Doc. MUDr. Radovan Vojtíšek, Ph.D. a kolektiv
Radioterapie gynekologických malignit
maxdorf jessenius
1 Historie radioterapie v onkogynekologii Hana Stankušová
1.1
Úvod
Více než stoletá historie radioterapie (RT) je napínavou a fascinující kapitolou lékařství spojenou s významnými objevy a s životními osudy skvělých osobností medicíny a fyziky. Touhu po hlubším poznání vlastností „neviditelného záře ní“ mnozí z nich zaplatili svým zdravím, někteří i životem. Byla to daň za to, že po létech usilovného bádání se z empirického přístupu k léčbě nádorů stala exaktní léčebná metoda. Následující řádky jsou jen nepatrnou sondou do této historie. K současnému nahlížení na podíl RT v léčbě gynekologických nádorů, zejména nádorů dělohy, vedla dlouhá cesta prověřovaná radiobiologickými po znatky, zdokonalováním dozimetrie a v neposlední řadě novými technologickými možnostmi, včetně výpočetní techniky. I když kořeny obou jejích částí, tj. brachyterapie (BRT) a teleradioterapie (TRT), leží časově velmi těsně blízko sebe, jejich rozvoj ve smyslu významu pro léčbu gynekologických nádorů probíhal poněkud odlišně, proto o jejich historickém vývoji bude pojednáno odděleně. Pro pochopení postavení RT v léčbě gynekologických nádorů v průběhu celého 20. století je třeba si uvědomit, jaké technické podmínky a úroveň znalostí v té které etapě byly.
1.2
Historie brachyterapie
Termín brachyterapie byl poprvé navržen Göstou Forssellem až v roce 1931. Do té doby se pro ozařování pomocí radioizotopů užívalo různých termínů jako radiumterapie, curieterapie, plesioteratie nebo endocurieterapie. Za první kořeny BRT lze považovat objev přirozené radioaktivity Henrim Becquerelem (obr. 1.1) v roce 1896, když zpozoroval neobvyklý jev při expozici fotografických desek solím uranu. Následovalo intenzivní zkoumání uranové rudy smolince z Jáchymova manže li Marií a Pierrem Curieovými (obr. 1.2), které vedlo k izolování dalších přiro zených radioaktivních prvků polonia (210Po) a radia (226Ra). Stalo se tak pouhé tři roky po objevu paprsků X Wilhelmem Konradem Röentgenem, když Marie a Pierre Curie 26. prosince 1898 na schůzi Academy of Science v Paříži oznámili
12
Historie radioterapie v onkogynekologii
Obr. 1.1 Henri Becquerel. Zdroj: Gunderman R. Marie Curie, Euromedia Group, 2021
Obr. 1.2 Marie a Pierre Curieovi ve své laboratoři, 1900. Zdroj: Gunderman R. Marie Curie, Eurome‑ dia Group, 2021
objevení radia. Nicméně trvalo dalších 45 měsíců, než byli schopni připravit malé množství čistého radia. Poté, co si Becquerel náhodně způsobil radiem popáleninu a Pierre Curie v roce 1901 nechtěně vřed na paži, dal Pierre Curie malou radiovou tubu Henri-Alexandrovi Danlosovi s doporučením, aby ji vložil do nádoru. Tak se zrodila terapie radiem, které se stalo na více než půlstoletí nejpoužívanějším radioizoto pem v BRT. Radium začalo být záhy po svém objevu používáno k léčbě nádorů a nový objev se rychle rozšířil do celého světa. Největší pozornosti se těšilo pou žívání radia v léčbě gynekologických nádorů. Kromě ojedinělých stavů vyléčení byly začátky jeho používání provázeny řadou vážných poškození zdraví, a to nejen pacientů, ale také lékařů a ostatního zdravotnického personálu. Zpočátku se vkládaly objemné radiové tuby na určitou dobu do nádoru a pak se vyjmuly. Jednu z prvních ilustrací nástroje pro intrakavitární BRT publikoval v roce 1903 William James Morton (obr. 1.3). V roce 1914 Walter Stevenson a John Joly zlepšili techniku použitím čistého radium sulfátu a vytvořili první radiové jehly s pláštěm z oceli nebo platiny (tzv. Dublinská metoda). Jinou formu použití radia rozpracoval v Memorial Hospital v New Yorku Gioacchino Failla, který nahromadil plynný radon do tenkých skleněných trubiček, které byly pak vloženy do nádoru a tam trvale ponechány. Na začátku 20. století se dařilo vyléčit chirurgickým zákrokem jen ojedinělé případy nádorů dělohy, a proto velkou pozornost vzbudily časné pokusy léčit
13
Radioterapie gynekologických malignit
tyto nádory pomocí lokální aplikace radia, které byly popsány již v roce 1903 Margaretou Cleaves v New Yorku a Albertem Döderleinem v Tübingenu. Také Robert Abbe z New Yorku, který začal s intraka vitární radiumterapií, popsal v roce 1904 dobré paliativní výsledky a také sporadické remise. Brzy po nich se začali zabývat lo kální aplikací radia také francouzští lékaři v čele s Claudiem Regaudem a postupně navrhli Pařížskou techniku léčby nádorů děložního hrdla pomocí radia (viz dále). Louis-Frederic Wickham a Paul-Marie Degrais publikovali v roce 1909 první knihu o radiumterapii, která byla okamžitě přeložena do angličtiny. Současně s nimi začali s radiumterapií ve Švédsku Gösta Obr. 1.3 První ilustrace nástroje pro in‑ Forssell a H.V. James Heyman, kteří se trakavitární brachyterapii. Zdroj: Morton stali autory známé Stockholmské techniWJ, Int J Surg, 1903 ky (viz dále). Těsně před první světovou válkou se radiumterapie rozšířila i do Ně mecka. V roce 1913 na sjezdu v Halle ně mečtí lékaři pojednali o slibných výsledcích radiumterapie a odtud podal, jako první z dnešního Česka (tehdejší Rakousko-Uhersko), zprávu o léčbě radiem a mesothoriem Antonín Ostrčil.
Techniky intrakavitární brachyterapie hrdla děložního Na různých místech Evropy lékaři hledali pravidla pro ozařování nádorů dě lohy. Postupně vznikly tři hlavní brachyterapeutické školy, které se odlišovaly v konstrukci aplikátorů, v množství použitého radia a v jeho rozdělení do dělohy a do vaginy, a také v čase, po který bylo radium ponecháno in situ (tab. 1.1). Jako první byla popsána Stockholmská technika (Gösta Forssell a H.V. James Heyman, 1914), při níž se podle tvaru nádoru na děložním hrdle zaváděly individuálně uzpůsobené aplikátory ve tvaru plochých krabiček (obr. 1.4) a hrdlo se jimi obkládalo. Množství 40–50 mg radia v tubách bylo zavedeno do dělo hy a 2–3 ploché krabičky, celkem s 60–80 mg radia, byly umístěny do vaginy, po jedné do každé klenby a eventuálně jedna proti hrdlu. Aplikace byly přerušo vané – 3 aplikace po 22–24 hodinách během 3–4 týdnů, a to až k dosažení dávky 7200–8000 mgh. Dále byla vyvinuta Pařížská technika (Claudius Regaud et al., 1920), a to v Institute Curie v Paříži. Celkem bylo používáno 66,6 mg radia s filtrací 1 mm platiny. Polovina radia byla umístěna v uterinní sondě, druhá polovina ve vagině ve vaginálních aplikátorech ve formě korkových válečků spojených pružinou
14
Historie radioterapie v onkogynekologii
(obr. 1.5). Podle potřeby bylo možné umístit ještě třetí korek proti hrdlu. Ra diofory byly ponechány v děloze a ve vagině nepřetržitě po dobu 120 hodin. Dosažená dávka odpovídala 8000 mgh. Tabulka 1.1 Přehled léčebných schémat pro brachyterapii karcinomu děložního hrdla Léčebné schéma
Postup
Pařížská technika
• 1 aplikace – nepřerušované ozařování 120 hodin • uterinní sonda s 33,3 mg 226Ra • 2 vaginální cylindrické korky, každý s 13,3 mg 226Ra • poměr 226Ra v děloze a ve vagině 1:1 (s variacemi 0,66–1,5) • vyjadřování dávky v mgh
Stockholmská technika
• 3 aplikace po 22 hodinách s intervaly 1–2 týdny • flexibilní uterinní sonda s 40–50 mg 226Ra • 2 vaginální stříbrné krabičky s 60–80 mg 226Ra dohromady • poměr 226Ra v děloze a ve vagině cca 1:2 • vyjadřování dávky v mgh
Manchesterská technika
• 2 aplikace po 72 hodinách během 10 dnů • uterinní sonda s 35 mg, 25 mg a 20 mg 226 Ra při délce dělohy 6, 4 a 2 cm • 2 ovoidy (velký, střední a malý), každý s 22,5, 20 a 17,5 mg 226Ra • vyjadřování dávky v R v referenčním bodě A
Obr. 1.4 Stříbrné krabičky Stockholmské techni‑ ky. Zdroj: Mould RF. Brachytherapy from Radium to Optimization, Nucletron, 1994
Obr. 1.5 Původní Regaudův aplikátor s intraute‑ rinní sondou a kolpostatem sestávajícím ze dvou korků s pružinou. Zdroj: MUDr. Zdeněk Hlasivec
15
2
nádoRy vulvy michaela Jirkovská
2.1
ÚVoD
Přestože název kapitoly odkazuje na nádory vulvy, dominantní výskyt a klinický význam karcinomu vulvy odůvodňují zaměření výhradně na tuto diagnózu.
2.1.1
epidemiologie karcinomu vulvy
Karcinom vulvy (VC, vulvar carcinoma) patří k velmi vzácným onemocněním představujícím pouze 0,7 % všech nádorových onemocnění a přibližně 6 % gy nekologických malignit. V Evropě zaujímá 19. místo v incidenci nádorových onemocnění u žen, ale v posledních dekádách jeho incidence narůstá. Incidence a mortalita v České republice v roce 2023 byly 4,81/100 tisíc (267 nových pří padů), resp. 1,39/100 tisíc (77 úmrtí) (obr. 2.1).
6
počet na 100 000
5
incidence: počet na 100 000 mortalita: počet na 100 000
4 3 2 1 0 1980
1985
1990
1995
2000 rok
2005
2010
2015
2020 2023
obr. 2.1 Trend vývoje incidence a mortality u karcinomu vulvy v ČR. Zdroj: www.svod.cz
33
Radioterapie gynekologických malignit
Toto onemocnění se predominantně vyskytuje u starších žen, průměrný věk v době diagnózy je 68 let. Pětileté celkové přežití je ovlivněno zejména klinic kým stadiem. Lokalizované nádory stadia I a II mají průměrné celkové přežití v 5 letech 86,6 %, lokálně pokročilé nádory stadia III–IVA 47,5 % a metastazující onemocnění (stadium IVB) pouze 23,3 %.
2.1.2 Rizikové faktory Mezi nejčastější rizikové faktory vzniku VC patří starší věk, infekce vysoce rizi kovými typy lidského papilomaviru (HPV, human papillomavirus), viru lidské imunodeficience (HIV, human immunodeficiency virus), poruchy imunity, kou ření a chronické zánětlivé dermatózy, nejčastěji lichen sclerosus a lichen simplex chronicus.
2.1.3
Histopatologické typy
Nejčastějším histopatologickým typem je dlaždicobuněčný karcinom tvořící cca 90 % všech VC. Mezi vzácnější histopatologické typy patří maligní mela nom, extramamární Pagetova choroba, adenokarcinom z Bartholiniho žlázy, ve rukózní karcinom, bazocelulární karcinom a sarkom. V souvislosti s infekcí HPV existují dvě hlavní cesty vzniku invazivního dlaž dicobuněčného karcinomu – HPV asociovaná a HPV nezávislá (obr. 2.2). Většina karcinomů vzniká na podkladě genetických mutací, nejčastěji na podkladě mu tace tumor supresorového genu TP53 v terénu chronických zánětlivých derma tóz. Tyto nádory vznikají nezávisle na HPV infekci. Méně časté jsou karcinomy spadající do spektra tzv. multicentrické neoplazie dolního ženského pohlavního systému a jsou asociovány s vysoce rizikovými typy HPV infekce (HPV 16, 18, 33 a 45). Nejčastějším genotypem je HPV 16 (78,1 %) a HPV 33 (7,5 %). Obě etiopatogenetické skupiny jsou definovány histologicky odlišnými pre kancerózami. Prekancerózní dlaždicobuněčné léze vulvy byly tradičně klasifi kovány systémem tzv. vulvárních intraepiteliálních neoplazií (VIN, vulvar intraepithelial neoplasia) zahrnující tři stupně závažnosti (VIN 1–3). Pro HPV asociované prekancerózní léze dolního anogenitálního traktu byl tento systém nahrazen novým pouze dvoustupňovým schématem LAST (lower anogenital squamous terminology). Pro léze s minimálním prekancerózním potenciálem je používán termín low-grade skvamózní intraepiteliální léze (LSIL, low-grade squamous intraepithelial lesion) a pro prekancerózy v pravém slova smyslu high-grade skvamózní intraepiteliální léze (HSIL, high-grade squamous intraepi thelial lesion). Současná terminologie prekancerózních lézí vulvy je definována Mezinárodní společností pro studium vulvovaginálních chorob (ISSVD, The In ternational Society for the Study of Vulvovaginal Disease) a její závěry jsou im plementovány do WHO klasifikace nádorových onemocnění. ISSVD interaguje s výše popsanou LAST klasifikací a rozděluje prekancerózní léze vulvy na HPV
34
Nádory vulvy
HPV+
Dlaždicový epitel
HPV−
high risk HPV
imunologické faktory mechanické vlivy
HSIL (VIN, uVIN)
dermatózy vulvy (lichen sclerosus, lichen simplex chronicus)
HPV+ dlaždicobuněčný karcinom
genové mutace (TP53)
VIN diferencovaný typ
HPV− dlaždicobuněčný karcinom
Obr. 2.2 Etiopatogeneze vzniku dlaždicobuněčného VC v souvislosti s HPV infekcí asociované – HSIL neboli vulvární intraepiteliální neoplazie obvyklého typu (uVIN, usual type VIN) a HPV nezávislé – vulvární intraepiteliální neoplazie diferencovaného typu (dVIN, differentiated type VIN). Invazivní HPV asociované VC se typicky vyskytují v mladším věku a vyzna čují se lepší prognózou. Jejich charakteristickou vlastností je multifokální výskyt v terénu HPV pozitivních prekanceróz a synchronní výskyt s dalšími HPV asoci ovanými malignitami anogenitální oblasti. Metaanalýza z roku 2023 (91 studií, n = 8200) uvádí prevalenci HPV pozitivity u invazivních VC 39,1 % a u VIN 76,1 %. Pozitivita proteinu p16 stanovená imunohistochemicky (IHC) koreluje s vysokou pravděpodobností s přítomností HPV infekce. Invazivní HPV nezávislé (neasociované) VC jsou nejčastěji zastoupeny dobře diferencovaným ke ratinizujícím karcinomem, který se vyskytuje typicky u postmenonapauzálních žen a jeho prognóza je horší. Histopatologické vyšetření hodnotí makroskopické i histologické parametry resekátu (tab. 2.1). Strukturovaný popis dle mezinárodních doporučení, zejmé na podle doporučení ESGO (European Society of Gynaecological Oncology),
35
Radioterapie gynekologických malignit
Tabulka 2.1 Doporučení ESGO pro patologické zpracování resekátu VC – upraveno autorkou Makroskopické parametry
Mikroskopické parametry
• rozměry a orientace resekátu • anatomická lokalita nádoru • unifokalita či multifokalita nádoru • charakter růstu (exofytický, endofytický…) • rozměry nádoru • vzdálenost tumoru od okraje excize (mm) • přítomnost prekurzorových lézí a jejich vztah k okrajům resekátu • přítomnost lymfatických uzlin
• histologický typ (WHO klasifikace 5. vydání, 2020) • stupeň diferenciace (grade) • přítomnost či absence LVSI (lymfovaskulární stromální invaze) a perineurálního šíření • rozměry nádoru a hloubka invaze • popis lymfatických uzlin (celkový počet, počet metastatických lymfatických uzlin, rozměr nej‑ větších metastáz, extrakapsulární šíření) • patologická pTNM klasifikace • stanovení p16 (IHC) či HPV (molekulárně geneticky) • stanovení TP53 u HPV negativních nádorů a dVIN
usnadňuje rozhodování v dalším léčebném postupu, je důležitý pro výzkum i pro mezinárodní srovnání. Podmínkou správného hodnocení je adekvátně dodaný bioptický vzorek. Minimálními požadavky na operatéra je detailní informace o provedeném výkonu, základní orientace vzorku, vypnutí na podložku, separát ně zaslaný vzorek z lymfadenektomie, případně sentinelových uzlin.
2.1.4 Prevence HPV asociované VC a jejich prekancerózy jsou nejčastěji spojeny s infekcí typu HPV 16 a HPV 33, které mohou být eliminovány pomocí v současnosti dostupný mi vakcínami (viz kap. 4 Nádory děložního hrdla). Pacientky se známou vulvární dermatózou by měly být přeléčeny topickými steroidy a pravidelně sledovány.
2.1.5
Symptomatologie
Nejčastějším projevem VC je pruritus a hmatná léze nejčastěji v oblasti velkých stydkých pysků, méně často v ostatních lokalitách (malé stydké pysky, klitoris, mons pubis, perineum), s případnou sekrecí či krvácením. HPV nezávislé léze se obvykle prezentují jako solitární léze na stydkých pys cích (velkých i malých) v terénu zánětlivých vulvárních dermatóz. Typicky jsou doprovázené tzv. itch-scratch cyklem (pruritus doprovázející dermatózu vede k chronické iritaci vulvy s rizikem další progrese dermatózy). HPV asociované karcinomy bývají častěji multifokální a multicentrické. Mo hou být spojeny s dalšími lézemi dolního anogenitálního systému.
36
Nádory vulvy
Obr. 2.6 Konturace cílových objemů při radikální RT VC – primární tumor. Žlutá linie – GTV-T, oranžová linie – CTV-T, červená linie – PTV, světle modrá linie – kostní dřeň. Zdroj: archiv autorky
Obr. 2.7 Konturace cílových objemů při radikální RT VC – primární tumor a uzlinové oblasti. Žlutá linie – GTV-T, oranžová linie – CTV-T a CTV-N (IF uzliny), červená linie – PTV, světle modrá linie – kostní dřeň. Zdroj: archiv autorky
49
3
nádoRy pochvy martin doležel
3.1
ÚVoD
Přestože název kapitoly odkazuje na nádory pochvy obecně, dominantní výskyt, klinický význam a specifika léčby karcinomu pochvy odůvodňují zaměření vý hradně na tuto diagnózu.
3.1.1
epidemiologie karcinomu pochvy
Primární karcinom pochvy je vzácné gynekologické zhoubné onemocnění, kte ré tvoří přibližně 1–3 % všech gynekologických nádorů. Většina maligních lézí v pochvě (až 90 %) je totiž způsobena přímým šířením nebo metastázami jiných gynekologických či gastrointestinálních malignit. V ČR byla v roce 2023 incidence 1,26/100 tisíc (70 nových případů) a morta lita 0,52/100 tisíc pacientek (29 úmrtí). Za posledních 25 let nedošlo k význam nějším změnám (obr. 3.1). V roce 1993 byla incidence 1,11/100 tisíc a mortalita 0,6/100 tisíc.
80 incidence: absolutní počty mortalita: absolutní počty
70
absolutní počty
60 50 40 30 20 10 0 1980
1985
1990
1995
2000 rok
2005
2010
2015
2020 2023
obr. 3.1 Trend vývoje incidence a mortality u karcinomu pochvy v ČR. http://www.svod.cz 63
Radioterapie gynekologických malignit
3.1.2 Rizikové faktory Předpokládá se, že prekurzorovou lézí pro dlaždicobuněčný karcinom pochvy je skvamózní intraepiteliální léze – v pochvě nazývaná vaginální intraepiteliální neoplazie (VAIN). Analogicky jako u karcinomu děložního hrdla se na jejím rozvoji podílí infekce lidským papilomavirem (HPV, human papillomavirus). Nejrozšířenějšími podtypy spojenými s VAIN jsou HPV 16 a 18 – odhaduje se, že HPV 16/18 je identifikován u 40 % případů VAIN 1 (low-grade) a 60 % případů VAIN 2 a 3 (high-grade). Diagnóza VAIN je často spojena s předchozí nebo souběžnou jinou gynekologickou neoplazií – přibližně 50–90 % pacientek s VAIN má souběžnou nebo předchozí anamnézu intraepiteliální neoplazie nebo karcinomu děložního hrdla nebo vulvy. Rizikovým faktorem pro adenokarcinom pochvy může být vaginální adenóza, expozice diethylstilbesterolu (DES) a endometrióza.
3.1.3
Histopatologické typy
Nejčastějším histopatologickým typem (80–95 %) je dlaždicobuněčný (spinocelulární) karcinom, který se, obdobně jako v jiných lokalitách, např. cervixu, dělí na HPV asociovaný a HPV independentní. Rozlišení mezi HPV asociova ným a HPV independentním dlaždicobuněčným karcinomem není morfologicky možné, nezbytné jsou pomocné techniky vyšetření (imunohistochemické vyšet ření p16 a/nebo HPV molekulární testování). Mikroskopicky mohou oba typy nabývat morfologie tumoru keratinizujícího, nekeratinizujícího, bazaloidního, bradavičnatého nebo verukózního, často je morfologie smíšená. Morfologie tu moru ani grading nemá prognostický význam. Odlišit primární karcinom pochvy od recidivujícího karcinomu děložního čípku nebo vulvy není histologicky možné. Pro diagnózu primárního karcinomu pochvy musí být vyloučena koincidence s karcinomem děložního čípku či vulvy a vyloučena diagnóza těchto tumorů v předchozích 5 letech. Primární adenokarcinomy pochvy jsou extrémně vzácné a zahrnují varianty karcinomu HPV asociovaného, endometrioidního, světlobuněčného, mucinózní ho (žaludečního a střevního typu) a mezonefrického. Z periuretrálních žlázek vy chází adenokarcinom ze Skeneho žlázek. Před definitivní diagnózou primárního adenokarcinomu pochvy musí být vyloučen jeho metastatický původ. Ještě vzácněji se může vyskytnout adenoskvamózní karcinom s přítomností jak skvamózní, tak i glandulární diferenciace. Tento tumor se vyznačuje agre sivním chováním. Velmi vzácně se vyskytující neepiteliální malignity zahrnují různé sarkomy (včetně embryonálního rabdomyosarkomu u mladých pacientek), adenosarkom, maligní melanom, germinální tumory a hematologické malignity.
64
Nádory pochvy
3.1.4 Lymfatická drenáž Lymfatická drenáž pochvy je relativně komplexní. Horní část pochvy je odvá děna do obturátorových a hypogastrických uzlin (obdobně jako děložní čípek). Dolní část pochvy do tříselných, femorálních a zevních ilických uzlin a posteri orně umístěné léze mohou být drénovány do dolních gluteálních, presakrálních nebo perirektálních uzlin. Lymfatické cévy ve sliznici probíhají paralelně se sítí cév v submukóze a svalové vrstvě, nakonec se sbíhají a tvoří kmeny na peri ferii poševní stěny. Následně odtékají do hlavních pánevních uzlin. Vzhledem k značně zkřížené drenáži proto není umístění primárního nádoru spolehlivým indikátorem místa drenáže. Riziko postižení uzlin se zvyšuje se stadiem onemocnění. V době diagnózy má až 20 % pacientek klinicky pozitivní tříselné uzliny. Skutečný výskyt po zitivních lymfatických uzlin (zejména v pánvi) je však obtížné určit, protože většina pacientek je léčena radioterapií a nepodstupuje lymfadenektomii. Výskyt postižení lymfatických uzlin se udává 0–14 % ve stadiu I, 21–32 % ve stadiu II, a ve stadiu III a IV 78 %, resp. 83 %.
3.1.5
Symptomatologie
Až 20 % pacientek je v době diagnózy asymptomatických, přičemž léze jsou detekovány cytologickým screeningem nebo vyšetřením v zrcadlech. Nejčastější symptom pacientek s karcinomem pochvy je nepravidelné vaginální krvácení (65 %). Méně často pacientky pozorují vaginální výtok (10–15 %). Mezi přízna ky spojené s lokálně pokročilým onemocněním patří pocit tlaku, bolest, časté močení, dysurie, hematurie, případně gastrointestinální potíže (tenesmus, zácpa nebo meléna).
3.1.6
Diagnostika, staging
Karcinom pochvy nejčastěji postihuje horní třetinu poševního kanálu (50–83 % žen), postižení střední a dolní třetiny je přibližně identické. Relativně vysoké procento pacientek má v anamnéze předchozí hysterektomii.
CAVE Postižení děložního čípku (pokud je přítomen) nebo vulvy v době diagnózy vylučuje klasifikaci jako primární karcinom pochvy. Diagnostické vyšetření by mělo začít pečlivým fyzikálním vyšetřením – in spekcí v zrcadlech, bimanuálním vyšetřením k posouzení parametriální invaze nádoru a palpací třísel (zejména pokud se primární léze nachází v dolní části pochvy).
65
RadioteRapie gyneKologicKých malignit
Definitivní diagnóza se stanoví biopsií suspektních lézí. Pokud není léze viditelná v kontextu abnormální cytologie, je třeba provést kolposkopii s kyse linou octovou a následně barvení Lugolovým roztokem. Po aplikaci kyseliny octové by měly být odebrány biopsie bílého epitelu nebo atypické vaskularity. Jod identifikuje Schillerpozitivní oblasti, které se nebarví a ty by měly odpovídat oblastem identifikovaných aplikací kyseliny octové. Adekvátní biopsie by měly zahrnovat i děložní čípek, pokud je přítomen, aby se vyloučil primární nádor děložního čípku. Stran zobrazovacích metod je pro stanovení lokálního rozsahu doporučeno využití magnetické rezonance (MR). K vyloučení generalizace se používá počítačové tomografie (CT, computed tomography) či pozitronová emisní tomografie (PET). Použití PET/CT je vhodné zejména u lokálně pokročilého onemocnění, při pozitivních uzlinách, pro plánování radikální chemoradioterapie a u nemocných indikovaných k exenteraci pánve (obr. 3.2 a 3.3). Cystoskopie nebo rektoskopie může být vhodná u pacientek se symptomy naznačujícími in filtraci močového měchýře nebo konečníku.
obr. 3.2 MR T1 VIBE (Volumetric Interpolated Breath‑Hold) FS (Fat Saturation) a PET/CT primárního tumoru pochvy. Zdroj: archiv autora
obr. 3.3 MR T1 VIBE (Volumetric Interpolated Breath‑Hold) FS (Fat Saturation) a PET/CT pánevní lym‑ fadenopatie. Zdroj: archiv autora
66
Nádory pochvy
Tabulka 3.1 Klasifikace FIGO 2018 a TNM klasifikace FIGO AJCC 0
IUCC Tis
Popis Tis
• karcinom in situ
I
IA IB
T1a N0 M0 T1b N0 M0
I
T1 N0 M0
• nádor je omezen na pochvu a není větší než 2 cm (T1a) • nádor je omezen na pochvu a je větší než 2 cm (T1b)
II
IIA IIB
T2a N0 M0 T2b N0 M0
II
T2 N0 M0
• nádor postihuje paravaginální tkáně (parakolpium), ≤ 2 cm • nádor postihuje paravaginální tkáně (parakolpium), > 2 cm
III
III
T3 N0 M0 T1–3 N1 M0
III
T3 N0 M0 T1–3 N1 M0
• nádor se šíří ke stěně pánevní (a/nebo způsobuje hydronefrózu) • nádor je různé velikosti, může prorůstat k pánevní stěně a/nebo způsobovat hydronefrózu a šíří se do lymfatických uzlin v pánvi a tříslech
IVA
IVA
T4 N0–1 M0
IVA
T4 N0–1 M0
• nádor postihuje sliznici močového měchýře/rekta nebo se šíří mimo pánev, může postihovat lymfatic‑ ké uzliny v pánvi a tříslech
IVB
IVB
T1–4 N0–1 M1
IVB
T1–4 N0–1 M1
• vzdálené metastázy
Nejpoužívanější stagingová klasifikace je FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique), která je pravidelně revidovaná. V současné době je k dispozici revidovaná verze z roku 2018 (tab. 3.1). Tato nová FIGO klasifikace byla transformována do klasifikace TNM (tumor, node, metastasis) Amerického společného výboru pro rakovinu (AJCC, Ame rican Joint Committee on Cancer) a Unie pro mezinárodní kontrolu rakoviny (UICC, The Union for International Cancer Control). Za regionální uzliny horních dvou třetin pochvy jsou považovány uzliny pá nevní včetně obturatorních, vnitřní a zevní ilické. U nádorů dolní třetiny pochvy uzliny inguinální a femorální. Histopatologické vyšetření z inguinální lymfade nektomie má standardně zahrnovat minimálně 6 mízních uzlin, v případě lymfa denektomie pánevní 10 a více uzlin.
67
Radioterapie gynekologických malignit
3.2
Základní léčebné principy
Primárně existují dvě základní léčebné strategie – chirurgická resekce a primární radioterapie (RT) nebo radiochemoterapie (RCHT). Ze zjevných dů vodů neexistují žádné srovnávací randomizované studie, pouze retrospektivní data. Chirurgická resekce by měla být zvažována pouze za předpokladu, že je možno provést kompletní odstranění nádoru s mikroskopicky negativními okraji bez neúměrné pooperační morbidity a bez potřeby adjuvantní RT. Protože, ana logicky jako u nádorů děložního čípku, jakákoliv kombinace radikální chirurgie a adjuvantní RT u pacientek zvyšuje toxicitu léčby. Operační řešení by mělo být voleno pouze u lézí malých (maximální velikost do 2 cm) ve stadiu I (T1N0M0), které se nenacházejí blízko močové trubice nebo rekta, aby nebyla nutná další urologická či gastrointestinální resekce. Odstraně ní nádoru by mělo být spojeno s parciální nebo úplnou kolpektomií k zajištění mikroskopicky negativních okrajů. U pacientek v reprodukčním věku je možné v případě dostatečné vzdálenosti tumoru od děložního čípku diskutovat a zvážit fertilitu zachovávající postup. Pokud je provedena totální kolpektomie nebo je odstraněna většina pochvy u sexuálně aktivní pacientky, měla by být zvážena i rekonstrukční operace. Rozsah a lokalizaci lymfadenektomie určuje uložení nádoru v pochvě. Pánev ní disekce lymfatických uzlin by měla být provedena u nádorů, které se nacházejí v horních dvou třetinách pochvy, zatímco inguinofemorální disekce je doporu čena u karcinomů lokalizovaných v dolní třetině pochvy. Samostatné použití principů detekce sentinelové lymfatické uzliny zatím u karcinomu pochvy není etablováno. V sentinelové uzlině však mohou být detekovány mikroskopické metastázy a je možné tak zabránit vzniku morbidity spojené s pánevní nebo inguinofemorální lymfadenektomií. Pooperační RT nebo RCHT je doporučena u nemocných s pozitivními resekč ními okraji či histologicky pozitivními uzlinami. Primární RCHT zahrnuje kombinaci zevní radioterapie (EBRT, external beam radiotherapy), brachyterapie (BRT) a konkomitantní chemoterapie (CHT) založené na cisplatině. Na základě zkušeností s karcinomem děložního čípku je v případě kontraindikace cisplatiny alternativou použití karboplatiny nebo samotná RT. U premenopauzálních žen by měla být předem projednána transpozice vaječníků.
3.2.1
Léčba stadia I (T1N0M0)
Rozhodnutí o nejvhodnější léčbě závisí na operabilitě a lokalizaci nádoru, ale také na přání pacientky. V případě, že by kompletní chirurgická resekce vyža dovala nutnost odstranit velkou část pochvy, což by vedlo k mutilaci nebo ztrátě funkce, chirurgický přístup by neměl být zvažován, pokud není RT u nemocné kontraindikována (například ozáření v anamnéze, zánětlivé onemocnění střev,
68
Nádory pochvy
pánevní ledviny atd.). U žen s iniciálně inkompletní excizí je indikován chirurgic ký výkon v případě, že je možné dosáhnout negativních okrajů při akceptabilní toxicitě léčby. Chirurgická léčba karcinomu pochvy je spojena s relativně vysokým výsky tem závažných intraoperačních a pooperačních komplikací (16 %, resp. 30 %). Zdá se, že incidence píštělí nebo hydronefrózy je u pacientek operovaných pro karcinom pochvy častější než u nemocných s karcinomem děložního čípku. Téměř polovina případů operovaných pacientek bohužel vyžaduje adjuvantní R(CH)T, což ovšem dále zvyšuje celkovou iatrogenní morbiditu. Výhodou iniciální R(CH)T je skutečnost, že nabízí nejlepší kompromis z hle diska lokální kontroly, šetření orgánů a nižších stupňů závažných komplikací. U vybraných pacientek s nádory omezenými na vaginální stěnu o velikosti do 2 cm při omezené hloubce infiltrace (které lze pokrýt pouze intrakavitární technikou, s infiltrací max. < 7 mm), lze zvážit použití samostatné BRT, a to po kompletním chirurgickém stagingu lymfatických uzlin.
3.2.2
Léčba stadií II–IVA (T2–4N0M0 či T1–4N1M0)
U pacientek s lokálně pokročilým onemocněním nebo postižením uzlin je prefe rovanou léčebnou metodou radikální RCHT s potenciací cisplatinou a v kombi naci s BRT. Použití obrazem řízené adaptivní brachyterapie (IGABT, image -guided adaptive brachytherapy) s adekvátní dávkou (D90 min. 80 Gy) může vést k dvouleté lokální kontrole až 86–92 % a dvouletému přežití 79–85 %. Aktuálně je všeobecně přijímán názor, že chirurgický debulking pozitivních uzlin není standardním postupem. Odstranění velkých uzlin může být vzácně indikováno, avšak s paliativním záměrem. Přestože je RCHT u lokálně pokročilého onemocnění (včetně T4) hlavním léčebným přístupem, ve vybraných případech (například s rozsáhlou nekrotickou píštělí mezi pochvou, močovým měchýřem a rektem), lze vstupně zvážit pánevní exenteraci nebo derivaci stolice či moči. Jakýkoliv exenterační výkon by však měl být prováděn s kurativním záměrem a se snahou o dosažení mikroskopicky negativních okrajů. Výkon by měl být kombinován s rekonstrukčními technikami pro derivaci močových a střevních cest (kontinentní či nekontinentní). U pacien tek v reprodukčním věku by měla být diskutována a zvážena opatření k zachování plodnosti (například transpozice vaječníků). V současné době není validní podklad o benefitu neoadjuvantní či adjuvantní systémové terapie.
3.2.3
Léčba metastatického a recidivujícího onemocnění
Vzhledem k raritnímu výskytu karcinomu pochvy neexistují prospektivní ran domizované studie fáze III, které by srovnávaly u generalizovaného onemoc nění různé chemoterapeutické režimy. Obecně jsou tedy aproximovány důkazy
69
Radioterapie gynekologických malignit
z terapie karcinomu děložního čípku a jsou doporučovány režimy na bázi platiny. U vzácných histologických typů by měl být režim přizpůsoben danému typu nádoru. Analogicky jako u jiných diagnóz by měly být pacientky s oligometastatickým rozsahem nemoci zvažovány k léčbě s kurativním záměrem – radikální RCHT v kombinaci s IGABT. Oligometastázy mohou být ošetřeny stereotaktickou radioterapií (SBRT, stereotactic body radiotherapy), chirurgickou resekcí či radiofrekvenční ablací. Léčba recidivujícího onemocnění je samozřejmě individualizovaná a vyžadu je zapojení specializovaného interdisciplinárního týmu ideálně na specializova ném pracovišti. I v tomto případě jsou léčebná doporučení přejímána z evidence o karcinomu děložního čípku, přičemž by léčba měla zohledňovat předchozí onkologickou terapii, symptomy pacientky, její celkovou kondici, komorbiditu a rozsah nemoci. Každá recidiva by měla mít histologické potvrzení diagnózy, a tím vyloučení metastázy duplicitního nádoru. U nemocných s recidivou dosud neléčených ozářením je doporučena radikální RCHT s BRT. Reiradiace pomocí IGABT u centrálních recidiv je alternativou pro vysoce selektované nemocné, ze jména pro ty, které nejsou indikované nebo odmítají exenteraci. Častěji je volena paliativní RT zaměřující se na symptomy (krvácení, výtok, bolesti). V léčbě generalizovaného onemocnění se uplatňuje platinový derivát (dle JCOG00505 je kombinace cisplatiny a paklitaxelu ekvivalentní s karboplatinou a paklitaxelem), u PD-L1 pozitivních nemocných (CPS ≥ 1) CHT s pembrolizu mabem +/- bevacizumabem.
3.3
Úloha radioterapie v léčbě karcinomu pochvy
3.3.1 Plánování zevní radioterapie, cílové objemy Karcinom pochvy je u většiny pacientek podstupujících nechirurgickou léčbu spojen s výrazným zmenšením objemu během R(CH)T, což je třeba zohlednit při plánování BRT. To znamená, že analogicky jako u nádoru děložního čípku je nutné definovat různé brachyterapeutické cílové objemy podle rozdílného rizika recidivy/perzistence nemoci. Pro EBRT je v cílovém objemu zahrnut primární tumor i oblast lymfatických uzlin. Mezi rizikové orgány jsou zahrnuty mimo močový měchýř, rektum, sigmo ideum a tenké střevo, s ohledem na anatomické poměry u karcinomu pochvy, rovněž uretra a anální kanál, stejně jako nepostižená část pochvy. Recentní studie naznačují, že anatomické subobjemy orgánů (např. trigonum močového měchýře, vnější a vnitřní svěrač análního kanálu, uretra) hrají v toxicitě významnou roli (obr. 3.4). U nádorů postihujících dolní třetinu pochvy je vhodné zohlednit další anatomické struktury, jako je vulva a klitoris.
70
25 13:56
Rejstřík
A adaptivní radioterapie 179 afterloadingové techniky 18 aplikátory 124 –– pro uterovaginální brachyterapii 78, 121
B bazální dávkové body 55 bazální dávkový příkon 56 best-supportive care 180 bevacizumab 45, 96 biopsie sentinelové uzliny 37, 149 biopsie suspektních lézí 66 bod A 110 box technika 174 brachyterapeutický sálek 120
C cemiplimabem 96 cervikální „sleeve“ 126 cisplatina 45 CT s kuželovým svazkem 177 cytologie do tekutého média 88
D DCE (dynamic contrast-enhanced) MR 115 dostarlimab 153 Dublinská metoda 13 DW (diffusion-weighted) MR 115
E EMBRACE studie 79, 119, 124 EMBRAVE protokol 84, 85
endometrioidní adenokarcinom 139 EPID (electronic portal imaging device) 110, 177
F FIGO klasifikace 37 –– karcinomu děložního hrdla 94 –– karcinomu endometria 145 –– karcinomu pochvy 67 –– karcinomu vulvy 39 Fletcherův lymfatický trapezoid 21 5-fluorouracil 47
G GEC-ESTRO doporučení pro definici cílových objemů pro brachyterapii vaginálních recidiv karcinomu endometria 186
H Heymanova tamponáda 182 high-grade skvamózní intraepiteliální léze 34 historie –– brachyterapie 12 –– – v Čechách 22 –– teleradioterapie 27 HPV asociovaný –– karcinom pochvy 64 –– karcinom vulvy 35, 36 HPV infekce 34, 64, 86 HPV nezávislý –– karcinom pochvy 64 –– karcinom vulvy 35 hysterektomie po RT 99 hysteroskopie 142
197
Radioterapie gynekologických malignit
I ICRU doporučení 18 IF lymfatická disekce 42 IGABT (image guided adaptive brachytherapy) 112 IGRT (image-guided radiotherapy) 110 IMRT (intensity-modulated radiotherapy) 73, 109 imunohistochemické vyšetření 140 imunoterapie 99 infekce lidským papilomavirem viz HPV infekce intersticiální implantace 54 ITV (internal target volume) 159
K kapecitabin 47 karboplatina 45 karcinom děložního hrdla 86 –– brachyterapie 110 –– dispenzarizace 130 –– GYN GEC-ESTRO doporučení 115 –– konkomitantní léčba 96 –– léčebné principy 95 –– MR vs. CT vyšetření 113 –– podpůrná péče 132 –– postBRT toxicita –– – gastrointestinální toxicita 128 –– – genitourinární toxicita 129 –– – vaginální toxicita 129 –– pozdní toxicita 127 –– prevence 88 –– radioterapie 96 –– – cílové objemy 100 –– – kritické orgány 108 –– vakcinace 88 karcinom endometria 137 –– adaptivní radioterapie 179 –– adjuvantní vaginální brachyterapie 156 –– adjuvantní zevní radioterapie 159 –– definitivní radioterapie 180 –– dispenzarizace 188 –– chirurgická léčba 148 –– léčebné principy 148 –– pooperační onkologická léčba 150 –– prevence 141
198
–– radioterapie 154 –– radioterapie recidivujícího onemocnění 185 –– stereotaktická radioterapie 187 –– systémová léčba 153 –– toxicita léčby 187 –– vaginální brachyterapeutický boost po zevní radioterapii 180 karcinom pochvy 63 –– brachyterapie 75 –– dispenzarizace 82 –– léčba metastatického a recidivujícího onemocnění 69 –– léčba stadia I 68 –– léčba stadií II–IVA 69 –– léčebné principy 68 –– radioterapie 70 karcinom vulvy 33 –– adjuvantní radioterapie 46 –– akutní postradiační toxicita 58 –– brachyterapie 54 –– dispenzarizace 61 –– epidemiologie 33 –– chronická postradiační toxicita 60 –– inguinofemorální lymfatické uzliny 43 –– léčebné principy 40 –– lokální léčba 42 –– lokální recidiva 44 –– radikální radioterapie/ radiochemoterapie 47 –– radioterapie 48 –– regionální recidiva 45 –– rekurentní a metastatické onemocnění 44 –– systémová terapie 45 –– zevní radioterapie 47 3D konformní radioterapie 174
L léčebný algoritmus karcinomu vulvy 41 lenvatinib 153 low-grade skvamózní intraepiteliální léze 34 lymfatická drenáž pochvy 65 Lynchův syndrom 142
Rejstřík
M Manchesterská technika 16 minimálně invazivní chirurgie 148 mnoholistový kolimátor 174 muláž (moulage) vaginy 19 multiple classifiers 140
N NGS (next generation sequencing) 140
O objemově modulovaná radioterapie kyvem 52, 174 obrazem navigovaná radioterapie 52, 177 obrazem řízená adaptivní brachyterapie 57
P paklitaxel 45 pánevní body P 21 Pařížská technika 14 –– nová 19 Pařížský dozimetrický systém 54 pembrolizumab 45, 96, 99, 153 perforace dělohy 125 Petersova kritéria 97 POLEmut nádory 139 6D polohovací stůl 178
R radioterapie s modulovanou intenzitou svazku 52, 174 referenční body A a B 16 referenční body pro kritické orgány 21 referenční dávkový příkon 56 rentgenterapie 28 response adaptive target concept 112 risk adapted dose prescription 112
RTOG doporučení 160
S screening karcinomu děložního hrdla 88 Sedlisova kritéria 97 sexuální dysfunkce 135 simultánní integrovaný boost 73, 109 Smit sleeve 127 stepping source dozimetrický systém 56 Stockholmská technika 14
T teleradiumterapie 27 TNM klasifikace 37 –– karcinomu endometria 145 –– karcinomu pochvy 67 –– karcinomu vulvy 38 transvaginální ultrazvukové vyšetření 142 tyrosinkinázové inhibitory 45
U umělé radioizotopy 18 uterovaginální brachyterapie 77, 110, 120 –– intraoperační komplikace 124
V vaginální intraepiteliální neoplazie (VAIN) 64 VITA (Vulvar International Tumor Analysis) 37 VMAT (volumetric-modulated arc therapy) 73, 109 vulvární intraepiteliální neoplazie 34
Z zobrazení s kilovoltovým RTG svazkem pomocí on-board imaging 177
199