Issuu

edice Postgi;aduální

medicíny

Obsah I

Historie ........................................................................................ 13 Klinický obraz, hepatitida A a hepatitida B .................... 13 Non-A, non-B hepatitida ........................................ 18

1.1 1.2

Identifikace viru hepatitidy C ...................................................... 20 Předehra .......................................................... 20 Strategie klonování ............................................... 21

2.1 2.2

Molekulární virologie .................................................................. 23 Organizace genomu HCV ........................................ 2J Genetická variabilita viru hepatitidy C ......................... 36

3.1 3.2

Reprodukční cyklus viru ............................................................. 40 Faktory vazby HCV na buněčný povrch ......................... 42 Faktory vstupu HCV do buňky ................................... 44 Facilitátory vstupu do buňky .................................... 46 Mechanismy vazby, fúze a vstupu viru do buňky .............. 48 Replikace a translace virové RNA ................................ 49

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5

Laboratorní diagnostika HCV infekce .......................................... 53 Detekce anti-HCV protilátek ..................................... 53 Detekce HCV Core antigenu ..................................... 55 Konfirmační testy ................................................ 56 Detekce a kvantifikace HCV RNA ................................ 59 Genotypizace ..................................................... 62 Interpretace nálezů .............................................. 62

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6

Epidemiologie .............................................................................. 65 Mechanismy a cesty přenosu .................................... 66 Prevalence a incidence HCV infekce ............................. 81

6.1 6.2

Přirozený průběh HCV infekce .................................................... 86 Akutní hepatitida C .............................................. 86 Chronická HCV infekce .......................................... 90 Faktory ovlivňující průběh jaterního postižení ............... 106

7.1 7.2 7.3

Jaterní fibróza a její hodnocení ................................................... 123 Jaterní biopsie .................................................... 124 8.1 Neinvazivní metody ............................................. 127 8.2 Jak používat biopsii a neinvazivní metody ..................... 146 8.3

Hepatitida C

Extrahepatální manifestace HCV infekce ........................... .. .. .... 147 Kryoglobulinemie . . .. .. . .. . . . .. .... . .. . .......................... 149 HCV asociovaný B-NHL ... . ....... . ....... . ...................... 162 Onemocnění ledvin .............................................. 164

9 .1 9.2 9.3

HCV a hepatocelulární karcinom ......................................... ...... 169 Epidemiologie ............................................... . ... 169 Přímá role HCV při vzniku HCC ............................ . .. . . 171 Příjem alkoholu ..................... .. . .... . .... . .... . .... . . .. . . 176 Genetická predispozice ... . ........ . . .. . ... ..... . ....... . ........ 177 10.5 Inzulinová rezistence, diabetes mellitus, metabolický syndrom .......... . .. . . .. .... . .... . ............. . . 178 10.6 Role pohlavních hormonů . ..... . ............................... 179 10.7 Riziko HCC v individuálním případě ........................... 179 10 .1 10.2 10.3 10 .4

Protivirová léčba .................. ....................................................... 184 Cíl protivirové léčby ........................... . . . ..... . ........ . 185 Přímo působící virostatika ......... . ... . .... .. . . .... . .... . .. . . . 189 Rezistence na přímo působící virostatika ..... . ................ 197 Virostatika, jejich kombinace a léčebné režimy ............... 211

11 .1 11.2 11.3 11.4

Období po dosažení setrvalé virologické odpovědi.. .................... 268 Vývoj jaterního postižení .. .... ... . ..... . ....................... 268 Důsledky setrvalé virologické odpovědi ....................... 275

12.1 12.2

Hepatitida C v Čechách ...................................... ........................ 289

Epilog ............. ................... ........ .. ... ...... .. ... ... ... .. ... ............. ........ ..... 294 Literatura .......... ............. ..... ... ..... .. ... ... ... .. .... .. .................... ............ 295 Souhrn ....... ........... .... ....... ... .................................... ...... ... ........ ... ... . 351 Summary .................................................. ... .... .. .. .... . ... ..... ... .. ... .. ... . 352 Seznam zkratek ........ ................................ ..... ... ..... ... ... .. ... .. .... . ... .. ... 353 Rejst řík

.............................. ........................ ........ .... . ... ..... ... ..... .. ... .. 356

Př

Možnost poškození jater virový Hippokratova, přes epidemie ž 60. let minulého století ale zah1 všechny typy virových onemocni dochází k odlišení dvou typů jate1 titidy a sérové hepatitidy. Vizuali ho" antigenu umožnily rozdělen Avšak ukázalo se, že existuje: rové etiologie, která nelze do těd mimořádném výzkumném úsilí virovou partikuli, která od roku~ Celá historie virové hepatitidy v posledních desetiletích. Mimořá převodů, invazivních vyšetřovací nózních narkomanů vedly k prud tidy C. Na druhé straně ohromn výzkumu, a vznik nových vyšetře ku virového agens. Odtud pak ve Rychlá aplikace těchto výsledků d diagnostice a úspěšnému léčení t Onemocněními vyvolanými tírr fie. Jedná se o nejobsáhlejší práci, Třebaže jde o publikaci zaměře bor znalostí o molekulární struktu pro vstup a šíření HCV infekce. Významná kapitola je věnovár jednotlivé metody a jejich význar. kých, přes detekci HCV Core anti, HCV RNA. Významné je upozornĚ s konkrétními metodami v jím V} Detailně je probrána epidemio závažným celospolečenským zdra· lence kolem 2,2 % představuje zh1 Ročně zemře asi 350- 750 tisíc osol častější indikací transplantace jal

fekce ................................... 147

................................... 149 ................................... 162 ..... ............... ............... 164

............................................ 169

.................................. 169

C ................................. 171

.............. ........... ......... 176

...... ......................... .... 177

~s mellitus,

...... .................... ........ 178 ................................... 179 řípadě ........................... 179

........................ .................... 184 ................. ................ . 185 .................................. 189 virostatika ...................... 197

a léčebné režimy ............... 211 ické odpovědi... ................... 268

... ........... ········· ........... 268 ....................... 275

odpovědi

............................... ............ 289 ............... ......................... 294 ....................... . ............... . 295

.............................. ......... .. 351 ........................... .... .. ....... 352 ............................... ......... 353 ........................................ 356

Předmluva Možnost poškození jater virovými záněty je známá velmi dlouho - od popisu Hippokratova, přes epidemie žloutenek v období válečných konfliktů. Až do 60. let minulého století ale zahrnoval pojem infekční či epidemická žloutenka všechny typy virových onemocnění bez rozdílu. Teprve ve druhé polovině 60. let dochází k odlišení dvou typů jaterního poškození virovými agens - infekční h epatitidy a sérové h epatitidy. Vizualizace viru hepatitidy A a průkaz tzv. ,,australského" antigenu umožnily rozdělení hepatitid na A a B. Avšak ukázalo se, že existuje ještě další velká skupina jaterních poškození virové etiologie, která nelze do těchto skupin zařadit - non-A, non-B hepatitida. Po mimořádném výzkumném úsilí se konečně v roce 1989 podařilo charakterizovat virovou partikuli, která od roku 2001 nese název virus hepatitidy C. Celá historie virové hepatitidy C je ukázkou změn ve společnosti a v medicíně v posledních desetiletích . Mimořádný rozvoj zdravotnické péče, používání krevních převodů, invazivních vyšetřovacích postupů a vznik významné skupiny intravenózních narkomanů vedly k prudkému vzestupu frekvence infekce virem hepatitidy C. Na druhé straně ohromné pokroky v medicíně, především v základním výzkumu, a vznik nových vyšetřovacích metod umožnily detekci a charakteristiku virového agens. Odtud pak vedla cesta k pochopení patogeneze onemocnění. Rychlá aplikace těchto výsledků do praktické medicíny pak ukázala cestu k včasné diagnostice a úspěšnému léčení tohoto onemocnění. Onemocněními vyvolanými tímto virovým agens se zabývá předložená monografie. Jedná se o nejobsáhlejší práci věnovanou této problematice v české literatuře . Třebaže jde o publikaci zaměřenou především klinicky, obsahuje detailní soubor znalostí o molekulární struktuře viru i o hostitelských proteinech významných pro vstup a šíření HCV infekce. Významná kapitola je věnována diagnostice HCV infekce. Podrobně popisuje jednotlivé m etody a jejich význam pro správnou diagnostiku od metod sérologických, přes detekci HCV Core antigenu až po detekci, kvantifikaci a genotypizaci HCV RNA. Významné je upozornění autora na to, aby každý klinik byl seznámen s konkrétními metodami v jím využívaných laboratořích. Detailně je probrána epidemiologie a cesty šíření HCV infekce. HCV infekce je závažným celospolečenským zdravotním i sociálním problémem. Globální prevalence kolem 2,2 % představuje zhruba 150 milionů chronicky infikovaných osob. Ročně zemře asi 350- 750 tisíc osob. V rozvinutých zemích jsou její následky nejčastější indikací transplantace jater.

Hepatitida C

V knize je zdůrazněn význam imigrace lidí z rozvojových zemí pro šíření infekce a jsou probrány základní cesty šíření infekce. Zajímavé jsou kapitoly věnované vztahu pacient-zdravotník, problémy orientálních invazivních technik, otázky vertikálního přenosu. škoda že o prevalenci v české populaci je toho známo tak málo. Publikace probírá formy průběhu HCV infekce, mimořádně zajímavá je část věnovaná akutní HCV infekci, duální infekci HBV, HIV, vlivu faktorů zevního prostředí.

Kapitola zabývající se jaterní fibrózou ukazuje na význam neinvazivních metod pro dlouhodobé sledování nemocných s HCV infekcí. Zcela nové a přínosné je zdůraznění extrahepatálních manifestací HCV. Dosud je v lékařské populaci stále zakořeněná představa, že HCV infekce je pouze onemocněním jater. V současné době je nutno vnímat chronickou HCV infekci jako multisystémové nemocnění, kdy po dlouhodobé antigenní stimulaci dochází k rozvoji autoimunitních poruch vedoucích až k neoplastickým onemocněním. V monografii je probrána i nejzávažnější komplikace HCV infekce h epatocelulární karcinom. V současné době jsou již rozsáhlé znalosti o mechanismech kancerogeneze na molekulární úrovni a o genetických faktorech predisponujících ke vzniku HCC. Nejobsáhlejší část publikace je věnována protivirové léčbě . Po 20 letech standardní léčby, založené na podání interferonu s ribavirinem, došlo v posledních pěti letech k dramatickému skoku založenému na kombinaci přímo působících prostatik, vedoucí k blokádě replikačního cyklu. HCV je první a jedinou chronickou virovou infekcí, kterou jsme schopni zcela vyléčit. Zkrátila se doba podávání léků, klesl počet nežádoucích reakcí, léčba je účinná i u pokročilých jaterních onemocnění. úspěšnost léčby stoupla od roku 1989, kdy byla kolem 6 %, na neuvěřitelných 90-95 %. Dosažení setrvalé virologické odpovědi přináší významné zlepšení zdravotního stavu i prognózy. Dochází k regresi jaterního poškození, k ústupu portální hypertenze a snížení rizika rozvoje HCC. Publikaci je nutno přivítat. Přichází v době záplavy nových informací o léčbě přímo působícími virostatiky. I pro poučeného lékaře je často obtížné pochopit mechanismus jejich účinku a možnosti jejich kombinací. Publikace umožňuje dobře se orientovat v celé problematice a najít zasvěcenou odpověď na položené otázky. Kniha je opřena o detailní autorovu znalost celé problematiky a je doplněna mimořádně obšírným přehledem publikované literatury. Třebaže autor je předním českým hepatologem a autorem mnoha odborných sdělení a přednášek, opírá se v monografii převážně o zásadní zahraniční publikace shrnující celou problematiku. Pokrok v léčbě chronické HCV infekce má v české republice ještě jeden mimomedicínský aspekt. Moderní léčba je finančně nákladná a vůbec nebylo jednoduché prosadit u představitelů zdravotních pojišťoven její úhradu. Na tomto poli je velkou zásluhou autora, že můžeme v naší republice léčit nemocné tím nejlepším, co má současná hepatologie k dispozici. Věřím, že kniha přinese čtenářům zasvěcený vstup do problematiky HCV infekce a odpověď na vše, co chtějí o daném tématu vědět. Jedná se o publikaci splňující nejpřísnější odborná kritéria. Prof. MUDr. Zdeněk Mareček, DrSc. Praha, květen 2017

Historie

1.1 Klinický obraz, hepatit

První známý popis epidemické žlc torem je Hippokrates (460-375 př. i z dnešního pohledu. Hippokrate ní. Letní dává do souvislosti s exc pozoruhodné, jak přesně a dram s většinou smrtelným koncem. Jdc Hippokrates považuje takto fatáln mocnění. Méně bychom asi mo léčbou, která měla spočívat v pod, být roztok vody a medu. Anglický rázek 1 (1) . Další významný počin v oblasti Tehdy Liirman popsal epidemii ž ských docích. Správně dal do s01 s použitím lidské lymfy. Souvisl, a vznikem žloutenky popsal jako o popis 7 případů osob ve věku 24po různých chirurgických výkone tenky. Beeson v této práci také ja ní první transfuze do rozvoje prv nální práci). Za pozoruhodné mů: ručení podobné reakce po transfr Velké epidemie žloutenky jsou Australský plukovník C. J. Mart amádního zdravotního oddílu v epidemii „non-fatal form of infE účastnících se bojů u Dardanel v ného pátrání po možné příčině. parazity i mnoho nejrůznějších l phosus, B. paratyphosus atd. ) jako pů nosti byly později potvrzeny i d Sarrailhé a Clunet, 1916). Z popi~ že ve všech těchto případech šlo c Další zajímavá práce týkající s merona (4). Popisuje žloutenku války v Palestině. Součástí popist kterým byla v rámci experimentt tenkou. Zajímavé je, že použili stadiu, ale i séra odebraná osol v inkubační době). Všichni expor ný klinický obraz, který byl znárr rimentálně se podařilo určit i mir

rozvojových zemí pro šíření infekce jímavé jsou kapitoly věnované vztawazivních technik, otázky vertikálulaci je toho známo tak málo. ·kce, mimořádně zajímavá je část HBV, HIV, vlivu faktorů zevního

je na význam neinvazivních metod 1fekcí. patálních manifestací HCV. Dosud ava, že HCV infekce je pouze oneímat chronickou HCV infekci jako lobé antigenní stimulaci dochází k neoplastickým onemocněním. mplikace HCV infekce hepatoceluhlé znalosti o mechanismech kanckých faktorech predisponujících

První známý popis epidemické žloutenky pochází z antického Řecka a jeho autorem je Hippokrates (460- 375 př. n. 1.). Popis klinického obrazu je velmi přesný i z dnešního pohledu. Hippokrates rozlišuje dva typy žloutenky, letní a podzimní. Letní dává do souvislosti s excesivním požíváním hovězího masa a vína. Je pozoruhodné, jak přesně a dramaticky popisuje obraz akutního onemocnění s většinou smrtelným koncem. Jde zřejmě o první popis fulminantní hepatitidy. Hippokrates považuje takto fatálně probíhající žloutenku za další, třetí typ onemocnění. Méně bychom asi mohli souhlasit s Hippokratem doporučovanou léčbou, která měla spočívat v podání speciální diety a tzv. melikratonu, což měl být roztok vody a medu. Anglický překlad části Hippokratova spisu ukazuje obrázek 1 (1) . Další významný počin v oblasti zkoumání žloutenky byl učiněn až v roce 1883. Tehdy Liirman popsal epidemii žloutenky mezi dělníky zaměstnanými v brémských docích. Správně dal do souvislosti tuto epidemii a provedené očkování s použitím lidské lymfy. Souvislost mezi podáním lidské plazmy či plné krve a vznikem žloutenky popsal jako první Paul B. Beeson v roce 1943 (2). Jedná se o popis 7 případů osob ve věku 24- 70 let, kterým byla podána plazma či plná krev po různých chirurgických výkonech. Všechny osoby vyvinuly obraz akutní žloutenky. Beeson v této práci také jako první určil inkubační dobu - dobu od podání první transfuze do rozvoje prvních klinických příznaků (49- 119 dnů v originální práci). Za pozoruhodné můžeme dnes považovat i jeho jednoznačné doporučení podobné reakce po transfuzích sledovat či po nich aktivně pátrat. Velké epidemie žloutenky jsou od nepaměti spojovány s válečnými konflikty. Australský plukovník C. J. Martin, který sloužil jako patolog u australského amádního zdravotního oddílu v Galli poli během první světové války, popsal epidemii „non-fatal form of infectious jaundice" mezi vojáky různých armád účastnících se bojů u Dardanel v roce 1915 (3). Součástí práce je i popis podrobného pátrání po možné příčině. Martinovi se podařilo vyloučit tehdy známé parazity i mnoho nejrůznějších bakterií (Spirocheta icterohaemorrha9ica, Bacillus typhosus, B. paratyphosus atd.) jako původce onemocnění. Martinova práce a zkušenosti byly později potvrzeny i dalšími vojenskými lékaři (Campbell, 1916, Sarrailhé a Clunet, 1916). Z popisu epidemií a dalších souvislostí je dnes zřejmé, že ve všech těchto případech šlo o virovou hepatitidu A. Další zajímavá práce týkající se epidemické žloutenky pochází od J. D. S. Camerona (4). Popisuje žloutenku u vojáků zapojených do bojů druhé světové války v Palestině. Součástí popisu je rozbor pokusu na zdravých dobrovolnících, kterým byla v rámci experimentu injikována krev či sérum osob stižených žloutenkou. Zajímavé je, že použili sérum odebrané osobám nejen v ikterickém stadiu, ale i séra odebraná osobám ještě v období PŘED rozvojem ikteru (tj. v inkubační době). Všichni exponovaní dobrovolníci onemocněli, vyvinuli stejný klinický obraz, který byl znám z klinického pozorování u vojáků. Takto experimentálně se podařilo určit i minimální inkubační dobu onemocnění na 32 dnů.

-otivirové léčbě. Po 20 letech stans ribavirinem, došlo v posledních u na kombinaci přímo působících u. HCV je první a jedinou chronicvyléčit. Zkrátila se doba podávání účinná i u pokročilých jaterních 1989, kdy byla kolem 6 %, na neugické odpovědi přináší významné izí k regresi jaterního poškození, ·ozvoje HCC. záplavy nových informací o léčbě o lékaře je často obtížné pochopit L kombinací. Publikace umožňuje : zasvěcenou odpověď na položené 1alost celé problematiky a je dopl)vané literatury. ~em a autorem mnoha odborných vážně o zásadní zahraniční publiČeské

republice ještě jeden mimonákladná a vůbec nebylo jednoduoven její úhradu. Na tomto poli je blice léčit nemocné tím nejlepším,

1ý vstup do problematiky HCV inmatu vědět. Jedná se o publikaci

:of. MUDr. Zdeněk Mareček, DrSc. Praha, květen 2017

Historie

1.1 Klinický obraz, hepatitida A a hepatitida B

Hepatitida C

Další humánní pokus provedli MacCallum a Bradley (5) . Tito autoři podali sérum ikterických pacientů z proběhlých epidemií dobrovolníkům s revmatoidní artritidou. U 6 osob došlo současně s rozvojem ikteru k významnému zlepšení projevů artritidy. Zároveň prokázali přenositelnost onemocnění i výplachy orofaryngu. Stejní autoři kromě termínu preikterické stadium začali pravděpodob ně jako první uvažovat o neznámém viru jako o původci onemocnění. V polovině 40. let 20. století bylo tedy jasno v tom, že do té doby neznámý pů vodce onemocnění je přenositelný parenterálně sérem infikované (nemocné) osoby. První důkaz o možnosti nákazy orální cestou přinesl W. P. Havens (6) . Ten svou pokusnou skupinu dobrovolníků nechal požít potravu kontaminovanou stolicí osob v preikterickém i ikterickém stadiu onemocnění. K přenosu onemocnění došlo i touto cestou. Všechny výše zmíněné práce se zabývaly klinickým obrazem a možnostmi přenosu neznámého původce žloutenky. žloutenka se často označovala za „katarální". Musíme si však uvědomit, že tou dobou nebyl jediný důkaz o tom, že příčinou ikteru je hepatocelulární poškození. Transaminázy jako ukazatel poškození jaterní buňky se začaly používat až o několik desetiletí později. Zlom nastal v roce 1943, kdy J. H. Dihle publikoval v Lancetu histopatologické nálezy v aspiračních jaterních biopsiích u 56 osob s akutní žloutenkou (7) . V několika případech ukázal i úplnou regresi zánětlivých změn v opakovaných biopsiícht. Vlastně až od tohoto okamžiku se začalo mluvit o „hepatitidě" v tom pravém slova smyslu. Prvním, kdo si všiml a pomocí opakovaných jaterních biopsií prokázal, že v některých případech akutní hepatitida může progredovat do jaterní cirhózy, byl Němec Kurt Gutzeit z Bayreuthu. V roce 1962 S. Krugman et al. publikovali popis celkem 700 případů „infekč ní hepatitidy" (viz název práce), které byly pozorovány mezi dětmi ve Willowbrook State School v New Yorku od poloviny 50. let (8) . Zabývali se především klinickým obrazem, experimentálně dokázali přenést onemocnění stolicí i sérem pacientů s manifestním onemocněním, ale i osob v inkubační době. Všimli si, že u některých osob, které mají infekční stolici, k rozvoji manifestního onemocnění vůbec nedošlo. Popsali také, že u asi 5 % osob došlo k rozvoji opakovaných epizod ikteru. Je tedy zřejmé, že ještě v polovině 60. let minulého století pojem „infekční či epidemická" žloutenka zahrnoval všechny typy virových infekcí bez rozdílu. Přestože autoři viděli určité odlišnosti v klinickém průběhu, byly všechny pří pady chápány jako jedno , infekční onemocnění. Ani žádný ze zmíněných experimentů s parenterálním přenosem se nemusel týkat výhradně virové hepatitidy typu B, protože i typ A ve viremickém období lze pomocí inokulace infikovaného séra efektivně přenést. Jedině snad zmíněný experiment s průkazem perorálního přenosu pomocí kontaminované potravy můžeme interpretovat jako pokus dokazující tento přenos u virové hepatitidy A. Nejdůležitější humánní experiment v historii virových hepatitid provedl S. Krugman a byl publikován v roce 1967 (9). Organizace jeho experimentu je dnes nepřijatelná: Několika skupinám mentálně retardovaných dětí žijících opět ve Willowbrook State School v New Yorku (stejné zařízení jako v Krugmanově práci z roku 1962) byl různou cestou podán různý materiál, o kterém autoři před-

pokládali, že obsahuje virus jako r daný experiment umožnil autorůr a) Infekční hepatitidu (IH) sir trvající elevací transamináz reakcí a vysokým stupněm ir b) Sérovou hepatitidu (SH) cha dnů), delším obdobím elevacE ní thymolovou reakcí. Infekč Další experimenty umožnily Kr jsou vůči tomuto typu následně im ny použité Krugmanem se poté vel ny mnoha autory. Ke změně názve hlavních původců. Postupně se za patitida) a B (sérová hepatitida). !', popisu původců obou onemocnění ní a sérová hepatitida. Klíčem kol:: titidy A byla vizualizace viru por s akutní virovou hepatitidou AFei Příběh virové hepatitidy B je pc S. Blumberg, Harvey J. Alter a S, v séru osob s akutní leukemií (H) . 1 (Au-antigen), protože sérum, ve k rézy objeven, pocházelo od austral protein reagoval se sérem hemofil ních transfuzí. Podkladem poziti\ Au-ag v séru amerických hemofi přítomnost Au-ag v sérech zdravý< liv v populaci Spojených států, re: pozici. Další skupinou osob, v jE s leukemií. Autoři jej prokázali u 1 dala název celému originálnímu i et al. popsali zvláštní partikule s Downovým syndromem, s leukE valí za možnou příčinu leukemie ( pro Au-ag elektronopticky prokáz.: také poukázali na skutečnost, že částice jsou ve skutečnosti obalovi virion viru hepatitidy B název Dar separovali Au-ag a další protein o, Druhý protein označili za Core - ja povrchový. Objevy v oblasti anti! Lars Magnius a Ake Espmark v 1 označení „e" (15) . Již v originální cienti pozitivní pro Au-ag jsou po Baruch Blumberg (28. 7. 1925 Nobelovy ceny za medicínu2 • Je významu přítomnosti Au-ag (s01

'Biopsie prof. Dible prováděl pomocí kanyly o průměru 2 mm zaváděné do pravého laloku jaterního transpleurálním přístupem. Jako fixační roztok byl používán absolutní alkohol.

?Druhým laureátem byl O. Carleton Gajdu studoval Creutzfeldtovu-Jakobovu nemo

Histone

a Bradley (5) . Tito autoři podali sérum 1ií dobrovolníkům s revmatoidní anjem ikteru k významnému zlepšení sitelnost onemocnění i výplachy orokterické stadium začali pravděpodob ako o původci onemocnění. sno v tom, že do té doby neznámý pů terálně sérem infikované (nemocné) 1í cestou přinesl W. P. Havens (6) . Ten chal požít potravu kontaminovanou tdiu onemocnění. K přenosu onemoc-

ly klinickým obrazem a možnostmi loutenka se často označovala za „kal dobou nebyl jediný důkaz o tom, že ~ní. Transaminázy jako ukazatel polŽ o několik desetiletí později. Zlom •al v Lancem histopatologické nálezy ) s akutní žloutenkou (7) . V několika ých změn v opakovaných biopsiích1 • mluvit o „hepatitidě" v tom pravém nocí opakovaných jaterních biopsií · hepatitida může progredovat do ja1yreuthu. Ji popis celkem 700 případů „infekč >0zorovány mezi dětmi ve Willowbro. let (8) . Zabývali se především klinicpřenést onemocnění stolicí i sérem e i osob v inkubační době. Všimli si, ,lici, k rozvoji manifestního onemoc; %osob došlo k rozvoji opakovaných minulého století pojem „infekční či

v typy virových infekcí bez rozdílu.

inickém průběhu, byly všechny pří nění. Ani žádný ze zmíněných expeusel týkat výhradně virové hepatiti>dobí lze pomocí inokulace infikova I zmíněný experiment s průkazem é potravy můžeme interpretovat jako atitidy A. historii virových hepatitid provedl 9 ) . Organizace jeho experimentu je :álně retardovaných dětí žijících opět :stejné zařízení jako v Krugmanově uzný materiál, o kterém autoři před-

2 mm zaváděné do pravého laloku jaterního žíván absolutní alkohol.

pokládali, že obsahuje virus jako původce epidemické hepatitidy. Takto uspořá daný experiment umožnil autorům odlišit dva typy hepatitidy (9) : a) Infekční hepatitidu (IH) s inkubační dobou 30-38 dnů, s relativně krátce trvající elevací transamináz (3-19 dnů), se vždy abnormální thymolovou reakcí a vysokým stupněm infekčnosti. b) Sérovou hepatitidu (SH) charakterizovanou delší inkubační dobou (41-108 dnů), delším obdobím elevace transamináz (35-200 dnů) a relativně normální thymolovou reakcí. Infekčnost SH autoři hodnotili jako střední. Další experimenty umožnily Krugrnanovi et al. i konstatování , že osoby s IH jsou vůči tomuto typu následně imunní , což vždy neplatí pro osoby se SH. Termíny použité Krugmanem se poté velmi rychle rozšířily a začaly být široce používány mnoha autory. Ke změně názvosloví se dospělo až později, po vizualizaci obou hlavních původců. Postupně se začalo mluvit o virové hepatitidě A ( infekční hepatitida) a B (sérová hepatitida). Nicméně i v letech po vizualizaci a podrobném popisu původců obou onemocnění se ještě lze v literatuře setkat s termíny infekč ní a sérová hepatitida. Klíčem k obrovskému rozmachu vědeckého poznání hepatitidy A byla vizualizace viru pomocí elektronové mikroskopie ve stolici osob s akutní virovou hepatitidou A Feinstonem v roce 1973 (10) . Příběh virové hepatitidy B je poněkud složitější, ale o to zajímavější. Baruch S. Blumberg, Harvey J. Alter a Sam Visnich popsali v roce 1965 „nový antigen" v séru osob s akutní leukemií (11 ) . Antigenu se okamžitě začalo říkat „australský" (Au-antigen), protože sérum, ve kterém byl pomocí jednoduché imunoelektroforézy objeven, pocházelo od australského Aborigince. V originálním pokusu tento protein reagoval se sérem hemofiliků, kteří dostali v průběhu života mnoho krevních transfuzí. Podkladem pozitivní reakce tedy byla přítomnost protilátek proti Au-ag v séru amerických hemofiliků. Další fáze experimentů potom prokázala přítomnost Au-ag v sérech zdravých osob z mnoha různých populací, avšak nikoliv v populaci Spojených států, respektive nikoliv v těch, která měli autoři k dispozici. Další skupinou osob, v jejichž séru byl Au-ag prokázán , byli nemocní s leukemií. Autoři jej prokázali u 10 % vyšetřovaných leukemiků, a tato skutečnost dala název celému originálnímu článku. V jedné z navazujících prací Blumberg et al. popsali zvláštní partikule vyskytující se současně s Au-ag v séru osob s Downovým syndromem, s leukemií a s hepatitidou, přičemž partikule považovali za možnou příčinu leukemie (11 ) . V roce 1970 Dane et al. v séru osob pozitivních pro Au-ag elektronopticky prokázali virus-li ke částice velikosti 42 nm (13) . Správně také poukázali na skutečnost, že mnohonásobně četnější sférické a vřetenovité částice jsou ve skutečnosti obalovým materiálem viru. Od té doby nese kompletní virion viru hepatitidy B název Dane ho částice . V roce 1971 Almeida et al. úspěšně separovali Au-ag a další protein od osob pozitivních pro „australský antigen" (14) . Druhý protein označili za Core - jaderný - antigen a australský antigen za antigen povrchový. Objevy v oblasti antigenů spojených s virem hepatitidy B dokončili Lars Magnius a Ake Espmark v roce 1972 popisem třetího antigenu, který dostal označení „e" (15) . Již v originální práci si všimli skutečnosti, že ne všichni pacienti pozitivní pro Au-ag jsou pozitivní i pro antigen „e". Baruch Blumberg (28. 7. 1925 - 5. 4. 2011) se v roce 1976 stal spolunositelem Nobelovy ceny za medicínu2 • Je jasné, že i přes prvotně mylnou interpretaci významu přítomnosti Au-ag (souvislost s leukemií) byl právě tento objev hlav'Dru hým laureátem byl D. Carleton Gajdusek, syn slovenských přistěhova lcú do USA, který celý život studoval Creutzfeldtovu-Jakobovu nemoc a kuru. V 60. letech úspěšně přenesl kuru na šimpanze.

Hepatitida C

ním důvodem jejího udělení. V odůvodnění udělení ceny v roce 1976 se doslova uvádí „for their discoveries concerning new mechanisms for the origin and dissemination ofinfectious diseases". Den narození B. Blumberga je od roku 2012 vyhlášen Světovým dnem hepatitidy. Souvislosti „australského antigenu", tehdy již nesoucího jméno hepatitis B surface antigen (HBsAg), a sérové hepatitidy si jako první všiml Alfred M. Prince, když prokázal jeho přítomnost v séru osob v inkubační době sérové hepatitidy (16 ). Zároveň identifikoval protilátky proti HBsAg v séru osob s anamnézou více transfuzí. Imunopatogenezi sérové hepatitidy - hepatitidy B jako první popsal Dudley rovněž v roce 1972 (17). Touto prací se uzavřelo období klíčových objevů spojených s identifikací viru hepatitidy B. V následujících letech se objevilo množství prací, které tyto primární objevy dále rozvíjely či klinicky interpretovaly. V roce 1981 Beasley et al. nade vší pochybnost prokázali souvislost chronické virové hepatitidy B a rozvoje hepatocelulárního karcinomu (18 ). V 80. letech také začala éra molekulárněgenetických metod, takže se podařilo naklonovat virovou DNA, provést podrobnou analýzu a sekvenaci kompletního genomu HBV a prokázat souvislost integrované HBV DNA a hepatocelulárního karcinomu (19 • 20 · 2u 2 ). Vrcholem zkoumání imunologické odezvy na infekci HBV byla aplikace prvních postexpozičních profylaktických opatření v podobě podání hyperimunního globulinu, později zavedení první plazma-derivované vakcíny proti HBV a následně koncem 80. let i zahájení výroby prvních rekombinantních vakcín (23 · 24 , 25 - 2G.Z7) . Velmi rychle se podařilo prokázat účinnost vakcinace u dětí a novorozenců (28). V 90. letech minulého století byl ukázán jednoznačný vliv univerzální vakcinace populace Tchaj-wanu na dramatický pokles incidence hepatocelulárního karcinomu. Vakcína proti HBV tak byla vlastní první použitou vakcínou s protinádorovým účinkem.

1.2 Non-A, non-B hepatitida Po úspěšné identifikaci virů hepatitidy A i B bylo velmi rychle rozpoznáno, že existuje ještě další poměrně velká skupina akutních i chronických onemocnění, která nesou jednoznačné známky virové etiologie. Pro tuto skupinu onemocně ní se začal používat popisný termín non-A, non-B hepatitida (NANB). Alter a Feinstone publikovali v roce 1975 studie, ve kterých ukázali, že tyto NANB viry způsobují až 90 % potransfuzních hepatitid (29 • 30 ). V roce 1978 byl původce (nebo původci) potransfuzní NANB hepatitidy úspěšně experimentálně přenesen z člověka na šimpanze (31) . Dvěma šimpanzům z pokusné skupiny bylo inokulováno sérum osoby (prokazatelně HBsAg negativní), která byla považována za zdroj infekce zdravotní sestry, jež se poranila o jehlu použitou u tohoto pacienta. Sestra vyvinula obraz akutní hepatitidy 7. týden po poranění. Dalším dvěma šimpanzům z pokusné skupiny bylo inokulováno sérum HBsAg negativních dárců krve, kteří vyvinuli obraz akutní hepatitidy a byla u nich prokázána elevace transamináz v období 18 měsíců a 5 let poté. Všichni 4 šimpanzi vyvinuli během 2- 4 týdnů po inokulaci obraz akutní jaterní léze, která byla verifikována i biopticky. Sérologicky byly vyloučeny infekce HAV, HBV, cytomegalová i virem Epsteina-Banové. Skutečnost, že šimpanzi jsou jediným (kromě člověka) živočišným druhem vhodným jako model pro zkoumání NANB hepatitidy, popsali vzápětí i další autoři (32 · 33) . Druhá citovaná práce je projektem „transfusion-

-transmitted viruses study group", tal NANB h epatitidy vnímán velmi inte1 stal jediným známým laboratorním z NANB hepatitidy.

Historie ní udělení ceny v roce 1976 se doslo-

echanisms for the origin and dissemination

umberga je od roku 2012 vyhlášen

-transmitted viruses study group", takže je jasné, že koncem 70. let byl problém NANB hepatitidy vnímán velmi intenzivně. šimpanz se tak na dlouhou dobu stal jediným známým laboratorním zvířetem sloužícím jako model pro výzkum NANB hepatitidy.

hdy již nesoucího jméno hepatitis B .tidy si jako první všiml Alfred M. ~ru osob v inkubační době sérové he:y proti HBsAg v séru osob s anamné~ hepatitidy - hepatitidy B jako první o prací se uzavřelo období klíčových :tidy B. V následujících letech se ob,bjevy dále rozvíjely či klinicky intervší pochybnost prokázali souvislost hepatocelulárního karcinomu (l8) . metických metod, takže se podařilo m analýzu a sekvenaci kompletního ,vané HBV DNA a hepatocelulárního imunologické odezvy na infekci HBV ·ylaktických opatření v podobě podáiení první plazma-derivované vakcír1ájení výroby prvních rekombinant)dařilo prokázat účinnost vakcinace lého století byl ukázán jednoznačný Nanu na dramatický pokles inciden)roti HBV tak byla vlastní první pou-

B bylo velmi rychle rozpoznáno, že .kutních i chronických onemocnění, ologie. Pro tuto skupinu onemocně \, non-B hepatitida (NANB). Alter ~. ve kterých ukázali, že tyto NANB atitid (29 · 30 ). V roce 1978 byl původce ly úspěšně experimentálně přenesen 'im z pokusné skupiny bylo inokulo!gativní), která byla považována za la o jehlu použitou u tohoto pacien7. týden po poranění. Dalším dvěma 1lováno sérum HBsAg negativních atitidy a byla u nich prokázána elet poté. Všichni 4 šimpanzi vyvinuli jaterní léze, která byla verifikována <Ce HAV, HBV, cytomegalová i virem jsou jediným (kromě člověka) živokoumání NANB hepatitidy, popsali i práce je projektem „transfusion-

Hepatitida C

Literatura 1 2 3

Epilog Hepatitida C se shodou okolností stala mojí „kariérní" chorobou. Díky hepatitidě C jsem se během 22 let profesního života setkal s řadou osobností majících můj trvalý respekt. Díky HCV infekci jsem pochopil řadu skutečností a souvislostí na poli molekulární virologie, laboratorních technik, klinické diagnostiky a ambu lantní péče o nemocné s jaterními nemocemi. Překotný vývoj v posledních letech mi umožnil poznat řadu netušených a do značné míry i skrytých okolností zavá dění nových léků do běžné praxe. Tvorba národních standardů péče, mechanismy a zákonitosti jednání o dosažení standardní úhrady, boje o znění indikačních a preskripčních omezení, ale i naprosto rozdílné firemní strategie jednotlivých držitelů registrací nových léků byly pro mě rovněž v mnohém poučné. Stávající situaci, kdy jsme svědky naprosto ojedinělého pokroku na poli terapie HCV infek ce, považuji za naprosto unikátní záležitost. Velmi si vážím toho, že ruám to štěstí a můžu celou novou éru virostatik zažívat a snad se na její podobě v české republice i trochu podílet. V předcházejícím textu jsem se snažil ukázat HCV infekci jako onemocnění, které je v mnoha ohledech unikátní, v mnoha aspektech složité, ale ze všech úhlů pohledu se jeví, alespoň mně, jako onemocnění vzrušující. Snaha přesvědčit o této skutečnosti i vás, čtenáře této monografie, byla hlavním důvodem vzniku celé publikace. Pokud se mi to alespoň u jediného z vás podařilo, nebylo moje půlroční vypětí sil zbytečné.

7 8 9

10 11

u 13 14

15 16 17 18

19 20 21

294

Classic papers in viral hepatit mited, 1988. Beeson PB. Jaundice occurrin plasma. JAMA. 1943:121:1332-1 Martin CJ. Conceming the pat mon at the Dardanelles 1915 . J Cameron JDS. lnfective hepati MacCallum FO, Bradley WH. effect on rheumatoid arthritis Havens WP, Paul JR, van Roo) patitis hy the oral route. Lano Dible J H, McMichael J, Sherloc psy studies of epidemie, arsen< Krugman S, Ward R, Giles JP. 1 1962;32:717-728. Krugman S, Giles JP. Hammo Feinstone S, Kapikian AZ, Pur microscopy of a viruslike a 1973;182:1026-1028. Blumberg BS, Alter HJ, Visni 1965;15:541-546. Bayer ME, Blumberg BS, Werr the sera of patients with leul 1968;218: 1057-1059. Dane DS, Cameron CH, Brigg Australia-antigen-associated l Almeida JD, Rubenstein D, S antigen-positive hepatitis. La1 Magnius LO, Espmark A. A n antigen. Acta Pathol Microbio Prince AM. An antigen detect, hepatitis. Proc Nat Acad Scien Dudley FJ, Scheuer PJ, Sherlocl -positive chronic liver disease. Beasley RP, Hwan LY, Lin CC, e a prospective study of22707 mi Burrell CJ, Mackay P, Greenaw titis B virus DNA sequences cle Sninsky JJ, Siddiqui A, Robinsc the hepatitis B vira! genome. I Valenzuela P, Gray P, Quiroga l the major protein of hepatitis

Petr Urbánek Hepatitida C

šéfredaktorka MUDr. Michaela Lízlerová Odpovědná redaktorka Jindřiška Bláhová Ilustrace na obálce Jiří Hlaváček

Grafické zpracování a sazba Radek Koňařík Tisk Těšínská tiskárna, a.s. Generální ředitel Ing. David Hurta Ředitel divize Medical Services Karel Novotný, MBA Vydalo nakladatelství Mladá fronta a. s. jako svou 9497. publikaci. První vydání. Praha 2017 ISBN 978-80-204-4410-3 Knihy Mladé fronty si můžete objednat na adrese: Mladá fronta a. s., divize Medical Services, Mezi Vodami 1952/9, 143 oo Praha 4-Modřany e-mail: knihyMS@mf.cz, tel. 225 276 168 na internetu: www.kniha.cz

MEDICA¾ SERVICES �