98
Farmakoterapie v gastroenterologii
tok ve vena azygos. Zajímavý efekt byl prokázán při kombinovaném podání s analogem somatostatinu octreotidem. Oba léky při nezávislém podání ve zvířecím modelu snižují portální tlak i srdeční index. Pokud je octreotid podán u zvířat předléčených terlipresinem, jeho efekt se nemění. Pokud je naopak podán terlipresin u zvířat předléčených octreotidem, jak systémová, tak splanchnická vazokonstrikce se zvýší. V klinice tento efekt však zatím nebyl hlouběji studován. Taktéž kombinace terlipresinu s antagonisty alfa-1-adrenergních receptorů jeho účinek u zvířat zvýší. Na zvířecím modelu bylo také prokázáno, že terlipresin signifikantně sníží portální průtok, a tudíž i zásobení jater portální žílou, ale arteriální přítok naopak vzrůstá, což je důležité s ohledem na jaterní funkce. Léčba terlipresinem vede k zástavě krvácení ve vysokém procentu (75–83 %) a prokazatelně snižuje letalitu i riziko recidivy krvácení. V léčbě krvácení je v porovnání s placebem signifikantně účinnější a je stejně účinný jako balonková tamponáda, somatostatin, octreotid či endoskopická skleroterapie. Nedávno publikovaná velká multicentrická studie srovnávající terlipresin se skleroterapií prokázala stejný efekt na zástavu krvácení, nutnost krevních převodů, dobu hospitalizace a mortalitu v porovnání se skleroterapií, přičemž terlipresin měl méně nežádoucích účinků. Pozitivní je i snížení rizika rozvoje hepatorenálního selhání. Léčba se zahajuje podáním bonusu 1–2 mg a dále se pokračuje identickou dávkou ve 4hodinových intervalech. Pokud z důvodu závažných nežádoucích účinků není nutné léčbu předčasně ukončit, je indikováno podávání po dobu 5 dnů. Dávkovací schéma dle TEST study (Hepatology 2000) je 2 mg i.v. à 4 hodiny prvních 48 h a dále 1 mg i.v. à 4 h do 5 dnů od zahájení léčby. Účinnost na krvácení je popisována 75–80 % v prvních 48 hodinách a 67 % během 5denní léčby. Velmi důležitá je možnost jeho podání již během transportu krvácejících pacientů do nemocničního zařízení (vždy při podezření na varikózní krvácení). Nežádoucí účinky nejsou příliš časté, ale kontraindikace je nutné mít vždy na paměti (ischemická choroba srdeční, těžší hypertenze, opatrnosti je třeba u nemocných vyššího věku). Nejzávažnější komplikací může být periferní i myokardiální ischémie (3 % pacientů). Méně závažnou bývá hyponatermie. Výhodným vedlejším účinkem léčby je prevence precipitace hepatorenálního selhání. V případě kontraindikace podání terlipresinu je možné zvolit somatostatin.
Somatostatin Somatostatin – hormon produkovaný především v hypothalamu a v gastrointestinálním traktu – byl poprvé izolován v roce 1973 a poté i syntetizován. Jeho hlavní funkcí je regulace růstového hormonu. Má však i řadu dalších účinků – mimo snížení průtoku ve splanchnické oblasti inhibuje sekreci celé řady hormonů (glukagon, inzulin, hormony gastrointestinálního traktu) a dále motilitu a sekreci žaludeční, pankreatickou, biliární i intestinální.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS171895
Farmakoterapie krvácení při portální hypertenzi
99
Hemodynamický efekt somatostatinu i jeho analogu octreotidu není zcela jasný. V pokusu na zvířeti snižuje portální tlak snížením přítoku, u pacientů s cirhózou však výsledky nebyly jednoznačné. Některé studie prokázaly jeho vazokonstrikční efekt ve splanchniku, zatímco jiné ne, a jeho účinek je patrně alespoň částečně dán i inhibicí sekrece glukagonu (který u cirhotiků způsobuje vazodilataci) snížením krevního objemu či snížením překrvení trávicího ústrojí po požití potravy. Jeho kontinuální podání u akutního krvácení nicméně snižuje HVPG. Jeho nevýhodou je velmi krátký poločas (asi 2 minuty), což vyžaduje podání v kontinuální infuzi. Somatostatin signifikantně snižuje nejen portální tlak, ale i průtok žaludeční sliznicí, což může být obzvlášť důležité při krvácení z kongestivní gastropatie. Nicméně klinické výstupy ze studií jsou rozporuplné. Povětšinou menší studie ukazují stejnou účinnost jako skleroterapie či léčba terlipresinem. Léčbu krvácení zahajujeme podáním bolusu 250–500 μg s následným kontinuálním podáváním 250–500 μg/hod. Podávání vyšší dávky (500 μg), jež se blíží účinnosti terlipresinu, se ukázalo přínosné pouze u nemocných s aktivním krvácením v době endoskopie nebo s vyšším HVPG (> 20 mm Hg). Mezi nežádoucí účinky patří nauzea, zvracení a zejména hyperglykémie (30 % nemocných).
Octreotid Octreotid je syntetický oktapeptidový derivát somatostatinu popsaný v roce 1982. Mimo octreotidu je známo více než 20 dalších syntetických somatostatinových analogů. Z pokusů na zvířeti je znám účinek lanreotidu, vapreotid byl u lidí účinnější než placebo a zlepšil i efektivitu endoskopické léčby, v běžné klinické praxi se však žádný doposud neužívá. Octreotid má podobné farmakologické účinky jako somatostatin, odlišnosti v jeho působení jsou patrně dány vazbou pouze na 3 z 5 somatostatinových receptorů. V porovnání se somatostatinem je pro klinické použití výhodný jeho delší poločas (90–120 min) a především podstatně delší farmakologické působení (8–12 h). Stejně jako somatostatin signifikantně snižuje portální tlak u experimentálních zvířat. Vliv na hemodynamiku cirhotiků, včetně snížení portálního tlaku, nebyl jasně prokázán, patrně však také působí nepřímo na mezenterickou cirkulaci. Metanalýza studií porovnávajících octreotid, eventuálně somatostatin s vazopresinem či terlipresinem prokázala menší počet komplikací a stejný efekt jako skleroterapie či balonková tamponáda. Novější meta-analýza, která porovnávala octreotid proti ostatní medikamentózní léčbě, eventuálně placebu, ukázala, že octreotid zlepší možnost zástavy krvácení v porovnání s placebem, eventuálně ostatní medikamentózní léčbou při srovnatelných nežádoucích účincích. Podání octreotidu po provedené sklerotizaci též snižuje procento recidivy krvácení, byť bez ovlivnění přežití. V léčbě je podáván v dávce 25 nebo 50 μg/hod.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS171895
100
Farmakoterapie v gastroenterologii
Nitráty Dříve se poměrně často užívaly intravenózní nitráty, především se současným podáním vazopresinu ke zmírnění jeho nežádoucích účinků (většinou se užívá isosorbid-5-dinitrát). Vzhledem k dostupnosti terlipresinu v našich podmínkách není k jejich podávání důvod.
6.1.1.3. Endoskopie Spolu s farmakoterapií vazoaktivní látkou patří endoskopické ošetření k základním terapeutickým možnostem. Endoskopie by měla být provedena pokud možno ihned po zajištění a stabilizaci nemocného. Dle současných doporučení (Baveno IV) nejpozději do 12, potažmo 6 hodin od přijetí. Kromě určení zdroje a ošetření aktivního krvácení je nutné endoskopii provést i k vyloučení nevarikózního zdroje krvácení (až 30 % krvácení u nemocných s jaterní cirhózou). Diagnóza varikózního krvácení je postavena na přítomnosti aktivního krvácení v době endoskopie, které je i negativním prognostickým ukazatelem (obr. 6.1., tab. 6.4.) přítomnosti adherujícího koagula nebo fibrinové zátky na varixu (white nipple) (obr. 6.2.) či na nálezu signifikantních varixů s vyloučením jiného zdroje krvácení. Za léčebnou metodu volby akutního varikózního krvácení v oblasti jícnu se dnes považuje ligace jícnových varixů mající v porovnání se sklerotizační léčbou signifikantně nižší výskyt komplikací a vyšší účinnost. Skleroterapii lze jistě ale použít v případě, že ligace není technicky možná.
Obr. 6.1. Aktivní krvácení z varixu jícnu
Obr. 6.2. Fibrinová zátka na varixu, znamení bílé bradavky (white nipple), stav po proběhlém varikózním krvácení
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS171895