Familiární hypercholesterolemie
vším heterozygotní formě, pacienti netolerující statiny, pacienti ve vysokém riziku KVO a další). Studie pak probíhají jak v monoteraii, tak především v případech, kdy je PCSK9i přidán jako „on top“ terapie ke statinu. Jsou již ukončené i studie proti ezetimibu. Je až neuvěřitelné, nakolik jsou výsledky konzistentní. LDL-C se snižuje prakticky vždy o 50–70 % v jakémkoliv léčebném režimu. Léčba (subkutánní injekce v týdenním či dvoutýdenním intervalu) je velmi dobře tolerována a výskyt nežádoucích účinků obvykle odpovídá placebu. Dosavadní výsledky jsou krátkodobé, nejdelší studie trvaly 52 týdnů a jedna z provedených studií – Oddyssey long term – 78 týdnů. Nelze proto zatím požadovat redukci počtu KV příhod. Prosím čtenáře o velmi, skutečně velmi opatrnou interpretaci dále uvedeného. Je fakt, že analýza studie Oddyssey long term prokazuje nejen pozitivní KV trend, ale i statisticky významnou redukci KV příhod (dokonce o více než 50 %). Přesto se jedná o malá čísla a krátkodobé podávání. Na konečné zhodnocení vlivu této skupiny léků na KVO si musíme počkat na výsledky megastudií Odyssey outcome a Fourier. V této chvíli možná vedlejším, nicméně velmi příznivým účinkem léčby je snížení koncentrace Lp(a), které dosahuje 20–30 %. Pro přehlednost a zjednodušení pohledu na léčbu inhibitory PCSK9 si dovoluji prezentovat několik grafů z klinických studií s evolocumabem a alirocumabem. Dosud nejdelší studií s evolocumabem, jejíž výsledky jsme publikovali v NEJM v létě 2014, je studie DESCARTES. Obrázky 4.15–4.17 dokumetují rychlý a setrvalý, stabilní pokles LDL-C po dobu 52 týdnů. Léčba je steně efektivní, jestli je pacient léčen monoterapií evolocumabem, kombinací se statinem v různé dávce, nebo dokonce kombinací s ezetimibem. Je také patrné, že nemocní léčení evolocumabem dosahují ve vysokém procentu cílových hodnot LDL-C. Následující Obrázky 4.18–4.21 dokumentují výsledky dosažené s alirocumabem u nemocných s FH. Pokles LDL-C je rychlý, mohutný a stabilní. Nemocní dosahují cílových hodnot LDL-C a navíc je třeba zdůraznit, že inhibitory PCSK9 pozitivně ovlivňují nejen LDL-C, ale i další lipidové parametry, především Lp(a). 99
Familiarni_hypercholesterolemie_2015.indd 99
3.3.2015 8:02:20 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS205363
UC LDL–C Percent Change from Baseline, Mean (± SE)
Familiární hypercholesterolemie
20 10 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70 –80
6.0 %
–51.5 % Number of patients: 302 294 599 582
Baseline
264 542
Week 12
Week 52
Study Week Placebo QM (N=302)
Evolocumab 420 mg QM (N=599)
FAS = Full analysis set, UC = Ultracentrifugation
Obrázek 4.15 DESCARTES: % pokles LDL–C po 52 týdnech léčby evolocumabem
Overall Mean Percent Change in UC LDL–C
20
Diet Alone
Atorvastatin 10 mg
Atorvastatin 80 mg
10
Atorvastatin 80 mg + Ezetimibe 10 mg
0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70
Placebo
Evolocumab
Treatment Difference
Error bars represent standard error for treatment difference Treatment difference are least squares mean derived from a repeated measures model
Obrázek 4.16 DESCARTES: % Změna LDL–C po 52 týdnech léčby 100
Familiarni_hypercholesterolemie_2015.indd 100
3.3.2015 8:02:20 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS205363
Familiární hypercholesterolemie LDL–C < 70 mg/dL at Week 52
100 90
90 %
84 %
80
81 %
82 % 67 %
70 60 50 40 30 20 10 0
6%
5%
3% Diet Alone
Diet + Atorvastatin 10 mg
Placebo
Diet + Atorvastatin 80 mg
Evolocumab
11 %
6%
Diet + Atorvastatin 80 mg + Ezetimibe 10 mg
Total
Obrázek 4.17 DESCARTES: Dosažení cílových hodnot LDL–C
LS mean (SE) % change from baseline to
Primary Endpoint: Percent Change from Baseline to Week 24 in LDL–C All patients on background max–tolerated statin ±other lipid–lowering therapy
FH I
20
9.1 %
0 N=322
–20
–40
–60
N=163
N=166
–48.7 %
–48.8 %
LS mean difference (SE) vs. placebo:
N=81
38.6% had dose increase at W12
43.4% had dose increase at W12
–30
–50
Placebo 2.8 %
10
–10
Alirocumab
FH II
−57.9% (2.7) P<0.0001
−51.4% (3.4) P<0.0001 Intent–to–treat (ITT) Analysis
Obrázek 4.18 Alirocumab signifikantně snižuje LDL-C u nemocných s FH 101
Familiarni_hypercholesterolemie_2015.indd 101
3.3.2015 8:02:21 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS205363