ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI
Kniha vyšla za laskavé podpory společností:
GENER ÁLNÍ PARTNER
HL AVNÍ PARTNER
Prof. MUDr. Martin Vališ, Ph.D., FEAN MUDr. Zbyšek Pavelek, Ph.D. a kolektiv
ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI 2. vydání
MAXDORF JESSENIUS
AUTOŘI Prof. MUDr. Martin Vališ, Ph.D., FEAN , Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové MUDr. Zbyšek Pavelek, Ph.D. , Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové SPOLUAUTOŘI MUDr. Simona Halúsková, Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Mgr. Kristýna Hosáková, PhD. , Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Doc. PhDr. Blanka Klímová, M.A., Ph.D. , Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové MUDr. Martina Kövári , MHA, Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN Motol Mgr. Zuzana Lenderová , Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Prof. MUDr. Jiří Masopust, Ph.D. , Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Mgr. Klára Novotná , Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN Motol RECENZENTI 1. VYDÁNÍ Prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., MBA , Neurologická klinika FN Olomouc Doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. , Neurologická klinika, MS centrum, MU a FN Brno DŮLEŽITÉ UPOZORNĚNÍ Autoři i nakladatel vynaložili velkou péči a úsilí, aby všechny informace v knize obsažené týkající se dávkování léků a forem jejich aplikace odpovídaly stavu vědy v okamžiku vydání. Nakladatel však za údaje o použití léků, zejména o jejich indikacích, kontraindikacích, dávkování a aplikačních formách, nenese žádnou odpovědnost, a vylučuje proto jakékoli přímé či nepřímé nároky na úhradu eventuálních škod, které by v souvislosti s aplikací uvedených léků vznikly. Každý uživatel je povinen důsledně se řídit informacemi výrobců léčiv, zejména informací přiloženou ke každému balení léku, který chce aplikovat. Ochranné obchodní známky (chráněné názvy) léků ani dalších výrobků nejsou v knize zvlášť zdůrazňovány. Z absence označení ochranné známky proto nelze vyvozovat, že v konkrétním případě jde o název nechráněný. Toto dílo, včetně všech svých částí, je zákonem chráněno. Každé jeho užití mimo úzké hranice zákona je nepří‑ pustné a je trestné. To se týká zejména reprodukování či rozšiřování jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, fotografického či elektronického), ale také ukládání v elektronické formě pro účely rešeršní i jiné. K jakémukoli využití díla je proto nutný písemný souhlas nakladatele, který také stanoví přesné podmínky využití díla. Písemný souhlas je nutný i pro případy, ve kterých může být udělen bezplatně. Martin Vališ, Zbyšek Pavelek a kolektiv, ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI, 2. vydání © Martin Vališ, Zbyšek Pavelek, 2018, 2020 © Maxdorf, 2018, 2020 Illustrations © Maxdorf, 2018, 2020 Cover layout © Maxdorf, 2018, 2020 Cover photo © iStockphoto.com / artoleshko Vydal Maxdorf s. r. o., nakladatelství odborné literatury, Na Šejdru 247/6a, 142 00 Praha 4 e‑mail: info@maxdorf.cz, internet: www.maxdorf.cz Jessenius® je chráněná značka [No. 267113] označující publikace určené odborné zdravotnické veřejnosti Odpovědný redaktor: Mgr. Zuzana Samohylová, Ing. Veronika Pátková Ilustrace: Ing. Jaroslav Nachtigall, Ph.D. Sazba: Blanka Filounková Tisk: Books Print s.r.o. Printed in the Czech Republic ISBN 978-80-7345-672-6
PŘEDMLUVA K 2. VYDÁNÍ
Vážení a milí čtenáři, po dvou letech se Vám dostává do rukou druhé přepracované vydání knihy věnované roztroušené skleróze (RS), která v roce 2018 obdržela cenu České neurologické společnosti za nejlepší monografii. Byli bychom rádi, kdyby Vám naše publikace pomohla k poznání tohoto závažného onemocnění, které je bezesporu oblastí multidisciplinárního zájmu. Zátěž RS, jejíž patogeneze je multifaktoriální, je enormní z hlediska medicínského i ekonomického. Vývoj v oblasti výzkumu a léčby RS je dynamický a rychlý. Každým rokem se objevuje řada nových informací o efektu nových léčiv, doporučení pro monitoraci léčby či nových poznatků ke zlepšení diagnostiky onemocnění. Proto, i přes nevelký časový odstup od prvního vydání, byli autoři knihy vedeni snahou provést aktualizaci jednotlivých kapitol k uvedení publikace do současného stavu poznání a klinické praxe. Byla přidána kapitola týkající se výživy u RS. Pochopení pravidel správné výživy má významný vliv na zdravotní stav, ovlivňuje tedy výkonnost, zdraví, fyzický i psychický stav člověka. Je mou milou povinností poděkovat všem spoluautorům jednotlivých kapitol za jejich pečlivou práci a recenzentům za důsledné pročtení díla a cenné rady. Martin Vališ
6
PŘEDMLUVA K 1. VYDÁNÍ
Roztroušená skleróza, sclerosis multiplex, je závažné imunopatologické onemocnění charakterizované zánětlivým postižením struktur centrálního nervového systému a neurodegenerativními změnami mozku. Prevalence celosvětově stoupá a postihuje zejména osoby v mladším věku, mezi dvacátým a čtyřicátým rokem života. Toto dlouhodobé a invalidizující onemocnění je spojeno se sníženou kvalitou života a značně vysokým socioekonomickým dopadem. Předkládáme vám prakticky zaměřenou knihu určenou lékařům všech oborů, studentům, pacientům a jejich blízkým. V textu jsem se společně s autorským kolektivem snažil předat dvacetileté zkušenosti s léčbou této choroby. Pokrok vědy a léčebných možností v této oblasti zcela zásadně změnil prognózu velké většiny pacientů u této dříve prakticky neléčitelné a hrůzně znějící diagnózy. Čtenáři se v jednotlivých kapitolách mohou seznámit s příčinami, příznaky, diagnostikou a léčbou roztroušené sklerózy. Věnujeme se také častým neuropsychiatrickým příznakům, které onemocnění provázejí, dále problematice těhotenství a možnostem rehabilitace. Užitečné informace jistě přinesou kapitoly s kontakty na centra zaměřená na léčbu roztroušené sklerózy nebo pacientské organizace. Děkuji kolegům, spoluautorům, pacientům a svojí rodině za inspiraci a pomoc při vzniku této knihy. Martin Vališ
7
OBSAH
PŘEDMLUVA K 2. VYDÁNÍ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 PŘEDMLUVA K 1. VYDÁNÍ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 ÚVOD (Martin Vališ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2 ETIOPATOGENEZE (Martin Vališ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 2.1 2.2 2.3
Epidemiologie roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Imunopatogeneze roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3
KLINICKÉ PROJEVY (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.1 3.2 3.3
Symptomy roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Méně časté projevy roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4
DIAGNOSTIKA A KLASIFIKACE (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek) . . . . . . . . . . 28
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9
Magnetická rezonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mozkomíšní mok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Evokované potenciály . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Optická koherenční tomografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klasifikace roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinicky a radiologicky izolovaný syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . Benigní a maligní roztroušená skleróza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nová klasifikace s ohledem na aktivitu a progresi . . . . . . . . . . . Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA (Zbyšek Pavelek, Martin Vališ) . . . . . . . . . . 43
30 32 32 35 35 38 39 40 42
6 FARMAKOTERAPIE (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6
Léčba ataky onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba klinicky izolovaného syndromu a RR formy . . . . . . . . . . Léčba progresivních forem onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nežádoucí účinky imunomodulačních léků . . . . . . . . . . . . . . . . Predikce vývoje roztroušené sklerózy – klinické a paraklinické parametry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
55 57 66 67 69 72
8
Roztroušená skleróza pro praxi
7
SYMPTOMATICKÁ LÉČBA A DALŠÍ PODPŮRNÁ LÉČBA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek) . . . . . . . . . . . . . 73
7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 7.10
Léčba únavy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba kognitivních poruch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba spasticity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba sfinkterových dysfunkcí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba sexuální dysfunkce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba Poruch chůze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ostatní farmakologická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Další podpůrné terapie a doporučení pro pacienty s roztroušenou sklerózou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
73 75 76 76 77 78 79 79 80 82
8
NEUROPSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY (Jiří Masopust) . . . . . . . . . . . . . . . 83
8.1 8.2 8.3 8.4
Poruchy emotivity, nálady a chování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kognitivní poruchy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba neuropsychiatrických projevů roztroušené sklerózy . . . . Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
GRAVIDITA A MENOPAUZA (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek) . . . . . . . . . . . . 92
9.1 9.2 9.3
Gravidita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Menopauza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
83 86 88 91
10 OČKOVÁNÍ (Zbyšek Pavelek, Martin Vališ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 11 REHABILITACE (Martina Kövári, Klára Novotná) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 11.1
11.4 11.5 11.6
Možnosti rehabilitace v péči o pacienty s roztroušenou sklerózou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Neurofyziologické metody a koncepty v ČR . . . . . . . . . . . . . . 103 Speciální rehabilitační programy u pacientů s roztroušenou sklerózou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Vybavení vhodnými pomůckami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Lázeňská terapie a vodoléčebné procedury . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
12
PSYCHOSOCIÁLNÍ ASPEKTY ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY
12.1 12.2 12.3
Psychologické aspekty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Sociální aspekty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
11.2 11.3
(Zuzana Lenderová, Kristýna Hosáková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
9
Obsah
13
ORGANIZACE PRO PACIENTY S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU
13.1 13.2 13.3 13.4 13.5
Centra pro léčbu roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rozsah činnosti centra pro léčbu roztroušené sklerózy . . . . . . Péče o pacienty s roztroušenou sklerózou . . . . . . . . . . . . . . . . . Světový den roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
(Blanka Klímová, Martin Vališ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
120 122 123 128 130
14
ZAJÍMAVÉ PŘÍPADY Z LÉČEBNÉ PRAXE (Martin Vališ, Zbyšek Pavelek) . . . 131
14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6
Interferon beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dimethylfumarát . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glatiramer acetát . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Natalizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Léčba smíšená . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
VÝŽIVA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY (Simona Halúsková, Martin Vališ) . . . 152
15.1 15.2 15.3 15.4
Vliv stravy na zdraví člověka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dieta a roztroušená skleróza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strava vhodná u roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
131 132 135 138 142 147 152 155 156 157
16 ZÁVĚR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 SLOVNÍČEK POJMŮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 PŘEHLED POUŽITÝCH ZKRATEK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 SEZNAM OBRÁZKŮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 REJSTŘÍK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
10
1 ÚVOD Martin Vališ
Roztroušenou sklerózu popsal poprvé v roce 1868 jako samostatnou chorobu francouzský neurolog Jean-Martin Charcot (obr. 1.1). Po shrnutí dřívějších nálezů a doplnění svých vlastních klinických a patologických pozorování nazval nemoc sclérose en plaques (francouzsky roztroušená skleróza). Roztroušená skleróza (RS), sclerosis multiplex, je imunopatologické onemocnění charakterizované zánětlivým postižením struktur cenObr. 1.1 Jean-Martin Charcot trálního nervového systému a neu1825–1893 rodegenerativními změnami mozku. Slovo skleróza (z řeckého skleros, tj. tuhý) v názvu nemoci odkazuje ke zjizvením v bílé hmotě. Ta vznikají v místech zánětlivých ložisek (odborně plak či lézí), kde již zánět odezněl. Slovo roztroušená pak znamená, že RS může vytvořit více ložisek. Při této nemoci dochází k poruše myelinových pochev „nervových obalů“, které mají za úkol izolovat nervová vlákna. Buňky centrálního nervového systému umějí porušenou myelinovou pochvu obnovit, ale na jejím místě vznikají jizvy, kvůli nimž jsou příznaky RS výraznější. Čím více jizev vzniká, tím více nervových buněk je poškozeno a tím výraznější jsou projevy onemocnění. I v raných fázích jsou již postiženy nervové buňky a jejich vlákna odumírají. Tento proces neurodegenerace je nezvratný. S postupem onemocnění
11
ÚVOD
a ZDRAVý, NORMÁLNÍ NEURON
axon v neporušené myelinové pochvě
nenarušený přenos nervových vzruchů
b ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA
narušení/poškození myelinové pochvy
zhoršený přenos nervových vzruchů
Obr. 1.2 Zdravý a nemocný neuron (Knotková, 2013); a) normální, b) autoimunitní nemoc, autoprotilátky proti bílkovinám myelinové pochvy
dochází k úbytku mozkové tkáně rychleji, než je běžné při procesu stárnutí organismu, a zhoršuje se neurologické postižení (obr. 1.2). RS je dlouhodobé a invalidizující onemocnění spojené se sníženou kvalitou života a značně vysokým socioekonomickým dopadem. Ekonomické náklady jsou spojeny nejen se základní léčbou, ale také je tvoří nepřímé náklady způsobené časnou a vysokou mírou nezaměstnanosti.
12
2
ETIOPATOGENEZE Martin Vališ
Roztroušená skleróza je multifaktoriální onemocnění, kdy hlavním mechanismem je porucha imunitního systému, kterou řadíme mezi autoimunní onemocnění. Dochází k chybnému „rozpoznání“ vlastních antigenů (cizorodých látek vyvolávajících imunitní odpověď) centrálního nervového systému jako cizích a následnému rozvoji patologické zánětlivé reakce. V zánětlivých ložiscích dochází k poškození až zničení nejenom myelinu, ale i axonů (viz obr. 1.2). Zánětlivá ložiska se hojí jako jizvy, tzn. léze, dosahují rozměrů od jednoho milimetru až po několik centimetrů. Léze vytvářené RS nejčastěji zahrnují oblasti bílé hmoty v blízkosti komor mozečku, mozkového kmene, bazálních ganglií, míchy a zrakového nervu. Funkcí buněk bílé hmoty je přenášet signály mezi oblastmi šedé hmoty, kde probíhá zpracování, a zbytkem těla. Přesněji řečeno, RS ničí oligodendrocyty, buňky zodpovědné za vytváření a udržování tukové vrstvy neuronů – známé jako myelinová pochva –, které pomáhají přenosu elektrických signálů. Jak RS postupuje, vede ke ztenčení nebo úplné ztrátě myelinu a přerušení (transekci) výběžků ne uronu, známých jako axony (axonální ztráta). Když dojde ke ztrátě myelinu, neurony již nemohou efektivně přenášet elektrické signály. Opravný proces, známý jako remyelinizace, probíhá v raných fázích onemocnění, ale oligodendrocyty již nejsou schopny plně obnovit myelinové pochvy. Opakované ataky vedou postupně ke zpomalení remyelinizace, až nakonec poškozené axony obklopí jizvovité plaky.
2.1
EPIDEMIOLOGIE ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY
Roztroušená skleróza je medicínsky i společensko-ekonomicky závažné onemocnění. Celosvětově postihuje více než 2,5 milionu osob. V České republice je prevalence RS přibližně 100–150/100 tisíc
13
ETIOPATOgENEZE
V České republice funguje patnáct center specializovaných na léčbu roztroušené sklerózy. Údaje shromažďuje registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS. Zatímco v jiných zemích podobné registry financuje stát, u nás funguje díky nadačnímu fondu IMPULS. Bližší informace o projektu ReMuS najdete na webu www.multiplesclerosis.cz počet pacientů ve všech patnácti centrech ke dni 31. 12. 2017 byl 10 230
zastoupení pacientů podle pohlaví: ženy: 71 % muži: 29 %
zastoupení pacientů s roztroušenou sklerózou v 15 centrech podle věku
50
počet pacientů (%)
40 30 20 10 0
10–20
20–30
30–40
40–50
50–60
60–70
Obr. 2.1 Základní epidemiologická data o RS v České republice (zdroj: Nadační fond IMPULS, registr ReMuS, data k 31. 12. 2017)
obyvatel. Epidemiologické údaje o ní u nás shromažďuje celostátní registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS (obr. 2.1.) RS se vyskytuje zejména na severní polokouli, naopak v tropických a subtropických oblastech je vzácná. Nejméně lidí postižených RS tak žije v blízkosti rovníku. Během studií se ukázalo, že tento gradient zeměpisné šířky mohou vysvětlovat podnebí, dostatek slunečního záření a příjem vitaminů D (obr. 2.2). Existují však významné výjimky severojižního vzorce, jako například incidence
14
ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI
vysoké riziko pravděpodobné vysoké riziko
nízké riziko pravděpodobné nízké riziko
jiné riziko severojižní gradient rizika
Obr. 2.2 Mapa poskytující obrázek o výskytu RS ve světě (MS Statistics, 2016)
5
počet pacientů (%)
4 3 2 1 0 10–20
20–30
30–40
40–50
50–60
60–70
současný věk
0
0
2
3
4
4
první projevy RS
3
4
5
1
0
0
Obr. 2.3 Souvislost věku a prvních příznaků
15
Etiopatogeneze
a prevalence na Kanárských ostrovech. Největší výskyt roztroušené sklerózy v České republice je v oblasti severních Čech. RS je závažné onemocnění, jehož prevalence celosvětově stoupá. První projevy onemocnění se obvykle objevují v mladším věku mezi dvacátým a čtyřicátým rokem života, průměr je 31,7 let, 10 % případů je diagnostikováno před 20. rokem a kolem 5 % po 50. roce života (obr. 2.3). RS má častější výskyt u žen (70 % nemocných) než u mužů. V ČR v 80. letech byla prevalence udávána 71/100 tisíc obyvatel, v současné době činí 160/100 tisíc obyvatel. Jedná se o nejčastější příčinu invalidity u mladých lidí. Pacienti při odpovídající léčbě dosahují prakticky stejné střední délky života jako ostatní obyvatelstvo, téměř 40 % se dožije 70 let. Nejméně polovina úmrtí pacientů s RS je v důsledku onemocnění a dalších 15 procent v důsledku sebevraždy, což je víc než u zdravých lidí. Většina pacientů ztratí před smrtí schopnost chodit; celých 90 % ale je schopno chůze po deseti letech od počátku onemocnění a 75 % po 15 letech.
2.2
IMUNOPATOGENEZE ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY
V patogenezi se předpokládá vliv genetických i environmentálních faktorů (obr. 2.4). Primární roli v patogenezi RS má pravděpodobně geneticky determinovaná imunitní odpověď. Pokud se RS již vyskytuje v rodině, je riziko vzniku RS u každého dalšího pokrevního příbuzného vyšší než v běžné populaci. Toto riziko výrazně narůstá
dědičnost kouření
infekce, virus
RIZIKOVÉ FAKTORY stres
prostředí očkování
Obr. 2.4 Rizikové faktory vzniku RS
16
ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI
zejména v případě postižení sourozenců, rodičů a dětí. Na rozvoj RS prokazatelně působí HLA systém (human leucocyte antigen). Zvýšené riziko mají nosiči alely HLA-DRB5*0101, HLA-DRB1*1501, HLA-DQA1*0102 a HLA-DQB1*0602. Mezi environmentální vlivy řadíme nedostatek vitaminu D, nedostatečnou expozici slunečnímu záření, virové infekce, stres a rovněž kouření a střevní mikrobiotu. Rizikovým faktorem může být i těžký stres, ačkoliv důkazy pro tuto teorii jsou slabé; u rodičů, kteří nečekaně přišli o dítě, bylo riziko vzniku RS vyšší než u rodičů, kteří o dítě nepřišli. Jako nezávislý rizikový faktor pro rozvoj RS bylo prokázáno kouření. V rámci výzkumů byla zkoumána povolání, při nichž se dotyční dostávají do kontaktu s toxiny, zejména pak rozpouštědly, ale nedospělo se k žádným jasným závěrům. Za příčinné (kauzální) faktory rozvoje RS byla považována očkování; klinické studie souvislost RS s očkováním vesměs neprokázaly. Centrální nervový systém (CNS) byl tradičně považován za imunoprivilegovanou část organismu. Předpokládalo se, že neexistuje imunitní dohled na CNS. Tento názor se však v současné době dramaticky změnil. Hematoencefalická bariéra (HEB) je regulovaně prostupná pro buňky imunitního systému, což se dříve nepředpokládalo. I za fyziologických okolností dochází běžně k přestupu lymfocytů z periferní krve do CNS a opačně. Za vznik a rozvoj autoimunitní imunopatologické reakce u nemocných s RS je zodpovědné narušení principu tolerance vlastního imunitního systému, na němž se významně podílejí T lymfocyty. Lymfocyty jsou buňky, které hrají důležitou roli v obraně organismu. Při RS přestupují T lymfocyty do mozku přes HEB a vedou k rozvoji poškozující zánětlivé reakce (obr. 2.5). Cílem takto imunitně zprostředkovaného zánětu je myelin, obal nervových vláken. Myelinová pochva pomáhá přenosu elektrických signálů. Klinické obtíže jsou závislé na lokalizaci lézí. Zahrnují projevy motorické, senzorické, diplopii, sfinkterovou dysfunkci, poruchu rovnováhy a jiné. Přestože byla RS považována za typ onemocnění postihující bílou hmotu CNS, autoimunitní proces postihuje i hmotu šedou. Proto se vyskytují i jiné difuzní projevy, a to zejména kognitivní dysfunkce. Ta je u pacientů s RS častá.
17
ETIOPATOgENEZE
intermolekulové rozšiřování terčů autoreaktivity
myelinový bazický protein MBP
myelinový oligodendrocytový glykoprotein MOg 84
intramolekulové rozšiřování terčů autoreaktivity
102 35
pozice AA
55
proteolipidový peptid PLP
139
pozice AA
151
rozšiřování terčů autoreaktivity Obr. 2.5 RS a poškozující zánět (upraveno podle: Krejsek 2016)
2.2.1
T lymfocyty
T lymfocyty řadíme obdobě jako B lymfocyty mezi složky specifické imunity (obr. 2.6). Její role je ve specifickém rozpoznávání antigenů právě prostřednictvím zmíněných T lymfocytů a B lymfocytů. T lymfocyty po vzniku v kostní dřeni migrují do thymu, kde dozrávají. Rozlišujeme dvě kategorie lymfocytů: • TC lymfocyt – cytotoxický T lymfocyt ničí virem napadené a nádorové buňky; TC lymfocyty se označují jako CD8+ T lymfocyty pro přítomnou CD8 diferenciační skupinu povrchových glykoproteinů na jejich vnější straně cytoplasmatické membrány. • TH lymfocyt – pomocný T lymfocyt pomocí cytokinů stimuluje imunitní reakci; dělí se především na Th1 lymfocyty a Th2 lymfocyty. TH lymfocyty označujeme jako CD4+ T lymfocyty. K aktivaci autoreaktivních T lymfocytů dochází v periferních lymfatických uzlinách. Tohoto procesu se účastní antigen prezentující
CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM • energetická / iontová nerovnováha • dysfunkce mitochondrií • narušení cytoskeletu • ztráta trofické podpory • smrt neuronu – apoptóza, pyroptóza
Th17 Th1
zánět poškození Th1
B
Th17 Th1 terciální lymfatické struktury (autoprotilátky)
dendritická buňka (neaktivovaná)
B Fdb Th1
Th1
B DB B
KREVNĚ-MOZKOVÁ BARIÉRA
B
Thf Th2 Th2
Thf
Th17
DAMPs, (alarminy), PAMPs, autoantigeny
Th1 migrace B chemokiny gradient S1P Th17
B Th2 protilátky
B
Th1
Th1Th1
B
Th17
Th17
dendritická buňka (aktivovaná)
mikroglie
Th1
cytokiny: • INFγ, IL‑17, IL‑22, 23, TNFα, TRAIL cytotoxicita: • MMP, granzymy, perforiny • aktivace komplementu SEKUNDÁRNÍ LYMFATICKÉ ORGÁNY
astrocyt
inzult, infekce DAMP/PAMP
neuron
Treg
Th17
Th0
Th1 • prezentace DAMP/PAMP • autoantigeny • iniciace a amplifikace poškozujícího zánětu
Obr. 2.6 T lymfocyty (upraveno podle: Krejsek 2016); DAMP – damage‑associated molecular pattern, PAMP – pathogen‑associated molecular pattern, TRAIL – TNF‑related apoptosis‑inducing ligand
MPs, ny
Etiopatogeneze
dendritické buňky, které patří mezi složky přirozené imunity. Vstup aktivovaných lymfocytů do CNS je několikastupňový proces, který je významně usnadněn v průběhu zánětlivé reakce. Za působení cytokinů (signálních proteinů účastnících se imunitní odpovědi) dochází k adhezi aktivovaných převážně paměťových T lymfocytů na endotelové buňky mozkových kapilár. Následuje průnik lymfo cytu HEB do mozkového parenchymu pomocí proteolytických enzymů (matrixových metaloproteáz). Tyto proteázy lymfocyty samy produkují. Jejich pohyb v CNS je řízen prostřednictvím cytokinů, které jsou tvořeny především buňkami imunitního systému. Zásadní roli zaujímají makrofágy a dendritické buňky. Terčem autoreaktivních T lymfocytů jsou již zmíněné myelinové obaly nervových vláken. V CNS jsou myelinové obaly nervových vláken produkovány oligodendrocyty. Základním stavebním kamenem myelinu je mye linový bazický protein (MBP). MBP se zároveň považuje za nej důležitější autoantigen v patogenezi RS. Zajímavá je skutečnost, že byla prokázána shoda v sekvencích aminokyselin tohoto proteinu se sekvencemi viru Epsteina-Barrové (EBV). Pomocí longitudinálních analýz vzorků séra sbíraných více než 10 let před propuknutím RS bylo zjištěno, že riziko vývoje RS se signifikantně zvyšuje se zvyšujícím se titrem imunoglobulinu třídy G (IgG) vůči EBV. Dále existuje shoda v sekvencích aminokyselin MBP s polymerázou viru hepatitidy B, proteinů virů spalniček, herpes simplex viru, lidským herpes virem 6 (HHV-6), virem chřipky i adenovirem. Jiné autoantigeny, resp. strukturní proteiny myelinu podílející se na patogenezi RS, jsou MAG (myelin-asociated protein), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), PLP (proteolipid peptide) a MOBP (myelin-associated oligodendrocyte basic protein) (obr. 2.7). Z tohoto faktu vyplývá, že T lymfocyty mohou rozpoznávat virové částice a části myelinu jako „identické struktury“. Podle hypotézy antigenních mimiker je autoimunitní proces navozen virovou infekcí mnohdy už v dětství a později reaktivován běžnou virovou infekcí. V zánětlivé reakci dominuje působení Th1 lymfocytů, Th17 lymfo cytů a aktivovaných makrofágů. Subpopulace Th1 lymfocytů je odpovědná za rozvoj cytotoxické reakce. Th1 lymfocyty produkují prozánětlivé cytokiny interferon γ (INFγ), tumor necrosis factor β (TNFβ) a interleukin 2 (IL-2). Th17 lymfocyty mají pravděpodobně rozhodující roli v imunopatogenezi RS. Th2 subpopulace T lymfocytů působí
19
20
ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA PRO PRAXI
T lymfocyty
produkce neurotrofinů BDNF, NT-3,4 IgF-1
stimulace progenitorů oligodendrocytů a neuronů proliferace, migrace, diferenciace
neuron
oligodendrocyt zánětlivá degenerativní léze
• remyelinizace • axonální růst • zvrat neurodegenerace • neuroprotekce
Obr. 2.7 RS a terče autoreaktivity (upraveno podle: Krejsek 2016); BDNF – brain derived neuro‑ trophic factor, NT‑3,4 – human neurotrophin 3, 4, IGF‑1 – insulin like growth factor 1
v antagonistickém vztahu k Th1 subpopulaci T lymfocytů. Produkuje protizánětlivé cytokiny IL-4 a IL-13. Cytotoxické T lymfocyty přítomné v lézích mají regulační funkci ve vztahu k progresi onemocnění. Zprostředkovávají supresi TH lymfocytů prostřednictvím sekrece perforinu, který je pro TH lymfocyty cytotoxický. Rovněž způsobují transekci (přerušení) axonů a zvyšují vaskulární permeabilitu.
ETIOPATOgENEZE
2.2.2
B lymfocyty
Přestože byly T lymfocyty donedávna považovány za zcela klíčovou součást patogeneze RS, nelze opomíjet ani podíl humorálních složek imunity na poškozující zánětlivé reakci. B lymfocyty jsou zodpovědné především za specifickou, protilátkami zprostředkovanou imunitní odpověď. Exprimují CD20. Vznikají v kostní dřeni, jejich další zrání probíhá po setkání s antigenem v sekundárních lymfatických orgánech. Diferencují v plasmatické buňky, které produkují imunoglobuliny a paměťové buňky. Autoreaktivní B lymfocyty mají významnou roli ve zprostředkování poškození tkáně u nemocných s RS. Prostupují HEB, procházejí po stimulaci autoantigenem procesem zrání a klonální expanze v CNS. Tato populace B lymfocytů a plasmatických buněk může být detekována v lézích RS, v mozkomíšním moku, dokonce i periferní krvi. Velmi důležité je vyšetření mozkomíšního moku napomáhající k definitivní diagnóze RS. Izoelektrickou fokusací vzorku mozkomíšního moku lze u nemocných s RS nalézt tzv. oligoklonální pásy, které jsou považovány za důkaz oligoklonální expanze B lymfocytů nacházejících se přímo v CNS. Přítomnost oligoklonálních imunoglobulinů je důkazem intratekální syntézy specifických protilátek. Na zvýšené hladině imunoglobulinů v likvoru nemocných s RS se největší měrou podílejí protilátky v třídě IgG. Role B lymfocytů v patogenezi RS je velmi různorodá. Produkují protilátky, jsou vysoce efektivní antigen prezentující buňky (APC), tvoří cytokiny (protizánětlivé IL-10 a prozánětlivé TNFα a IL-6). V neposlední řadě tvoří ektopické lymfoidní folikuly, které byly nalezeny na meningách nemocných se sekundárně progresivní RS.
2.2.3
Složky přirozené imunity
Přirozená imunita zahrnuje buněčnou a humorální imunitu. Představuje první obranu vůči infekci. NK buňky (natural killers, „přirození zabíječi“) likvidují zejména nádorové a virem napadené buňky. Jejich vliv na imunopatogenezi RS je protichůdný. Stimulací Th2 subpopulace lymfocytů posilují jejich protizánětlivý efekt. Lýzou autoreaktivních buněk nebo antigen prezentujících buněk mohou chránit CNS před poškozením. Naopak
21
22
Roztroušená skleróza pro praxi
stimulací prozánětlivých cytokinů (např. INFγ) nebo antigen prezentujících buněk mají zcela opačný efekt. Makrofágy se vytvářejí z monocytů ve tkáních. Monocyty vznikají v kostní dřeni, následně se dostávají do krevního oběhu a do tkání. Mají významnou roli v imunopatogenezi RS pro svou regulační nebo efektorovou funkci. Produkují cytokiny, které usnadňují přestup T-lymfocytů přes HEB a jejich migraci v CNS. Společně s Th1 lymfocyty mohou přímo poškozovat myelinovou pochvu a podílejí se na tvorbě cytotoxických produktů kyslíkových a dusíkových mediátorů.
2.2.4
Remyelinizace
Remyelinizace je přirozenou regenerační odpovědí na zánětlivé postižení nervové tkáně, při kterém došlo k demyelinizaci axonů. Buňky imunitního systému, které jsou přítomny v CNS, se aktivně zapojují do odstranění poškozených nervových struktur, stimulují buněčné složky CNS ke zvýšené aktivitě včetně zvýšené proliferace.
2.3 SHRNUTÍ Role imunitního systému v patogenezi RS je komplexní, zahrnující prozánětlivé i protizánětlivé pochody. Onemocnění vede k demyeli nizaci, axonální a neuronální ztrátě. Stupeň axonálního poškození odpovídá tíži trvalého klinického nálezu a míře invalidizace nemocného. Mechanismus axonálního poškození není přesně znám. Je zjištěna korelace mezi mírou akutního axonálního poškození, počtem makrofágů a TC lymfocytů. Jsou zvažovány excitotoxické mechanismy vyvolané zvýšeným množstvím glutamátu, působení vysoce reaktivních produktů dusíku a energetické vyčerpání neuronu. Ač v patogenetických mechanismech RS zůstává ještě mnohé k objasnění, pochopení mechanismů imunitně zprostředkovaného poškození složek CNS u RS umožňuje nejen zavádění nových léků, které pozitivně modulují poškozující zánět, ale i pochopení imunitně zprostředkovaných onemocnění postihujících CNS v širším slova smyslu.