Issuu

Upowrnění pro čtenáře a

uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena

v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC, prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC, prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.O., FESC a kolektiv

FARMAKOTERAPIE KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ 3., zcela přepracované a doplněné vydání Kolektiv spoluautorů: Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., PharmDr. Milan Juhás, MUDr. Vladimír Kincl, Ph.D., doc. MUDr. Růžena Lábrová, Ph.D., doc. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D., MUDr. Jana Michalcová, doc. MUDr. Miroslav Novák, CSc., MUDr. Zuzana Nováková, Ph.D., MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D., doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.O., prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., MUDr. Jiří Sikora, prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. Recenzent: Prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, FACC, MBA

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. © Grada Publishing, a.s., 2017 Cover Photo © allphoto, 2017

Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 6554. publikaci Odpovědná redaktorka Mgr. Helena Vorlová Sazba a zlom, překreslení obrázků dle podkladů autorů Jakub David Počet stran 256 1. vydání, Praha 2017 Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s. Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů.

Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-9727-9 (ePub) ISBN 978-80-271-9726-2 (pdf) ISBN 978-80-247-4713-2 (print)

Autorský kolektiv

Hlavní autoři a pořadatelé: Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CS, I. interní kardioangiologická l Prof. MUDr. Jindřich Špinar Interní kardiologická klinika l Prof. MUDr. Lenka Špinarm I. interní kardioangiologická l Spoluautoři:

Prof. MUDr. Lubomír Elbl, < Kardiologická ordinace Lesná PharmDr. Milan Juhás Oddělení klinické farmacie, N a Farmakologický ústav LF M MUDr. Vladimír Kincl, Ph.[ I. interní kardioangiologická l Doc. MUDr. Růžena Lábrovi Interní kardiologická klinika l Doc. MUDr. Ondřej Ludka, • Interní kardiologická klinika l MUDr. Jana Michalcová Oddělení klinické hematologi Doc. MUDr. Miroslav Nová~ I. interní kardioangiologická l MUDr. Zuzana Nováková, PI Fyziologický ústav LF MU, Br MUDr. Jindřich Olšovský, Pl II. interní klinika LF MU a H Doc. MUDr. Roman Panovsl I. interní kardioangiologická I Doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařeni Interní kardiologická klinika l Prof. MUDr. Miroslav Penka Oddělení klinické hematologi MUDr. Jiří Sikora I. interní kardioangiologická I Prof. MUDr. Vladimír Sošl.Gi Oddělení klinického komplen Prof. MUDr. Miroslav Souče II. interní klinika LF MU a H

Y nesmí být reprodukována a šířena

lasu nakladatele. Neoprávněné užití

iich Špinar, CSc., FESC,

NÍ

Autorský kolektiv Hlavní autoři a pořadatelé: Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice Prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.O., FESC I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v

Brně

Spoluautoři:

1ás, MUDr. Vladimír Kincl, )ndřej Ludka, Ph.D., MUDr. Dr. Zuzana Nováková, Ph.D., vský, Ph.D., doc. MUDr. Mgr. UDr. Jiří Sikora, prof. MUDr.

lství Grada Publishing, a.s.

b David

nkami nebo registrovanými ochran,no.Postupy a příklady v knize, rovveny s nejlepším vědomím autorů. ví žádné právní důsledky.

Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. Kardiologická ordinace Lesná, Brno PharmDr. Milan Juhás Oddělení klinické farmacie, Nemocniční lékárna FN u sv. Anny v Brně a Farmakologický ústav LF MU, Brno MUDr. Vladimír Kincl, Ph.O. I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Doc. MUDr. Růžena Lábrová, Ph.O. Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice Doc. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.O. Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice MUDr. Jana Michalcová Oddělení klinické hematologie FN Brno-Bohunice Doc. MUDr. Miroslav Novák, CSc. I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně MUDr. Zuzana Nováková, Ph.O. Fyziologický ústav LF MU, Brno MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.O. II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.O. I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN sv. Anny v Brně Doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.O. Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc. Oddělení klinické hematologie FN Brno-Bohunice MUDr. Jiří Sikora I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc. Oddělení klinického komplementu FN u sv. Anny v Brně Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Obsah Seznam zkratek ............................................................................................................... XI Předmluva ................................................................................................................... XVII 1 1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron (Jindřich Špinar, Lenka Špinarová, Jiří Vítovec) ................................................................................. 1 Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-1) ...................................... 1 1.1.1 Mechanismus účinku........................................................ ................................ l 1.1.2 Rozdělení ACE-I ........................................................................ ....................... 3 1.1.3 Základní charakteristika ACE-I ...................................................................... 3 1.1.4 Indikace ACE-I ................................................................................................. 8 1.1.5 Nežádoucí účinky a kontraindikace ............................................................. 10 Blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (ARB, sartany) .................................. 11 1.2.1 Mechanismus účinku ARB ............................................................................ 11 1.2.2 Rozdělení ARB ................................................................................................ 11 1.2.3 Základní charakteristika ARB ....................................................................... 12 1.2.4 Indikace ARB ................................................................................................... 13 1.2.5 Nežádoucí účinky a kontraindikace ............................................................. 15 Blokátory mineralokortikoidních receptorů (BMR) ........................................... 15 1.3.1 Mechanismus účinku BMR ........................................................................... 15 1.3.2 Základní charakteristika BMR ...................................................................... 16 1.3.3 Indikace BMR .................................................................................................. 17 Blokátory reninu ........................................................................................................... 18 1.4.1 Mechanismus účinku blokátorů reninu ....................................................... 18 1.4.2 Základní charakteristika blokátoru reninu aliskirenu ............................... 18 1.4.3 Indikace blokátorů reninu ............................................................................. 18 Dualní inhibitor sacubitril - valsartan LCZ696 ................................................. 18

2 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5

Betablokátory (Jiří Vítovec, Jindřich Špinar) ........................................................ 21 Mechanismus účinku betablokátorů (BB) ........................................................... 21 Rozdělení betablokátorů ....................................................................................... 23 Základní charakteristika betablokátorů ............................................................... 25 Indikace betablokátorů ......................................................................................... 27 Nežádoucí účinky, lékové interakce a kontraindikace .........................................33 2.5.1 Metabolické nežádoucí účinky ...................................................................... 33

3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5

Blokátory vápníkových kanálů (CAA) (Vladimír Kincl, Roman Panovský) ....... 37 Mechanismus účinku CAA ................................................................................... 37 Rozdělení CAA ...................................................................................................... 38 Základní charakteristika CAA .............................................................................. 39 Indikace CAA ......................................................................................................... 44 Nežádoucí účinky a kontraindikace .................................................................... .48

Alfablokátory a centrální agonisté (Miroslav Souček) ........................................ .51

VII

5.2

Základní charakteristika přímých vazodilatátorů ............................................... 60

9.3

Strategie duální a Inhibitory glykof Antikoagulační léky (Jan 9.2.1 Nefrakcionovaný 9.2.2 Nízkomolekulárr 9.2.3 Nepřímé inhibitc 9.2.4 Kumariny, resp.~ 9.2.5 Nová perorální a 9.2.6 Antidota nových Trombolytika (Ondřej Li

6 6.1 6.2 6.3 6.4

Nitráty (Ondřej Ludka, Jindřich Špinar) .............................................................. 63 Mechanismus účinku nitrátů ................................................................................ 63 Základní charakteristika nitrátů ........................................................................... 64 Indikace nitrátů ..................................................................................................... 67 Nežádoucí účinky a kontraindikace ..................................................................... 68

Antiarytmika (Miroslav

7 7.1 7.2 7.3

Diuretika (Miroslav Souček, Jindřich Špinar) ....................................................... 71 Mechanismus účinku diuretik .............................................................................. 71 Rozdělení diuretik ................................................................................................ 71 Základní charakteristika diuretik ......................................................................... 72 Indikace diuretik ................................................................................................... 77 Nežádoucí účinky diuretik .................................................................................... 81

4.1 4.2 4.3 4.4

4.5 5 5.1

Mechanismus účinku alfablokátorů a centrálních agonistů ............................... 51 Dělení alfablokátorů a centrálních agonistů ........................................................ 51 Přehled základních alfablokátorů a centrálních agonistů ................................... 52 Indikace alfablokátorů a centrálních agonistů .................................................... 55 Nežádoucí účinky a kontraindikace alfablokátorů a centrálních agonistů ....... .57

Natriuretické peptidy...................................................................................... 59

~~?ox~n, i.notropní látky a sympatomimetika (Jiří Vítovec, Lenka Špinarová, J1rz Paren,ca) .......................................................................................................... 83

8.1 8.2 8 .3

Mechanismus účinku a rozdělení ......................................................................... 83 Srdeční glykosidy - základní charakteristika ...................................................... 83 ff1goxin . - neza ' 'd ouc1' uc ' 'inky a kontra1n . d.k 1 ace .................................................... 85 Digoxin - indikace a kontraindikace.................................................................... 86 Ott· s a n1 poz1·r1vne··motropn1·1·1cy at ......................................................................... 87

8.4

85 .

8.5.1 8.5.2 8.5.3 8.5.4 8.5.4.1

Inhibitory fosfodiesterázy III (PDE III) ...................................................... 87 Senzitizéry vápníku (calcium sensitisers) .................................................... 88 Nové inotropní látky ....................................................................................... 89 Sympatomimetika ........................................................................................... 89 Sympatomimetika s vyrovnaným inotropním a vazokonstrikčním účinkem ............................................................................................................ 89 8.5.4.2 Sympatomimetika s převážně inotropním účinkem .................................. 92 8.5.4.3 Sympatomimetika s převážně vazokonstrikčním účinkem ....................... 94

Antitrombotika (Jiří Sikora, Jana Michalcová, Miroslav Penka,

9.1

Ondřej Ludka) ........................................................................................................ 97 Antiagregancia (protidestičkové léky) (Jiří Sikora) ............................................. 97 9.1.1 Kyselina acetylsalicylová (ASA, aspirin) ...................................................... 99

9.1.2

VIII

9.2

Vazodilatační látky (Lenka Špinarová, Ondřej Ludka) ........................................ 59 Mechanismus účinku a rozdělení vazodilatačních látek .................................... .59

5.1.1

7.4 7.5

9 .1.3 9.1.4

Blokátory ADP receptorů ........................................................................... 100

Milan Juhás) .................. .

10.1 Mechanismus účinku an 10.2 Rozdělení antiarytmik... 10.3 Základní charakteristikJ 10.3.1 Inhibitory rychle 10.3.2 Betablokátory ... 10.3.3 Inhibitory repot 10.3.4 Betablokátory v, 10.3.5 Ostatní antiaryt 10.3.6 Stručný přehled a metabolické el 10.4 Indikace, nežádoucí úči 10.4.1 Interakce antiar 10.4.2 Léky prodlužují 10.4.3 Použití antiaryt 10.5 Obecné zásady antiaryt 10.6 Inovativní molekuly v<

Hypolipidemika (Vladi 11. 1 Mechanismus účinku h 11.2 Rozdělení hypolipidem 11.3 Základní charakteristil

11.3 .1 11.3.2 11.3.3 11.3.4 11.3.5

Statiny ............. . Pryskyřice (sek Inhibice resorr Inhibitory PCS Fibráty............ .

11.4 Indikace hypolipidemi 11.4.1 Monoterapie h 11.4.2 Kombinace hy 11.5 Nežádoucí účinky a ke

11.5.1 Nežádoucí úči 11.5.2 Nežádoucí úči

~onistů ............................... 51 ............................................ 51 nistů ................................... 52 ........................................... 55 centrálních agonistů ........ 57

Strategie duální antiagregační terapie ........................................................ 102 Inhibitory glykoproteinových receptorů Ilb/IIIa ...................................... 104 Antikoagulační léky (Jana Michalcová, Miroslav Penka) .................................. 106 9.2.1 Nefrakcionovaný heparin ............................................................................ 106 9.2.2 Nízkomolekulární hepariny......................................................................... 107 Nepřímé inhibitory faktoru Xa ................................................................... 109 9.2.3 9.2.4 Kumariny, resp. antagonisté vitaminu K ................................ .................... 110 9.2.5 Nová perorální antikoagulancia (NOAC) .................................................. 112 9.2.6 Antidota nových antikoagulancií ............................................................... 119 Trombolytika (Ondřej Ludka) ............................................................................. 120

9.1.3 9.1.4

9.2

l) ....................... ............ ..... 59 tek ..................................... 59 .............................................. 59 ........................................... 60

9.3

....... .................................... 63 .......................................... 63 .......................................... 64 .......................................... 67 ......................... ................. 68

Antiarytmika (Miroslav Novák, Růžena Lábrová, Zuzana Nováková, Milan Juhás) .................... ..................................................................................... 125 IO.I Mechanismus účinku antiarytmik. ..................................................................... 125 10.2 Rozdělení antiarytmik......................................................................................... 125 I 0.3 Základní charakteristiky jednotlivých antiarytmik........................................... I 28

.... ......... .............................71 .......................................... 71 .......................................... 71 .......................................... 72 ......................................... 77 ......................................... 81

·ovec, Lenka Špinarová,

.........................................83 ......................................... 83 ......................................... 83 ......................................... 85 ... ..................................... 86 ........................................ 87 ........................................... 87 ........................................... 88 .......................................... 89 .......................................... 89

L vazokonstrikčním

.......................................... 89 kem .................................. 92 n účinkem ....................... 94

v Penka,

....................................... 97 ....................................... 97 ......................................... 99 ....................................... 100

10.3.1 10.3.2 10.3.3 10.3.4 10.3.5 10.3.6

Inhibitory rychlého sodíkového kanálu ..................................................... 128 Betablokátory ................................................................................................ 134 Inhibitory repolarizace (inibitory K+ kanálu) ........................................... 136 Betablokátory vápníkového kanálu ............................................................ 143 Ostatní antiarytmika .................................................................................... 145 Stručný přehled způsobu podání, biologického poločasu a metabolické eliminace antiarytmik ......................................................... 149 10.4 Indikace, nežádoucí účinky, interakce, kombinace antiarytmik ...................... 151 10.4.1 Interakce antiarytmik mezi sebou .............................................................. 151 10.4.2 Léky prodlužující QT interval... .................................................................. 154 10.4.3 Použití antiarytmik u pacientů s hepatopatií a nefropatií ....................... 156 10.5 Obecné zásady antiarytmické terapie ................................................................. 157 10.6 Inovativní molekuly v oblasti antiarytmické léčby ............................................ 157

11 Hypolipidemika (Vladimír Soška) ...................................................................... 159 11.1 Mechanismus účinku hypolipidemik ................................................................. 159 11.2 Rozdělení hypolipidemik .................................................................................... 162 11.3 Základní charakteristika hypolipidemik. ........................................................... 162 11.3.1 Statiny ................ ............................................................................................. 162 11.3.2 Pryskyřice (sekvestranty žlučových kyselin) ............................................. 164 11.3.3 Inhibice resorpce cholesterolu ezetimib .................................................... 164 11.3.4 Inhibitory PCSK9 ................................. ......................................................... 165 11.3.5 Fibráty ............................................................................................................. 166 11.4 Indikace hypolipidemik ...................................................................................... 167 11.4.1 Monoterapie hypolipidemiky ...................................................................... 167 11.4.2 Kombinace hypolipidemik........................................................................... 169 11.5 Nežádoucí účinky a kontraindikace ................................................................... 170 11.5.1 Nežádoucí účinky statinů ........................... ................................................ 170 11.5.2 Nežádoucí účinky pryskyřic ........................................................................ 170

11.5.3 11.5.4 11.5.5 12

Nežádoucí účinky ezetimibu .................................................... ................... 171 Nežádoucí účinky PCSK9 inhibitorů ......................................................... 171 Nežádoucí účinky fibrátů ............................................................................. 171

Ostatní léky užívané v kardiologií (Jiří Vítovec, Lenka Špinarová, Olšovský, Luboš Elbl) .............................................................................. 173 Pentoxifylin ......................................................................................................... 173 Inhibitory fosfodiesterázy S (PD ES) ................................................................... 174 Kardioprotektivní látky ....................................................................................... 177 12.3.1 Trimetazidin a ranolazin .............................................................................. 177 12.3.2 Aktivátor draslíkových kanálů nicorandil ................................................. 178 Inhibitor Ir kanálu v sinusovém uzlu .................................................................. 179 Imunosupresiva používaná u transplantace srdce (Lenka Špinarová) ............. 181 Perorální antidiabetika (Jindřich Olšovský) ....................................................... 188 12.6.1 Léčiva ovlivňující inzulinovou rezistenci ................................................... 191 Kardiotoxicita protinádorové léčby (Lubomír Elbl) ......................................... .. 196 12.7. 1 D efi mce . k arď10tox1c1ty . . ch emoterap1e · ........................................................ 199 12.7.2 Patogeneze kardiotoxicity ............................................................................ 200 12.7.3 Srdeční selhání .................................................. ............................................ 200 12.7.4 Ischemie myokardu ...................................................................................... 206 12.7.5 Hypertenze ..................................................................................................... 207 12.7.6 Arytmie .......................................................................................................... 207 12.7.7 Tromboembolická nemoc ............................................................................ 208

Jindřich

12.1 12.2 12.3

12.4 12.5 12.6 12.7

13 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5

13.6 14

Základní Hekové interakcie a farmakogenetika kardiovaskulárnych liekov (Milan Juhás) .............................................................................................21 l Rozdelenie ............................................................................................................ 21 l Farmaceutické interakcie ................................................................................... .211 Farmakokinetické interakcie .............................................................................. 212 Farmakodynamické interakcie ........................................................................... 214 Klinicky najviac významné liekové interakcie ................................................... 215 13.5.1 Perorálne antikoagulanciá ........................................................................... 215 13.5.2 Nové priame antikoagulanciá ...................................................................... 216 13.5.3 Inhibítory ADP-sprostredkovanej agregácie trombocytov ..................... 217 13.5.4 Hypolipidemiká ............................................................................................. 218 13.5.5 Digoxín ................................................................................................. .......... 218 Farmakogenetika kardiovaskulárnych liečiv .................................................... 218

C?~ kl_inických studií ke klinické praxi (Jindřich Špinar, Lenka Špinarová, Jin

Vztovec) ........................................................................................................... 221

Přehledné učebnice kardiovaskulární farmakoterapie ................................................ 227 Rejstřík ........................................................................................................................... 229

Souhrn ............................................................................................................................ 235 Summary ........................................................................................................................ 23 7

Seznam zkratek 2,5-ISDN 5-ISMN ACE ACE-1 AIIA AII AIM AKS ALDH-2 AMP ANP AP AP APC aPTT ARB ASA ASE ATP AUC AZA BAS BB BHP BMI BMR BMS BNP CAA CABG CAGE CaMKII cGMP CK CMP CMV CNI CNP COX CRCD CRCE

isosorbid '. isosorbid I angiotenzi inhibitor 1 antagonis1 angiotenz akutní inf akutní ko aldehyd d adenosim atriální n: akční pot angina pť antigen n parciální antagoni: kyselina America adenosir plocha p azathiop basilixin betablo1 benigní body m, blokátor metalid mozkov blokáto1 aortoko chymos kalmod cyklick kreatin cévní n cytome kakine centra! cykloo Chemc Cardia

lnri1bitory systému renin-angiotenzin-aldosteron

Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron Jindřich Špinar, Lenka Špinarová, Jiří Vítovec

1.1

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-1)

1.1.1

Mechanismus účinku

Již dlouho je známé, že renin-angiotenzinový systém (RAS) hraje významnou roli v řadě homeostatických procesů, především v regulaci krevního tlaku, vodního a minerálního prostředí. Bylo prokázáno, že angiotenzin II (A II) se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze a chronického srdečního selhání. Angiotenzinogen (reninový substrát) je alfa2-globulin vznikající v játrech. Reninproteáza produkovaná v juxtaglomerulárních buňkách - štěpí angiotenzinogen na dekapeptid angiotenzin I. Ten je účinkem konvertujícího enzymu (ACE) přeměněn na oktapeptid angiotenzin II. ACE je identický s kininázou II, která štěpí vazodilatačně pů sobící bradykinin na neúčinné fragmenty. ACE se vyskytuje v celém organismu, nejvyšší koncentrace je však v endotelu plicních cév. Angiotenzin I může být na angiotenzin II přeměněn i alternativními cestami, především chymázovou cestou bez aktivity ACE (obr. 1.1 ). A II je hlavním mediátorem RAS, má poměrně krátký biologický poločas a je rychle metabolizován. Většina metabolitů je biologicky neaktivní, s výjimkou angiotenzinu III, který vykazuje určitou biologickou aktivitu, a angiotenzinu IV, který pravděpodobně působí v CNS. Klinicky dominantním, ne však jediným účinkem angiotenzinu II, je vazokonstrikce. Hlavní klinické účinky angiotenzinu II jsou uvedeny v tabulce 1.1.

Tab. 1.1 Účinky angiotenzinu II Angiotenzin II periferní cévní rezistence renální funkce

kardiovaskulární účinky

přímý vazokonstrikční účinek

alterace renální hemodynamiky

přímé hemodynamické účinky

t vyplavování NA t vychytávání NA

a) konstrikce hladkých svalů cév b) t NA v ledvinách c) t tonu sympatiku v ledvinách d) přímý dipsogenní účinek

a) t dotížení (afterload) b) t napětí cévní stěny

t aktivity sympatiku v CNS

přímé t reabsorpce Na+ v proximálních tubulech

t exprese protoonkogenů a genů kódujících složky extracelulární matrix

t uvolňování NA z dřeně

t vyplavování aldosteronu ze zona glomerulosa kůry nadledvin s retencí noradrenalinu a vody

a) b) c)

cévní reaktivity

nadledvin

t produkce růstových faktorů

Farmakoterapie kardiovaskulárn'ch onemocnění

nízký krevní objem nízký tlak hyponatremie

neuronů. Snížení A II dále v, škozeného endotelu a působ Rozhodující pro účinek inhi U nemocných s vysokou hladi dečního selhání je odpověď V) lidé, dříve Afroameričané - v

inhibitor reninu - aliskiren

hypotenze, srdečn í

selhání ~

1.1.2

angiotenzin I

bradykinin

Podle chemické charakteristi~ ACE inhibitory na tři : 1. sulhydrylovou skupinu - ca 2. karboxylovou skupinu - cil pril, quinapril, ramipril, spi 3. fosforylovou skupinu - fosi

angiotenzin li

pokles

renin

prorenin

__J

Rozdělení ACE-1

angiotenzinogen

dělíme

poškození

ACE inhibitor

blokátor AT1 receptoru (sartan)

AT, receptor

------........_

.---------, e blokátor receptoru pro aldosteron

receptor AT2 volný ?IM •

tcMP

aldosteron

retence sodíku, tekutin, zvýšenýTK Obr. 1.1 Systém renin-angiotenzin-aldosteron a možnosti jeho blokády (dle Opie LH, Gersh BJ, et al. Drugs for t he Heart. 8'h Ed. Saunders Elsevier 2013)

Systém renin-angiotenzin-aldosteron (obr. 1.1) můžeme blokovat na • na úrovni uvolnění reninu • na úrovni konvertujícího enzymu pro angiotenzin • na úrovni receptoru 1 pro angiotenzin II • na úrovni receptorů pro aldosteron

různé

1.1.3

Základní charakteristil

úrovni a to:

Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu brání přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II. Současně zabraňuje rozpadu vazodilatačních kininů (bradykininu). Snižuje stimulaci výdeje aldosteronu korou nadledvin. V léčbě hypertenze i jiných kardiovaskulárních onemocnění příznivě ACE-I působí tím, že kromě snížení cirkulujícího A II sníží také vliv tkáňového A II - hlavně v cévní stěně a sníží uvolnění noradrenalinu z terminálních

Toto dělení má však malý klir kinetických vlastností ACE-I: • aktivní lék - absorbuje se a1 obě složky jsou aktivní a jsou • neaktivní lék - musí být v j~ cilazapril - cilazaprilát enalapril - enalaprilát fosinopril - fosinoprilát imidapril - imidaprilát moexipril - moexiprilát perindopril - perindoprilát quinapril - quinaprilát ramipril - ramiprilát spirapril - spiraprilát trandolapril - trandolaprilát • hydrofilní - přímo aktivní, 1

CAPTOPRIL Po perorálním podání dochá plazmatických hladin již hodi1 je pravděpodobně asi 2 hodincaptoprilu v organismu a je tři Nežádoucí účinky: obecné Nl ranulocytóza zejména po velrr angioneurotický edém na kon horních cest dýchacích s jejicl:

lrihibito•-y systému ren1n ang1otenzin aldosteron

neuronů. Snížení A II dále vede k poklesu tvorby vazokonstrikčního endotelinu z poškozeného endotelu a působí změnu utváření kolagenu v cévní stěně a v myokardu. Rozhodující pro účinek inhibitorů ACE je hladina plazmatické koncentrace reninu. U nemocných s vysokou hladinou reninu např. u stenózy renální tepny či chronického srdečního selhání je odpověď výrazná, u nemocných s nízkou hladinou reninu (např. starší lidé, dříve Afroameričané - v 21. století asi neplatí) je účinek ACE inhibitorů menší.

reninu - aliskiren

enzinogen

1.1.2

Podle chemické charakteristiky ligandu, kterým se inhibitor váže na konvertující enzym, dělíme ACE inhibitory na tři skupiny: 1. sulhydrylovou skupinu - captopril 2. karboxylovou skupinu - cilazapril, enalapril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindo pril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril 3. fosforylovou skupinu - fosinopril

tenzin I

bradykinin

~8 pokles

:enzin li

eptor

receptor AT2 volný ?IM

tCMP

:u, tekutin, ýTK

o blokády (dle Opie LH,

2013)

kovat na různé úrovni a to:

mgiotenzinu I na angiotenradykininu). Snižuje stimui jiných kardiovaskulárních irkulujícího A II sníží také radrenalinu z terminálních

Rozdělení ACE-1

Toto dělení má však malý klinický význam, a proto je výhodnější dělení podle farmakokinetických vlastností ACE-1: • aktivní lék - absorbuje se aktivní lék, který se sice ještě dále v plazmě metabolizuje, ale obě složky jsou aktivní a jsou vylučovány ledvinami captopril • neaktivní lék - musí být v játrech metabolizován na aktivní složku cilazapril - cilazaprilát enalapril - enalaprilát fosinopril - fosinoprilát imidapril - imidaprilát moexipril - moexiprilát perindopril - perindoprilát quinapril - quinaprilát ramipril - ramiprilát spirapril - spiraprilát trandolapril - trandolaprilát • hydrofilní - přímo aktivní, nemetabolizující se látka lisinopril

1.1.3

Základní charakteristika ACE-1

CAPTOPRIL Po perorálním podání dochází k rychlé absorpci z traktu, s dosažením maximálních plazmatických hladin již hodinu po podání. Poločas eliminace je obtížné přesně určit, ale je pravděpodobně asi 2 hodiny. Při výrazném snížení renálních funkcí dochází k retenci captoprilu v organismu a je třeba snížit dávkování. Nežádoucí účinky: obecné NÚ viz níže. U captoprilu je uváděna navíc neutropenie, agranulocytóza zejména po velmi vysokých dávkách urtikariální svědivé exantémy, vzácně angioneurotický edém na končetinách a v orofaciální oblasti někdy vede až k postižení horních cest dýchacích s jejich obstrukcí (edém laryngu).

FaríT'akoterapie karďovaskulárn1ch onemocnění

Lékové interakce: Současné podávání inhibitorů monoaminooxidázy může vést k těžkým hypotenzním reakcím. Není vhodné ani souběžné podávání léků ovlivňujících imunitní reakce organismu - jako cytostatika, imunosupresiva, dále, alopurinol pro výrazně čas tější výskyt poruch bílého krevního obrazu. Při současném podávání lithia a captoprilu se zvyšuje toxicita lithia, zejména při současné terapii diuretiky. Dávkování: U hypertenze 3x 25-50 mg. Dávku 150 mg denně není vhodné překračovat, protože dochází k vzestupu možných závažných nežádoucích účinků. V současnosti je jedinou indikací captorilu hypertenzní krize, kdy se doporučuje 25 mg captoprilu rozkousat. Pro dlouhodobé podávání je captopril vzhledem ke krátkému poločasu nevhodný. CILAZAPRIL

cilazaprilu je udáván 6-8 hodin, eliminační poločas cilazaprilátu 8 až 24 hodin, vypočítaný efektivní poločas kolem 9 hodin. U nemocných se sníženou funkcí ledvin se dosahují vyšší hladiny cilazaprilátu. U starších nemocných s normální funkcí ledvin jsou hladiny cilazaprilátu až o 40 % vyšší, než u mladých nemocných. K podobným změnám ve farmakokinetice dochází i u nemocných se středně těžkou až závažnou jaterní cirhózou. Dávkování: Hypertenze 1x 2,5-5,0 mg. Cilazapril má dnes jen minimální využití.

Dávkování: Hypertenze: lx: dnes jen minimální využití. LISINOPRIL Vstřebává se nezměněný,

u zd se srdeční slabostí asi 16%. I\ orálním podání. Lisinopril se Dávkování: Hypertenze lx 1 2,5 mg a podle tolerance dáv1 obvykle lx 20 mg. Ve studii Survival) byla vyšší dávka 35

Distribuční poločas

ENALAPRIL

Rychle a poměrně dobře se vstřebává ze zažívacího traktu v rozsahu 60-70 %, plazmatické koncentrace dosahují maxima do 1 hodiny po podání léku. Účinnou látkou je enalaprilát vznikající až v organismu hydrolýzou, k maximální koncentraci účinné látky dochází až v průběhu 3-4 hodin po podání. Enalaprilát je z organismu vylučován ledvinami. Přivý razném postižení renálních funkcí dochází k dalšímu prodloužení biologického poločasu. Dávkování: Hypertenze 2x 5 mg až 2x 20 mg, srdeční selhání zahájit 2x 1,25-2,5 mg a zvyšovat do maximálně tolerované dávky. Enalapril patří dnes spíše k historickým ACE inhibitorům a klinické využití vzhledem k dávkování 2x denně je malé. FOSINOPRIL Vstřebává se asi z 30-40 % po orálním podání. Nejvyšších hodnot v plazmě se dosahuje asi za 3 hodiny po podání, vazba na bílkoviny plazmy je více než 95%. Biologický poločas je asi 11,5 hodiny. Celková clearance se u poruch jater ani ledvin nemění, protože při snížené funkci ledvin přebírají část eliminace játra a opačně.

Dávkování: Hypertenze lx 10-20 mg. Fosinopril má dnes jen minimální využití. IMIDAPRIL

Imidapril je rychle absorbován a maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 2 hodiny. Maximální plazmatické koncentrace imidaprilátu je dosaženo za 7 hodin. Plazmatická koncentrace imidaprilu klesá bifázicky s iniciálním poločasem zhruba 7-9 hodin a terminálním poločasem více než 24 hodin. Podání imidaprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku, ale nevede ke zvýšení tepové frekvence. Vrchol hypotenzního účinku byl pozorován za 6-8 hodin po podání přípravku. Výskyt nežádoucích účinků u pacientů, kteří užívali imidapril, byl srovnatelný s výskytem pozorovaným u placeba.

MOEXIPRIL

Moexipril je resorbován z Gr koncentrace moexiprilátu je 1 udáván v rozmezí 8-10 hodi: játry. Při renální insuficienci proto je nutné dávku redukova Dávkování: Hypertenze 1x 7 nimální využití. PERINDOPRIL

Rychle se resorbuje s maximál gickou dostupnost, asi 65- 70 Asi 20 % látky se přeměňuje 1 přeměnu perindoprilu, a sni: závislá na koncentraci a poh) sem 3-5 hodin. Disociace va poločas jeho aktivity- asi 25 Perindopril je na českém liší dávkováním, kdy 2,0 mg Dávkování: Hypertenze lx 4 stupně zvyšujeme až do nejv patří k základním ACE inhi i ve formě kombinací, přede· doporučen pro všechny indil ní prevence). QUINAPRIL

Vstřebává se rychle a 60 % p vyšší hladiny se dosahuje asi z u nemocných se snížením re ního selhání zejména s orgá podávat nižší dávky.

Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron

xidázy může vést k těžkým hyléků ovlivňujících imunitní , alopurinol pro výrazně časpodávání lithia a captoprilu tiky. ně není vhodné překračovat, h účinků. V současnosti je jeJje 25 mg captoprilu rozkoukému poločasu nevhodný.

:ní poločas cilazaprilátu 8 až mocných se sníženou funkcí ~mocných s normální funkcí 1dých nemocných. K podob! středně těžkou až závažnou jen minimální využití.

rozsahu 60-70 %, plazmatic:u. Účinnou látkou je enalapcentraci účinné látky dochází 1 vylučován ledvinami. Přivý1žení biologického poločasu. hání zahájit 2x 1,25-2,5 mg .nes spíše k historickým ACE mě je malé.

10dnot v plazmě se dosahuje než 95%. Biologický poločas i ledvin nemění, protože při

en minimální využití.

1centrace dosahuje za 2 hodíženo za 7 hodin. Plazmatická ,em zhruba 7-9 hodin a terpacientům s hypertenzí vede :vence. Vrchol hypotenzního Výskyt nežádoucích účinků m pozorovaným u placeba.

Dávkování: Hypertenze: 1x 5-1 O mg, dávku je možné zvýšit na 1x 20 mg. Imidapril má dnes jen minimální využití.

LISINOPRIL Vstřebává se nezměněný,

u zdravých je jeho biologická dostupnost asi 25%, u nemocných se srdeční slabostí asi 16%. Maximální sérové koncentrace se dosahují za 6- 8 hodin po orálním podání. Lisinopril se vylučuje v nezměněné formě ledvinami. Dávkování: Hypertenze lx 10-20 mg, u srdečního selhání je vhodné zahájit dávkou l x 2,5 mg a podle tolerance dávku postupně zvyšovat postupně až do nejvýše snášené dávky obvykle lx 20 mg. Ve studii ATLAS (The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) byla vyšší dávka 35 mg zcela dobře tolerovaná a účinnější než dávka 2,5- 5,0 mg.

MOEXIPRIL Moexipril je resorbován z GIT, biologickou dosažitelnost má 22%. Maximální plazmatické koncentrace moexiprilátu je dosaženo za 1,5 hodiny. Eliminační poločas moexiprilátu je udáván v rozmezí 8-10 hodin. Vylučován je ledvinami a v menší míře je metabolizován játry. Při renální insuficienci se plazmatické hladiny zvyšují a doba účinku prodlužuje, proto je nutné dávku redukovat. Dávkování: Hypertenze lx 7,5 mg lze zvýšit na l-2x 15 mg. Moexipril má dnes jen minimální využití. PERINDOPRIL Rychle se resorbuje s maximálními koncentracemi v plazmě za 1 hodinu. Má vysokou biologickou dostupnost, asi 65-70%. Perindopril má plazmatický poločas přibližně 1 hodinu. Asi 20 % látky se přeměňuje na vlastní aktivní látku perindoprilát. Příjem potravy snižuje přeměnu perindoprilu, a snižuje tak jeho biologickou dostupnost. Vazba na bílkoviny je závislá na koncentraci a pohybuje se okolo 30 %. Perindoprilát se vylučuje močí s poloča sem 3-5 hodin. Disociace vazby perindoprilátu na ACE ukazuje na skutečný biologický poločas jeho aktivity - asi 25 hodin. Perindopril je na českém trhu ve formě dvou solí: erbuminová a argininová, které se liší dávkováním, kdy 2,0 mg erbuminové soli se rovná 2,5 mg argininové soli. Dávkování: Hypertenze lx 4-8 mg (5-10 mg), u srdečního selhání lx 2 mg (2,5 mg) postupně zvyšujeme až do nejvýše tolerované dávky, tj. 8 mg/den (10 mg/den). Perindopril patří k základním ACE inhibitorům a kromě monoterapie se na českém trhu vyskytuje i ve formě kombinací, především s amlodipinem a idapamidem. V českých guidelines je doporučen pro všechny indikace ACE inhibitorů (hypertenze, srdeční selhání, sekundární prevence). QUINAPRIL Vstřebává se rychle a 60 % podaného quinaprilu se hydrolyzuje na účinný quinaprilát, nejvyšší hladiny se dosahuje asi za 2 hodiny po podání léku. Vylučování quinaprilu je zpomaleno u nemocných se snížením renálních funkcí, u nemocných starších, dále u těžkého srdeč ního selhání zejména s orgánovými projevy na ledvinách. U těchto nemocných je třeba podávat nižší dávky.

Farrr.akoterap e kard ovaskulárn'cn onemocněrií

Lékové interakce: Po alkoholu, tricyklických antidepresivech, prokainamidu dochází

ke zvýšenému hypotenznímu účinku quinaprilu. Při podávání quinaprilu je zhoršená resorpce tetracyklinů. Dávkování: Hypertenze lx 10-40 mg. Quinapril má dnes jen minimální využití.

RAMIPRIL Je neúčinná mateřská látka, která se u člověka vstřebává asi z 60 %, a maximální hladiny jsou dosahovány asi za 1 hodinu po podání. Ramipril se asi z 60 % vylučuje močí, velká část se však vylučuje jako inaktivní metabolity rovněž močí. Má polyfázickou eliminaci s průměrným poločasem 13- 17 hodin. Terminální, velmi protrahovaná fáze je až 50 hodin, představuje vylučování pevně vázané části látky na tkáňové ACE. Dávkování: Hypertenze úvodní dávka 1x 2,5 mg, dávky zvyšujeme do maxima 1 x 1Omg, usrdečníhoselhánímůžemezahájitdávkou 1x 1,25 mga udržovací dávka lx 5-1 Omg nebo 2x 2,5-5 mg. Vzhledem ke studii AIRE je někdy doporučené dávkovat 2x denně, což ale ve většině případů není nutné. Na českém trhu je i v kombinaci s amlodipinem nebo s hydrochlorothiazidem. SPIRAPRIL Účinnou látkou je spiraprilát vznikající až v organismu hydrolýzou, proto dochází k maximální koncentraci účinné látky až v průběhu 2-3 hodin po podání. Biologický poločas je dán vazbou účinné látky na receptorech ACE a pohybuje se okolo 32-35 hodin. Spirapril i jeho metabolit jsou vylučovány ze 40 % močí, asi z 35 % stolicí. Dávkování: Hypertenze 1 x 3-6 mg. Spirapril má dnes jen minimální využití. TRANDOLAP RIL Látka je rychle hydrolyzována na vlastní účinný trandolaprilát, který dosahuje maximální koncentrace asi za 4-6 hodin. Biologická dostupnost aktivního metabolitu trandolaprilátu dosahuje asi 40-60 %. U nemocných s poklesem kreatininové clearance na 0,5 ml/s a níže dochází k výraznému vzestupu plazmatických koncentrací trandolaprilátu. Výraznější porucha jaterní vede rovněž ke vzestupu jak trandolaprilu, tak i v menší míře aktivního trandolaprilátu. Dávkování: Hypertenze 1x 2-4 mg, srdeční selhání 1x 0,5 mg s možným zvýšením při dobré toleranci na lx 4 mg. Na českém trhu je i v kombinaci s verapamilem.

Tab. 1.2a Základní charakteristika ACE-I

lipofilita

biologická dostupnost(%)

vliv potravy

30% redukce resorpce

tmax (hod.)

0,7-0,9

vazba na plazmatické bílkoviny(%)

25-30

způsob

renálně

biologický poločas t 112 (hod.)

doba nástupu účinku (hod.)

0,5

tmax - čas dosažení maximální plaz,

Tab. 1.2b Základní charaktE Vlastnost/ lék

Moexipril Per

ligand

karboxyl

kari

proléčivo

ano

metabolizace v játrech na

aktivní látku

akti látk

aktivní látka

moexiprilát

per

lipofilita

biologická dostupnost (%)

65-

vliv potravy

žádný

35~ do:

(hod.)

3-·

vazba na plazmatické bílkm~ny(%)

způsob

renálně

Captopril

Cilazapril

Enalapril Fosinopril

Lisinopril

lmidapril

ligand

sulfhydryl

karboxyl

fosforyl

karboxyl

proléčivo

ano

8-10 plazmatický poločas (hod.)

metabolizace v játrech na

různé

aktivní látku

aktivní látku a glukuronid

metabolity

aktivní látku

doba nástupu účinku (hod.)

aktivní látka

captopril

enalaprilát

fosinoprilát

lisinopril

imidaprilát

(

vylučování

Vlastnost/lék

cilazaprilát

vylučování

1-2

re, (7(

I-

Inhibitory systému renin ang•otenin aldosteron

~ch, prokainamidu dochází ,ání quinaprilu je zhoršená

n minimální využití.

í asi z 60 %, a maximální

m ipril se asi z 60 % vylu'.tabolity rovněž močí. Má ho d in. Terminální, velmi í pevn ě vázané části látky

1jeme do maxima l x 10 mg, ,vacídávka 1x 5-1 Omg nebo né dávkovat 2x denně, což binaci s amlodipinem nebo

lipofilita

+++

biologická dostupnost(%)

60-70

30-40

16-25

vliv potravy

30% redukce resorpce

15% redukce biologické dostupnosti

žádný

minimální

žádný

t ___ (hod.)

0,7- 0,9

1,5- 2,0

6-8

vazba na plazmatické bílkoviny(%)

25-30

50-60

3-10

způsob

renáln ě

renálně

hepatálně

vylučování

50% 50%

hepatálně

(80-99 %)

biologický poločas t ,,, (hod.)

6- 8

6-10

11,5

12,6

doba nástupu ú činku (hod.)

0,5

1- 1,5

1-2

tmax - čas dosažení maximální plazmatické koncentrace, DDD - denní definovaná dávka

Tab. 1.2b Základní charakteristika ACE-I

>lýzou, proto dochází k mao podání. Biologický polo)uje se okolo 32-35 hodin. 35 % stolicí. nimální využití.

rilát, který dosahuje maxiaktivního metabolitu tranl kreatininové clearance na oncentrací trandolaprilátu. olaprilu, tak i v menší míře

1g s možným zvýšením s verapamilem.

při

Vlastnost/

Trando)april

Moexipril Perindopril Quinapril

Ramipril

Spirapril

karboxyl

karboxyl ano

lék ligand

karboxyl

proléčivo

ano

metabolizace v játrech na

aktivní látku

aktivní látku a 3 metabolity

aktivní látku aktivní látku a 3 metabolity

aktivní látka

moexiprilát

perindoprilát

quinaprilát

ramiprilát

spiraprilát

trandolaprilát

lipofilita

biologická dostupnost {%)

65-70

55-65

40-60

vliv potravy

žádný

35% redukce dostupnosti

žádný

t___ (hod.)

3-4

1,5-2,l

l ,5-3

0,75-1,5

4-6

9- 18

80-94

renálně

převážně

renálně

vazba na plazmatické bílkoviny{%} způsob

renálně

hepatálně

33% hepatálně 66%

8-10

2-8

13-17

32-35

ano

plazmatid.-ý poločas (hod.)

aktivní látku

doba nástupu účinku (hod.)

1-2

1- 2

2-3

lisinopril

imidaprilát

Lisinopril

Imidapril

karboxyl

I ne

vylučování

(70%)

Souhrn

Farmakoterapie kardiovaskulárních

onemocnění

Monografie autorů z Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a obou fakultních brněnských nemocnic je koncipována jako moderní praktická příručka kardiovaskulární farmakoterapie. Je to již třetí aktualizované vydání (první v roce 2000 a druhé v roce 2004). Od té doby přibylo značné množství nových léků, a proto bylo třeba výrazně doplnit a zmodernizovat text. Kniha je určena především pro praktické lékaře, internisty a kardiology, kteří při léčbě svých pacientů potřebují základní znalosti kardiovaskulární farmakologie. Jsou zde uvedeny jednotlivé lékové skupiny: léky blokující systém renin-angiotenzinaldosteron, betablokátory (BB), blokátory vápníkových kanálů (CAA), alfablokátory a centrální agonisté, vazodilatační látky, nitráty, diuretika, srdeční glykosidy, inotropní látky a sympatomimetika, antitrombotika, antiarytmika, hypolipidemika a ostatní léky v kardiologii. Na závěr jsou zařazeny dvě obecnější kapitoly: Základní lékové interakce a farmakogenetika kardiovaskulárních léků a Od klinických studií ke klinické praxi. Autoři se snažili podat nejnovější informace, k době vydání, i když jsou si vědomi, že bude potřeba informace neustále inovovat. Klíčová slova: farmakologie KV léků, indikace, vedlejší účinky, kontraindikace, kombinace a lékové interakce.

235