Issuu

��

IMUNODEFICIENCE

2., pøepracované a doplnìné vydání Hlavní autorka: Prof. MUDr. Jiøina Bartùòková, DrSc. Autorský kolektiv: Prof. MUDr. Jiøina Bartùòková, DrSc. Prof. MUDr. Anna edivá, CSc. MUDr. Ale Janda Recenzenti: Prof. MUDr. Terezie Fuèíková, DrSc. Prof. MUDr. Jiøí Litzman, CSc. Práce vznikla èásteènì v rámci øe ení VZ MSM 0021620812 a VZ MZ ÈR 00064203. © Grada Publishing, a.s., 2007 Obrázky dodali autoøi. Cover Photo © profimedia.cz, 2007 Vydala Grada Publishing, a.s. U Prùhonu 22, Praha 7 jako svou 2765. publikaci Odpovìdná redaktorka Bla ena Posekaná Sazba a zlom Bla ena Posekaná Poèet stran 256 + 4 strany barevné pøílohy 2. vydání, Praha 2007 Vytiskly Tiskárny Havlíèkùv Brod, a. s. Husova ulice 1881, Havlíèkùv Brod Názvy produktù, firem apod. pou ité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami pøíslu ných vlastníkù, co není zvlá tním zpùsobem vyznaèeno. Postupy a pøíklady v této knize, rovnì tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlep ím vìdomím autorù. Z jejich praktického uplatnìní ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství ádné právní dùsledky. V echna práva vyhrazena. Tato kniha ani její èást nesmìjí být ádným zpùsobem reprodukovány, ukládány èi roz iøovány bez písemného souhlasu nakladatelství.

ISBN 978-80-247-1980-1 (tištěná verze) ISBN-978-80-247-6299-9 (elektronická verze ve formátu PDF) © Grada Publishing, a.s. 2011

OBSAH SEZNAM ZKRATEK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 PØEDMLUVA K DRUHÉMU VYDÁNÍ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 ÚVOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 1 FYZIOLOGIE IMUNITNÍHO SYSTÉMU . . . . . . . . . . . . . . . 25 1.1 Lymfatické orgány a tkánì . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 1.1.1 Centrální lymfatické orgány . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 1.1.2 Periferní lymfatické orgány . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.2 Nespecifické slo ky imunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 1.2.1 Humorální slo ky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 1.2.1.1 Komplement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 1.2.1.2 Lektin vázající manózu a dal í humorální faktory . . 32 1.2.1.3 Pøirozené protilátky . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 1.2.2 Bunìèné slo ky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 1.2.2.1 Fagocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 1.2.2.2 NK buòky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 1.3 Specifické slo ky imunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 1.3.1 Humorální slo ky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 1.4 Bunìèné slo ky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 1.4.1 Rozpoznání antigenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 1.4.2 Subpopulace lymfocytù T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 1.5 Komunikace mezi slo kami imunity . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 1.5.1 Adhezivní molekuly . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 1.5.2 Cytokiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 1.6 Ontogeneze imunitního systému . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 1.6.1 Prenatální vývoj imunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 1.6.1.1 Specifická imunita . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 1.6.1.2 Nespecifická imunita . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 1.6.2 Postnatální vývoj imunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 1.6.2.1 Specifická imunita . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 1.6.2.2 Nespecifická imunita . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 1.7 Zpracování a prezentace antigenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 1.7.1 Zpracování a prezentace exogenních antigenù . . . . . . . . . 56 1.7.2 Zpracování a prezentace endogenních antigenù . . . . . . . . 58 1.7.3 Prezentace antigenu nezávislá na HLA . . . . . . . . . . . . 58 1.8 Regulace imunitní reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

2 PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 2.1 Definice imunodeficiencí a jejich klasifikace . . . . . . . . . . . . 61 2.2 Genetika imunodeficiencí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 2.3 Diagnostika primárních imunodeficiencí . . . . . . . . . . . . . . . 92 2.3.1 Rodinná anamnéza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 2.3.2 Osobní anamnéza a klinické pøíznaky . . . . . . . . . . . . 93 2.3.3 Laboratorní diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 2.3.3.1 Bì ná laboratorní vy etøení . . . . . . . . . . . . . 96 2.3.3.2 Základní imunologické vy etøení . . . . . . . . . . 97 2.3.3.3 Specializovaná laboratorní vy etøení . . . . . . . . 99 2.3.3.4 Doplòující vy etøení . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 2.3.4 Prenatální diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 2.4 Léèebné mo nosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 2.4.1 Substituèní a antimikrobiální terapie . . . . . . . . . . . . . 101 2.4.2 Transplantace kmenových bunìk . . . . . . . . . . . . . . . 103 2.4.3 Genová terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 2.4.4 Oèkování imunodeficitních pacientù . . . . . . . . . . . . . 106 2.4.5 Psychoterapie, vý iva a re imová opatøení . . . . . . . . . . 106 2.4.6 Posudkové hledisko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 2.5 Humorální imunodeficience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 2.5.1 Brutonova agamaglobulinemie . . . . . . . . . . . . . . . . 109 2.5.2 Autozomálnì recesivnì dìdièné agamaglobulinemie (ARA) 110 2.5.3 Selektivní deficit IgA (IGAD) . . . . . . . . . . . . . . . . 110 2.5.4 Selektivní deficity podtøíd imunoglobulinù G (IGGSD) . . . 112 2.5.5 Selektivní deficity specifických protilátek (SAD) . . . . . . 112 2.5.6 Pøechodná hypogamaglobulinemie v dìtství (THI) . . . . . . 112 2.5.7 Bì ná variabilní imunodeficience CVID . . . . . . . . . . 113 2.5.8 Deficience transkobalaminu II (TCII) . . . . . . . . . . . . 116 2.5.9 Syndrom hyperimunoglobulinemie IgM (HIM) . . . . . . . 116 2.5.10 Syndrom hyperimunoglobulinemie IgE (HIES) . . . . . . . 118 2.5.11 Syndrom hyperimunoglobulinemie IgD (HDS) . . . . . . . 118 2.6 Bunìèné a kombinované imunodeficience . . . . . . . . . . . . . . 119 2.6.1 Tì ké kombinované defekty imunity (SCID) . . . . . . . . 119 2.6.1.1 SCID T-B+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 2.6.1.2 SCID T-B- . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 2.6.1.3 Omennùv syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 2.6.2 Kombinované defekty imunity . . . . . . . . . . . . . . . . 122 2.6.2.1 Skupina aktivaèních poruch lymfocytù T . . . . . . 122 2.6.2.2 Idiopatická CD4 lymfopenie (ICD4L) . . . . . . . . 122 2.6.2.3 Deficit CD16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 2.6.2.4 Poruchy v antigenní prezentaci . . . . . . . . . . . 123 2.6.3 Hemofagocytující syndromy . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 2.6.3.1 Chédiakùv-Higashiho syndrom (CHS) a Griscelliho choroba (GD) . . . . . . . . . . . . . 125

2.6.3.2 Familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza (FHL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.3.3 Lymfoproliferativní syndrom vázaný na chromozom X (XLP) . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.4 Wiskottùv-Aldrichùv syndrom (WAS) . . . . . . . . . . . 2.6.5 DiGeorgeùv syndrom (DGS) . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.6 Mukokutánní kandidóza (CMCC) . . . . . . . . . . . . . . 2.6.7 Novì definované imunodeficience . . . . . . . . . . . . . . 2.7 Poruchy fagocytózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7.1 Tì ká kongenitální neutropenie . . . . . . . . . . . . . . . 2.7.2 Cyklická neutropenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7.3 Chronická granulomatózní choroba (CGD) . . . . . . . . . 2.7.4 Defekty dal ích enzymù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7.5 Defekt adhezivních molekul (LAD I) . . . . . . . . . . . . 2.7.6 Defekt adhezivních molekul (LAD II) . . . . . . . . . . . . 2.7.7 Poruchy obranyschopnosti vùèi mykobakteriím . . . . . . . 2.8 Poruchy komplementového systému a MBL . . . . . . . . . . . . 2.8.1 Defekty klasické cesty komplementu . . . . . . . . . . . . 2.8.1.1 Deficit C1q, r, s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.2 Deficit C2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.3 Deficit C3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.4 Deficit C4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.5 Deficit C5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.6 Deficit C6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.7 Deficit C7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.8 Deficit C8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.9 Deficit C9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.2 Poruchy v alternativní cestì komplementu . . . . . . . . . 2.8.3 Hereditární angioedém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.4 Defekty dal ích regulaèních molekul komplementové kaskády . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.5 Defekt lektinu vázajícího manózu (MBL) . . . . . . . . . . 2.8.6 Léèba komplementových poruch . . . . . . . . . . . . . . 2.9 Syndromy se zvý enou lomivostí chromozomù . . . . . . . . . . . 2.9.1 Ataxia teleangiectasia (AT) . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.2 Syndrom Nijmegen breakage . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.3 Bloomùv syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.4 Imunodeficience spojená s centromerickou nestabilitou a faciálním dysmorfismem (ICF) . . . . . . . . . . . . . . 2.10 Defekty v apoptóze lymfocytù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.10.1 Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS) . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Internetové adresy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

125 125 126 128 129 130 130 130 131 131 133 133 135 135 136 136 137 137 137 137 138 138 138 138 138 138 139 139 139 140 140 140 141 142 142 142 142 145 146

3 SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICIENCE . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 3.1 Poruchy centrálních a periferních lymfatických orgánù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 3.1.1 Døeòová dysfunkce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 3.1.1.1 Pøíèiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 3.1.1.2 Patogeneze imunodeficience a klinický obraz . . . . 153 3.1.1.3 Terapie a prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 3.1.2 Získané poruchy thymu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 3.1.2.1 Pøíèiny a klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . 156 3.1.2.2 Patogeneze imunodeficience . . . . . . . . . . . . . 158 3.1.2.3 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 3.1.3 Imunodeficience po splenektomii a pøi hyposplenizmu . . . 159 3.1.3.1 Pøíèiny a klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . 159 3.1.3.2 Patogeneze imunodeficience . . . . . . . . . . . . . 160 3.1.3.3 Terapie a prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 3.2 Získané poruchy poètu a funkce periferních leukocytù . . . . . . . 162 3.2.1 Poruchy granulocytù v dùsledku autoimunitních mechanizmù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 3.2.1.1 Choroby asociované s výskytem autoprotilátek proti PMN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 3.2.1.2 Patogeneze imunodeficience . . . . . . . . . . . . . 165 3.2.2 Poruchy lymfocytù v dùsledku autoimunitních mechanizmù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 3.2.2.1 Choroby asociované s výskytem autoprotilátek proti lymfocytùm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 3.2.2.2 Patogeneze imunodeficience . . . . . . . . . . . . . 168 3.2.3 Poruchy leukocytù v dùsledku pøítomnosti sérových faktorù jiných ne autoprotilátky . . . . . . . . . . . . . . . 170 3.2.4 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 3.3 Sekundární protilátkové imunodeficience . . . . . . . . . . . . . . 172 3.3.1 Pøíèiny a patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 3.3.2 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 3.3.3 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 3.4 Metabolické choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 3.4.1 Chronická renální insuficience . . . . . . . . . . . . . . . . 175 3.4.2 Pøíèiny a klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 3.4.2.1 Patogeneze imunodeficience . . . . . . . . . . . . . 176 3.4.2.2 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 3.4.3 Jaterní dysfunkce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 3.4.3.1 Klinický obraz a patogeneze imunodeficience . . . 180 3.4.3.2 Prevence a terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 3.4.4 Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 3.4.4.1 Patogeneze imunodeficience . . . . . . . . . . . . . 181 3.4.4.2 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 3.4.5 Malnutrice a hypovitaminózy . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

3.5

3.6

3.7

3.8

3.9

3.4.5.1 Klinický obraz a patogeneze imunodeficience . . . 3.4.5.2 Prevence a terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imunodeficience v souvislosti s léèebnými postupy . . . . . . . . 3.5.1 Imunodeficience po transplantaci kmenových bunìk . . . . 3.5.1.1 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.1.2 Patogeneze imunodeficience . . . . . . . . . . . . 3.5.1.3 Rekonstituce imunitních funkcí po HSCT . . . . . 3.5.1.4 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.2 Imunodeficience pøi imunosupresivní a cytostatické terapii 3.5.2.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.2.2 Úèinek kortikosteroidù . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.2.3 Úèinek imunosupresiv zasahujících do metabolizmu DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.2.4 Úèinek imunosupresiv selektivnì inhibujících bunìèné slo ky imunity . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.2.5 Terapie a prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . Imunodeficience v chirurgických oborech a v intenzivní medicínì . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2 Diagnostika a monitorování imunitní dysregulace . . . . . 3.6.3 Terapie a prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imunodeficience navozené infekèními èiniteli . . . . . . . . . . . 3.7.1 Syndrom získané imunodeficience . . . . . . . . . . . . . 3.7.1.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.1.2 Terapie a prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2 Jiné imunodeficience navozené viry . . . . . . . . . . . . . 3.7.2.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2.2 Terapie a prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.3 Imunodeficience pøi bakteriálních a dal ích infekèních chorobách . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.3.1 Patogeneze a klinický obraz infekce H. pylori . . . 3.7.3.2 Terapie a prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.3.3 Patogeneze a klinický obraz infekce borreliemi . . 3.7.3.4 Prevence a terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imunitní systém a stres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.1 Akutní stres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.2 Chronický stres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.3 Chronický únavový syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.3.1 Pøíèiny a patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.3.2 Terapie a prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . Imunita a nádorová onemocnìní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.1 Nádorové antigeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.1.1 Nádorové antigeny specifické pro nádory (TSA) . 3.9.1.2 Antigeny asociované s nádory (TAA) . . . . . . . 3.9.2 Protinádorové imunitní mechanizmy . . . . . . . . . . . .

183 185 185 186 187 188 189 190 192 192 193 193 195 196 197 198 201 203 205 205 206 208 210 210 213 213 214 216 217 219 219 220 221 223 223 224 225 226 226 227 228

3.9.3 Mechanizmy obrany nádorù vùèi imunitnímu systému . . . 228 3.9.4 Imunodeficience pøi nádorových onemocnìních . . . . . . . 229 3.9.4.1 Patogeneze imunodeficience pøi nádorových chorobách . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 3.9.4.2 Prevence a terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234 ZÁVÌR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 REJSTØÍK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

Seznam zkratek

SEZNAM ZKRATEK Ab ACTB ADA ADCC AFP Ag AGM AICDA AID AIDS ALPS ANC ANCA APC APECED ARDS AT ATM ATP BabA2 BAFF BCG BCR BLM BLNK BPI BTHS Btk

protilátka (antibody) cytoplazmatický b-aktin adenosin deamináza bunìèná cytotoxicita závislá na protilátkách (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) a-fetoprotein antigen aorto-genitální rýha mesonefros, oblast první embryonální krvetvorby deficit AID na aktivaci závislá cytidinová deamináza (activation-induced cytidine deaminase) syndrom získané imunodeficience (acquired immune deficiency syndrome) autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (autoimmune lymphoproliferative syndrome) absolutní poèet neutrofilù (absolute neutrophil count) antineutrofilní cytoplazmatické protilátky (antineutrophil cytoplasmic antibodies) buòka pøedkládající antigen (antigen-presenting cell) autoimunitní polyendokrinopatie spojená s kandidózou a ektodermální dystrofií (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy) syndrom respiraèní tísnì dospìlých (adult respiratory distress syndrome) syndrom ataxie-teleangiektazie ataxie-teleangiektazie protein adenosintrifosfát (adenosin-tri-phosphate) adhezin vázající antigeny krevních skupin (blood group antigen binding adhesin) aktivaèní molekula lymfocytù B (B cell activating factor) bacillus Calmetteùv-Guérinùv receptor lymfocytù B (B cell receptor) Bloomùv syndrom adaptorový protein lymfocytù B (B cell linker protein) protein zvy ující baktericidii a permeabilitu (bactericidal permeability increasing protein) Barthùv syndrom Brutonova tyrosin kináza (Bruton tyrosin kinase)

Imunodeficience

C1 INH CALLA (CD10) CARD

inhibitor C1 slo ky komplementu spoleèný antigen akutní lymfoblastické leukemie (common acute lymphoblastic leukemia antigen) protein obsahující doménu interagující s kaspázou (caspase recruitment domain-containing protein) CATCH22 mikrodelece chromozomu 22 (DiGeorgeùv syndrom) (cleft palate, abnormal facies, thymic aplasia/hypoplasia, heart malformation, hypocalcemia) CD diferenciaèní antigen (cluster of differentiation) CEA karcinoembryonální antigen CID kombinovaná imunodeficience (combined immunodeficiency) CFU jednotka tvoøící kolonie (colony forming unit) CGD chronická granulomatózní choroba (chronic granulomatous disease) CH50 celková hemolytická aktivita komplementu (50%) CH100 celková hemolytická aktivita komplementu (100%) CHH syndrom hypoplastických chrupavek a vlasù (cartilage-hair hypoplasia syndrome) CHS Chédiakùv-Higashiho syndrom CINCA chronický neurologický ko ní a kloubní syndrom kojeneckého vìku (chronic infantile neurologic cutaneus and articular syndrome) CMCC chronická mukokutánní kandidóza CMV cytomegalovirus CNS centrální nervový systém CR komplementový receptor (complement receptor) CRP C-reaktivní protein (C-reactive protein) CSF faktor stimulující rùst kolonií (colony-stimulating factor) CSF3R receptor faktoru stimulující kolonie granulocytù CSR izotypový pøesmyk imunoglobulinových genù (class-switch recombination) CTL cytotoxický lymfocyt T (cytotoxic T lymphocyte) CTSC katepsin C CTLA-4 molekula pùvodnì popsaná na cytotoxických lymfocytech (cytotoxic-T-lymphocyte antigen) CVID bì ná variabilní imunodeficience (common variable immunodeficiency) DAF (CD55) komplementová regulaèní molekula (decay accelerating factor) DC dendritická buòka (dendritic cell) DDP gen kódující peptid pro hluchotu a dystonii (deafness dystonia peptide) DGS diGeorgeùv syndrom

Seznam zkratek

DNA EBNA EBV EDA-ID ELA ESID EV FISH FHL FMF FMLP G G6PD G6PT G-CSF GD GFI1 GM-CSF gp GPI GS GTP GVH (R) GVL GVM HAART HHS HHV-6 HIES HIGM HIV HLA HPS HPV HSC

deoxyribonukleová kyselina (deoxyribonucleic acid) nukleární antigen EB viru (Epstein-Barr nuclear antigen) virus Epsteina a Barrové (Epstein-Barr virus) anhidrotická ektodermální dysplazie spojená s imunodeficitem elastáza Evropská spoleènost pro imunodeficience (European Society for Immunodeficiencies) epidermodysplasia verruciformis fluorescenèní in situ hybridizace (fluorescent in situ hybridization) familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza familiární støedozemní horeèka (familiar mediterranean fever) chemotaktický tetrapeptid (formyl-methionyl-leucyl-alanin) granulocyty glukózo-6-fosfát dehydrogenáza glukózo-6-fosfát translokáza faktor stimulující kolonie granulocytù (granulocyte-colony stimulating factor) Griscelliho nemoc (Griscelli disease) protein podílející se na regulaci bunìèného cyklu (growth factor independent) faktor stimulující kolonie granulocytù a makrofágù (granulocyte-monocyte colony stimulating factor) glykoprotein glykofosfatidylinositol (struktura kotvící nìkteré molekuly) Goodùv syndrom guanosintrifosfát reakce tìpu proti hostiteli (graft-versus-host) reakce tìpu proti leukemii (graft-versus-leukemia) reakce tìpu proti nádoru (graft-versus-malignancy) vysoce úèinná antiretrovirová terapie (highly active antiretroviral therapy) Hoyeraalùv-Hreidarssonùv syndrom lidský herpes virus 6 (human herpesvirus 6) hyper-IgE syndrom hyper-IgM syndrom virus lidské imunodeficience (human immune deficiency virus) hlavní komplex lidských histokompatibilních antigenù (human leukocyte antigen complex) syndrom Heømanského-Pudláka lidský papillomavirus hematopoetická kmenová buòka (haematopoetic stem cell)

Imunodeficience

HSCT hsp IBD ICAM ICD4L ICF ICOS IDDM IFN Ig IgA IgD IgE IgG IgM IGGSD IL IPEX IRAK JAK JPD K kD KIR L LAD LAK LCA LFA LKM LMP-1

transplantace hemopoetických kmenových bunìk (haematopoetic stem cell transplantation) proteiny tepelného oku (heat shock proteins) zánìtlivá choroba støev (inflammatory bowel disease) mezibunìèná adhezivní molekula (intercellular adhesive molecule) idiopatická CD4 lymfopenie imunodeficit spojený s centromerickou nestabilitou a faciálním dysmorfizmem gen kódující kostimulaèní molekulu na lymfocytech T (inducible T cell costimulator gene) diabetes závislý na inzulinu (insulin-dependent diabetes mellitus) interferon imunoglobulin imunoglobulin A imunoglobulin D imunoglobulin E imunoglobulin G imunoglobulin M deficit podtøíd IgG interleukin syndrom imunitní dysregulace, polyendokrinopatie a enteropatie vázaný na chromozom X (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome) IL-1R asociované kinázy Janusova kináza juvenilní periodontitida keratinocyty kiloDalton (mezinárodní jednotka velikosti proteinù) stimulaèní receptory NK bunìk (killer-cell immunoglobulinlike receptors) lymfocyty syndrom defektní adhezivity leukocytù (leukocyte adhesion deficiency syndrome) buòky zabíjeèi aktivované lymfokinem (lymphokine activated killers) spoleèný lymfocytární antigen (leukocyte common antigen) adhezivní molekula ze skupiny integrinù (leukocyte-functionassociated antigen) protilátky proti mikrozomùm jater a ledvin (liver-kidney microsomes antibodies) latentní membránový protein 1

Seznam zkratek

LOD LPS LRRC8 LTF LTB 4 LTNP LYST M M0 MAC MALT MAMP MASP MBL MCP MHCI/IID MIP-1a, b MOF MPO mRNA MUD MWS N NADPH NBS NBT NHEJ NHL NK NOMID

logarithm-of-odds lipopolysacharid protein bohatý na leucin, dùle itý v aktivaci B-bunìk (leucinrich repeat-containing protein 8) laktotransferin leukotrien B4 HIV infikované osoby s dlouhodobou asymptomatickou fází (long-term non-progressor) protein regulující putování lyzozomù (lysosomal trafficking regulator) monocyty makrofágy komplex slo ek komplementu atakující membránu a vyvolávající lýzu (membrane attack complex) sliznièní imunitní systém (mucosa-associated lymphoid tissue) struktury charakteristické pro mikroorganizmy (microbe-associated molecular pattern) serinová proteáza spojená s MBL (MBL-associated serine protease) lektin vázající manózu (mannose-binding lectin) membránový kofaktorový protein (membrane cofactor protein) deficit molekul HLA I. nebo II. tøídy chemotaktický faktor pro monocyty (macrophage inflammatory protein 1 alpha, beta) multiorgánové selhání (multiorgane failure) myeloperoxidáza informaèní ribonukleová kyselina (messenger ribonucleic acid) identický nepøíbuzenský dárce (u transplantací) (matched-unrelated donor) Muckleùv-Wellsùv syndrom neutrofil; normální nicotinamid adenin dinukleotid fosfát (nicotinamid adenin dinucleotide phosphate) Nijmegen breakage syndrom nitrotetrazoliová modø (nitro-blue tetrazolium chlorid) spojování nehomologních koncù DNA pøi rekombinaci imunoglobulinových genù (non-homologous-end-joining) non-Hodgkinùv lymfom pøirozený zabíjeè (natural killer) multisystémový zánìtlivý syndrom novorozeneckého vìku (neonatal multisystem inflammatory disease)

Imunodeficience

NRAMP NS NSI O OPSI PAF PAGID PAI PAPA PCP PCR PCT PEG-ADA PGE PMN PNP PRCA RANTES RFLP rHuG-CSF RSV SAD SAP SCID SCN SGD SHM SI SIGAD

makrofágový protein spojený s pøirozenou rezistencí (natural resistance-associated macrophage protein) Nethertonùv syndrom varianta viru HIV neindukující tvorbu syncycií (non-syncytium inducing) osteoklasty postsplenektomická sepse (overhelming postsplenectomy sepsis) faktor aktivující krevní destièky (platelet-activating factor) Panamerická spoleènost pro imunodeficity (Panamerican group for immunodeficiency) ostrùvek patogenicity (bakteriální struktura) (pathogenicity island) syndrom spojený s pyogenní sterilní artritidou, pyoderma gangrenosum a akné (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne syndrome) pneumonie zpùsobená Pneumocystis carinii (Pneumocystis carinii pneumonia) øetìzová polymerázová reakce (polymerase-chain reaction) procalcitonin polyetylenglykol adenosindeamináza prostaglandin polymorfonukleární buòky (leukocyty) (polymorfonuclear cell) purinová nukleosidová fosforyláza èistá aplazie èervené øady (pure red cell aplasia) chemotaktický faktor (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) polymorfizmus délek restrikèních fragmentù (restriction fragment lenght polymorphism) lidský rekombinantní faktor stimulující kolonie granulocytù (recombinant human granulocyte colony-stimulating factor) respiraèní syncyciální virus (respiratory syncytial virus) deficit specifických protilátek (specific antibody deficit) protein aktivující molekulu SLAM (SLAM-activating protein) tì ká kombinovaná imunodeficience (severe combined immunodeficiency) tì ká kongenitální neutropenie (severe congenital neutropenia) deficit specifických granul (specific granules deficiency) somatická hypermutace variabilní oblasti imunoglobulinových genù varianta viru HIV indukující tvorbu syncycií (syncytium inducing) selektivní deficit IgA

Seznam zkratek

SIRS SLE STAT syk TAA TACI TAP 1,2 Tc TCII TCR TdT TGF Th THI TIL TKD TLR TNF Tr, Treg TRAIL TRAIL-R TRAPS TSA TSH VacA VCAM VNTR WAS WASP WHO

syndrom systémové zánìtlivé odpovìdi (systemic inflammatory response syndrome) systémový lupus erythematodes (systemic lupus erythematodes) pøena eè signálu a aktivátor transkripce (signal transducer and activator of transcription) protein tyrozin-kináza antigeny asociované s nádorem (tumor associated antigens) aktivaèní molekula B lymfocytù (transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor) proteinový transportér (transporter associated with antigen processing) cytotoxický lymfocyt T (cytotoxic T cell) transkobalamin II receptor lymfocytu T (T-cell receptor) koncová deoxyribonukleotidová transferáza (terminal deoxynucleotidyl transferase) transformující rùstový faktor (transforming growth factor) pomocný lymfocyt T (helper T cell) pøechodná hypogamalobulinemie kojencù (transient hypogammaglobulinemia of infants) lymfocyty infiltrující nádory (tumor-infiltrating lymphocytes) transplantace kostní døenì Toll-like receptor faktor nekrotizující nádory (tumor necrosis factor) regulaèní lymfocyt T (regulator T cell) apoptózu indukující ligand podobný TNF (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) receptor pro TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand-receptor) periodické horeèky spojené s defektem receptoru pro TNF (TNF-receptor-associated periodic syndrome ) specifické nádorové antigeny (tumor specific antigens) hormon stimulující thyroideu (thyreoid stimulating hormon) vakuolizující cytotoxin, struktura H. pylori cévní adhezivní molekula (vascular cell adhesion molecule) odli ný poèet tandemových repetitivních sekvencí (variable number of tandem repeats) Wiskottùv-Aldrichùv syndrom protein Wiskottova-Aldrichova syndromu (Wiskott-Aldrich syndrom protein) Svìtová zdravotnická organizace (World Health Organisation)

Imunodeficience

WHIM WHN XHIM XLA XLN XLP XLT XSCID

imunodeficit spojený s verukózou, hypogamaglobulinemií, zvý enou náchylností k infekcím a retencí neutrofilù v kostní døeni (Warts-Hypogammaglobulinemia-Infections-Myelokathexis) transkripèní faktor (winged helix nude) hyperimunoglobulinemie tøídy IgM vázaná na chromozom X (X- -linked hyperimmunoglobulinaemia M) agamaglobulinemie vázaná na chromozom X (X-linked agamaglobulinemia) neutropenie vázaná na chromozom X (X-linked neutropenia) lymfoproliferativní syndrom vázaný na chromozom X (X-linked lymphoproliferative syndrom) trombocytopenie vázaná na chromozom X (X-linked trombocytopenia) tì ká kombinovaná imunodeficience vázaná na chromozom X

Pøedmluva k druhému vydání

PØEDMLUVA K DRUHÉMU VYDÁNÍ V roce 2002 vy lo první vydání monografie Imunodeficience, které se bìhem dvou let zcela vyprodalo. Pøi úvaze, zda udìlat dotisk, nebo reedici, jsme se rozhodli pro druhou variantu, nebo za dobu 4 let se nasbírala øada novinek v této oblasti klinické imunologie. Novinky se týkají pøedev ím problematiky primárních imunodeficiencí byla objevena molekulová podstata nìkolika známých syndromù, byly popsány i zcela nové jednotky, tak jak v ruku v ruce postupuje základní výzkum a objevují se nové a nové molekuly. Z klinického hlediska se jedná, tak jako v pøípadì vìt iny primárních imunodeficiencí, o raritní pøípady, se kterými se i specialista-imunolog setká za ivot jen ojedinìle. Nicménì tyto pøípady pøispívají k obecnému poznání funkce imunitního systému, proto pova ujeme za vhodné je zmínit v monografii zamìøené na imunodeficience. Aby nevznikla disproporce mezi oblastí primárních imunodeficiencí (z klinického hlediska více okrajovou) a sekundárních imunodeficiencí (velmi poèetnou skupinou pacientù), novinky jsme soustøedili pøedev ím do rozsáhlé tabulky 7. V oblasti sekundárních imunodeficiencí nedo lo k zásadním ani pøevratným zmìnám kapitoly jsou doplnìny pouze o novìj í citace k uvedené problematice a nìkteré drobné inovace. K reedici jsem pøizvala ke spoluautorství své kolegy z Ústavu imunologie, prof. MUDr. Annu edivou, CSc., která se primárními imunodeficiencemi zabývá dlouhodobì. Øe ila tuto problematiku mj. i v evropském 5. rámcovém programu EU, a tím získala renomé na mezinárodní úrovni. Druhým spolupracovníkem je MUDr. Ale Janda, který mìl pøíle itost studovat primární imunodeficienci v rámci jednoroèního postgraduálního studia na Oxfordské univerzitì v Anglii, a tak pøispìl zejména k sumarizaci novinek v této oblasti shrnutých v tabulce 7. Vìøíme, e doplnìné 2. vydání bude u iteèným prùvodcem imunodeficiencemi pro v echny zájemce o tuto dùle itou oblast moderní medicíny.

Úvod

ÚVOD Poruchy imunity a ji vrozené, nebo získané patøí mezi medicínsky, spoleèensky a ekonomicky velmi záva nou a nároènou problematiku. Stoupající trend výskytu tìchto stavù vede k tomu, e prakticky ka dý lékaø jakékoliv specializace se setkává s tìmito pacienty. Jako imunodeficience se oznaèují stavy, které vedou pøedev ím k poru e jedné ze základních funkcí imunity, a to obranyschopnosti proti mikroorganizmùm. Proto je nejèastìj ím klinickým projevem imunodeficience zvý ená náchylnost k infekèním chorobám. Nicménì poruchy imunitního systému mohou vést k velmi rozmanitým klinickým manifestacím podle toho, jaká slo ka imunity je posti ena, ve kterém vìku k posti ení dojde, jaké je prostøedí, ve kterém pacient ije, jakými jinými chorobami trpí. Pokud jde o vrozené imunodeficience, prvním o etøujícím lékaøem takového pacienta bývá pediatr, ale v záva ných pøípadech také lékaøi jednotek intenzivní péèe a jiní dìt tí specialisté. V dospìlé medicínì se s imunodeficitními pacienty setkává jako první zejména praktický lékaø, internista, pneumolog, otorinolaryngolog, infekcionista, mikrobiolog a dal í. V ichni tito odborníci jsou první, kdo vznese podezøení na imunodeficienci. Je potom úlohou specialisty klinického imunologa, aby stanovil správnou diagnózu, navrhl léèebný postup, pacienty dispenzarizoval a spolupracoval s pøíslu nými specialisty v léèbì tìch komplikací, které mají orgánové projevy. Pøi diagnostice je dùle itá i spolupráce s odborníky v genetice, molekulární biologii a dal ími pracovníky základního a aplikovaného výzkumu. Je-li imunodeficience výsledkem iatrogenního zásahu, pak není diagnóza imunodeficience obtí ná obvykle se o ní ví, ale v tìchto pøípadech je potøeba stanovit stupeò a záva nost imunodeficience a pøijmout pøíslu ná léèebná nebo preventivní opatøení. Je to pak zase obvykle praktický lékaø, který má tyto pacienty v péèi ve spolupráci se specializovanými centry, a musí si vìdìt rady pøi zvládání prùbì ných problémù. Tato kniha je prùvodcem souèasnými poznatky v oblasti imunodeficiencí, je urèena zejména praktickým lékaøùm a dále lékaøùm nejrùznìj ích specializací, kteøí se mohou s imunodeficitními pacienty setkávat. Kniha má poskytnout v eobecný pøehled o mechanizmech imunity, základních jednotkách vrozených imunodeficiencí a stavech, které nejèastìji vedou k sekundárním imunodeficiencím. Oblast primárních imunodeficiencí je rychle se rozvíjející disciplinou, ve které se nejvíce kloubí poznatky základního výzkumu s klinickou praxí. Obvykle se jedná o relativnì vzácná onemocnìní, jejich objasnìní na molekulární úrovni pøispívá k pochopení funkce imunitního systému. Úkolem co mo ná nejpøesnìj í diagnostiky je nejen adekvátní péèe o pacienta, ale také poskytnutí mo nosti prenatální diagnostiky v posti ených rodinách, aby k dal ím pøípadùm narození dìtí s tì kou imunodeficiencí nedocházelo. Oddíl primárních imunodeficiencí je èástí, která zastarává velmi brzy. Ka doroènì se objasòuje molekulová podstata dal ích vrozených imunodeficiencí a pøibývají pøípady nových,

Imunodeficience

dosud nepopsaných poruch imunitních mechanizmù. To je v ak problém spí e specialistù, klinických imunologù, aby si stále aktualizovali znalosti v této problematice. Pro lékaøe ostatních odborností zùstanou celkem dlouho platit obecné poznatky o klinických projevech vrozených imunodeficiencí, které vedou k podezøení na imunopatologický stav a nasmìrování pacienta na specializované vy etøení. Zatímco primární imunodeficience jsou problematikou, která je ve svìtovém písemnictví dobøe zpracována a existuje øada podrobných monografií a pøehledù, sekundární imunodeficience nejsou vzhledem ke své heterogenitì tak oblíbeným pøedmìtem literárního zpracování v celkovém pøehledu, ale spí e jen prací se zamìøením na urèitou oblast. Sekundární imunodeficience jsou pøitom velmi èastá onemocnìní, se kterými se setkávají lékaøi nejrùznìj ích odborností. Nejèastìj í pøíèinou sekundární imunodeficience ve svìtovém mìøítku je podvý iva, na dal ím místì pak infekce virem HIV. Imunodeficienci rùzné záva nosti mohou zpùsobovat i jiné infekce, a to jak virové (spalnièky, chøipka), tak chronické bakteriální nebo parazitární (malárie). V pøípadì infekcí je v ak situace slo itìj í, leckdy je obtí né urèit, zda chronická infekce vede k imunodeficitu, nebo zda je chronická infekce ji výsledkem preexistující poruchy imunity. V ka dém pøípadì se tyto dva faktory mohou prolínat a navzájem potencovat. V ekonomicky vyspìlých zemích se na sekundárních imunodeficiencích podílejí velkou mìrou iatrogenní zásahy ozaøování, imunosupresivní terapie po orgánových transplantacích, stavy po transplantaci kostní døenì, cytostatická a imunosupresivní léèba. Jako imunodeficience se mohou manifestovat i metabolické choroby, poruchy vý ivy a nádorová onemocnìní. Ke zvý ené náchylnosti k infekcím vedou také poruchy pøirozených bariér (popáleniny, poranìní a toxická po kození kù e a sliznic, chronická zánìtlivá onemocnìní kù e a sliznic) a polytraumata. Poruchy imunity komplikují rozsáhlé chirurgické zákroky a postihují pacienty vy adující z rùzných dùvodù intenzivní a resuscitaèní péèi. U primárních imunodeficiencí se celkem osvìdèilo dìlení podle slo ky imunity, která je nejvíce posti ena, na poruchy humorální a bunìèné imunity. Na druhé stranì je dìlení sekundárních imunodeficiencí obtí nìj í a je mo né z rùzných hledisek. Získané poruchy obvykle postihují více slo ek imunity najednou. Na výsledném obrazu imunodeficience se èasto souèasnì podílí nìkolik faktorù napøíklad u nádorových chorob je imunodeficience výsledkem kombinace vlivu samotného základního onemocnìní, k nìmu pøistupuje vliv chemoterapie nebo radioterapie, pøípadnì poruchy vý ivy. V tomto textu jsou uvedeny sekundární imunodeficience v celcích, které jsou relevantní pro klinickou praxi v èeských podmínkách. Není úèelem publikace podat vyèerpávající rozbor dané problematiky, ale pouze prezentovat pohled imunologa. Nejvíce pozornosti je vìnováno patogenezi imunodeficience u jednotlivých stavù, která je východiskem pro adekvátní léèebné zásahy. Monografie obsahuje úvodní sta o fyziologii imunitního systému. Ta má ètenáøi poslou it k pøipomenutí a vysvìtlení nìkterých imunologických pojmù,

Úvod

se kterými se v kapitolách o imunodeficiencích setká. Ani tato kapitola, ani dal í si nekladou nároky podat vyèerpávající pøehled o dané problematice. V konkrétních situacích je pak tøeba doplnit znalosti speciální literaturou zamìøenou na pøíslu nou oblast. Kniha mù e poslou it i pracovníkùm základního výzkumu v oblasti imunologie. Choroby z poruch imunity jsou typickou oblastí, kde spolupráce základního a aplikovaného výzkumu s klinickou praxí mù e pøinést obohacení diagnostických i terapeutických postupù, které vedou ke zlep ení péèe o pacienty posti ené poruchami imunity. V knize jsou shrnuty i osobní poznatky z dlouholeté praxe v oboru klinické imunologie. Dìkuji v em svým nejbli ím spolupracovníkùm, kolegùm z jiných imunologických pracovi , vèetnì zahranièních, kolegùm z jiných oborù, ale i studentùm a pacientùm za podnìty, které pøispìly ke znalostem a zku enostem shrnutým do této monografie. Také druhé vydání vìnuji, stejnì jako pøedchozí, svým dvìma uèitelùm prof. MUDr. Terezii Fuèíkové, DrSc., a prof. MUDr. Ctiradu Johnovi, DrSc. Za autory Jiøina Bartùòková

Fyziologie imunitního systému

FYZIOLOGIE IMUNITNÍHO SYSTÉMU

Imunitní systém patøí k základním homeostatickým mechanizmùm organizmu. Základní vlastností imunitního systému je schopnost rozpoznat nebezpeèný podnìt od ne kodného a adekvátnì na tyto podnìty reagovat. kodliviny zevního i vnitøního pùvodu jsou likvidovány, ne kodné je tolerováno. Ohro ení zevního pùvodu pøedstavují pøedev ím patogenní mikroorganizmy; vnitøní pak odumøelé, nádorovì zmìnìné èi jinak po kozené buòky a tkánì vlastního organizmu. Funkce imunitního systému zaji uje kooperace mechanizmù imunity pøirozené nespecifické, a adaptivní specifické. Specifické slo ky imunity se vyznaèují schopností uèení a pamìti. Poruchy ve funkcích imunitního systému mohou ve svých dùsledcích vést u jedince ke sní ené obranyschopnosti vùèi infekcím, tedy k imunodeficienci, ale také k neadekvátní, pøemr tìné reaktivitì projevující se jako alergie nebo autoimunita. U nìkterých poruch imunity je také zvý ená náchylnost ke vzniku nádorových onemocnìní. Rùzné projevy imunitní dysfunkce se u jednotlivce mohou kombinovat. V následujícím pøehledu je struènì podána fyziologie imunitního systému, zejména ve vztahu k imunodeficiencím.

1.1

Lymfatické orgány a tkánì

Buòky imunitního systému spolu s pojivovými buòkami a dal ími strukturami tvoøí anatomické a funkèní celky lymfatické orgány a tkánì.

1.1.1 Centrální lymfatické orgány Centrální lymfatické orgány jsou kostní døeò a thymus. V nich probíhá mno ení, diferenciace a zrání imunokompetentních bunìk. V kostní døeni vznikají v echny imunitní buòky ze spoleèné hematopoetické kmenové buòky (HSC hematopoetic stem cells). Ta se dále diferencuje na myeloidní a lymfoidní prekurzory, z nich pak vznikají buòky myeloidní a lymfoidní linie (obr. 1). Diferenciace a do koneèných stadií jednotlivých bunìèných typù probíhá v kostní døeni, pouze lymfocyty T ji opou tìjí ve stadiu prekurzorù a jejich diferenciace pak probíhá v thymu. Èást lymfocytù T se diferencuje extrathymicky, zejména ve sliznièní støevní tkáni. Tento zkratkovitý popis krvetvorby má celou øadu ne zcela objasnìných krokù. Nevyjasnìná je napøíklad obnova kmenové buòky. Odhaduje se, e frekvence kmenových bunìk v kostní døeni je asi 10-4. Arteficiálnì se dají mobilizovat do periferního krevního obìhu po aplikaci cytotoxických lékù (cyklofosfamidu) nebo cytokinù (G-CSF). Kmenové buòky jsou heterogenní populací bunìk s rùzným potenciálem diferenciace do jednotlivých linií. Z nejprimitiv-

Imunodeficience

Obr. 1 Diferenciace krvetvorné kmenové buòky

CFU jednotka tvorby kolonie (colony forming unit, prekurzorové buòky, ze kterých se tvoøí pøíslu ná linie bunìk). Z kmenové pluripotentní buòky vznikají myeloidní a lymfoidní prekurzory, které se dále diferencují. Poznatek, e kmenová buòka se znakem CD34 mù e dát vznik celé krvetvorbì, umo nil léèbu záva ných primárních imunodeficiencí a nìkterých nádorových chorob transplantací kmenových bunìk. Poruchy ve vývoji lymfoidní a myeloidní linie jsou pøíèinou vrozených imunodeficiencí.

nìj ího stadia je buòka schopná diferenciace do v ech linií, ale zároveò má schopnost zachovat si potenciál nediferencované kmenové buòky. To je pravdìpodobnì zaji tìno tím, e pøi dìlení pokraèuje v diferenciaci jen jedna dceøiná