100
Farmakologie
a
b
Obr. 2.3a, b Farmakologická analýza funkce M- a N-receptorů. Simulace s využitím PC programu I. E. Hughese „Cardiovascular pharmacology“ V pokuse in vivo jsou králíkovi podávány i.v. stoupající dávky agonisty acetylcholinu (μg/kg), registrován je systémový TK a srdeční frekvence. Po podání nízkých dávek agonisty záznam demonstruje muskarinové (M) účinky, tj. pokles TK a srdeční frekvence. Vysoká dávka agonisty (100 μg/kg) způsobila, že M-účinky jsou následovány slabými N-účinky, tj. mírným vzestupem TK a srdeční frekvence. Po nejvyšší použité dávce vedou M-účinky k úhynu zvířete. Blokáda M-receptorů antagonistou atropinem inhibuje M-účinky a zvýrazňuje N-účinky, tj. zvýšení TK a zrychlení srdeční frekvence. N-účinky jsou přičítány aktivaci NN-receptorů sympatických ganglií a sekrečních vláken dřeně nadledviny (vyplavení adrenalinu). Zvíře toleruje mnohonásobně vyšší dávky ACH. Závěr: M- a N-účinky závisí na dávce agonisty (ACH). Antagonista M-receptorů inhibuje M-účinky acetylcholinu (agonisty).
oční tlak, který záleží na rovnováze mezi tvorbou a odtokem (reabsorpcí) nitrooční tekutiny (normální rozsah 10–15 mm Hg). Nitrooční tekutina je tvořena epitelovými buňkami pokrývajícími řasnaté těleso a je reabsorbována do cév iridokorneálního úhlu (snad záslu-
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS191931
Látky ovlivňující periferní nervový systém
101
hou Schlemmova kanálku). Mióza zvyšuje odtok nitrooční tekutiny v iridokorneálním úhlu a přináší benefit nemocným s glaukomem zavřeného úhlu (vysoký nitrooční tlak). Naopak mydriázou navozené zmenšení iridokorneálního úhlu může mít u glaukomu za následek náhlý vzestup nitroočního tlaku – až akutní glaukomatózní záchvat, který poškozuje sítnici, vede k výpadkům zorného pole až slepotě. U těchto nemocných jsou miotika indikována, protože nitrooční tlak snižují, mydriatika jsou absolutně kontraindikována.
Obr. 2.4 Mióza a mydriáza (podrobněji viz text) ● Látky ovlivňující cholinergní systém (přehled) Cholinergní látky + aktivace receptorů Mimetika
– blokáda receptorů Anticholinergní látky (anti-M, -N) Antimuskarinové látky (anti-M) (antagonisté M-receptorů, parasympatolytika)
Cholinomimetika (M, N)
Přímá (M, N)
Parasympatomimetika (M)
nepřímá – blokující ACHE (M + N)
○ Cholinomimetika Cholinomimetika přímá Cholinomimetika jsou agonisté aktivující M- a N-receptory. Pokud jsou selektivními agonisty M-receptorů, pak stimulují pouze parasympatikus – parasympatomimetika (tab. 2.2).
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS191931
102
Farmakologie
Tab. 2.2 Přehled přímých cholinomimetik a parasympatomimetik Mimetikum
Muskarinové receptory
Nikotinové receptory
Hydrolýza ACHE
acetylcholin
+++
+++
+++
karbachol
++
+++
–
betanechol
+++ (M3)
–
–
muskarin (Amanita muscaria)
+++
–
–
pilokarpin
++
–
–
Alkaloidy
Z tabulky vyplývá, že ACH a karbachol jsou cholinomimetika, ostatní látky parasympatomimetika.
ACH se nevstřebává z GIT a podán i.v. působí velmi krátkodobě, protože je rychle rozkládán ACHE. Proto byly vyvinuty estery ACH – karbachol a betanechol, které nepodléhají hydrolýze ACHE. Pilokarpin je alkaloid keře Pilocarpus iaborandi. Muskarin má význam toxikologický, nachází se v muchomůrce červené Amanita muscaria. Příznaky intoxikace touto houbou jsou typické pro aktivaci parasympatiku: slinění, slzení, pocení, bradykardie a sklon k hypotenzi, ztížené dýchání, svalový třes (M-účinky na CNS). Antidotum: atropin. Prognóza je dobrá, příznaky intoxikace se objeví časně po požití muchomůrky. Jiný typ muchomůrky je Amanita phaloides (muchomůrka zelená). Alkaloid faloidin je nefrotoxický a hepatotoxický. Prognóza nebývá příznivá. Příznaky se objeví pozdě, mají kolísavý charakter. Antidotum není známo. Intoxikace se léčí symptomaticky.
Indikace cholinomimetik a parasympatomimetik: glaukom (karbachol, pilokarpin), postoperační a neurogenní ileus, retence moče (betanechol). Cholinomimetika nepřímá Nepřímá cholinomimetika blokují acetylcholinesterázu (ACHE). Blokáda může být reverzibilní (dočasná), nebo dlouhodobá až trvalá (funkční znehodnocení enzymu). Reverzibilní blokátory ACHE se vážou na vazebná místa enzymu (jsou ligandy s chemickou strukturou v zásadě podobnou ACH). Ve srovnání s ACH nejsou selektivními substráty, proto podléhají relativně pomalé hydrolýze. Po tuto dobu působí jako blokátory enzymu – inhibují hydrolýzu endogenního ACH. Účinky ACH zesilují (ACH aktivuje M- a N-receptory) a prodlužují (≥ 3 h). Dostaví se bradykardie, hypotenze, nadměrná sekrece žláz, bronchokonstrikce, hypermotilita GIT. Neuromuskulární stimulace vede ke svalovým záškubům. Představitelem je alkaloid plodů Physostigma venenosum – fysostigmin, lipofilní, prostupuje hematoencefalickou bariérou. Účinky prostřednictvím cholinergních receptorů v CNS se projeví zvýšenou dráždivostí až křečemi s bezvědomím a nebezpečím respiračního selhání. Neostigmin a pyridostigmin jsou hydrofilní, působí periferně.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS191931