EB963656 by Knižní klub

��

ALKOHOL A JÁTRA Hlavní autor: Doc. MUDr. Jiøí Ehrmann, Ph.D. Spoluautoøi: Doc. MUDr. Petr Schneiderka, CSc. Prof. MUDr. Jiøí Ehrmann, CSc. Recenzenti: Prof. MUDr. Stanislav típek, DrSc. MUDr. Eva Honsová

Kniha vy la za podpory grantù VZ M MT 6198959216 a IGA MZ ÈR NR/7814-3. Ó Grada Publishing, a.s., 2006 Cover Photo Ó Corel Photos, 2006 Obrázky dodali autoøi. Vydala Grada Publishing, a.s. U Prùhonu 22, Praha 7 jako svou 2519. publikaci Odpovìdná redaktorka PhDr. Viola Lyèková Sazba a zlom Milan Vokál Poèet stran 168 + 16 stran barevné pøílohy 1. vydání, Praha 2006 Vytiskly Tiskárny Havlíèkùv Brod, a. s. Husova ulice 1881, Havlíèkùv Brod Názvy produktù, firem apod. pou ité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami pøíslu ných vlastníkù, co není zvlá tním zpùsobem vyznaèeno. Postupy a pøíklady v této knize, rovnì tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlep ím vìdomím autorù. Z jejich praktického uplatnìní ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství ádné právní dùsledky. V echna práva vyhrazena. Tato kniha ani její èást nesmìjí být ádným zpùsobem reprodukovány, ukládány èi roz iøovány bez písemného souhlasu nakladatelství.

ISBN 80-247-1048-X (tištěná verze)

ISBN 978-80-247-6329-3 © Grada Publishing, a.s. 2011

(elektronická verze ve formátu PDF)

OBSAH

Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1

Vznik a výroba etylalkoholu a alkoholických nápojù . . . . . . . . . 13 (P. Schneiderka)

Metabolizmus a vyluèování etylalkoholu . . . . . . . . . . . . . . . . 15 (P. Schneiderka) 2.1 Alkoholdehydrogenázová cesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 2.2 MEOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 2.3 Kataláza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Laboratorní vy etøení a metody detekce a stanovení etanolu v biologickém materiálu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 (P. Schneiderka) 3.1 Laboratorní ukazatele konzumace alkoholu a ostatní biochemická vy etøení pøi abúzu alkoholu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.1.1 Testy prostupnosti a integrity membrán hepatocytu . . . . 19 3.1.2 Vy etøení poruch metabolických funkcí jater . . . . . . . . 23 3.1.3 Vy etøení zamìøená na poruchy v tvorbì a vyluèování luèi 33 3.1.4 Vy etøení exokrinních funkcí pankreatu . . . . . . . . . . 40 3.1.5 Ostatní biochemická vy etøení . . . . . . . . . . . . . . . 42 3.2 Detekce a stanovení etylalkoholu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Patobiochemie akutní a chronické intoxikace etanolem . . . . . . . . 45 (P. Schneiderka) 4.1 Akutní intoxikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 4.2 Chronická intoxikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Etanol a reaktivní radikály . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 (P. Schneiderka)

Etanol a metabolizmus eleza, hemochromatóza, porfyrie . . . . . . 51 (P. Schneiderka, J. Ehrmann jr.) 6.1 Metabolizmus eleza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 6.2 Metabolizmus porfyrinù, porfyrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8

Terminologické poznámky z pohledu histopatologa . . . . . . . . 53 Morfologická detekce Fe v játrech . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Morfologické nálezy pøi hemochromatóze . . . . . . . . . . . . . 54 Morfologické nálezy pøi sekundární hemosideróze . . . . . . . . . 54 6.6.1 Morfologické nálezy pøi hemosideróze u alkoholického posti ení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Morfologické nálezy pøi porphyria cutanea tarda (PCT) . . . . . . 55 Morfologické nálezy pøi erytropoetické porfyrii (EP) . . . . . . . 56

Alkoholická steatóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 (J. Ehrmann, P. Schneiderka, J. Ehrmann jr.) 7.1 Charakteristické morfologické zmìny a nálezy . . . . . . . . . . . 57 7.1.1 Diferenciální diagnostika pøíèin steatózy . . . . . . . . . . 59 7.2 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 7.3 Diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 7.3.1 Laboratorní nálezy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 7.3.2 Zobrazovací metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 7.4 Prognóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

Steatohepatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 (J. Ehrmann, P. Schneiderka, J. Ehrmann jr.) 8.1 Charakteristické morfologické zmìny a nálezy . . . . . . . . . . . 63 8.1.1 Diferenciální diagnóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 8.1.2 Morfologické prognostické znaky rizika pøechodu do cirhózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 8.2 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 8.3 Diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 8.3.1 Laboratorní nálezy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 8.3.2 Zobrazovací metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 8.4 Prognóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Alkoholická cirhóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 (J. Ehrmann, P. Schneiderka, J. Ehrmann jr.) 9.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 9.2 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 9.3 Charakteristické morfologické zmìny a nálezy . . . . . . . . . . . 73 9.3.1 Poznámky k diagnóze cirhózy pomocí jaterní biopsie . . . 73 9.3.2 Histologické zmìny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 9.3.3 Morfologické znaky aktivity . . . . . . . . . . . . . . . . 74 9.3.4 Pøíèiny a morfologický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . 75 9.3.5 Diferenciální diagnóza z pohledu morfologie . . . . . . . 76

9.4

9.5

9.3.6 Komplikace projevující se histologickými zmìnami jater . 76 Diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 9.4.1 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 9.4.2 Laboratorní vy etøení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 9.4.3 Zobrazovací diagnostické metody . . . . . . . . . . . . . 85 Prognóza alkoholické jaterní fibrózy a cirhózy . . . . . . . . . . . 85

10 Komplikace jaterní cirhózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 (J. Ehrmann) 10.1 Jaterní selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 10.1.1 Etiologie a klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 10.1.2 Klinická symptomatologie a diagnostika . . . . . . . . . . 89 10.1.3 Prognóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 10.2 Portální hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 10.2.1 Pøíèiny a klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 10.2.2 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 10.2.3 Vy etøovací metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 10.2.4 Jícnové varixy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 10.3 Ascites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 10.3.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 10.3.2 Klinický obraz a diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . 96 10.3.3 Spontánní bakteriální peritonitida . . . . . . . . . . . . . . 97 10.4 Jaterní encefalopatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 10.4.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 10.4.2 Klinický obraz a diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . 98 10.5 Hepatorenální syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 10.5.1 Patogeneze a klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 10.5.2 Klinický obraz a diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . 102 10.6 Cholestáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 10.6.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 10.6.2 Klinický obraz a diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . 104 10.7 Zieveho syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 10.8 Význam infekce viry hepatitidy B a C . . . . . . . . . . . . . . . 106 10.9 Hepatocelulární karcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 10.9.1 Diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 10.9.2 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 10.10 Dal í komplikace jaterní cirhózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 11 Léèba alkoholického posti ení jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 (J. Ehrmann) 11.1 Léèba jaterní steatózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

11.2 Léèba alkoholické hepatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 11.2.1 Kortikosteroidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 11.2.2 Pentoxifylin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 11.2.3 Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 11.2.4 Prebiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 11.2.5 Nutrièní podpora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 11.2.6 Antioxidancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 11.2.7 Nìkteré dal í léèebné metody . . . . . . . . . . . . . . . 115 11.3 Léèba jaterní cirhózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 11.3.1 Propyltiouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 11.3.2 Kolchicin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 11.3.3 Antioxidancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 11.4 Léèba komplikací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 11.4.1 Léèba jaterního selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 11.4.2 Léèba cholestázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 11.4.3 Léèba portální hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 11.4.4 Léèba krvácení z jícnových varixù . . . . . . . . . . . . 120 11.4.5 Léèba ascitu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 11.4.6 Léèba jaterní encefalopatie . . . . . . . . . . . . . . . . 123 11.4.7 Léèba hepatorenálního syndromu . . . . . . . . . . . . . 123 11.4.8 Léèba hepatocelulárního karcinomu . . . . . . . . . . . . 124 11.4.9 Léèba ostatních komplikací alkoholické hepatitidy a jaterní cirhózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 11.5 Nutrièní podpora u alkoholického posti ení jater . . . . . . . . . 125 (D. Vrzalová) 11.6 Transplantace jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 12 Syndrom non-alkoholické steatohepatitidy NASH/NAFLD, poznámky k histologické diagnóze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 (J. Ehrmann jr.) 12.1 Terminologické poznámky vycházející z morfologického obrazu 134 12.2 Poznámky k diagnóze NASH/NAFLD pomocí jaterní biopsie . . 134 12.3 Histologické zmìny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 12.4 Grading a staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 12.5 Diferenciální diagnóza z pohledu morfologie . . . . . . . . . . . 136 12.6 Komplikace projevující se histologickými zmìnami jater . . . . . 136 13 Souhrn základní kritéria diagnostiky alkoholického po kození jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 (J. Ehrmann) 13.1 Anamnéza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

13.2 Fyzikální nález . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 13.3 Laboratorní nálezy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 13.3.1 Hematologické zmìny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 13.3.2 Biochemické nálezy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 13.4 Ukazatele abúzu alkoholu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 13.5 Zobrazovací metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 13.6 Patologicko-anatomický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 13.7 Nìkteré choroby nebo klinické obrazy podporující alkoholický pùvod jaterního po kození . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 13.8 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 14 Doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 Seznam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Rejstøík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

Podìkování Podìkování patøí MUDr. et Mgr. D. Vrzalové za zpracování kapitoly Nutrièní podpora u alkoholového posti ení jater.

Úvod

ÚVOD Minimonografie Alkohol a játra je urèena iroké obci ètenáøù, zejména v ak studentùm lékaøských fakult a postgraduálního vzdìlávaní v oborech vnitøního lékaøství, v eobecného lékaøství, gastroenterologie, biochemie a patologie. Snahou autorù (klinik-gastroenterolog, biochemik, patolog) je pøinést komplexní mezioborový pohled na alkoholické posti ení jater. Úvodní kapitoly jsou vìnovány problematice chemie alkoholu, metabolizmu alkoholu v lidském organizmu a jeho vyluèování. V dal ích kapitolách jsou popsány metody stanovení alkoholu v biologickém materiálu a je rozebrána patobiochemie akutní a chronické intoxikace alkoholem vèetnì vztahu alkoholu k reaktivním radikálùm, k metabolizmu eleza a porfyrinù, resp. vztahu alkoholu k hemochromatóze a porfyrii. Dále je publikace rozdìlena do kapitol zabývajících se alkoholickou steatózou, alkoholickou hepatitidou a alkoholickou cirhózou. U tìchto jednotek je detailnì podán klinický obraz vèetnì diferenciální diagnostiky, laboratorních nálezù a výsledkù zobrazovacích metod. Ve zvlá tních kapitolách jsou popsány komplikace a nastínìny zpùsoby léèby tìchto stavù. V této èásti monografie je zvlá tní pozornost vìnována popisu charakteristických morfologických zmìn jater pøi posti ení alkoholem, zejména popisu mikroskopických (histopatologických) nálezù ve vzorcích jaterní tkánì získané z bioptických odbìrù tenkou jehlou. Diskutuje se o významu morfologických nálezù pro diagnostiku alkoholického posti ení jater, vèetnì diferenciální diagnózy. Vzhledem k dùle itosti problematiky je zvlá tní kapitola vìnována histologickému pohledu na syndrom non-alkoholické steatohepatitidy (NASH/NAFLD). Dílo je doplnìno souhrnem základních kritérií diagnostiky alkoholického po kození jater, barevnou pøílohou tvoøenou mikroskopickými obrazy posti ení jater a seznamem doporuèené literatury.

Olomouc, únor 2006

Autoøi

Vznik a výroba etylalkoholu a alkoholických nápojù

1 VZNIK A VÝROBA ETYLALKOHOLU A ALKOHOLICKÝCH NÁPOJÙ Etylalkohol se pøipravuje lihovým kva ením nebo synteticky. Nejroz íøenìj ím zpùsobem je alkoholové kva ení pøírodních látek, které jsou bohaté na sacharidy: brambor, obilí, cukrové øepy, cukrové tøtiny, rùzného ovoce. Ke kva ení se pou ívají kultivované kvasinky (napø. Saccharomyces vini nebo Saccharomyces oviformis), v pøírodì kva ení vyvolávají rùzné divoké kvasinky (napø. Kloekera apiculata). Za anaerobních podmínek kvasinky pøemìòují sacharidy na pyruvát a z nìj tvoøí sledem pouhých dvou reakcí etanol a CO2. První reakci katalyzuje enzym pyruvátdekarboxyláza a vzniká pøi ní oxid uhlièitý a acetaldehyd. Pyruvátdekarboxyláza obsahuje pevnì navázaný koenzym tiamindifosfát. Tento enzym se v organizmu ádných ivoèichù nevyskytuje. Ve druhé reakci katalyzované kvasinkovou alkoholdehydrogenázou se acetaldehyd redukuje na etanol za souèasné dehydrogenace koenzymu NADH+H+. Kvasinková alkoholdehydrogenáza je tetramer se 4 ionty Zn2+. Alkoholdehydrogenáza kvasinek se li í strukturou od alkoholdehydrogenázy v aludku nebo v játrech savcù. U savcù se jedná o dimer a ka dý z jeho polypeptidových øetìzcù vá e po jednom iontu Zn2+. V kvasicím materiálu se obvykle vyskytuje mnoho dal ích mikroorganizmù, jejich enzymové systémy se podílejí jak na tvorbì aromatických a chu ových látek, tak na vzniku ne ádoucích slouèenin. Nìkteré z tìchto mikroorganizmù vegetují ji na povrchu dozrávajícího ovoce a dal ích pou ívaných surovin. Vedle etylalkoholu se proto v kvasných produktech objevují v rùzné koncentraci napø. dal í alkoholy (metylalkohol, propylalkohol a izopropylalkohol, butylalkohol, vícemocné alkoholy) a jejich estery, dále aldehydy a ketony (acetaldehyd, aceton) a organické kyseliny (vinná, jableèná, citronová, malonová, jantarová). Mezi ne ádoucí souèásti, zvlá tì pøi pøípravì alkoholických nápojù, patøí kyseliny octová, máselná, mléèná a dal í. Obsa eny jsou samozøejmì také nezkva ené sacharidy (glukóza, fruktóza) a dále polyfenoly (tøísloviny, chinony aj.), pøírodní barviva (èervené antokyany, luté kvercetin a kvercitrin), pektiny, rùzné minerální látky a rostlinné i kvasinkové enzymy, bílkoviny a aminokyseliny (Kuttelva er, 2003). Pro pøípravu èistého etanolu se vykva ený materiál èistí rektifikací a koncentruje se destilací (P. Schneiderka)

Alkohol a játra

a pomocí prostøedkù, které odnímají vodu. Alkohol urèený k technickým úèelùm se denaturuje napø. pyridinovými slouèeninami. Alkoholické nápoje se rozdìlují na nedestilované (pivo, víno) a na destiláty (rum, whisky, koòak, brandy, vodka aj.). Podle obsahu alkoholu lze také hovoøit o nápojích nízkoalkoholických a o koncentrátech.

Metabolizmus a vyluèování etylalkoholu

2 METABOLIZMUS A VYLUÈOVÁNÍ ETYLALKOHOLU Etylalkohol se v lidském organizmu metabolizuje cestou alkoholdehydrogenázovou, cestou mikrozomálního systému oxidace etanolu MEOS (cytochrom P-450IIE1) a také pomocí katalázy z peroxizomù (Li, 1977). Kvantitativnì nejvýznamnìj í je alkoholdehydrogenázová cesta a pouze nepatrný význam se pøisuzuje úèinku katalázy. Po po ití se etanol rychle absorbuje do krve zèásti ji v ústní dutinì, dále v aludku a v duodenu. Maximum koncentrace etanolu v krvi po jednorázovém podání se dosahuje za 1/2 a 1 hodinu. Ve skuteènosti bývá pití alkoholických nápojù rozlo eno na rùznì dlouhý èasový úsek a kombinováno s jídlem. Absorpce pak závisí nejen na mno ství a druhu nápoje, ale i na pøíjmu a slo ení potravy a objemu náplnì aludku. Etanol snadno difunduje do v ech tìlních tekutin a krví se pøená í rychle zejména do CNS, zatímco do nepracujících kosterních svalù proniká málo (Salaspuro, 1999). Nízké koncentrace se nalézají v tuku a ve tvrdých tkáních. Distribuèní prostor etanolu pøedstavuje 60 % hmotnosti u en a 70 % hmotnosti u mu ù. Pro mu e o hmotnosti 70 kg má tedy distribuèní prostor objem témìø 50 l. Obsah etanolu v alkoholických nápojích se obvykle udává v objemových procentech (tabulka 1) a pøi pøepoètu na hmotnostní koncentraci je nutno respektovat specifickou hmotnost etanolu, která èiní pøibli nì 0,7900 kg.l-1. Tab. 1 Objemové a hmotnostní koncentrace etanolu v alkoholických nápojích Pivo

5 vol. % = 5 ml/100 ml

40 g etanolu/l

Bílé víno

11 vol. % = 11 ml/100 ml

87 g etanolu/l

Èervené víno

14 vol. % = 14 ml/100 ml

111 g etanolu/l

Destilát

40 vol. % = 40 ml/100 ml

320 g etanolu/l

Vypije-li tedy 70kilový mu 100 ml 38% destilátu, tj. 30 g etanolu, vytvoøí se v jeho vnitøním prostøedí koncentrace 0,6 g/l, tj. 0,6 promile etanolu. Etanol je z tìla odstraòován z 90 % a 98 % oxidaèními procesy a souèasnì je ze 2 % a 10 % vyluèován dechem a moèí, a v zanedbatelném mno ství i slinami, aludeèní ávou, luèí a potem. Rychlost, jakou se organizmus zbavuje etanolu, není u pøíle itostných pijákù závislá na koncentraci etanolu v krvi (sleduje kinetiku nultého øádu) a pøedstavuje pøibli nì 100 mg etanolu/kg tìlesné hmotnosti za hodinu u mu ù a 80 mg/kg hmotnosti za hodinu u en ( evela, 2002). Rychlost eliminace etanolu z tìla chronických alkoholikù je závislá na jaterních funkcích a na celko(P. Schneiderka)

Alkohol a játra

vém zdravotním stavu. Aktivita enzymových systémù metabolizujících etanol u nich mù e být aktivována a odbourávání tím mù e být významnì urychleno.

2.1 Alkoholdehydrogenázová cesta Klíèovými enzymy alkoholdehydrogenázové cesty odbourávání etanolu jsou dva jaterní enzymy: cytozolová alkoholdehydrogenáza a mitochondriální aldehyddehydrogenáza. Jejich koenzymy jsou nikotinamidadenindinukleotidy. Alkoholdehydrogenáza, AD [systematickým názvem alkohol:NAD+ oxidoreduktáza (EC 1.1.1.1)] je oxidoreduktáza katalyzující dehydrogenaci alkoholu na pøíslu ný aldehyd: alkohol + NAD+

aldehyd + NADH + H+

Je to metaloenzym, jeho kofaktorem je zinek nebo elezo. Molekula enzymu je dimerem, jen existuje v mnohoèetných molekulových formách, kódovaných 7 geny. Jsou rozdìleny do 5 tøíd, které se li í strukturou, substrátovou specifitou, kinetickými vlastnostmi i lokalizací (pøehledy viz Zima, 1996; Salaspuro, 1999). Tak napø. tøída AD I se vyskytuje v játrech, plicích, ledvinách a gastrointestinálním traktu GIT, tj. hlavnì v aludeèní mukóze, v jejunu a v ileu. Kromì dehydrogenace etanolu a jiných primárních a sekundárních alkoholù se podílí na metabolizmu steroidních hormonù a katecholaminù. Tøída AD II je pøítomna v játrech a GIT, tøída AD III je ubikvitní. Alkoholdehydrogenáza pøítomná v aludeèní sliznici je výraznì aktivnìj í u mu ù ne u en. Uvádí se, e aludeèní alkoholdehydrogenáza oxiduje u mu ù a 1/5 po itého etylakoholu. Úloha aludeèní AD klesá u chronických alkoholikù vzhledem k etanolovému po kození mukózy a u pacientù trpících gastritidou zpùsobenou Helicobacter pylori (Salaspuro, 1999). AD katalyzuje oxidaci intermediárních alkoholù v metabolizmu mevalonátu, který souvisí se syntézou cholesterolu cestou HMG-CoA. Vazba mezi metabolizmem etanolu a mevalonátu tak mù e ovlivòovat hladinu cholesterolu (Keung, 1991). Aldehyddehydrogenáza, ALD [systematickým názvem aldehyd:NAD+ oxidoreduktáza, EC 1.2.1.3 (døíve 1.1.1.70)]), je oxidoreduktáza katalyzující dehydrogenaci aldehydu na pøíslu nou karboxylovou kyselinu: aldehyd + NAD+ + H2O

kyselina + NADH + H+

Vyskytuje se v øadì izoenzymù (popsáno 9), které jsou strukturou dimery a oligomery. Molekulová hmotnost tetrameru èiní 51 000 a 55 000. V jaterním cytozolu

Metabolizmus a vyluèování etylalkoholu

je pøítomen hlavnì ALD1, v jaterních mitochondriích hlavnì ALD2 a ve fibroblastech pøevládá ALD3. Existuje rovnì minoritní jaterní ALD4. Enzym není pøíli specifický a katalyzuje pøemìnu mnoha endogenních i exogenních substrátù. Pøi poru e ALD2 (GLU487LYS) vzniká syndrom akutní alkoholové intolerance (AJEPB). Deficit ALD3A2 (døíve ALDH10) je pøíèinou Sjögrenova-Larsonova syndromu (SMAAI). Fyziologickým úkolem enzymù alkoholdehydrogenázové cesty je odbourávání etanolu produkovaného støevními bakteriemi a také etanolu pøijatého v nápojích a potravì, ale zejména metabolizmus endogenních sterolù. Jaterní ALD je také zapojena do omega-oxidace mastných kyselin. Alkoholdehydrogenáza katalyzuje oxidaci etanolu na acetaldehyd: alkoholdehydrogenáza CH3 CHO

CH3 CH2 OH etanol

NAD+

NADH + H+ acetaldehyd

Acetaldehyd je pak oxidován aldehyddehydrogenázou na acetát: aldehyddehydrogenáza CH3 CH2 H2O acetaldehyd

CH3 COOH NAD+

NADH+H+

acetát

V alkoholdehydrogenázové i aldehyddehydrogenázové reakci vznikají ekvimolární mno ství redukovaného nikotinamidadenindinukleotidového koenzymu NADH+H+. Tento koenzym soutì í na vstupu do dýchacího øetìzce s redukèními ekvivalenty z dehydrogenace jiných substrátù a tím mù e brzdit jejich zpracování. Zvý ená koncentrace NADH+H+ sni uje dále aktivitu Krebsova citrátového cyklu. Sni uje se odbourávání mastných kyselin beta-oxidací, tj. vzrùstá jejich celkový pool . Pøi zvý eném pomìru NADH+H+/NAD+ se zvy uje tvorba laktátu, co mù e vést k hyperlaktacidemii. Ta inhibuje vyluèování moèové kyseliny ledvinami. Acetyl-CoA, který vzniká z acetátu, je pøíèinou zvý ené tvorby mastných kyselin, triacylglycerolù a cholesterolu (Murray, 1998). Ménì známou mimojaterní alkoholdehydrogenázovou cestou oxidace etanolu je jeho zpracování v tlustém støevì. Podílí se na nìm AD støevní mukózy a AD støevních bakterií. Etanol je do tìchto èástí GIT pøiveden krevní cestou. Vzhledem k nízké místní aktivitì aldehyddehydrogenázy je zde acetaldehyd vzniklý v alkoholdehydrogenázové reakci jen zèásti dále oxidován na acetát. Èást acetaldehydu se portálním obìhem transportuje do jater, ale èást se hromadí ve støevì a mù e pøispívat ke gastroenterologickým komplikacím chronického alkoholizmu vèetnì tvorby polypù a nádorù tlustého støeva.