80 Moderní gynekologie Tab. 6.1 Hormonální obrazy amenorey Amenorea
Estradiol
Gonadotropiny
Prolaktin
Androgeny
hypotalamická
normální až nízký
normální až nízké
normální až nízký
normální až nízké
hyperprolaktemická
normální až nízký
normální až nízké
vysoký až velmi vysoký
normální až nízké
hypergonadotropní
nízký
vysoké až velmi vysoké, FSH > LH
normální
normální
hyperandrogenní
normální až mírně zvýšený
normální, LH > FSH
normální až mírně zvýšený
vysoké
•• Hyperprolaktinemické poruchy cyklu jsou charakterizo vány vysokou hladinou prolaktinu, když hladina estradiolu, androgenů a gonadotropinů je normální nebo nízká. Jako „příčina“ bývá udávána zvýšená hladina prolaktinu. Fak tickou příčinou je však především rozlada hypotalamické regulace produkce gonadoliberinu (hypoaktivita dopami nergního systému), zvýšená hladina prolaktinu je jejím ukazatelem, nikoli vlastní příčinou poruchy cyklu. •• Hyperandrogenní poruchy cyklu jsou charakterizovány vysokou hladinou androgenů. Hladina estradiolu je normál ní nebo zvýšená, hladina gonadotropinů je normální, LH obvykle převyšuje FSH, může být mírné zvýšení hladiny prolaktinu. Typickým představitelem je syndrom polycys tických ovarií (dříve Steinův-Leventhalův syndrom, dnes je ražen termín hyperandrogenní syndrom). Obdobný obraz však vznikne i při nadprodukci adrenálních androgenů. •• Hypergonadotropní poruchy cyklu jsou charakterizovány zvýšenou hladinou gonadotropinů, FSH je obvykle vyšší než LH. Za normální je pokládána hladina FSH < 10 IU/l. Při hladině FSH 10–40 IU/l se mluví o tzv. skrytém ova riálním selhání. Může být přítomen pravidelný cyklus, dokonce i ovulace, ale prognóza quo ad fertilitatem je už špatná. Hladina > 40 IU/l znamená postmenopauzu; pokud se zjistí u ženy mladší 40 let, jde o tzv. předčasné selhání ovariální funkce (starší termín „climacterium praecox“ je dnes opuštěn, víceméně z důvodů ideologických). Jiné hormonální obrazy se objevují vzácně. Diferenciálně dia gnosticky mohou zavést dvě situace, pokud se na ně nemyslí: •• Laktační amenorea je provázena sníženými nebo normál ními hladinami steroidů, zvýšenou nebo normální hladinou prolaktinu, relativním vzestupem hladiny FSH ve srovnání s hladinou LH. •• Při nepředpokládané časné graviditě zachytíme vysokou hla dinu estradiolu, normální hladinu androgenů a velmi nízkou hladinu gonadotropinů, může být zvýšený prolaktin.
6.5.3 Poruchy menstruačního cyklu podle místa vzniku 6.5.3.1 Kryptomenorea Příčinou kryptomenorey (nepravé amenorey, amenorrhoe spuria) je neprůchodnost odvodných pohlavních cest. V endo metriu nastává normální sekreční fáze následovaná normál ním odlučováním, krev však nemůže odtékat. Podle místa blokády pak vzniká hematokolpos, hematometra, později hematosalpingy, je zvýšené riziko vzniku endometriózy. Kli
nické příznaky – kromě vymizení menstruace (sekundární porucha), případně nenastoupení menstruace při normálním vývoji sekundárních pohlavních znaků (primární porucha) – spočívají v cyklických bolestech v podbřišku (nemusí však být zcela pravidelné). Překážka může být na různých úrovních. Příčinou primární poruchy jsou hymen inperforatus nebo příčné septum pochvy, případně úplné chybění pochvy. Sekundární porucha někdy nastává po operacích děložního čípku (konizaci) s následným uzavřením děložního hrdla. Diagnóza spočívá v gynekologickém vyšetření. Jde-li o uzávěr děložního hrdla po konizaci, nemusí to být z ru tinního vyšetření zřejmé, ultrazvuk dělohy však ukáže dě ložní dutinu vyplněnou nehomogenním obsahem, což spolu s anamnézou vede ke správné diagnóze. Terapie spočívá v operační úpravě poměrů. Diagnostický problém může nastat v případě zdvojení pochvy, kde je neprůchodná pouze jedna její polovina. Klinicky se ma nifestuje jako tumor nejasné povahy vedle dělohy (hemihemato kolpos). Terapie je operační, zde obvykle exstirpace neprůchodné části pochvy.
6.5.3.2 Děložní příčiny poruch menstruačního cyklu n Primární amenorea Příčinou primární amenorey může být vrozená aplazie (nebo i těžká hypoplazie) dělohy, nezřídka spolu s aplazií pochvy – Rokitanského syndrom, též syndrom Rokitanského-Küsterův-Hauserův.
n Sekundární amenorea a hypomenorea Odhlédneme-li od úmyslné ablace endometria v rámci léčby hypermenorey, přicházejí v úvahu dva stavy. Tuberkulóza endometria – Jedná se o vzácné onemoc nění, jehož důsledkem může být ireverzibilní destrukce en dometria. Diagnóza je histologická. Ashermanův syndrom – Ashermanův syndrom je post traumatickým poškozením endometria. Příčina spočívá ob vykle v briskní kyretáži, nejčastěji po porodu nebo potratu. Mohou vzniknout intrauterinní adheze (které jsou však častěji provázeny hypomenoreou) až úplná destrukce endometria (případně i bez adhezí), která pochopitelně amenoreou pro vázena je. Diagnóza je hysteroskopická, současně se provede
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS205053
Gynekologická endokrinologie 81 rozrušení adhezí s následným dočasným zavedením nitrodě ložního tělíska. Do této skupiny by náležela i sekundární amenorea či hypome norea při zavedeném nitroděložním systému s levenorgestrelem. Toho lze využít nejen jako antikoncepční pomůcky, ale i k léčbě hypermenorey jakéhokoli původu.
n Hypermenorea a menoragie Hypermenorea a menoragie mohou být způsobeny patologic kými stavy dělohy, které zvětšují plochu endometria a/nebo snižují kontraktilitu dělohy. Nejčastější příčinou je myomatóza dělohy; ostatní možnos ti pouze vyjmenujeme: adenomyóza, polyp endometria, hyper trofie myometria, vaskulární malformace dělohy. Menoragií se může projevit i (ve fertilním věku vzácný) adenokarcinom endometria. Vzácnější jsou „funkční“ příčiny, ostatně těžko diagnosti kovatelné a obvykle řazené do „idiopatické hypermenorey“: lokální koagulační defekty, poruchy metabolismu prostaglan dinů či lokální produkce cytokinů, abnormality matrixových metaloproteáz. Na děložní úrovni působí i důsledky koagulačních poruch. Mohou být vrozené (von Willebrandova nemoc, idiopatická trombocytopenická purpura) i získané (aplastická anemie, leukemie, vážné poruchy jater, sepse).
6.5.3.3 Ovariální příčiny poruch menstruačního cyklu n Vrozené poruchy ovaria Při vrozených poruchách ovaria je obvyklá primární ameno rea, někdy se však může objevit i menstruační cyklus, větši nou s předčasným selháním ovarií. Dysgenetická gonáda je tvořena pouze vazivovou lištou, germinativní složka chybí. Nejčastějším případem je Turnerův syndrom (karyotyp 45,X0), podstatně vzácnější je tzv. čistá gonadální dysgeneze (karyotyp 46,XX) a Swyerův syndrom (karyotyp 46,XY). V případech chromozomální mozaiky mohou být přítomny ojedinělé folikuly a zcela ra ritně byla při mozaice 45,X0/46,XX popsána i otěhotnění. Hormonální obraz odpovídá hypergonadotropní amenorei. Tak zvaná smíšená dysgeneze gonád je termín pro stav, kdy u fenotypické ženy je na jedné straně přítomna dysgenetická gonáda, na druhé straně varle. Hormonální obraz je modifiko ván zvýšenou hladinou androgenů. Dysgenetické varle je nutno odstranit pro vysoké riziko maligního zvratu.
n Poruchy ovariálních receptorů a enzymů Chybění receptorů pro FSH charakterizuje syndrom Savageové. V ovariu jsou přítomny pouze primordiální a primární folikuly. Stejný histologický obraz vzniká při deficitu enzymů podílejících se na tvorbě estrogenů. Při deficitu receptorů pro LH se histologicky najdou antrální folikuly.
n Získané poruchy ovaria Klimakterium a postmenopauza – Klimakterium a postme nopauza představují fyziologickou ovariální amenoreu, způ sobenou ztrátou schopnosti ovaria reagovat na gonadotropní stimulaci. Za dolní hranici normy pro fyziologickou meno pauzu se pokládá 45 let. Nastane-li dříve, mluvíme o předčas ném ovariálním selhání. Hormonální obraz je představován hypergonadotropní amenoreou. Selhání produkce estrogenů ovariem vede ke zvýšení hladiny gonadotropinů. Za hranici, která definuje postme nopauzu, je uznávána hladina FSH > 40 IU/l. Je-li u dosud menstruující ženy hladina FSH > 10 IU/l (v časné foliku lární fázi, tj. druhý den od začátku menstruace), mluvíme o tzv. skrytém ovariálním selhání. Cyklus může být i nor mální, může docházet k ovulaci, nicméně prognóza quo ad fertilitatem je špatná. Pluriglandulární autoimunitní insuficience – Insuficien ce postihuje nejen ovarium, ale i další žlázy s vnitřní sekrecí. Je-li postiženo pouze ovarium, je rozlišení od „normálního“ předčasného klimakteria v běžné praxi nemožné. Hormonální obraz je stejný jako u jiných ovariálních poruch, tj. hypergo nadotropní amenorea. Terapeuticky lze zkusit imunosupresiva, výsledky léčby jsou však všeobecně špatné. Nicméně někdy může dojít k překvapivé spontánní úpravě, a to i po letech. Jiné příčiny – Příčinou předčasného selhání ovariální funkce se vzácně může stát ooforitida při parotitis epidemi ca nebo infekci virem Coxsackie B. Oboustranné ovariální abscesy působí přímou destrukci ovariální tkáně. Mezi dal šími příčinami se uvádí galaktosemie a hypoplazie či aplazie tymu. Iatrogenní příčiny – Kromě oboustranné ovarektomie může předčasné selhání způsobit i enukleace velkých ovari álních cyst a konzervativní operace tuboovariálních abscesů. Další častou příčinou selhání funkce ovarií, někdy i rever zibilní, je ozáření pánve. Při dávce < 150 rad je poškození vaječníků vzácné, při dávce > 800 rad je ireverzibilní ukon čení jejich funkce téměř pravidlem. Platí, že vaječníky mlad ších žen jsou odolnější. Příčinou předčasného ovariálního selhání, někdy reverzibilního, může být také protinádorová chemoterapie.
6
Endometrióza – Vztah mezi minimální a lehkou endometriózou, která nenarušuje průchodnost vejcovodů, a sníženou plodností je dobře doložen. Popisují se různé poruchy morfologie folikulů a hormonálních hladin během cyklu. Příčina se hledá v působcích produkovaných ektopickým endometriem, přesný mechanismus však znám není. Nádory ovaria – Jsou-li hormonálně aktivní, mohou být příčinou bizarních poruch cyklu.
6.5.3.4 Syndrom polycystických ovarií Syndrom polycystických ovarií (PCOS, hyperandrogenní syndrom, Steinův-Leventhalův syndrom) – nejčastější en dokrinopatii člověka – zařazujeme na samostatné místo za ovariální příčiny menstruačních poruch. I když nejvýrazněj ší projevy jsou na ovariu, jeho příčiny zdaleka nejsou jas né a pravděpodobně jsou komplexnější než prostá primární porucha ovaria. I hormonální obraz je výrazně odlišný od ostatních ovariálních příčin poruch menstruačního cyklu.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS205053
82 Moderní gynekologie Ač v běžné řeči nedochází k nedorozumění, vědecká defi nice tohoto stavu není všeobecně přijata. V modelových plně vyjádřených případech nacházíme: •• charakteristický fenotyp – obezita, hirsutismus, akné •• poruchy menstruačního cyklu – anovulace, oligomenorea, amenorea; jejich počátek je v době menarché •• typický ultrazvukový obraz ovarií – více než osm folikulů velikosti 8–10 mm, jsou uspořádány periferně, změny jsou přítomny na obou ovariích •• typický hormonální obraz – vysoký poměr LH : FSH (> 2–3 : 1) a hyperandrogenemie (testosteron 0,7–1,2 ng/ml, androstendion 3–5 ng/ml), dále bývá zvýšená hladi na estradiolu, DHEAS (asi u 50 % žen), prolaktinu (asi u 25 % žen) Kterýkoli z těchto příznaků může chybět. Za rozhodující se dnes pokládá vzestup hladiny ovariálních androgenů – odtud též termín hyperandrogenní syndrom. Příčina syndromu není známa, k dispozici jsou pouze četné teorie, které lze sdružit do čtyř skupin: •• příčina tkví v hypotalamu, kde je zvýšena pulzní sekrece GnRH •• příčina tkví v ovariích, např. porucha tvorby inhibinu •• příčina tkví v nadměrné produkci androgenů v ovariích a/nebo v nadledvinách •• příčina tkví v porušeném metabolismu inzulinu, přesněji ve zvýšené rezistenci na inzulin, ještě přesněji v poruše fosforylace inzulinových receptorů Neznáme-li příčiny syndromu, známe jeho důsledky. Kromě nápadných fenotypických změn, jak jsou uvedeny výše, a sterility se asi u poloviny pacientek postupně rozvíjí Reavenův syndrom (metabolický syndrom X, syndrom 5H): hypertenze, hyperglykemie, hyperinzulinemie, hyper lipidemie, hirsutismus. Zdravotní důsledky (diabetes melli tus, arteriální cévní příhody) není těžké domyslet.
6.5.3.5 Hypofyzární příčiny poruch menstruačního cyklu Hypofyzární příčiny poruch cyklu jsou vzácné. Vrozené po ruchy struktury gonadotropinů jsou kazuistickou kuriozitou. Větší význam mají získané poruchy. Sheehanův syndrom – Sheehanův syndrom je poporodní nekróza hypofýzy, může se objevit při velké krevní ztrátě během porodu. Patologicky jde o ischemický infarkt způsobe ný trombózou portálních cév. Porucha tvorby gonadotropinů a prolaktinu předchází poruchy ostatních hormonálních systé mů, takže první klinické příznaky jsou agalaktie a amenorea. Hormonální vyšetření ukáže hypogonadotropní hypoestrinní poruchu (odpovídá obrazu tzv. „hypotalamické amenorey“), případně poruchy dalších hormonálních systémů. Existují i neúplné formy syndromu, omezené na postižení gonado tropinů. Iatrogenní příčiny – Zcela stejný hormonální obraz vznikne při poškození hypofýzy jiným způsobem (ozáření, operace). Nádory hypofýzy – Nejčastější je prolaktinom, často vznikající jako důsledek chronické nedostatečnosti hypotala mického dopaminu. Ostatní nádory působí nepřímo, útlakem hypofyzárních gonadotropinů, snad i zásahem do regulačních
mechanismů hypotalamu cestou narušení zpětnovazebných mechanismů. Nádory hypofýzy produkující gonadotropiny jsou známy z kazuistik.
6.5.3.6 Hypotalamické příčiny poruch menstruačního cyklu V přesném slova smyslu jsou vzácné. Termín „hypotalamic ká porucha“ se v běžné řeči používá pro funkční poruchy tvorby gonadoliberinu, což je ovšem spíš problém regulace neuronů v nucleus arcuatus produkujících gonadoliberin než problém onemocnění nucleus arcuatus samého. Tyto poruchy zde nazýváme suprahypotalamické a je jim věnována další kapitola. Kallmanův syndrom (olfaktogenitální dysplazie) – Kallmanův syndrom je vrozená vada způsobená postižením lokusu Xp22.3 na X chromozomu. GnRH neurony nepo cházejí z mozkové tkáně, mají původ v embryonálním nos ním epitelu, odkud migrují během časného embryonálního vývoje. Při Kallmanově syndromu chybějí bulbi olfactorii a neurony tvořící gonadoliberin nevznikají. V dospělosti je výsledkem hypogonadotropní hypoestrinní amenorea spolu s poruchou čichu. Destrukce hypotalamu nebo přerušení stopky hypo fýzy – Poškození hypotalamu může způsobit např. histiocy tóza X, přerušení stopky hypofýzy je nejčastěji poúrazové. Hypofýza ztrácí hypotalamický gonadoliberin a dopamin. Výsledkem je hypogonadotropní, hyperprolaktinemická a ovšemže hypoestrinní amenorea.
6.5.3.7 Suprahypotalamické příčiny poruch menstruačního cyklu Takto nazýváme poruchy, které jsou způsobeny alterací neuro transmiterových systémů, které řídí produkci gonadoliberinu. Z hormonálního hlediska některé z nich splňují obraz tzv. hypotalamické amenorey (hypogonadotropní, hypoestrin ní, hypoprolaktinemická), jiné obraz hyperprolaktinemické amenorey (hypogonadotropní, hypoestrinní, hyperprolak tinemická). Hypotalamická amenorea vlastně odráží zvýše nou aktivitu dopaminergního systému, hyperprolaktinemická amenorea sníženou aktivitu dopaminergního systému. Etiologicky jde o velice pestrou skupinu, přehled možných příčin je uveden v tabulce 6.2.
n Poruchy cyklu při primární alteraci neurotransmiterů Psychózy a psychofarmaka – Poruchy cyklu v minulosti velmi často provázely neléčené psychózy. Dnes se s neléčenou psychó zou téměř nesetkáme, ale psychofarmaka z principu věci tak či onak zasahují do aktivity centrálních neurotransmiterů a mohou být příčinou poruch menstruačního cyklu včetně amenorey. Je patrně důležité, že při dlouhodobé terapii se může funkce hypo talamo-hypofýzo-ovariální osy, a s tím i plodnost, upravit. Abúzus drog – Alkohol ovlivňuje menstruační cyklus a plodnost pouze při vysoké a pravidelné konzumaci. Hormonálně najdeme hypogonadotropní hypoestrinismus (někdy však i hyperestrinis mus následkem poruchy metabolismu estrogenů v játrech).
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS205053