Issuu

Prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D. a kolektiv

repetitorium onkologie

maxdorf jessenius

Z á kla d y n á d orov é biologie

Základy nádorové biologie

Biologie nádorů

Ondřej Slabý

Minimum pro praxi • Kancerogeneze je proces, při kterém dochází k maligní transformaci buněk a následně ke vzniku nádoru na základě vnitřních a vnějších faktorů vedoucích ke změnám na úrovni DNA. • Dvě hlavní třídy genů, které přispívají ke kancerogenezi, jsou onkogeny a nádorové supresory (včetně genů zapojených do opravných procesů DNA). • Genomová nestabilita vede k akcelerovanému vzniku náhodných mutací včetně chromozomálních přestaveb či aneuploidie, a tím k rozvoji dalších získaných znaků maligního nádoru. • Znaky maligního nádoru poskytují široký rámec pro pochopení biologické složitosti nádorů a navrhují terapeutické strategie zaměřené na konkrétní aspekty nádorové biologie.

Úvod Nádory vznikají jako důsledek genetických a epigenetických změn, které vedou k poruše buněč‑ né regulace. Kancerogeneze je multifaktoriální proces zahrnující genetické mutace, genomovou nestabilitu a vliv mikroprostředí. Získané znaky maligních nádorů poskytují rámec pro pochopení růstu a šíření nádorů, zároveň představují terapeutické cíle moderní onkologie. Kancerogeneze

Mechanismus vzniku nádoru ÂÂ Kombinace vnitřních a vnějších faktorů: `` Vnitřní faktory: spontánní mutace, genomová nestabilita. `` Vnější faktory: chemické (např. polycyklické aromatické uhlovodíky), fyzikální (např.

ionizující záření), biologické (např. onkogenní viry jako HPV). ÂÂ Podskupiny nádorů: `` Sporadické nádory (75–85 %): převážně vliv prostředí bez rodinné zátěže. `` Familiární nádory (10–15 %): více případů v rodině bez prokázané zárodečné mutace. `` Hereditární nádory (5–10 %): prokázana konkrétní genetická mutace zvyšující riziko.

repetitorium onkologie

Tabulka 1.1 Přehled a příklady genetických a epigenetických změn v průběhu kancerogeneze

Biologie nádorů

Typ poškození změny v sekvenci nukleotidů

Typický následek bodová mutace

• pozměněný proteinový produkt • zvýšená/snížená aktivita • defektní sestřih • pozměněná stabilita mRNA

• aktivace protoonkogenu KRAS • inaktivace nádorového supresoru TP53

malá inzerce/ • mutace posouvající delece čtecí rámec (frameshift mutations) • defektní proteinový produkt • defektní sestřih

• mutace posouvající čtecí rámec u nádorových supresorů BRCA1 a BRCA2

velká delece

změny struktury chromozomů

Příklady na úrovni onkogenů a nádorových supresorů

• ztráta genu nebo jeho • delece CDKN2A částí • ztráta tzv. kapsové • defektní nebo domény supresoru RB1 nekompletní proteiny bez vybraných exonů

velká inzerce • poškození genu znemožňující tvorbu proteinu • defektní sestřih

• inaktivace nádorového supresoru APC inzercí retrotranspozonu

amplifikace genů

• zvýšená exprese daného genu

• amplifikace onkogenů NMYC u neuroblastomu nebo EGFR u kolorektál ního karcinomu

velké delece

• ztráta většího množství genů

• delece částí chromozomu 8p u karcinomu prostaty

chromozo‑ mální tran‑ slokace

• vznik fúzních genů • umístění genu pod nové kontrolní sekvence a deregulace jeho hladin

• fúzní gen BCR::ABL u chronické myeloidní leukemie • aktivace onkogenu MYC

chromozo‑ • deregulace hladin daného • aktivace onkogenu RET mální inverze genu u nádorů štítné žlázy • tvorba fúzních genů

Z á kla d y n á d orov é biologie

Tabulka 1.1 Přehled a příklady genetických a epigenetických změn v průběhu kanceroge‑ neze – pokračování Typický následek

změny v počtu aneuploidie chromozomů

• deregulace hladin příslušných genů

Příklady na úrovni onkogenů a nádorových supresorů

Biologie nádorů

Typ poškození

• změny v počtu chromozomů jsou časté u řady nádorů

zisk • deregulace hladin genů • zisk chromozomu 7 chromozomu lokalizovaných na daném u papilárního renálního chromozomu karcinomu spojený s aktivací onkogenu MET ztráta • deregulace hladin genů • ztráta chromozomu 10 chromozomu lokalizovaných na daném u glioblastomu spojená chromozomu s inaktivací nádorového supresoru PTEN změny dané inzerce částí virovou infekcí virového genomu do buněčné DNA

• inaktivace nádorových • zavedení virových supresorů TP53 a RB1 regulačních proteinů virovými proteiny HPV • inzerce virových E6 a E7 zesilovačů („enhancerů“) a promotorů • aktivace protoonkogenů inzercí retrovirových regulačních LTR (long terminal repeats) sekvencí

epigenetické změny

• inaktivace nádorového • hypermethylace CpG ostrůvků promotorových supresoru RB1 oblastí zastaví transkripci u retinoblastomu nebo VHL u renálního příslušného genu karcinomu

aberantní methylace CpG oblastí

Mutace a genetická nestabilita ÂÂ Genetická nestabilita je nezbytná pro maligní transformaci, urychluje mutační frekvenci

a podporuje klonální expanzi buněk. ÂÂ Klonální expanze: výběr buněk s mutacemi zvýhodňujícími růst a přežívání.

Přehled a příklady genetických a epigenetických změn v průběhu kancerogeneze jsou uvedeny v tab. 1.1.

repetitorium onkologie

Kritické geny a jejich role v nádorové transformaci

Onkogeny

Biologie nádorů

ÂÂ Definice: `` Aktivované protoonkogeny vedoucí k nekontrolovanému růstu. ÂÂ Mechanismy aktivace: `` Mutace: trvalá aktivace proteinu. `` Amplifikace: nadprodukce proteinu. `` Translokace: vznik fúzních genů s patologickou aktivitou. ÂÂ Příklady: `` Onkogeny kódující růstové faktory, receptory (např. HER2), kinázy (BCR-ABL), transkripč-

ní faktory (MYC).

Nádorové supresory ÂÂ Definice: `` Geny chránící buňku před maligní transformací. ÂÂ Knudsonův model dvou zásahů: `` Sporadické nádory vyžadují dvě mutace. `` Hereditární nádory začínají jednou dědičnou mutací, druhá vzniká somaticky. ÂÂ Příklady: `` RB1 (retinoblastom), TP53 (Liův-Fraumeniho syndrom).

Typy mutací a epigenetických změn ÂÂ Genetické mutace: `` Bodové mutace, delece, amplifikace, translokace. ÂÂ Epigenetické změny: `` Hypermethylace CpG ostrůvků v promotorech nádorových supresorů → ztráta exprese.

Získané znaky maligního nádoru (hallmarks of cancer) Získané znaky maligního nádoru (hallmarks of cancer) podle Hanahana a Weinberga: Hanahan a Weinberg ve své přelomové práci publikované v roce 2000 a následně aktualizova‑ né v roce 2011 definovali základní získané znaky maligních nádorů, které popisují vlastnosti umožňující nádoru vznik, růst a šíření. K původním šesti znakům přidali další čtyři, z nichž dva označili jako umožňující (enabling). Tyto znaky poskytují jednotný rámec pro pochopení kan‑ cerogeneze a vývoje malignit.

H ere d it á rn í n á d orov é s y n d rom y

Hereditární nádorové syndromy

Biologie nádorů

Michal Vočka

Minimum pro praxi • Hereditární nádorové syndromy představují skupinu nádorových onemocnění, u kterých lze pozorovat jasný podíl dědičnosti na jejich vzniku. • Představují přibližně 5 % všech nádorových onemocnění, ale u některých nádorových diagnóz může být podíl hereditární formy onemocnění výrazně vyšší. • O dědičném nádorovém syndromu lze uvažovat, pokud zaznamenáme opakovaný výskyt téhož typu nádorového onemocnění, výskyt vzácných nádorů nebo nádorových subtypů v rodině. • Genetické vyšetření při podezření na dědičný nádorový syndrom může změnit léčebný postup u daného pacienta a zachránit životy jeho příbuzných díky časné detekci nebo profylaktickým operacím.

Úvod Vznik nádoru je důsledkem kumulace mutací v genech regulujících proliferaci, diferenciaci a apo‑ ptózu. U nádorů dospělých jsou nejčastější hereditární nádorové syndromy podmíněné dysfunkcí genů podílejících se na opravě DNA (např. BRCA1 a BRCA2). Poruchy opravných mechanismů zvyšují pravděpodobnost mutací v důležitých regulačních genech a následně vznik nádoru. Diagnostika hereditárních nádorů se rychle rozvíjí díky technologiím NGS (Next Generation Sequencing – sekvenování nové generace). Genetické testování umožňuje přesnější kategorizaci mutací a rizik, což vede k individualizovaným preventivním opatřením. Mutace mohou být: ÂÂ Sporadické (většina případů, vyšší věk, vliv životního stylu). ÂÂ Hereditární (asi 5 % všech nádorů, vyšší podíl u karcinomů ovaria až 30 %). Praktické poznámky k identifikaci možných hereditárních syndromů jsou uvedeny v tab. 2.1. Mechanismy vzniku dědičných nádorů

Teorie dvou zásahů (Knudson 1971) ÂÂ Tumor supresorový gen je funkčně vyřazen po inaktivaci obou alel. ÂÂ Dědičná mutace (první zásah) vyžaduje už jen jeden další zásah.

repetitorium onkologie

Tabulka 2.1 Praktické poznámky k identifikaci možných hereditárních syndromů

Biologie nádorů

1. Nádorová onemocnění jsou častá (onemocní každý třetí obyvatel ČR) – tedy téměř v každé rodině nalezneme výskyt alespoň jednoho člena s nádorovým onemocněním. Každoročně onemocní v ČR více než 96 500 lidí zhoubným novotvarem (data za rok 2016). V roce 2016 žilo v ČR téměř 562 329 osob, u kterých bylo v průběhu jejich života diagnostikováno onkologické onemocnění. 2. I když se v rodině vyskytuje více případů onkologických onemocnění, nelze vyloučit, že se jedná o náhodný souběžný výskyt sporadických onemocnění nebo se může jednat o důsledek expozice stejnému rizikovému faktoru, např. kouření. 3. Zvýšené riziko výskytu dědičného nádorového syndromu lze zvažovat, pokud zaznamenáme: • opakovaný výskyt téhož typu nádorového onemocnění nebo výskyt vzácných nádorů nebo nádorových subtypů v rodině (např. karcinom ovaria, karcinom prsu u muže, sarkomy, „triple-negativní“ karcinom prsu) CAVE! Při mnohočetném výskytu nádorových onemocnění u více příbuzných (event. ve více generacích) je důležité hodnotit maternální a paternální stranu rodiny zvlášť. • výskyt nádorů v atypicky mladším věku (např. karcinom střeva pod 50 let nebo karcinom prsu pod 45 let věku) • nádorovou multiplicitu (např. současný výskyt karcinom prsu a ovaria) nebo párové postižení (např. obě oči, ledviny nebo prsa) CAVE! Neplatí pro karcinom ovaria, u kterého je postižení druhostranného ovaria běžné a většinou se jedná o implantační metastázu.

Mnohastupňová kancerogeneze (Fearon a Vogelstein 1990) ÂÂ Strážné geny (gatekeepers) regulují buněčný cyklus, jejich inaktivace vede k malignitě. ÂÂ Správcovské geny (housekeepers) zajišťují stabilitu genomu – jejich ztráta zvyšuje mutač‑

ní zátěž.

Mendelovská dědičnost ÂÂ Genetická predispozice děděná autozomálně dominantně. ÂÂ Penetrance mutace vyjadřuje pravděpodobnost vzniku nádoru u nosiče mutace.

Polygenní dědičnost ÂÂ Na vzniku onemocnění se podílí mnoho různých genů, z nichž každý má jen malý vliv ÂÂ Riziko vzniku nádoru je ovlivněno kombinací mnoha genetických variant – nejčastěji tzv.

SNP (single nucleotide polymorphisms = jednonukleotidové polymorfismy).

P atologie n á d or ů

Patologie nádorů

Biologie nádorů

Blanka Rosová

Minimum pro praxi • Základní rolí patologa je určit biologickou povahu nádoru (benigní vs maligní novotvar), rozpoznat prekancerózy a nádorový proces blíže typizovat. • Na základě podobnosti nádorového procesu k výchozí struktuře (stupni diferenciace), přítomnosti anaplazie, mitotické aktivity, invazivního růstu, přítomnosti nekróz a schopnosti zakládat metastázy dělíme pravé nádory na benigní a maligní. • Podle tkáně, z níž nádor vychází, je lze rozdělit na mezenchymové nádory, nádory krvetvorné a lymfoidní tkáně, epitelové nádory, nádory z mezotelové výstelky, nádory neuroektodermové lišty, germinální a smíšené nádory. • Z nádorové tkáně lze určit prognózu a predikovat odpověď na různé typy onkologické léčby.

Úvod Nádor (tumor) představuje lokalizovanou autonomní proliferaci buněk, které ztratily schopnost podléhat normálním regulačním mechanismům organismu. Tyto buňky se množí nezávisle na kontrolních procesech, což umožňuje jejich trvalý růst, i když byla příčina vzniku nádoru od‑ straněna. Tento proces, nazývaný kancerogeneze, zahrnuje genetické a epigenetické změny, které vedou k narušení regulace buněčné proliferace, diferenciace a apoptózy. Nádory mohou zahrnovat pravé nádory, které vznikají neoplastickým procesem, a pseudotumory, jako jsou cysty, zánětlivá ložiska nebo hamartomy. Přesná klasifikace nádorů se zakládá na kombinaci makroskopických, mikroskopických a molekulárně genetických charakteristik. Dělení nádorů podle biologické povahy

Benigní nádory ÂÂ Charakteristika: `` Poměrně dobře diferencované, podobné výchozí tkáni. `` Nízká mitotická aktivita a minimální polymorfie jader. `` Expanzivní růst bez invaze do okolních struktur. `` V některých případech mohou malignizovat.

repetitorium onkologie ÂÂ Klinický význam: `` Často nezpůsobují významné komplikace, ale mohou být fatální v důsledku lokalizace

Biologie nádorů

(např. intrakraniální).

Maligní nádory ÂÂ Charakteristika: `` Vysoce mitoticky aktivní, často se znaky dysplazie a anaplazie. `` Invazivní růst s infiltrací a destrukcí okolních tkání. `` Metastazování (lymfogenní, hematogenní, porogenní). ÂÂ Histologická klasifikace: `` Diferenciace: G1 (dobře diferencované) až G4 (nediferencované, anaplastické). `` Mutace a genetická nestabilita zvyšují agresivitu a schopnost metastazovat.

Karcinomy in situ ÂÂ Definice: `` Pokročilé dysplazie, které neporušují bazální membránu. `` Nemají schopnost invaze ani metastazování. ÂÂ Význam: `` Představují prekurzorové léze, které mohou přejít do invazivní malignity.

Nádory s nejistým biologickým chováním ÂÂ Charakteristika: `` Nejasný potenciál invaze a metastazování. `` Vyžadují dlouhodobé sledování.

Metody diagnostiky nádorů

Cytologické vyšetření ÂÂ Materiál získán stěrem, punkcí nebo výplachem. ÂÂ Používá se k rychlé orientační diagnostice a predikci biologického chování nádoru. ÂÂ Není schopné detekovat invazi a velikost vzorku omezuje možnost molekulární diagnos‑

tiky.

Histologické vyšetření ÂÂ Vzorky fixovány za účelem zachování struktury tkání. ÂÂ Umožňuje přesnou diagnostiku typu nádoru a jeho charakteristik (diferenciace, invaze). ÂÂ Používají se imunohistochemické metody a molekulárně genetické analýzy pro přes‑

né určení podtypu nádoru. Vybrané imunohistochemické markery jsou shrnuty v tab. 3.1.

repetitorium onkologie

Precizní onkologie

4 Biologie nádorů

Tomáš Büchler, Josef Zámečník

Minimum pro praxi • Cílem precizní onkologie je individualizace léčby s optimálním využitím léků podle molekulární charakteristiky nádoru. • Precizní onkologie je založená především na detekci charakteristických mutací v nádorové buňce. • Základní metodou analýzy nádorového genomu v precizní onkologii je dnes sekvenování nové generace (NGS). Úvod Precizní onkologie je moderní přístup v onkologii, který se zaměřuje na individualizaci diagnosti‑ ky a léčby nádorových onemocnění prostřednictvím analýzy molekulárních charakteristik nádoru. Klíčovou součástí precizní onkologie je využití biomarkerů a pokročilých technologií, jako je sek‑ venování nové generace (NGS), které umožňuje hlubší pochopení genetických a epigenetických změn spojených s nádorovou transformací a progresí. Precizní onkologie je revoluční přístup, kte‑ rý umožňuje personalizaci léčby a zvyšuje její efektivitu, přičemž minimalizuje nežádoucí účinky. S dalším rozvojem technologií, jako je NGS, a rozšiřováním databází genomických dat (např. The Cancer Genome Atlas), bude precizní onkologie hrát stále významnější roli v moderní medicíně. Základní cíle a přínosy precizní onkologie ÂÂ Cílená léčba podle molekulární charakteristiky nádoru `` Identifikace a využití cílitelné (actionable) mutace specifické pro daný typ nádoru (např.

HER2 u karcinomu prsu). `` Aplikace nádorově agnostické léčby – cílená léčba zaměřená na mutace nezávisle na tká-

ňovém původu nádoru (např. NTRK fúze nebo vysoká mikrosatelitová instabilita, MSI-H). ÂÂ Optimalizace dávky a snížení toxicity `` Individuální úprava dávek na základě farmakogenetických testů, např. polymorfismy

v genech DPD nebo UGT1A1. ÂÂ Identifikace hereditárních predispozic `` Genetické testování ke zjištění vrozené predispozice k nádorovým syndromům (např.

BRCA mutace, Lynchův syndrom), což má dopad nejen na léčbu pacienta, ale i na prevenci u příbuzných.

P recizn í onkologie ÂÂ Včasná diagnostika a monitorace `` Detekce minimální reziduální choroby (MRD) a sledování nádorové heterogenity pomocí

tekuté biopsie.

Biologie nádorů

`` Vývoj testů pro včasnou diagnostiku nádorů (např. MCED – multi-cancer early detec-

tion), využívající cirkulující nádorovou DNA (ctDNA) nebo mikroRNA. ÂÂ Podpora rozhodování o systémové léčbě `` Multigenové testy (např. Oncotype DX, Mammaprint) pomáhají při rozhodování o ad-

juvantní léčbě a identifikaci pacientů, kteří mohou těžit z agresivní léčby, nebo ji lze naopak vynechat. Hlavní nástroje a technologie precizní onkologie ÂÂ Biomarkery `` Prognostické biomarkery: určují přirozený průběh onemocnění (např. TP53 mutace). `` Prediktivní biomarkery: odhadují odpověď na léčbu (např. exprese PD-L1 u imunote-

rapie). ÂÂ Sekvenování nové generace (NGS) `` Umožňuje detekci somatických i germinálních mutací, fúzí genů, amplifikací a dalších

změn v DNA/RNA. ÂÂ Metody tekuté biopsie `` Analýza ctDNA nebo cirkulujících tumorových buněk (CTC) z periferní krve k detekci re-

cidiv a monitoraci účinnosti léčby. ÂÂ Molekulární testy a klasifikace `` Specifické molekulární panely lze použít pro odhad prognózy a indikaci léčby (například Oncotype nebo Mammaprint u karcinomu prsu). `` Systém ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets) poskytuje hierarchii klinické relevance molekulárních nálezů. Hlavní výzvy precizní onkologie ÂÂ Dostupnost cílené léčby `` Omezený přístup k cíleným lékům v některých regionech. `` Finanční náročnost léčby. ÂÂ Heterogenita nádorů `` Statická: různé části nádoru mohou mít různé genetické změny. `` Dynamická: nádor se mění v čase, což vyžaduje opakované testování. ÂÂ Vývoj nových biomarkerů `` Neustálá potřeba validace a integrace nových biomarkerů a testů do klinické praxe.

repetitorium onkologie

Biologie nádorů

Tabulka 4.1 Přehled tumor-agnostických cílů v onkologii Cíl

Popis

Výskyt

Cílená léčba

NTRK fúze

fúze genů NTRK1, NTRK2, NTRK3 vedoucí k patologické aktivaci tyrosinkinázových receptorů

vzácné u běžných nádorů (karcinom plic, kolorektální karcinom); časté u vzácných nádorů (infantilní fibrosarkom)

larotrektinib, entrektinib

vysoká deficit opravy chyb mikrosatelitová párování DNA, vede instabilita k vysoké mutační (MSI-H)/dMMR náloži a odpovědi na imunoterapii

Lynchův syndrom, kolorektální karcinom, karcinom endometria, žaludeční karcinom (~4 % všech nádorů)

pembrolizumab, nivolumab

vysoká zvýšená somatická mutační nálož mutační nálož (> 10 (TMB-H) mutací/Mb), zvyšuje produkci neoantigenů

melanomy, karcinom plic, pembrolizumab žaludeční karcinom a další solidní nádory

ALK fúze

fúze genu ALK (Anaplastic 3–7 % NSCLC, lymfomy, Lymphoma Kinase) sarkomy vedoucí k onkogenní aktivaci tyrosinkinázy

ROS1 fúze

fúze genu ROS1 vedoucí ~1 % NSCLC, některé další crizotinib, k patologické aktivaci nádory entrektinib receptorových tyrosinkináz

deficit homo logní rekombinace (HRD)/ BRCA mutace

defekty opravy dvouřetězcových zlomů DNA, zvyšují citlivost k inhibici PARP

RET fúze a mutace

fúze a mutace genu medulární karcinom štítné selpercatinib, RET vedoucí k aktivaci žlázy, NSCLC, kolorektální pralsetinib tyrosinkinázové signalizace karcinom

exprese PD-L1 imunoevazivní mecha‑ nismus nádoru inhibující aktivitu T-lymfocytů pro‑ střednictvím PD-1/PD-L1 HER2 amplifikace

karcinom prsu, vaječníků, prostaty, pankreatu (~15–25 %)

crizotinib, alectinib, lorlatinib

olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib

karcinom plic, hlavy a krku, pembrolizumab, melanomy, karcinom atezolizumab, močového měchýře durvalumab

zvýšená exprese HER2 karcinom prsu, žaludku, receptoru, která podporuje další solidní nádory růst nádoru

trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab deruxtecan

repetitorium onkologie

Imunologie nádorů

Biologie nádorů

Tomáš Büchler

Malé repetitorium • Imunitní odpověď vyvolaná přítomností nádoru může regulovat jeho růst, případně vést k jeho eliminaci. • Vysoká míra mutací, typická pro malignity, je zdrojem specifických antigenů, které imunitní systém vyhodnotí jako cizí. • Avšak klinicky zjistitelné nádory již imunitnímu systému unikly a jsou schopny vytvářet mikroprostředí, které je chrání před imunitní odpovědí.

imunologický dozor Předpokládá se, že nádorové buňky jsou v časném stadiu likvidovány celulární složkou imunitní‑ ho systému. Tento proces se nazývá imunologickým dozorem (nebo immunosurveillance). Bez funkčních imunologických procesů by byly nádory častější a vznikaly by v mladším věku.

Imunita a kancerogeneze ÂÂ Důkazy pro existenci imunologického dozoru: `` Pacienti s nádory bohatě infiltrovanými lymfocyty mají obvykle lepší prognózu. `` Pacienti s imunosupresí mají vyšší riziko nádorů. `` Lokální destrukce nádoru (ozáření, kryoléčba) může vést k regresi vzdálených nádorových

ložisek (abskopální efekt). `` Imunoterapií lze některé nádory v některých případech úspěšně léčit i bez použití dalších

léčebných modalit. ÂÂ Nádorový růst je úzce spojen s chronickým zánětem: `` Ten je jedním ze základních znaků, kterými se nádorová tkáň odlišuje od tkáně zdravé. `` V prostředí chronického zánětu dochází k produkci růstových a angiogenních faktorů,

které mohou podporovat přežití a proliferaci maligních buněk a podpůrných tkání nádoru. ÂÂ Teorie 3E `` Elimination: imunitní dohled dokáže eliminovat některé premaligní a časné maligní léze `` Editing: tlak imunitního systému podporuje selekci klonů, které dohledu unikají `` Escape: proliferace těchto buněk vede ke vzniku nádoru, který již imunitní systém ne-

dokáže zvládnout 36

I munologie n á d or ů

efektivní imunita

Biologie nádorů

tolerance „vlastního“

tolerance vlastních tkání ochrana před infekcemi

Obr. 5.1 Tolerance vlastních tání a imunitní systém ÂÂ Rovnováha imunitního systému: `` Imunitní systém je fyziologicky v rovnováze – poskytuje účinnou ochranu proti patoge-

nům a zároveň toleruje vlastní tkáně (obr. 5.1). `` Porušení této rovnováhy vede ke snížené obraně proti cizím strukturám (zevní patogeny,

nádory), nebo naopak k autoimunitním onemocněním. Nádorové antigeny ÂÂ Modifikace DNA: `` Mutace při dělení nádorové buňky. `` Inkorporace nové genetické informace z viru.

Vznik nádorových antigenů

`` Alterace DNA vytváří indukuje expresi nové proteinové sekvence nebo proteinů, které

běžně nejsou (nebo téměř nejsou) exprimovány. `` Buněčné dysregulace mají za následek abnormálně vysoké hladiny proteinů. `` Odkrytí nebo uvolňování antigenů normálně sekvestrovaných uvnitř buňky, resp. ne-

přístupných imunitnímu systému (porucha struktury a funkce membrán). ÂÂ Části těchto nových struktur prezentuje systém MHC imunitním buňkám jako neoanti-

geny. ÂÂ Kdy je nádorový antigen je vhodným cílem imunoterapeutické strategie? `` Musí být intenzivně exprimován nádorovou buňkou a minimálně buňkami normálními. `` Musí být důležitý pro přežití a funkce nádorové buňky. `` Musí obsahovat co nejvíce imunogenních epitopů.

Nádorové antigeny – důležité pojmy ÂÂ Antigenní nálož (antigen load) – kvantita daného antigenu v nádorových buňkách. ÂÂ Mutační zátěž (tumor mutation burden, TMB) – obvykle koreluje s množstvím neo

antigenů v nádorech (vyšší počet mutací = lepší je odpověď na imunoterapii). ÂÂ Dysfunkce systému opravy nesprávného párování nukleotidů v DNA (mismatch repair, MMR) indukuje nádory s vysokým počtem nových mutací, které jsou relativně dobře lé‑ čitelné imunoterapií. Tyto poruchy se projeví tzv. mikrosatelitovou nestabilitou (MSI), jejich hereditární formy se označují jako Lynchův syndrom.

repetitorium onkologie ÂÂ Odpověď imunitního systému predikuje také klonální antigenní heterogenita; imuno‑

Biologie nádorů

logicky příznivá je nízká heterogenita, je-li vysoká, jednotlivé nádorové klony se od sebe antigenně liší, a tudíž některé úspěšně uniknou imunitnímu systému Protinádorová imunita – mechanismy ÂÂ Zprostředkované vrozeným imunitním systémem – identifikuje a útočí na nádorové

buňky bez ohledu na antigenovou specificitu: `` Buněčná (NK buňky, lymfocyty, neutrofily a makrofágy) i humorální (komplement). ÂÂ Zprostředkované adaptivním imunitním systémem: `` Antigen-specifické B a T lymfocyty, schopnost generovat paměťové buňky. `` Hlavními efektorovými buňkami jsou cytotoxické T lymfocyty (CD8+). `` Expozice antigenu v nepřítomnosti kostimulace není dostatečná pro aktivaci a udržení

účinné imunitní odpovědi. Právě nedostatek kostimulace je důvodem, proč dochází k toleranci nádorů imunitním systémem a ne jejich likvidaci v rámci immunosurveillance.

Imunitní cyklus ÂÂ 1. fáze adaptivní protinádorové odpovědi – iniciace a propagace `` Pohlcení nádorových antigenů dendritickými buňkami (DC) `` DC transportují antigeny do lymfatických uzlin a prezentují je T lymfocytům. `` Aktivace lymfocytů je regulována kontrolními body protinádorové imunitní odpovědi –

zejm. programmed death-1 (PD-1) a CTLA4; jejich funkci jsme dnes schopni terapeuticky ovlivnit (blíže viz kap. 25 Imunoterapie nádorů). ÂÂ 2. fáze – pronikání aktivovaných T lymfocytů do nádoru `` Aktivované T buňky pronikají do nádorového mikroprostředí krevními cévami. `` Endotel v místě nádoru prezentuje specifické molekuly mezibuněčného kontaktu a umožňuje extravazaci imunitních buněk. ÂÂ 3. fáze – rozpoznání a likvidace nádorových buněk `` Zničení buněčné membrány systémem perforinů/granzymů. `` Apoptóza vyvolaná vazbou mezi Fas ligandem na T lymfocytech a receptorem Fas na cílových buňkách. Usmrcení nádorových buněk vede k uvolnění dalších antigenů  znovuzahájení cyklu `` Zánětlivá infiltrace nádoru může signalizovat stav protinádorové specifické imunity a naznačit, jakou imunoterapeutickou strategii v daném případě zvolit (tab. 5.1).

Imunomonitoring `` Měření stavu imunitního systému a pravděpodobnosti vzniku účinné imunitní odpovědi.

Využívá periferní krev, vzorky nádoru a stěry, stolici aj. `` Immunoscore – určování typů a distribuce imunitních buněk v nádorovém mikro-

prostředí. Immunoscore je pro kolorektální karcinom validovaným prognostickým parametrem nezávislým na TNM stadiu. 38

repetitorium onkologie

Paraneoplastické syndromy

6 Biologie nádorů

Josef Dvořák

Minimum pro praxi • Paraneoplastické syndromy jsou příznaky, které provázejí nádorové onemocnění a které není možné vysvětlit lokálním šířením nebo metastatickým rozsevem nádoru. • Mohou signalizovat přítomnost nádoru dříve, než se nádor podaří diagnostikovat. • V rámci poléčebného sledování mohou upozornit na recidivu nádorového onemocnění obdobně jako nádorový marker. • V některých případech mohou způsobovat vážné, až fatální komplikace. • Účinkem protinádorové léčby paraneoplastické syndromy často (ale ne vždy) ustoupí spolu s regresí nádorového onemocnění.

Úvod Paraneoplastické projevy jsou často nepřímým důsledkem nádorových onemocnění a zahrnují různé symptomy způsobené působením nádorových buněk nebo humorálních faktorů. Tyto pro‑ jevy mohou zahrnovat metabolické, imunologické, endokrinologické a hematologické změny. Konkrétní paraneoplastický syndrom nemusí souviset s jedním nádorem a naopak jeden nádor se může projevit různými paraneoplastickými syndromy. Přesto se některé paraneoplastické syndro‑ my vyskytují častěji u některých konkrétních nádorů a mohou se tak stát vodítkem v diagnostice. Paraneoplastické projevy

Anorexie a kachexie ÂÂ Ztráta chuti k jídlu (anorexie): `` Častý příznak pokročilého nádorového onemocnění. ÂÂ Kachexie: `` Postihuje až polovinu pacientů, zahrnuje: »» ztrátu hmotnosti a svalovou slabost »» sníženou imunitní odpověď »» energetický deficit způsobený preferenční anaerobní glykolýzou nádorových buněk

P araneoplastick é s y n d rom y

Horečka nádorového původu

Biologie nádorů

Vzniká u 5 % onkologických pacientů bez infekční etiologie nebo vlivu léčby. ÂÂ Příčina: `` Porucha termoregulace zprostředkovaná cytokiny (např. IL-1, IL-6).

Hematologické změny ÂÂ Anemie: `` Nejběžnější hematologický projev způsobený: »» cytokiny (IL-1, IL-6, TNF) »» infiltrací kostní dřeně nebo autoimunitní hemolýzou ÂÂ Erytrocytóza: `` Nadprodukce erytropoetinu (např. karcinom ledvin). ÂÂ Leukocytóza a trombocytóza: `` Zvýšení hematopoetických růstových faktorů nebo IL-6. ÂÂ Tromboflebitida (Trousseaův syndrom): `` Typická u adenokarcinomu pankreatu. ÂÂ Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC): `` Závažná, i když vzácná komplikace.

Paraneoplastické endokrinopatie ÂÂ Hyperkalcemie: `` Nejčastější endokrinopatie způsobená: »» metastatickou destrukcí kostí »» aktivací osteoklastů (karcinom prsu, plic) ÂÂ Hypokalcemie: `` Nadprodukce kalcitoninu u medulárního karcinomu štítné žlázy. ÂÂ Cushingův syndrom: `` Nadprodukce ACTH nebo jeho prekurzorů (např. malobuněčný karcinom plic). ÂÂ Syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH): `` Hyponatremie u malobuněčného karcinomu plic. ÂÂ Hypoglykemie: `` Nadprodukce inzulinu nebo IGF (inzulinom). ÂÂ Karcinoidový syndrom: `` Flush, průjmy, bronchokonstrikce. `` Způsobený serotoninem, prostaglandiny. ÂÂ Akromegalie: `` Nadprodukce hormonu uvolňujícího růstový hormon (např. hypofyzární nádory). ÂÂ Hyperpigmentace kůže: `` Nadprodukce melanocyty stimulujícího hormonu (MSH).

Rejstřík

A adjuvantní léčba 96 AIDS 341 akutní leukemie u dětí 392 akutní lymfoblastická leukemie 345 akutní myeloidní leukemie 349 akutní stavy 159 alkohol 54 alopecie 173 alternativní léčba 148 anafylaxe a anafylaktický šok 165 analgetický žebříček podle WHO 173 anemie 41 anorexie 40, 156 ascites 156, 169

B Bacillus Calmette-Guérin 127 biomarkery 33 bispecifické protilátky 126

C cílená léčba 117 –– dlouhodobé komplikace 188 –– potenciální terče 117 cíle onkoterapie 95 cytopenie 132 cytostatika 103

D deprese 76 deregulace buněčné energetiky 22 dětská onkologie 379 digitální subtrakční angiografie 50

428

diseminovaná intravaskulární koagulace 41 dispenzarizace 182 dušnost 154

E efektivní komunikace v onkologii 78 ekonomické důsledky nádorových chorob 90 epidemiologické studie 46 epidemiologie nádorů 45 epigenetické změny 20 erytrocytóza 41 European Quality of Life Scale-5 Dimensions (EQ-5D) 87 Ewingův sarkom/PNET 383 expozice chemikáliím 55

F farmakoekonomika 89 febrilní neutropenie 177 feochromocytom 327 fertilita 190 fluidoperikard 172 fluidothorax 170

G gastrointestinální stromální tumor 321 genetická nestabilita 19 genetické mutace 20 genomová nestabilita 17 genová terapie 133 –– nežádoucí účinky 135

R ejst ř í k geriatrická onkologie 82 germinální buňky 190 germinální nádory u dětí 386 grading nádorů 62

H Harlekýn syndrom 405 hematologické malignity 345 hereditární karcinom žaludku 25 hereditární syndromy 23 Hodgkinův lymfom 373 –– u dětí 389 hodnocení účinnosti léčby (endpoints) 96 horečka –– nádorového původu 41 –– u pacienta po splenektomii 165 hormonální terapie 114 hranice ochoty platit (WTP) 91 hyperkalcemie 165 hyperviskozita 165 hyponatremie 165

Ch chemoprofylaxe 56 chemoterapie 102 –– dlouhodobé komplikace 186 –– nežádoucí účinky 107 –– rezistence 104 chirurgická léčba viz onkochirurgie chirurgické komplikace 129 chronická lymfocytární leukemie 353 chronická myeloidní leukemie 356 chronický zánět 36

I imunitní cyklus 38 imunohistochemické markery 29 imunologie nádorů 36 imunomodulační látky 127 imunoterapeutické modality 123 imunoterapie 123 –– dlouhodobé komplikace 189

imunoterapie geneticky modifikovanými lymfocyty 126 infekční příčiny malignit 56 infuzní reakce 181 inhibitory kontrolních bodů imunitního systému 124 intervenční radiologie 140 intratumorální imunoterapie onkolytickými viry 127 ionizující a ultrafialové záření 55, 109 izolovaná končetinová perfuze 131

J jednofotonová emisní tomografie (SPECT) 136

K kachexie 40, 156 kancerogeneze 17 –– a imunita 36 –– mnohastupňová 24 Kaplanova-Meierova křivka 99 kašel 156 klasifikace nádorů 61 klinické studie 97 –– výrazy používané ve statistickém hodnocení 98, 99 klonální expanze 19 kognitivní dysfunkce 76 kolonoskopie viz screening kolorektálního karcinomu komplexní geriatrické hodnocení (CGA) 83 komunikace s pacientem 78 –– doporučení 79, 80 kontrastní látky 51 kouření 53, 207 kožní toxicita 180 kritéria kauzality 46 krvácení do dýchacích cest 165 krvácení do gastrointestinálního traktu 165 kvalita života 86 –– pečovatelů 88

429

repetitorium onkologie

L leukemie –– akutní lymfoblastická 345, 392 –– akutní myeloidní 349, 392 –– chronická lymfocytární 353 –– chronická myeloidní 356 –– prolymfocytární 359 –– z vlasatých buněk 362 leukocytóza 41 limity dávek záření 51 lineární urychlovač 113 Liův-Fraumeniho syndrom 25

M magnetická rezonance 51 maligní mezoteliom 210 maligní pleurální výpotek 156 malnutrice 132, 167 mammografie viz screening karcinomu prsu MASCC skóre 178 medicína založená na důkazech (EBM) 101 melanom 307 mendelovská dědičnost 24 metastazování nádorů 30 metody tekuté biopsie 33 Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN) 61 mnohočetný myelom 364 modality onkologické léčby 95 molekulární testy 33 monoklonální protilátky 118

N nádor/karcinom –– anální 230 –– centrálního nervového systému 197, 397 –– děložního hrdla 264 –– děložního těla 259 –– endokrinních žláz 327 –– extrahepatálních žlučových cest 240

430

–– gastroezofageální junkce 216 –– gestační trofoblastické 275 –– gynekologický 254 –– hlavy 201 –– jater 236, 401 –– jícnu 216 –– kolorektální 225 –– krku 201 –– kůže 303 –– ledvinné pánvičky a ureterů 285 –– mediastina 205 –– močového měchýře 285 –– neuroendokrinní 334 –– neznámé primární lokalizace 337 –– ovaria 254 –– pankreatu 233 –– penisu 299 –– plic 205 –– pojivové tkáně 312 –– prostaty 291 –– prsu 246 –– renální 279 –– respiračního systému 205 –– spojený s infekcí virem HIV 340 –– štítné žlázy 329 –– thymu 212 –– trávicího systému 216 –– urologický 279 –– vaginy 268 –– varlat 295 –– vulvy 271 –– žaludku 221 –– žlučníku 240 nádorová biologie 17 nádorová obstrukce a perforace 163 nádorové antigeny 37 nádorové markery 68 nádorové supresory 17, 20 nádorový zánět 22 nefroblastom 416 neoadjuvantní léčba 96 nespecifické imunomodulační látky 127 neuroblastom 404 neuropatie 174

R ejst ř í k nevaskulární intervence 141 nevolnost 176 nízkomolekulární cílené léky 120 nukleární medicína 136 nutrice 166

O obezita 54 onkofertilita 190 onkogeny 17, 20 onkochirurgie 128 –– celková rizika u operanta 132 –– profylaktická 131 onkologická bolest 172 onkologická ostražitost (awareness) 67 onkoprevence 52 osteosarkom 408

P pacient v terminálním stavu 155 paliativní péče 96, 153 paraneoplastické endokrinopatie 41 paraneoplastické syndromy 40 patologické fraktury 164 patologie nádorů 27 perikardiální výpotek 165 perioperační chemoterapie 96 počítačová tomografie 50 polygenní dědičnost 24 polymorbidita 84 posttraumatická stresová porucha 76 pozitronová emisní tomografie (PET) 136 precizní onkologie 32 prolymfocytární leukemie 359 protinádorová imunita 38 protinádorové vakcíny 125 přežití bez progrese (PFS) 100 příznaky nádorových onemocnění 65 psychoonkologie 75

Q QALY 91

R radiofarmaka 138 radioterapie 109 –– dlouhodobé komplikace 189 rehabilitace 182 rentgenové záření a radiační ochrana 51 rizikové faktory maligních chorob 52

S sarkom –– kostí 312 –– měkkých tkání 317, 412 screening 58 –– karcinomu děložního hrdla 59 –– karcinomu prostaty 60 –– karcinomu prsu 59 –– kolorektálního karcinomu 58 –– plicního karcinomu 59 sdělování špatných zpráv 80 sekvenování nové generace 33 sentinelová uzlina 131 sexuální poruchy 77 skiagrafie 49 skiaskopie 49 skvamocelulární karcinomy 201 spiknutí ticha 81 staging nádorů 62 symptomatologie nádorů 64 syndrom –– dědičného karcinomu prsu a vaječníků 25 –– horní duté žíly 160 –– intrakraniální hypertenze 159 –– karcinomu tlustého střeva 25 –– míšní komprese 161 –– nádorového rozpadu 162 –– Trousseaův 41

431

repetitorium onkologie

tamponáda srdce 165 tekutá biopsie 68 teorie 3E 36 teorie dvou zásahů 23 teranostika 138 TNM klasifikace 62 transplantace krvetvorných buněk 143, 188 trombocytóza 41 tromboembolická nemoc 163 tromboflebitida 41 Trousseaův syndrom 41 tumor-agnostické cíle v onkologii 35

varovné signály (red flags) 65 vaskulární intervence 141 virus HIV 340 výpotky 169 vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací krvetvorných buněk 143

U úhrada léčiv 89 ultrazvuk 50 únik nádorů před imunitou 22, 39 úzkost 76

W Wilmsův nádor 416

Z získané znaky maligního nádoru (hallmarks of cancer) 20 zobrazovací metody 48 zpracované maso a strava 54 zvracení 176

Ž životní prostředí 53

432