Obsah Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Seznam nejčastějších zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2 HCV – etiologické agens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 2.1 Popis HCV genomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 2.2 Nekódující oblasti genomu HCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 2.2.1 5´-NC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 2.2.2 3´-NC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 2.3 Kódující oblast genomu HCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 2.3.1 Strukturální virové proteiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 2.3.2 Nestrukturální virové proteiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 2.4 Replikační cyklus viru hepatitidy C . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 2.5 Genetická variabilita HCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 2.5.1 Klasifikace HCV genotypů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 3 Přenos HCV infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 4 Diagnostika HCV infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 5 Výskyt virové hepatitidy C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 Globální rozšíření virové hepatitidy C . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Rozšíření virové hepatitidy C v České republice . . . . . . . . . . . 5.2.1 Genotypové zastoupení HCV v České republice . . . . . . . . 8
45 45 47 50
Obsah
6 Problematika užívání návykových látek v České republice . . . . . . 55 6.1 Užívání návykových látek v obecné populaci v České republice . . 55 6.2 Problémové užívání návykových látek . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 6.3 Infekční komplikace spojené s injekčním užíváním návykových látek v ČR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 7 Virová hepatitida C – klinická manifestace . . . . . . . . . . . . . . . 65 7.1 Akutní virová hepatitida C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 7.2 Chronická virová hepatitida C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 7.3 Extrahepatální projevy HCV infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 8 Léčba HCV infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 8.1 Cíle léčby a historické rozdělení léčebné odpovědi . . . . . . . . . . 73 8.2 Vývoj a historie léčby virové hepatitidy C – éra interferonů . . . . . 75 8.2.1 Mechanizmus účinků interferonů . . . . . . . . . . . . . . . . 76 8.2.2 Monoterapie interferonem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 8.2.3 Dvojkombinace interferonu s ribavirinem . . . . . . . . . . . 78 8.2.4 Pegylované interferony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 8.2.5 Dvojkombinace pegylovaných interferonů s ribavirinem (2k) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 8.2.6 Vlastní zkušenost s léčbou 2k . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 8.3 Nová virostatika v léčbě virové hepatitidy C . . . . . . . . . . . . . . 86 8.3.1 Proteázové inhibitory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 8.3.2 Inhibitory NS5A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 8.3.3 Inhibitory NS5B RdRp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 8.3.4 DAA režimy a fixní kombinace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 8.4 Léčba akutní HCV infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 9 Globální eliminace HCV infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 9.1 Plán globální eliminace HCV infekce v EU . . . . . . . . . . . . . . 97 9.2 Podmínky globální eliminace HCV infekce . . . . . . . . . . . . . .101 9.3 Překážky plánované globální eliminace HCV infekce . . . . . . . .102 9
Epidemie virové hepatitidy C v rizikových populacích: diagnostika, léčba a eliminační strategie
10 Modely péče . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 10.1 Multidisciplinární model péče o adiktologické pacienty v Remedisu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 10.2 Hepatologická péče . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 10.3 Adiktologická péče . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 10.3.1 Adiktologická ambulance . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 10.3.2 Substituční ambulance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118 10.4 Specifika multidisciplinárního přístupu . . . . . . . . . . . . . .120 10.5 Komplexní péče – klíč k léčbě; vyloučené populace – klíč k eliminaci HCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127 Poděkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129 Použitá literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131
10
8 Léčba HCV infekce Podstatou léčby chronické virové hepatitidy C je eliminovat virus z hostitelského organizmu. Vyléčení HCV infekce vede, podle stavu jaterního parenchymu před zahájením léčby, k prevenci nebo ke snížení rizika rozvoje jaterních i mimojaterních komplikací. Vyléčením pacientů s již pokročilou jaterní fibrózou či cirhózou významně snižujeme jejich rizika dekompenzace cirhózy a rozvoje HCC. Úzdrava zvyšuje kvalitu života pacienta. Léčba je též účinná prevence dalšího šíření viru. Neumíme spolehlivě předpovědět, u kterých pacientů bude mít onemocnění pomalou, středně rychlou nebo rychlou progresi a u kterého nemocného dojde k rozvoji závažných následků chronické HCV infekce. Proto se snažíme léčit nemocné s virovou hepatitidou C časně, před rozvojem následků infekce. V ČR jsou k léčbě indikováni všichni pacienti s chronickou HCV infekcí, kteří se léčit chtějí a nemají kontraindikace. Jde o pacienty dosud neléčené (naivní) i pacienty v minulosti neúspěšně léčené. Terapii je vhodné bezodkladně zahájit zejména u jedinců s pokročilou fibrózou nebo kompenzovanou jaterní cirhózou, u nemocných s extrahepatálními projevy, s rekurencí pro transplantaci jater a s koinfekcí s HBV či HIV. Dále je zapotřebí léčit pacienty představující epidemiologické riziko: PWID, MSM, pacienty v dialyzačních programech a ženy plánující graviditu. Pacienti s dekompenzovanou cirhózou by měli podstoupit transplantaci jater a až následně virostatiskou léčbu, protože tento postup zlepšuje jejich prognózu. K léčbě nejsou indikováni pacienti, jejichž přežití je limitováno jiným onemocněním193. 71
Epidemie virové hepatitidy C v rizikových populacích: diagnostika, léčba a eliminační strategie
Interferon ribavirin
SVR (%)
100 80 60 40 20
Standardní interferon 1991 10 %
34 %
2011
2001
1998
DAA
DAA v kombinaci
Pegylovaný interferon ribavirin
2014+
2013 >90 %
>95 %
DAA + RBV ± PegIFN
p. o. léčba DAA ± RBV
>70 % 56 %
42 %
39 %
IFN/RBV 12 Měs
PegIFN 12 Měs
16 %
0
IFN 6 Měs
IFN 12 Měs
IFN/RBV 6 Měs
PegIFN/RBV 12 Měs
PegIFN/ RBV + DAA
IFN – rekombinantní interferon alfa; RBV – ribavirin; PegIFN – pegylovaný interferon; DAA – přímo působící virostatika; p. o. – per os, ústy; SVR – setrvalá virologická odpověď kritérium vyléčení infekce: SVR 12 – negativní sérová HCV RNA ve 12. týdnu po skončení léčby
Graf 5 Vývoj protivirové léčby chronické virové hepatitidy C (upraveno podle US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27–28, 2011, Silver Spring)
Léčba HCV infekce byla od identifikace etiologického agens až do roku 2010 založena na podávání interferonu. Měla řadu nežádoucích účinků, kontraindikací, byla dlouhá a často nevedla k úzdravě. První generace přímo působících virostatik (proteázových inhibitorů, PI) se přidávala do kombinace k interferonovým režimům a zvyšovala účinnost terapie. Trojkombinační léčba byla nemocnými snášena hůře než předchozí režimy, protože první generace PI měla navíc specifické nežádoucí účinky. Až v posledních několika letech využíváme bezinterferonové léčebné kombinace, které jsou nejen velmi účinné, ale také bez nežádoucích efektů (graf 5). Zavedením nových léčiv se změnila indikační kritéria, ubylo kontraindikací léčby a zjednodušilo se monitorování efektu léčby v jejím průběhu a po vysazení. Éra interferonů je definitivně u konce. V dalším textu ji ale nelze opomenout, přestože bude opakovaně připomínáno, že v současné době jsou některé postupy a kritéria již překonány a nepoužívají se.
72
8 Léčba HCV infekce
8.1 Cíle léčby a historické rozdělení léčebné odpovědi Primárním cílem léčby chronické HCV infekce je dlouhodobá eliminace viru z organizmu pacienta, tj. dosažení setrvalé virologické odpovědi na léčbu (SVR). Odpověď na protitivirovou léčbu byla historicky (v éře interferonů) charakterizována jako: 1. Virologická odpověď – nedetekovatelná viremie (při stanovování metodou real time PCR odpovídá negativní nález hodnotám < 15 IU/ml). Virologická odpověď je dlouhodobě považována za jediné směrodatné kritérium úspěšnosti léčby. 2. Biochemická odpověď – normalizace sérové alaninaminotransferázy (ALT). Význam izolované biochemické odpovědi byl v minulosti přeceňován, v éře DAA již toto kritérium není relevantní. 3. Histologická odpověď – zlepšení nálezu při kontrolní jaterní biopsii (zlepšení o ≥ 2 Knodell HAI bodů), respektive nálezu kontrolní elastografie po léčbě. Průběh léčby byl kontinuálně sledován a hodnocen, vzhledem k délce léčby interferony a častým nežádoucím účinkům byly kontroly zpočátku po 4 týdnech, v pozdějších fázích se intervaly mohly při dobré toleranci prodloužit. Po farmakoterapii následovalo období sledování po léčbě, které původně trvalo 24 týdnů. V éře interferonů byly prognosticky významné následující mezníky: Velmi časná (rapidní) virologická odpověď (rapid virological response, RVR) – negativní PCR HCV RNA po 4 týdnech léčby a normalizace hodnot ALT. Nemocní, u nichž nedošlo k RVR, měli výrazně nižší pravděpodobnost trvalého vyléčení. Časná virologická odpověď (early virological response, EVR) byla zásadním mezníkem při léčbě interferony. Šlo o stanovení HCV RNA ve 12. týdnu léčby, kdy dle doporučení měl být pacient již bez detekovatelné viremie. Pozitivní PCR nález v tomto týdnu byl indikací k ukončení terapie. V některých případech bylo v léčbě pokračováno, neboť před érou DAA 73
Epidemie virové hepatitidy C v rizikových populacích: diagnostika, léčba a eliminační strategie
eexistovala pro pacienta jiná efektivnější alternativa a pacienti se vysazení n terapie často bránili. S ohledem na špatnou prognózu léčby při nedosažení EVR a vysoké riziko relapsu po ukončení farmakoterapie se léčba, ve snaze po dosažení SVR, někdy ještě prodlužovala. Odpověď na konci léčby (end of treatment response, ETR) – virologická a biochemická odpověď při ukončení léčebného schématu. Setrvalá virologická odpověď (sustained virological response, SVR) – kompletní biochemická, a hlavně virologická odpověď, která přetrvává 24 a více týdnů po ukončení léčby. Při dosažení SVR je virus z hostitelského organizmu eliminován. Původní práce stanovovaly SVR až 24 týdnů po dokončení farmakoterapie. Následně bylo prokázáno, že pravděpodobnost virologického relapsu mezi 12. a 24. týdnem sledování po farmakoterapii je velmi malá, a proto novější práce označují za SVR nedetekovatelnou viremii HCV RNA již ve 12. týdnu sledování po léčbě195. Zavedením DAA režimů do praxe se doba léčby podstatně zkrátila a zjednodušilo se její monitorování. Mezinárodní doporučené postupy nestanovují fixní intervaly klinických kontrol ani průběžné monitorování virologické odpovědi. Obecně je doporučeno monitorovat bezpečnost léčby a lékové interakce při léčbě. Jako jediné obecně uznávané měřítko úspěšnosti zůstalo stanovení SVR 12 týdnů po léčbě. Pokud dokumentujeme dosažení SVR, je následné riziko relapsu onemocnění minimální a při novém průkazu HCV RNA je vysoce pravděpodobné, že došlo k reinfekci. K reinfekcím dochází zpravidla u rizikově se chovajících jedinců (PWID, MSM, vězni, pacienti s duální infekcí). K reinfekci může dojít jak po úspěšné léčbě s dosažením SVR, tak po spontánní virové eliminaci (u pacienta v minulosti virologicky negativního s anti-HCV séropozitivitou). Diagnózu reinfekce může podpořit i průkaz jiného genotypu či subtypu HCV než při původní infekci. Je-li dosaženo SVR a pacient se dále nechová rizikově a není-li HCV infekci znovu exponován, je virová clearance dlouhodobá a je spojená s nedetekovatelnou hladinou viru nejen v krevním séru, ale i v jaterním paren chymu196,197.
74
8 Léčba HCV infekce
U necirhotického pacienta, který dosáhne SVR a nechová se rizikově, považujeme HCV infekci za vyléčenou, bez nutnosti dalšího dlouhodobého sledování. Pacienti s cirhózou nebo vyšším stupněm jaterní fibrózy (Metavir F3) jsou po dosažení SVR zařazeni do dispenzárních programů HCC a portální hypertenze193. Po terapii s dosažením SVR dochází k postupné regresi jaterní fibrózy a ve většině případů i cirhózy. Bývá to doprovázeno zlepšením klinického stavu, prodloužením předpokládaného dožití a snížením pravděpodobnosti rozvoje pozdních komplikací, jako je HCC198,199. Kromě pacientů, kteří na léčbu odpověděli eliminací HCV infekce, jsou i jedinci, kteří na léčbu nezareagovali. V době interferonových režimů nebyli výjimkou tzv. nonrespondeři, u nichž byla po celou dobu léčby detekovatelná virová HCV RNA a léčba se většinou předčasně ukončovala. Virologický relaps během léčby (tzv. breakthrough fenomén) nebo po léčbě je další příčinou selhání terapie. Po iniciálním dosažení virologické odpovědi je ještě během léčby nebo po jejím vysazení opět detekována HCV RNA. Důvodem breakthrough fenoménu byl v éře IFN pokles nebo ztráta účinnosti interferonu. Jedním z možných mechanizmů byl vznik protilátek proti IFN a jeho neutralizace hostitelským organizmem. Dalším důvodem, proč léčba není úspěšná, je přítomnost rezistentních kmenů HCV.
8.2 Vývoj a historie léčby virové hepatitidy C – éra interferonů Na poli specifické virostatické terapie je nejvíce patrný intenzivní virologický výzkum HCV v předešlých dekádách. Léčba HCV infekce zažila v posledních letech bez nadsázky revoluci. Úspěšnost léčby novými virostatiky, jejich dobrá snášenlivost a minimum nežádoucích účinků opravňují k optimizmu v oblasti plánované celosvětové eradikace HCV infekce. Historie léčby chronických virových hepatitid se datuje do počátku 70. let minulého století. První sdělení o úspěšném použití interferonu v léčbě chronické virové hepatitidy B (VHB) publikoval již Greenberg v roce 75
Epidemie virové hepatitidy C v rizikových populacích: diagnostika, léčba a eliminační strategie
1976200. O deset let později popsal efekt interferonu u chronické nonA nonB hepatitidy Hoofnagle201. Bylo to dva roky před objevem etiologického agens – viru hepatitidy C1.
8.2.1 Mechanizmus účinků interferonů Účinky interferonů jsou velmi pestré, jejich efekt v případě infekce viry hepatitid je jak imunomodulační, tak protivirový. Velká část imunitně aktivních buněk nese receptory pro interferon, který je tak schopen indukovat kaskádu imunitních reakcí. Prostřednictvím interferonů dochází k aktivaci monocytů, makrofágů, NK buněk a cytotoxických T lymfocytů202. Interfero-
I
degradace mRNA mRNA
ATP
dsRNA 2´–5´ (A) syntetáza
RNáza L aktivní 2´–5´ (A) RNáza L inaktivní
ZNÁMÁ MÍSTA ZÁSAHU INTERFERONU
II
I
Inhibice syntézy virových proteinů na ribozomech Met
mRNA
elF2
elF
elF
PKRp aktivní dsRNA ATP PKR inaktivní
elF2P
GTP blokáda tvorby iniciačního komplexu
indukce syntézy 2´–5´ (A) syntetázy
elF2
II Met
elF3
40S podjednotka ribozomu
elF3
II
indukce syntézy PKR
IFN receptor
IFN
IFN – interferon; PKR – proteinkináza aktivovaná pomocí RNA (zvaná též P68 kináza, P1, DA1, ds1 nebo elF2 kináza); elF2,3,4 – podjednotky translačního iniciačního faktoru eukaryotických buněk; dsRNA – dvouvláknová ribonukleová kyselina; mRNA – mediátorová ribonukleová kyselina; ATP, ADP – adenosintrifosfát, adenosindifosfát; GTP – guanosintrifosfát; GDP – guanosindifosfát; Met – methionin; tRNA – transferová ribonukleová kyselina
Obrázek 17 Interferonem navozená inhibice syntézy virových proteinů u flavivirů (převzato z Řehák, Krekulová, 1998. Grafické zpracování Panax107) 76
8 Léčba HCV infekce
ny zvyšují expresi molekul HLA třídy I a II na povrchu buněk a zvyšují produkci dalších cytokinů imunitně aktivními buňkami. Virová infekce buňky vede k produkci interferonu α a β, který aktivuje protivirové mechanizmy dosud neinfikovaných buněk v okolí a zabrání tak dalšímu šíření infekce. Všechny tři typy interferonů skupiny I se vážou na jediný receptor, který je exprimován na povrchu téměř všech buněk. Po vazbě na receptor cílové buňky dochází k expresi více než 30 genových produktů. Mezi nejdůležitější proteiny s přímou protivirovou aktivitou patří 67 kDa proteinkináza, která inhibuje fosforylaci eIF-2 (podjednotka translačního iniciačního faktoru eukaryotických buněk), a tím blokuje translaci proteinů. Dalším důležitým enzymem s protivirovou aktivitou, který je interferonem aktivován, je 2´,5´-oligoadenylátsyntetáza. Ta následně aktivuje endoribonukleázu (RNáza-L), která štěpí jednovláknovou mediátorovou RNA (mRNA) a blokuje tím další virovou replikaci203. Mechanizmus účinku interferonů při replikaci flavivirů v infikovaných hepatocytech je zjednodušeně znázorněn na obr. 17.
8.2.2 Monoterapie interferonem K léčbě hepatitid se využívaly tzv. rekombinantní interferony vyráběné bez použití substancí humánního původu, heterologně produkované v buňkách bakterie E. coli. Přírodní interferony byly dle konvence označovány písmeny řecké abecedy. Interferony produkované rekombinantní technologií byly označovány slovně – alfa, beta, … Běžně dostupné a v ČR nejvíce využívané byly IFN alfa-2a a IFN alfa-2b, které se lišily v jedné aminokyselině. Interferon byl k dispozici pouze v injekční formě k subkutánní aplikaci 3× týdně nebo ob den po dobu cca 6–18 měsíců. Úspěšnost monoterapie IFN byla pouze 10–15 %. Výsledky řady klinických studií prokázaly, že HCV genotyp 1, zejména subtyp 1b, byl spojen s horší odpovědí na léčbu interferonem alfa23,187,188,189,191,204.
77
Epidemie virové hepatitidy C v rizikových populacích: diagnostika, léčba a eliminační strategie
8.2.3 Dvojkombinace interferonu s ribavirinem Interferon alfa (rekombinantní či lymfoblastoidní) byl k léčbě chronické hepatitidy C používán nejprve v monoterapii, později pak v kombinaci s ribavirinem. Oba léky byly v této indikaci používány také v ČR163,164,205. Imunomodulační a virostatický efekt interferonu je potencován nukleosidovým analogem ribavirinem. Protivirový efekt ribavirinu má pravděpodobně více mechanizmů. Byla popsána kompetitivní inhibice dehydrogenázy inosinmonofosfátu (IMPDH), tedy enzymu nezbytného k syntéze guaninových nukleotidů. Jeho inhibice vede následně k depleci guanosintrifosfátu (GTP) a k zástavě virové replikace. Tento mechanizmus je považován za hlavní virostatický efekt ribavirinu při léčbě HCV infekce. Dále byla popsána také inhibice virové polymerázy (tato inhibice probíhá pouze u viru chřipky, nikoliv u HCV), alterace guanylace a vytvoření vazebného místa na 5´-konci mRNA, které je nezbytné pro vazbu k ribozomům. Ribavirin též mění poměr Th1 a Th2 lymfocytů a tím potencuje svůj virostatický efekt206. Denní dávka ribavirinu byla určena podle tělesné hmotnosti pacienta a HCV genotypu, kterým byl infikován. Podával se ve všech následujících kombinacích vždy 2× denně. Účinnost léčby se podstatně zvýšila, SVR dosáhlo více než 40 % léčených pacientů. Zpočátku byla kombinovaná léčba (interferon + ribavirin) ordinována pouze nemocným po neúspěšné monoterapii interferonem alfa. Po zveřejnění dvou registračních studií v roce 1998 se stala dvojkombinační léčba standardem i pro dosud neléčené pacienty204,207.
8.2.4 Pegylované interferony Dalším stupněm ve vývoji účinnější léčby chronických virových hepatitid byly tzv. pegylované interferony (PEG-INF). Pegylace je technologie sloužící k modifikaci farmakokinetických vlastností proteinů využívaných k léčbě. U proteinů, zejména u těch s krátkým poločasem, dochází in vivo k rychlé degradaci a eliminaci. Polyetylenglykol (PEG) je ve vodě rozpustný, netoxický polymer, který je charakterizován délkou řetězce, větvením (lineární nebo 78