98
Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění
dostatečná odpověď, podá se po 6 hodinách 160 mg. Nitrožilně od 40 mg až 1000 mg, ev. v kontinuální žilní infuzi 0,5–3 mg/minutu. Musíme samozřejmě hradit ztráty draslíku, případně i vápníku a myslet na možnou hypovolemii. U plicního edému zahajujeme 80 mg i. v. U akutního prerenálního selhání ledvin až po odstranění deplece tekutin (CŽT vyšší než 5 cm H20) a zajištění volných vývodných cest močových. Vyšší dávky, tj. 250–500 mg podáváme zejména při pokročilém srdečním selhání jako pokračování parenterální terapie. Velikost diurézy udržujeme tak, aby ztráta tělesné hmotnosti nepřesáhla 1 kg/den pro zvýšené riziko deplece elektrolytů. U rezistentních stavů je možno kombinovat podávání furosemidu s hydrochlorotiazidem a amiloridem. Sledování laboratorních hodnot, zejména elektrolytů, je u dlouhodobé terapie a vyššího dávkování nezbytné.
Torasemid Kličkové diuretikum, které inhibuje reabsorpci sodíku a chloridů na vnitřní straně vzestupného raménka Henleho kličky. Rychle se resorbuje po perorálním podání a co je důležité, tato resorpce není ovlivněna jídlem. Biologická využitelnost je přibližně 80 %. Eliminační poločas je mezi 2,2–3,8 hodinami. Vedlejší účinky → Zvyšuje plazmatickou koncentraci glukózy a kyseliny močové; ostatní NÚL jsou podobné jako u furosemidu. Dávkování → U srdečního selhání perorálně 10–20 mg denně, v případě potřeby možno zvýšit až na 200 mg.
Kyselina etakrynová Je nesulfonamidové diuretikum s rychlým nástupem účinku, které inhibuje kotransport Na i Cl v celém ascendentním raménku Henleho kličky. Tím se podobá furosemidu, nesnižuje však vylučování močové kyseliny do moči. Zachovává si účinnost i při ledvinném selhání. V parenterální aplikaci je použitelné k akutnímu zvládnutí nenadálých stavů, jako je plicní edém. Při perorálním podání dochází k rychlé a úplné resorpci. Diuretický účinek se začne projevovat asi po 30 minutách, maxima je dosaženo za 2–4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 hodin. Z 95 % se váže na plazmatické bílkoviny. Poločas eliminace činí asi 0,5–1 hodinu. Nežádoucí účinky → Nevolnost zvracení, poruchy polykání, průjmy, bolesti v břiše. Hyperurike-
mie až záchvat dny, hyperglykemie, zvýšené hodnoty transamináz, trombocytopenie, agranulocytóza, těžká neutropenie. Přechodné poruchy sluchu až ohluchnutí, zvláště při podávání vysokých dávek a při současném podávání jiných ototoxických léků (např. aminoglykosidová antibiotika). Lékové interakce → S aminoglykosidovými antibiotiky vede ke zvýšení jejich oto- a nefrotoxicity a je proto kontraindikována. Etakrynová kyselina vytěsňuje z vazby na bílkoviny orální antikoagulancia a může dojít ke krvácivým projevům. Současné podávání lithiových solí vede rovněž k výraznému zvýšení jejich toxicity a je proto nevhodné. Současné podávání kortikosteroidů vede k zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení. Kontraindikace → Rostoucí azotemie, oligurie v průběhu léčby ledvinných chorob nutí k přerušení podávání etakrynové kyseliny. Těhotenství a období kojení.
Amilorid Působí na distální tubulus, kde zvyšuje vylučování Na+ a Cl–, ale snižuje vylučování K+, má podobné účinky jako spironolakton, ale není inhibitorem aldosteronu. Vlastní diuretický účinek je relativně slabý, avšak jeho efekt značně zesílí přidáním jiných diuretik. Kombinace s benzotiazidovými diuretiky výrazněji snižuje exkreci magnezia než samotné diuretikum. Amilorid se neúplně resorbuje z GIT (jen přibližně 50 %), slabě se váže na bílkoviny plazmy, v organismu se nemetabolizuje, maximální koncentraci v séru dosahuje asi 3–4 hodiny po podání, plazmatický poločas je 6–9 hodin, vylučuje se v nezměněné formě převážně ledvinami v průběhu 24–72 hodin. Nežádoucí účinky → Nauzea, žízeň, parestezie, závratě, ojediněle svalové křeče, ortostatická hypotenze, poruchy jaterních funkcí, možnost hyperkalemie a hyponatremie. Lékové interakce → Amilorid se vzájemně potencuje s antihypertenzivy a ganglioplegiky. V kombinaci se saluretiky se potencuje saluretický účinek. Zabraňuje ztrátám kalia při užívání jiných diuretik. Při podávání ACE-inhibitorů, nesteroidních antirevmatik, cyklosporinů, dalších K + šetřících diuretik a heparinu je riziko hyperkalemie. Může snížit renální clearance lithia a digoxinu. Může být snížena účinnost antikoagulancií a heparinu. Při dlouhodobé léčbě a vyšším dávkování je potřebné pravidelně sledovat hladiny draslíku a kreatininu v séru.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180755
Diuretika
99
Spironolakton
Kanreonat
Je specifický farmakologický antagonista aldosteronu. Účinkuje primárně kompetitivní vazbou na receptory v distálním tubulu, v místě, kde dochází k zpětné resorpci sodíku výměnou za draslík. Tato resorpce je závislá na aldosteronu. Spironolakton tak vyvolá zvýšenou sekreci sodíku a vody, spojenou s retencí draslíku. V mnoha edematózních stavech je zvýšená hodnota aldosteronu, tzv. sekundární hyperaldosteronismus. Tím, že spironolakton kompetitivně obsazuje aldosteronové receptory, způsobuje snížení aldosteronové aktivity a tím zvýšený odpad sodíku i vody. U nemocných se srdečním selháním má příznivý vliv na snížení tvorby fibrózní tkáně v myokardu. Po resorpci je spironolakton rychle a rozsáhle metabolizován, zejména na účinný kanrenon, který dosahuje maximálních sérových hladin za 2–4 hodiny po podání. Pokles hladin kanreonátu v plazmě probíhá ve 2 fázích: prvá rychlejší trvá 3–12 hodin, druhá volnější 12–96 hodin. Snad proto se plný diuretický účinek projeví až za několik dní po zahájení léčby. Vazba spironolaktonu i kanrenonu na bílkoviny dosahuje asi 90 %. Nežádoucí účinky → Při dlouhodobém podání vyšších dávek jak 25 mg/den nastupují u mužů známky hormonální poruchy: gynekomastie, poruchy potence, u žen virilizace: hirzutismus, zhrubění hlasu, poruchy menstruace, mastodynie. Většina poruch je reverzibilní po vysazení léku. Lékové interakce → Spironolakton vede k retenci draslíku, neměl by tedy být podáván spolu se solemi draslíku, suplementací draslíku, ani s dalšími draslík šetřícími diuretiky. Při současném podávání ACE-I kontrolovat hladinu draslíku. Kontraindikace → Těžká porucha renálních funkcí, anurie, akutní renální insuficience, hyperkalemie, hyponatremie, porfyrie. Dávkování → Edematózní stavy – počáteční dávka bývá 100 mg, s variační šíří 50–200 mg/den ve 2–4 dávkách. Po dosažení potřebného výsledku je vhodné léčbu postupně snižovat dle klinického stavu nemocného. U dětí se podává v dávce 2–3 mg/kg t. hm./den rozděleno do 4 dávek v průběhu 24 hodin. Srdeční selhání – 25 mg denně. U těžších forem s projevy sekundárního hyperaldosteronismu až 3× 25 mg. Hyperaldosteronismus – krátkodobě 100–400 mg/den rozděleně ve 2–4 dávkách. Dlouhodobě 50–200 mg/den nejlépe v kombinaci s dalšími diuretiky.
Kanreonát je účinným metabolitem spironolaktonu v lékové formě pro parenterální podání. Indikace → Edémy u těžké dekompenzované srdeční nedostatečnosti, jaterní cirhózy; profylaxe a léčba těžkých poruch elektrolytové a acidobazické rovnováhy vyvolaných operační zátěží a jejich následků: hypokalemie, metabolické alkalózy; respirační acidóza, poruchy střevní motility, poruchy srdečního rytmu; paralytický ileus při hypokalemii; dekompenzované cor pulmonale, chronická respirační insuficience. Dávkování → 2–4× 200 mg denně ve formě pomalé nitrožilní injekce (během 2–3 min) nebo krátké nitrožilní infuze (během cca 30 min).
Eplerenon Blokátor mineralokortikoidních (aldosteronových) receptorů jak epitelových (např. v ledvinách) tak neepitelových (v srdci, cévách, mozku). Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně po 1,5 hodině po perorálním podání. Vazba na plazmatické proteiny je 50 %. Eplerenon je metabolizován (substrát) cestou cytochromu P-450 CYP-3A4 a z toho vyplývají i možné lékové interakce. Eplerenon má podstatně menší výskyt androgenního i estrogenního účinku a je lépe snášen než spironolakton. Eplerenon byl testován ve studii v subakutním stadiu infarktu myokardu s poruchou funkce levé komory ve studii EPHESUS viz níže. Dávkování → 1× 25–50 mg. Eplerenon zatím u nás není registrován.
Aquaretika Nová skupina látek inhibujících přímo reabsorpci vody ve sběrném kanálku ledvin – aquaretika. Blokují účinek adiuretického hormonu arginin vazopresinu. Vazopresin stimulací receptorů V2 kontroluje permeabilitu sběrného kanálku pro vodu a navíc stimuluje Na +/K +/2Cl – kotransport v Henleho kličce. Stimulace receptorů V1 navodí v cévách vazokonstrikci a v srdci hypertrofii myofibril. U srdečního selhání je vazopresin aktivován nízkým efektivním objem cirkulující krve a nízkým krevním tlakem.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180755
100
Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění
Aquaretika navodí vodní diurézu a ponechávají v těle elektrolyty, osmolarita tak zvolna stoupá. Tato vlastnost je velmi vítána u nemocných s hyponatremií a s retencí tekutin. Úprava homeostáze je za těchto podmínek důležitá, neboť hyponatremie významně zhoršuje prognózu nemocných se srdečním selháním. Nejdále v klinických studiích je selektivní inhibitor V2 receptorů pro vazopresin – tolvaptan, který zvyšuje diurézu, snižuje osmolalitu moče a nemění vylučování sodíku do moče za 24 hodin. U nemocných s CHSS byl srovnáván s furosemidem či byl k tomuto diuretiku přidáván. Efekt byl výhodný zejména u nemocných s hyponatremií. U dlouhodobé léčby tolvaptanem však byl pozorován vzestup hladiny vazopresinu a uvažuje se o potenciálním nebezpečí potenciace hypertrofie myokardu a vazokonstrikce stimulací receptorů V1. Dlouhodobý vliv na mortalitu bude nyní sledován ve studii EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in HEart FailuRE: Outcome Study with Tolvaptan). Další duální blokátor receptorů V1 i V2 conivaptan má menší vliv na potenciaci hypertrofie levé komory. Vedle navození vodní diurézy se objevila další výhodná vlastnost, pokles systémové a plicní rezistence. Nicméně conivaptan je ještě v časné fázi klinického zkoušení, takže na jeho zavedení budeme muset ještě čekat.
tenziv oproti malým dávkám tiazidových diuretik. V léčbě hypertenze si tiazidová diuretika a jejich kombinace zachovávají své důležité postavení. Jejich spolehlivý účinek na snížení TK a přínos pro prevenci kardiovaskulárních komplikací nebyly zatím překonány ani novějšími antihypertenzivy. Předností tiazidových diuretik v nízkých dávkách je dobrá tolerance, jednoduché dávkování. Indikace diuretik je uvedena v tabulce 7.1. V léčbě hypertenze je nejužívanějším diuretikem hydrochlorotiazid, jeho vhodná dávka s dostatečným antihypertenzním účinkem a minimálními vedlejšími účinky je 12,5–25 mg. Furosemid i. v. je užíván v léčbě hypertenzní krize. Doporučené dávkování diuretik v léčbě hypertenze je uvedeno v tabulce 7.2.
7.4.2 Chronické srdeční selhání Jedním z důsledků neurohumorální regulace u chronického srdečního selhání je retence sodíku a vody s následným zmnožením extracelulární tekutiny. Dochází k městnání na plicích a rozvoji periferních otoků. Kromě dietních omezení – redukce příjmu sodíku, Tab. 7.2 Běžné dávkování diuretik u hypertenze v ambulantní praxi
7.4 Indikace 7.4.1 Hypertenze Diuretika patří k pěti základním lékovým skupinám v léčbě vysokého krevního tlaku podle „Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze – 2003. V současné době existují poznatky z několika studií (STOP-2, INSIGHT, NORDIL, ALLHAT, atd.), nicméně žádná studie neprokázala větší účinnost nových antihyper-
hydrochlorotiazid
12,5–25 mg
chlortalidon
12,5 mg/den nebo 25 mg ob den
indapamid
2,5 mg
metipamid
1,25–2,5 mg
cicletanin
50 mg
amilorid
2,5–5 mg
furosemid
20–40 mg
Tab. 7.1 Indikace a kontraindikace diuretik (ESH/ESC) Stavy podporující užití
Relativní KI
Absolutní KI
D. tiazidová
městnavé srdeční selhání, hypertenze u starších osob izolovaná systol. hypertenze
těhotenství
dna
D. kličková
renální selhání městnané srdeční selhání
D. (antagonisté aldosteronu)
městnané srdeční selhání, stav po IM
Renální selhání hyperkalemie
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180755