Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii
7
diovaskulární onemocnění, alergie, rekurentní infekce, plicní a jaterní choroby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat anamnéze divertikulitidy, která je spojena s vyšším rizikem gastrointestinálních perforací při léčbě tocilizumabem. Vzhledem k tomu, že současná léčba glukokortikoidy zvyšuje riziko nežádoucích účinků, se doporučuje dávky snížit na minimum, případně glukokortikoidy zcela vysadit. Stejně jako u jiných biologik je součástí vyšetření před zahájením léčby screening virových hepatitid a tuberkulózy. Nemocní by měli být očkováni podle platných doporučení, nejlépe před zahájením léčby tocilizumabem. V průběhu léčby je kontraindikováno podání živých očkovacích látek. Ženy v reprodukčním věku by měly užívat účinnou antikoncepci v průběhu a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby tocilizumabem. Případné nasazení hypolipidemik u nemocných léčených tocilizumabem by se mělo řídit výší celkového kardiovaskulárního rizika, a ne pouze lipidogramem. Literatura De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012; 367:2385–2895. Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in metho trexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis 2013; 72:43–50. Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67:1516–1523. Fleischmann RM, Halland AM, Brzosko M, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage and improves physical function in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate: LITHE study 2-year results. J Rheumatol 2013; 40:113–126.
Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013; 381:1541–1550. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease‑modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008; 58:2968–2980. Choy E. Inhibiting interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep 2008; 10:413–7. Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010; 69:88–96. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829. Schoels MM, van der Heijde D, Breedveld FC, et al. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and meta-analysis informing a consensus statement. Ann Rheum Dis 2013; 72:583–589. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind, placebo‑controlled, randomised trial. Lancet 2008; 371:987–997. Smolen JS, Schoels MM, Nishimoto N, et al. Consensus statement on blocking the effects of interleukin-6 and in particular by interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis and other inflammatory conditions. Ann Rheum Dis 2013; 72:482–492. Yokota S, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008; 371:998–1006.
82 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS206543
8 Anakinra Pavla Doležalová, Kateřina Jarošová
Interleukin-1 (IL-1) je silným prozánětlivým cytokinem, který hraje důležitou roli v mechanizmech vrozené i získané imunity. Jeho hlavním zdrojem jsou aktivované makrofágy, může však být tvořen i neutrofilními leukocyty, buňkami epitelu i endotelu. V cirkulaci se IL-1 vyskytuje ve dvou izoformách: IL-1α a IL-1β. Jeho sekrece vyžaduje dva podněty: signalizace prostřednictvím toll-like receptorů (TLR) indukuje genovou expresi a syntézu inaktivního prekurzoru IL-1 (proIL-1); druhý signál pak spustí zpracování a sekreci cytokinu. Přeměna proIL-1 na biologicky účinný cytokin IL-1β je zprostředkována enzymem kaspázou 1, jejíž aktivní forma vzniká působením multiproteinového intracelulárního komplexu označovaného jako inflamazom. Na buněčných membránách existují dva typy receptorů pro IL-1 (IL-1R). Receptor I je konstitučně exprimován na řadě buněčných typů a zprostředkuje intracelulární přenos signálu po navázání solubilního IL‑1. Následná aktivace kinázy asociované s IL-1R (IRAK) vede v konečném důsledku k aktivaci transkripčních faktorů NF-κB a AP-1. Receptor typu II se exprimuje až po buněčné aktivaci a postrádá cytoplazmatickou část. Proto vazba IL-1 na něj nevede k přenosu signálu. V soutěži s receptorem typu I funguje jako regulační faktor biologických funkcí IL-1. Druhým regulačním mechanizmem je produkce proteinu strukturálně blízkého IL-1 v makrofázích, který se váže na stejné receptory, ale je biologicky inaktivní: antagonista IL-1R (IL-1Ra). Význam IL-1 v etiopatogenezi zánětlivých onemocnění je podložen řadou experimentálních i klinických studií. IL-1 stimuluje synoviocyty a chondrocyty k produkci zánětlivých mediátorů (např. prostaglandinů) a metaloproteináz, které vedou k destrukci chrupavky a kostním erozím u revmatoidní artritidy (RA). IL-1 také zvyšuje expresi RANK ligandy a vede tak k diferenciaci a aktivaci osteoklastů a ke kostní destrukci. Působením na endoteliální buňky stimuluje tvorbu a produkci interleukinu 6 (obr. 8.1). Inkubace periferních mononukleárů zdravých dárců se sérem pacientů se sys-
témovou juvenilní idiopatickou artritidou (sJIA) vedla k upregulaci transkripce genů vrozené imunity, včetně několika členů rodiny IL-1. Zvýšená exprese velké části těchto genů byla prokázána i přímo v mononukleárech pacientů se sJIA. Tento jev byl dále potvrzen na proteinové úrovni nálezem významně zvýšené produkce IL-1β, a to jak buňkami zdravých dárců stimulovanými sérem pacientů s aktivním onemocněním ve srovnání se stimulací zdravým sérem, tak nespecificky stimulovanými mononukleáry pacientů se sJIA ve srovnání s mononukleáry zdravých dárců. Nadprodukce IL-1 byla dále prokázána u řady autoinflamatorních onemocnění. Typickým příkladem jsou stavy spojené s mutacemi genu kódujícího protein kryopyrin (NLRP3), který je součástí inflamazomu. In-vitro studie ukazují, že tyto mutace způsobují zvýšení funkce s výslednou konstitutivní
IL-6
játra
bílkoviny akutní fáze
endoteliální buňky
IL-1β
mozek
hypotalamus termoregulační centrum
horečka
B-lymfocyty kosti klouby kostní resorpce
kostní dřeň
neutrofily
zánětlivé molekuly
trombocyty destrukce chrupavky
T-lymfocyty
Obr. 8.1 Fyziologické účinky IL-1 (podle Lachmann HJ, et al. 2008)
83 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS206543
Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii aktivitou inflamazomu, vedoucí ke zvýšení produkce IL-1 nezávisle na přítomnosti druhého signálu.
8
8.1 Mechanizmus účinku a farmakokinetika Anakinra je lidskou rekombinantní formou protizánětlivého proteinu IL-1Ra, produkovanou biotechnologií na Escherichia coli. Vazbou na receptory pro IL-1 na buněčné membráně brání jejich interakci s IL-1 a následnému spuštění buněčné signalizace (obr. 8.2C). Absolutní biologická dostupnost anakinry po subkutánním podání dávky 70 mg zdravým subjektům je 95 %. Faktorem limitujícím rychlost vymizení anakinry z plazmy po subkutánní injekci je absorpční proces. U subjektů s RA bylo maximální plazmatické koncentrace anakinry dosaženo za 3–7 hodin po subkutánní aplikaci. Koncentrace v plazmě se snižovala bez patrné distribuční fáze a terminální poločas se pohyboval od 4 do 6 hodin. U pacientů s RA nebyla zaznamenána žádná neočekávaná kumulace anakinry po každodenní subkutánní aplikaci dávek po dobu až 24 týdnů. Pro dosažení biologického efektu je potřeba průměrná rovnovážná koncentrace (Css) anakinry 0,4 mg/ml. Anakinra je vylučována zejména glomerulární filtrací, proto by neměla být podávána pacientům s významným snížením renálních funkcí. Farmakokinetické studie ukazují, že děti s hmotností nižší než 10 kg mohou potřebovat vyšší dávkování.
8.2 Indikace a dávkování V kombinaci s metotrexátem je anakinra indikována k léčbě revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný metotrexát. Dále je indikována dospělým, dospívajícím, dětem a kojencům ve věku 8 měsíců a starším s hmotností 10 kg nebo větší k léčbě periodických syndromů asociovaných s kryopyrinem (kryopyrinopatie, CAPS), včetně multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) / chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (CINCA), Muckleova-Wellsova syndromu (MWS) a familiárního chladového autoinflamatorního syndromu (FCAS). I přes dlouhodobou evropskou registraci (od roku 2006) nemá anakinra u nás dosud stanovenu úhradu v žádné z uvedených indikací. Mezi zatím neschválené indikace anakinry patří především systémová forma JIA a Stillova choroba dospělých a makrofágy aktivující syndrom komplikující systémová zánětlivá onemocnění. Výraznou terapeutickou účinnost má anakinra u nověji objevené jednotky DIRA (Deficiency of IL-1R Antagonist) a syndromu PAPA (Pyogenic Arthritis Pyoderma gangraenosum Acne). K onemocněním, u kterých se ukazuje možný příznivý efekt anakinry, patří další periodické horečky, zejména syndrom hyper IgD (Mevalonate Associated Periodic Syndrome, MAPS), TRAPS (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome) a Schnitzlerův syndrom. Anakinra byla účinná i u terapeuticky rezistentní Behçetovy choroby, familiární středomořské horečky a idiopatické rekurentní perikarditidy.
A
B
C
D
přenos signálu nativně
blokáda vazbou IL-RA
blokáda vazbou anakinry
blokáda vazbou canakinumabu
canakinumab
anakinra
Obr. 8.2 Mechanizmus účinku blokátorů interleukinu-1 (podle Lachmann HJ, et al. 2008) IL-1RA – antagonista receptoru pro IL-1, IL-1RAcP – IL-1 receptor akcesorní protein
84 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS206543