Nežádoucí účinky imunosupresivní terapie
99
roidní léčby. Většina studií prokázala, že podávání dávky vyšší než 5 mg prednizonu/den již supresi vyvolává. Na straně druhé, je-li tato dávka podávána ráno, pak v naprosté většině případů po vysazení nenastanou klinické známky nadledvinové nedostatečnosti (3). Riziko infekcí je pochopitelně těžko objektivně hodnotitelné (nemocní mohou být vystaveni vyššímu riziku již z povahy nemoci, která je GCS léčena), nicméně většina studií se shoduje v tom, že při denní dávce nad 10 mg prednizonu je riziko infekcí asi 1,6× vyšší než při placebu (8). Protože v posledním desetiletí výrazně narůstá používání topického kortikosteroidu budesonidu, považujeme za vhodné zmínit se také o jeho NÚL. Busedonid je typický právě výrazným snížením všech NÚL, které jsou uvedeny výše. Jeho akutní toxicita je mimořádně nízká, srovnatelná s toxicitou beklometazonu dipropionátu, s nímž je chemicky příbuzný. V experimentu na zvířeti mohou vysoké dávky budesonidu zvýšit riziko vzniku primárního jaterního nádoru (15) jako ostatní kortikosteroidy, ovšem v humánní medicíně tento NÚL pozorován nebyl. Gravidita a fertilita Mutagenní efekt pozorován nebyl. Experimentální práce prokázaly, že dávka budesonidu pod 5 μg/kg nemá vliv na fertilitu ani průběh těhotenství pokusných zvířat. Naopak dávka 25,8 μg/kg vedla ke vzniku růstové retardace plodu a kosterním malformacím. Z hlediska humánní medicíny není diskuze kolem otázky užívání budesonidu v průběhu gravidity ještě definitivně uzavřena (10). Otázka terapie GCS v graviditě a vlivu GCS na vývoj plodu byla hodnocena v pokusech na zvířatech. GCS jsou dle FDA řazeny do skupiny B, tj. mezi léky bez zvýšeného teratogenního rizika pro člověka. Bylo zjištěno, že terapie GCS v prvním trimestru gravidity může být provázena zvýšenou frekvencí rozštěpových vad (9, 10, 11, 12, 14). Nicméně výrobci GCS upozorňují, že neručí za riziko teratogenity. Také sami máme zkušenost, že některé genetické poradny informují o riziku rozštěpových vad, známých především z experimentů na zvířatech. Proto považujeme za vhodné potenciální matky na tuto skutečnost upozornit, neboť na ni v příbalových letácích nepochybně narazí. Dalším rizikem pro plod je možnost retardace růstu a adrenální atrofie plodu, která je však spíše výjimečná a spojená s podáváním GCS především v posledních třech týdnech gestace (13). Zdá se totiž, že plod disponuje dostatečnou kompenzační schopností, takže reference, jaké uvedl Oppenheimer (13), jsou spíše výjimečné. Pro novorozence je ovšem nevýhodou, že špatně vylučuje exogenní GCS a nedovede je metabolizovat rozbitím A-kruhu. V pokusech u novorozených krys vyvolávaly exogenní GCS zpomalení růstu, ztenčení a zranitelnost kůže a exoftalmus. To výrazně omezuje možnost kojení u žen s IBD, které užívají GCS. Prednizon/prednizolon a metylprednizolon postrádají mineralokortikoidní účinky, což je výhodné, protože gravidita představuje fyziologicky hyperkine-
imunopresiva.indd 99
20.12.2006 15:45:29
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180016
100
Imunosupresiva v léčbě idiopatických střevních zánětů
tický stav cirkulace. Relativně nejméně „nebezpečným“ GCS v graviditě je budesonid pro minimální systémové účinky. Jak tedy lze sumarizovat problematiku užívání GCS v době plánování a realizace gravidity a porodu? • Prednizon/prednizolon a metylprednizolon nejsou kontraindikací plánování početí. • Podávání GCS v graviditě je spojeno s minimálním, ale přítomným rizikem teratogenity, hlavně rozštěpových vad a útlumu funkce nadledvin (zejména krátce před porodem). • Prednizon/prednizolon a metylprednizolon má být podáván v prvním trimestru a v posledním týdnu gravidity s velkou opatrností. • GCS pronikají do mateřského mléka a novorozenci tyto látky obtížně ve svém organizmu odbourávají, což činí kojení problematickým. Zároveň však stále platí, že aktivní IBD ohrožuje průběh těhotenství a zdraví plodu více než klidová fáze nemoci, dosažená i za cenu terapie GCS.
9.3
Azathioprin/6-merkaptopurin
Hematotoxicitia AZA a 6MP jako lymfocytotoxických látek je hlavním nežádoucím, zdaleka ne však jediným vedlejším účinkem terapie, jak o tom svědčí jejich přehled v tabulce 31. Tab. 31 Přehled nežádoucích účinků azathioprinu/6-merkaptopurinu Nežádoucí účinek
Procentuální výskyt
Útlum kostní dřeně
5%
Gastrointestinální projevy • Pankreatitida • Reverzibilní hepatotoxicita • Digestivní intolerance • Diaroe
2–3 % raritní 3% raritní
Kožní projevy • Rash • Alopecie
2% raritní
Retinopatie
raritní
Plicní edém
raritní
Infekční komplikace
7,4 %
imunopresiva.indd 100
20.12.2006 15:45:30
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180016
Nežádoucí účinky imunosupresivní terapie
101
Pokračování tabulky 31 Nežádoucí účinek
Procentuální výskyt
Nádorová onemocnění
?
Teratogenita
?
Alergie (1 měsíc: febrilie, abdominalgie, artralgie)
2%
Útlum kostní dřeně nutno považovat za nejzávažnější vedlejší účinek, tím spíše, že podle literárních referencí není tento efekt v imunosupresivních dávkách závislý na době léčby. Tento vedlejší účinek souvisí s aktivitou thiopurinmetyltransferázy (TPMT), což je cytosolický, ubikviterně se vyskytující enzym, jehož aktivita je kódována geny na krátkém raménku šestého chromozomu. TPMT přeměňuje 6MP na inaktivní formy, především 6-metylmerkaptopurin, a snižuje množství substrátu, který je metabolizován na vlastní aktivní formu léku 6-thioguanin, který je pak inkorporován do nově syntetizovaných nukleových kyselin (1). V běžné populaci je možné najít tři fenotypy TPMT (2). Nejčastější je vysoká aktivita enzymu (88 % populace), relativně vzácná je aktivita střední (11 % populace) a vzácná je aktivita velmi nízká (0,3 % populace). Z hlediska klinické praxe to znamená, že asi u jednoho ze 300 léčených AZA/6MP) může dojít k těžkým projevům hematotoxicity, u zhruba 33 léčených k projevům lehkým. Parodoxně velmi vysoká aktivita enzymu může souviset s rychlou inaktivací účinné látky, které bude v organizmu malé množství, a tedy imunosupresivní efekt bude snížený (3). Z klinického hlediska by možná byl využitelný pro zvýšení hladin účinných imunosupresivních látek při terapii AZA/6MP alopurinol. Ten totiž inhibuje metabolizmus 6MP. Zatím však na tento efekt hledíme jako na nežádoucí účinek, který nás nutí při terapii alopurinolem redukovat dávky AZA a 6MP o 65–75 % (4). Z hlediska klinické praxe je důležitý poznatek, že aminosalicyláty mohou hematotoxicitu AZA/6MP potencovat (1). Gastrointestinální vedlejší příznaky jsou relativně vzácné – asi kolem 7 až 10 % (5) souhrnně, mohou však být důvodem k přerušení, resp. ukončení léčby. Zatímco riziko pankreatitidy je spojeno s počátkem léčby (první, event. druhý týden) a není závislé na dávce, nauzea a vomitus souvisí obvykle s rychlým nasazením vysokých dávek a lze je korigovat užitím léků po jídle. Reverzibilní jaterní léze má pozdější výskyt a je vzácná. Nevysazení terapie by ovšem mohlo vést k akutní steatóze. Oportunní infekce v průběhu terapie AZA/6MP jsou relativně neznámé, ale přesto existují v literatuře sdělení o těžkých až smrtelných infekcích nokardií, kandidou, virem Epsteina-Barrové, pneumocytistické infekci, bakteriální pneumonii a infekci varicellou-zoster (včetně jednoho případu encefalitidy) (6). Korelitz (7) referoval o 12 nemocných s manifestní varicelovou infekcí a o dvou pacientech s Herpes zoster ophtalmicus mezi 550 pacienty s IBD, kteří byli léčeni 6MP. U 14 z nich symptomy reagovaly ihned na příslušnou léčbu.
imunopresiva.indd 101
20.12.2006 15:45:30
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180016