivňuje, a je proto výhodné u nemocných s dyslipidemií. Podávání betablokátorů dle metaanalýz zvyšuje riziko vzniku diabetes mellitus. Inzulinem indukovaná hypoglykemie s vyplavením katecholaminů, následnou glykogenolýzou v játrech a normalizací glykemie závisí na stimulaci receptorů beta2. Neselektivní betablokátory blokují tyto glykogenolytické účinky katecholaminů,
73
a nejsou tedy vhodné u hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu. Betablokátory obecně mohou tlumit klinické projevy hypoglykemie, což se může nepříznivě projevit zvláště u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus 1. typu. Sekrece inzulinu je navíc snižována blokádou receptorů beta2. Proto je podávání neselektivních betablokátorů u hypertoniků s diabetem nevhodné. Kardioselektivní betablokátory ovlivňují metabolickou reakci na hypoglykemii podstatně méně a nedochází po nich k hypoglykemii indukované zátěží. Při léčbě hypertenze u nemocných s diabetes mellitus 2. typu jsou tedy vhodnější kardioselektivní betablokátory.
3
Indikace Betablokátory jsou vhodné jak pro monoterapii, tak i pro kombinační léčbu hypertenze. Vhodné indikace představují ischemická choroba srdeční, stav po infarktu myokardu, angina pectoris (kromě vazospastické), srdeční selhání (jen metoprolol ZOK, karvedilol, bisoprolol a nebivolol), tachyarytmie, těhotenství a feochromocytom (po předchozím podání alfablokátorů). Betablokátory jsou jedním ze základních léků v terapii hypertenze. Volba určitého přípravku závisí na typu hypertenze a popřípadě také na přidružených onemocněních (tab. 3.14). Je třeba zdůraznit jejich léčebný význam při hypertenzi a současné ICHS: spolu s inhibitory
Tab. 3.14 Volba jednotlivých betablokátorů v konkrétních situacích Indikace
Typy betablokátorů
ICHS, stav po infarktu myokardu
BB lékem volby, s výjimkou BB se silnou ISA
ICHS, angina pectoris (ne vazospastická)
BB
snížená funkce LK, chronické srdeční selhání
karvedilol, metoprolol ZOK, bisoprolol, nebivolol
dyslipidemie
BB s ISA
supraventrikulární a ventrikulární arytmie
BB bez ISA
diabetes mellitus 2. typu
kardioselektivní BB, BB s ISA
ICHDK
kardioselektivní BB s ISA
ledvinné selhání
BB s ISA, kardioselektivní BB, redukované dávky dle způsobu eliminace a GF
deprese
BB s ISA, BB s nízkou lipofilitou
migréna
BB bez ISA
peroperační hypertenze
esmolol i.v.
peroperační supraventrikulární tachykardie
esmolol i.v.
těhotenství
kardioselektivní BB
Poznámka: Léčbu betablokátory při srdečním selhání zahajuje a řídí kardiolog.
_Farmakoterapie vnitřních nemocí.indb 73
22.4.2010 19:04:09 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS214512
74
Farmakoterapie vnitřních nemocí
ACE jsou jedinými antihypertenzními léky schopnými významně snížit kardiovaskulární riziko u pacientů po infarktu myokardu. Kardioselektivní betablokátory jsou rovněž indikovány u hypertenze s hyperkinetickou cirkulací a u hypertenze v těhotenství. V posledních letech se ukazuje, že některé betablokátory (karvedilol, bisoprolol, metoprolol ZOK, nebivolol) zlepšují prognózu nemocných s chronickým srdečním selháním. Při zahajování podávání u nemocných s chronickým srdečním selháním používáme co nejnižší dávky, které jen zvolna zvyšujeme (podrobně viz kap. 1.2 Srdeční selhání). Tuto léčbu BB u srdečního selhání by měl zahajovat a řídit kardiolog.
Kontraindikace Betablokátory všech typů mohou vést k bronchospazmu, a jsou proto kontraindikovány u všech nemocných s asthma bronchiale a chronickou obstrukční plicní nemocí. Kardioselektivní betablokátory lze opatrně podávat v malých dávkách u nemocných s mírnějšími formami chronické obstrukční plicní nemoci za předpokladu současné léčby beta2-agonisty. Kardioselektivní betablokátory neantagonizují bronchodilatační účinky beta2-agonistů a podávání beta2-agonistů nevede ke snížení antihypertenzního účinku BB. Betablokátory jsou kontraindikovány rovněž při sinusové bradykardii (srdeční frekvence méně než 50 tepů/min.), sinoatriálním bloku a při atrioventrikulární blokádě II. nebo III. stupně bez předchozího zajištění kardiostimulátorem. Dalšími kontraindikacemi jsou vazospastická forma anginy pectoris a myasthenia gravis. Podávání betablokátorů v monoterapii je kontraindikováno u nemocných s feochromocytomem nebo podezřením na toto onemocnění (hypertenzní peaky, hypertenzní krize). U těchto nemocných je nezbytné předchozí a poté současné podávání blokátorů periferních alfa-receptorů. Podávání samotných betablokátorů může vést ke zvýšené dostupnosti alfa-receptorů a precipitovat vznik hypertenzní krize. Náhlé přerušení léčby betablokátory může u některých nemocných s ICHS vést k tzv. rebound fenoménu se zhoršením anginózních obtíží, vznikem infarktu myokardu nebo až náhlou smrtí. Ostatní nemocní bez současné ICHS mohou mít známky zvýšené beta-adrenergní stimulace, vedoucí až k hypertenzní krizi. Rebound fenomén se neobjevuje u betablokátorů s ISA a podle některých zpráv ani u jiných betablokátorů s delším plazmatickým poločasem. U betablokátorů bez ISA je proto doporučováno pozvolné přerušování léčby.
_Farmakoterapie vnitřních nemocí.indb 74
Nežádoucí účinky Nejčastěji se objevuje únava a poruchy spánku, způsobené snad průnikem lipofilních betablokátorů do CNS. Nežádoucí kardiovaskulární účinky zahrnují hypotenzi, bradykardii, poruchy AV vedení a vyvolání spazmu koronárních tepen. Obávanou komplikací je bronchokonstrikce. Dlouhodobé podávání betablokátorů může u některých nemocných vést k mírnému přírůstku hmotnosti. Jako další nežádoucí účinky se mohou objevit závratě, svalová slabost, klaudikace, parestezie, suchost v ústech a nauzea. Výskyt impotence po betablokátorech bývá zveličován – týká se především neselektivních betablokátorů a podle srovnávacích studií je jen nevýznamně vyšší než v placebové skupině.
Interakce betablokátorů Snížení antihypertenzního účinku: nesteroidní antirevmatika (NSA), rifampicin, fenobarbital. Zvýšení antihypertenzního účinku: další třídy antihypertenziv, cimetidin, chinidin, fenylpropranolamin, efedrin, adrenalin. Potenciace bradykardie: antiarytmika jiných tříd, digoxin, verapamil, diltiazem. Maskování hypoglykemie: inzulin. Zesílení neuromuskulární blokády: tubokurarin. Potenciace deprese: centrálně působící látky – metyldopa, klonidin. Zvýšení sérových hladin teofylinu, lidokainu a chlorpromazinu v důsledku ovlivnění jaterní clearance.
3.5.3 Blokátory kalciového kanálu Mechanizmus účinku Blokátory kalciového kanálu (BKK) jsou heterogenní skupinou látek blokujících průnik Ca2+ do buněk hladkého svalstva cév a myokardu. Společné jim je to, že mění kinetiku otevírání a zavírání kalciových kanálů (především typu L) buněčných membrán. Tento mechanizmus vede k dilataci v systémovém i koronárním řečišti a k poklesu periferní cévní rezistence s následným poklesem TK. Blokátory kalciových kanálů nevedou k poklesu TK u normotoniků a neovlivňují hladiny reninu. Vedou k významné regresi hypertrofie levé komory srdeční. Vedle toho v různé míře působí na myokard a převodní srdeční systém, kde verapamil a diltiazem vedou
22.4.2010 19:04:09 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS214512