VIII
taller sobre
la enfermedad de Chagas importada Avances en el tratamiento antiparasitario
5 de marzo de 2012. Barcelona
SUMARIO Programa
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Presentaciones
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Presentación VIII Taller sobre la enfermedad de Chagas importada Joaquim Gascón Brustenga
172 7
El desarrollo de capacidades locales en el tratamiento de la enfermedad de Chagas Sonia Tarragona, Juan José de los Santos
172 9
Un año para salir del olvido Rafael Vilasanjuan
172 11
Nuevas evidencias de efectividad del tratamiento antiparasitario en la enfermedad de Chagas crónica R. Viotti, C. Vigliano, B. Lococo, M. Petti, G. Bertocchi, MG. Álvarez
172 17
Actualización Estudio Clínico STOP-CHAGAS (Study of Oral Posaconazole in the Treatment of Asymptomatic ChronicChagasDisease) Carlos A. Morillo
172 21
Evaluación de Posaconazol como nuevo agente contra la enfermedad de Chagas I. Molina, J. Gómez, F. Salvador, B. Treviño, N. Serré, E. Sulleiro, D. Pou, S. Roure, L. Valerio, A. Pahissa
172 22
Justificación y diseño de un estudio de fase II de prueba de concepto del E1224, un nuevo fármaco candidato para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de chagas crónica F. Torrico, I. Ribeiro, C. Alonso-Vega, F. Alves, MJ. Pinazo, L. Ortiz, J. Gascón
Ponencias
Comunicaciones Orales
172 25
Ponencias
172 30
172 35
172 40
172 44
“TRAENA" TRAtamiento EN pacientes Adultos. Una evaluación preliminar de un ensayo clínico aleatorizado con Benznidazolen la enfermedad de Chagas crónica A. Riarte, E. Velázquez, N. Prado, AG. Schijman, JC. Ramírez, AM. De Rissio, Y. Hernández, M. Esteva, C. Luna, A. Sinagra, AM. Ruiz Actualización Estudio Clínico BENEFIT (The BENznidazole Evaluation For Interrupting Trypanosomiasis) CA. Morillo Estudios farmacológicos de Benznidazol y Nifurtimox en niños y mujeres lactantes con enfermedad de Chagas J. Altcheh, G. Moscatelli, S. Moroni, G. Mastrantonio, E. Marson, F. García Bournissen Population Pharmacokinetics of Benznidazole in Children and Adults with Chagas' Disease J. Altcheh, I. Ribeiro, F. Alves, F. Garcia-Bournissen, M. Caruso, C. Monla, O. Ledesma Patiño, MJ. Pinazo, C. Alonso-Vega, J. Gascón, F. Torrico
172 45
El futuro: ¿Combinación de fármacos para el tratamiento antiparasitario del Chagas? S. Sosa-Estani, CG. Malbrán
172 50
Experiencias de diagnóstico temprano y tratamiento oportuno en zonas no endémicas de Argentina S. Tarragona, A. Pereiro, M. Chopita
Comunicaciones Orales
172 54
Ponencias
172 57
Red de Distribución y Disponibilidad del Benznidazol para el Chagas crónico en Bolivia. Un retroceso peligroso en el Chagas M. Enriquez
172 60
Availability of benznidazol pediatric dosage form I. Ribeiro, G. Costa Chaves
Comunicaciones póster
172 61
ESMON PUBLICIDAD, S.A. Balmes 209, 3º 2ª. 08006 Barcelona. Tel: +34 93 2159034 / Fax: +34 93 4874064 ISBN: 978-84-939920-1-9
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PROGRAMA VIII Taller sobre la enfermedad de Chagas importada Avances en el tratamiento antiparasitario
5 de marzo
PROGRAMA
Recepción y entrega de documentación
8:45
Inauguración Antoni Plasència, Centro de Investigación en Salud Internacional de Barcelona (CRESIB)
9:00
Nuevas evidencias de efectividad del tratamiento antiparasitario en la Enfermedad de Chagas crónica. Rodolfo Viotti. Hospital Eva Peron, Buenos Aires (Argentina)
9:30
Actualización de los estudios clínicos con posaconazol y ravuconazol. Carlos Morillo. McMaster University, Ontario (Canadá) Israel Molina. Hospital de la Vall d'Hebron, Barcelona (España) Faustino Torrico. Universidad Mayor de San Simon, Cochabamaba (Bolivia)
10:30
Comunicaciones orales
11:00
Coffee Break
11:30
Actualización de los estudios con benznidazol: BENEFIT y TRAENA. Adelina Riarte. Instituto Nacional de Parasitología “Dr. M. Fatala Chabén”. Buenos Aires (Argentina) Carlos Morillo, McMaster University. Ontario (Canadá)
12:30
Estudios de farmacocinética poblacional del benznidazol en niños y adultos. Jaime Altcheh. Hospital de niños R. Gutiérrez, Buenos Aires (Argentina)
13:30
Almuerzo
14:30
El futuro: ¿Combinación de fármacos para el tratamiento antiparasitario del Chagas? Sergio Sosa-Estani. Centro de Documentación e Información Educativa (CENDIE), Buenos Aires (Argentina)
15:00
Experiencias de diagnóstico temprano y tratamiento oportuno en zonas no endémicas de Argentina. Sónia Tarragona. Fundación Mundo Sano, Buenos Aires (Argentina)
15:15
Comunicaciones orales
15:30
Retos en la disponibilidad de los medicamentos antiparasitarios para el Chagas. - Red de Distribución del benznidazol para el Chagas crónico en Bolivia. Max Enriquez. Ministerio de Salud, Plan Nacional contra el Chagas, Cochabamba, (Bolivia) - Disponibilidad del Benznidazol pediátrico. Isabela Ribeiro. Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi), Rio de Janeiro (Brasil)
16:30
Clausura Pere Albajar, Organización Mundial de la Salud (OMS), Ginebra (Suiza) Felipe Guhl, Universidad de los Andes, (Colombia)
Comité organizador
Comité científico
Edelweiss Aldasoro
Pere Albajar
Núria Casamitjana
Maria Jesús Pinazo
Montserrat Gállego
Montserrat Portús
Joaquim Gascon
Isabela Ribeiro
Jordi Gómez i Prat
Sergio Sosa-Estani
Elizabeth Posada
Faustino Torrico
Carme Roca
Rodolfo Viotti
Secretaría: 4
Isabela Ribeiro. Drugs for Neglected Disease initiative (DNDi). Rio de Janeiro (Brasil)
8:15
Ivette Fernández, Marcela Yñesta
Organizado por:
PROGRAMA
Entidades colaboradoras y financiadoras:
This work has been supported by the EC within the 7th Framework Program under grant agreement no. FP7-GA-261495 Este taller ha contado con la colaboración de la U.E. dentro del 7 º Programa Marco en el acuerdo de subvención. FP7-GA-261495
Actividad acreditada por el Consejo Catalán de Formación Médica Continuada “Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud” con 1 crédito Actividad con reconocimiento de interés sanitario
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Presentación VIII Taller sobre la enfermedad de Chagas importada PRESENTACIÓN
Joaquim Gascón Brustenga Jefe sección Medicina Tropical Centro de Investigación en Salud Internacional de Barcelona (CRESIB)
La enfermedad de Chagas, provocada por el protozoo T. Cruzi es endémica en los países de Centro y Sudamérica. A pesar de los programas de control vectorial que se llevan a cabo y a otras medidas de control en bancos de sangre y en maternidades, se estima que actualmente hay alrededor de 8 millones de persones infectadas. La enfermedad de Chagas se ha relacionado tradicionalmente con la vida rural y la pobreza. Sin embargo, las actuales corrientes migratorias del campo a la ciudad han incrementado la prevalencia de la enfermedad en zonas urbanas. Este hecho también afecta a países receptores de inmigración. Se estima que en España viven entre 50.000 y 68.000 personas infectadas por el T. cruzi. Uno de los retos de nuestro sistema de salud es la atención de las personas afectadas y su tratamiento. El tratamiento antiparasitario específico es un tema de debate, ya que los fármacos disponibles provocan efectos adversos en un número elevado de pacientes y la eficacia antiparasitaria en los pacientes crónicos es un tema controvertido. La hipótesis de la autoinmunidad como mecanismo básico de la enfermedad de Chagas y la falta de marcadores tempranos de curación, son dos de las causas de la controversia en el tratamiento específico de la enfermedad de Chagas, que han frenado la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos que mejoraran las prestaciones de los actuales. Sin embargo, los avances científicos de los últimos quince años permiten abordar un cambio de paradigma. La edición del Taller del 2012 se centra en revisar, profundizar y actualizar el tema del tratamiento antiparasitario y sus bases científicas; dar a conocer los avances en esta materia en los últimos años y visualizar el futuro del tratamiento en esta enfermedad olvidada.
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El primer informe de la OMS sobre enfermedades tropicales desatendidas evidencia Sonia Tarragona1,
el significativo avance que se está obteniendo en este campo en las últimas décadas.
Juan José de los Santos2
En el caso concreto de la enfermedad de Chagas la cifra estimada del número de
Directora General de la Fundación Mundo Sano
1
Coordinador de la Fundación Mundo Sano España 2
afectados ha caído de los 20 millones en 1981 a los 10 millones en 20091. Sin entrar a profundizar en lo certero de estos datos, la realidad indica que el trabajo que se ha
PRESENTACIÓN
El desarrollo de capacidades locales en el tratamiento de la enfermedad de Chagas
venido realizando a niveles nacionales e internacionales en la prevención y el control tanto del parásito como del vector del Chagas, está dando sus frutos. Cuando todo el mundo pensaba que para continuar con esta positiva tendencia, a partir de ahora los esfuerzos deberían centrarse principalmente en mantener el compromiso político con los planes que se están implementando, un comunicado de
Médicos Sin Fronteras con fecha de 5 de octubre de 2011 nos devolvía una vez más a la realidad de una de las enfermedades más olvidadas entre el grupo de las olvidadas: se había producido una “rotura de stock” del benznidazol, el medicamento más ampliamente usado contra la enfermedad, y el único disponible junto con el nifurtimox, mucho menos usado. Actualmente, excepto casos muy particulares, no es posible ofrecer tratamiento a los afectados. Este triste acontecimiento devuelve el protagonismo al tratamiento antiparasitario básico para tratar el Chagas, diferenciándolo de las iniciativas para desarrollar nuevos medicamentos. ¿Qué sentido tienen el compromiso político, la prevención, los métodos diagnósticos y el control, si cuando aparece un caso positivo, no se puede tratar? El sistema entero pierde credibilidad. Desde Brasil, el laboratorio federal LAFEPE responsable de la producción del benznidazol a nivel mundial, llegan noticias esperanzadoras. A final de 2011 fue registrada la formulación pediátrica del benznidazol desarrollada por la Drugs for Neglected
Disease Initiative y desde Argentina, el Laboratorio Elea una empresa farmacéutica de desarrollo local de medicamentos, por iniciativa y solicitud de Mundo Sano y con el apoyo de las autoridades sanitarias nacionales, anuncia que desde este mes de marzo estará disponible una nueva formulación de benznidazol inicialmente para su uso en Argentina, a nivel del Programa Nacional Chagas, e incluso con capacidad para ser dispensado en las farmacias a precio de coste. Este hecho confirma los datos del informe de la OMS2, realizado conjuntamente con la UE, que evidencia el creciente desarrollo de capacidades locales en la producción de fármacos. Sin embargo, lo más relevante es que este desarrollo se realice con el principal objetivo de dar respuesta a las necesidades sanitarias que no están siendo cubiertas especialmente para aquellas poblaciones más afectadas por las enfermedades desatendidas.
7
Para Mundo Sano, ésta es la más cabal manifestación de que es posible, trabajando articuladamente con otras organizaciones, empresas y con las autoridades sanitarias, conseguir resultados exitosos y hacer finalmente que el acceso a la salud sea efectivamente una realidad.
PRESENTACIÓN 8
WHO, 2010 – Working to overcome the global impact of
1
NTDs: first WHO report on NTDs, WHO. WHO, 2011 - Trends in local production of medicines and
2
related technology transfer, WHO.
Rafael Vilasanjuan
De todos los retos a los que la enfermedad de Chagas ha venido haciendo frente, el olvido -en muchos casos negligencia-, ha sido el principal obstáculo. Como con-
Instituto de Salud Global de
secuencia del olvido millones de personas con recursos muy escasos, víctimas de la
Barcelona (ISGLOBAL)
enfermedad, han tenido que asumir como fatalidad natural la ausencia de interés polí-
PRESENTACIÓN
Un año para salir del olvido
tico y económico hacia una enfermedad que es también un problema de salud pública de primer orden. La lucha por sacar a la luz el sufrimiento de millones de personas y conseguir avances sustanciales está siendo titánica, pero tal vez, después de tanto tiempo empecemos a intuir un punto de inflexión. El tránsito de personas en un mundo que ya no tiene barreras y la idea de que no puede haber realidades tan distantes en un solo mundo globalizado han traído al centro de la agenda la respuesta a los grandes retos de salud mundial. Hemos vivido en este sentido una década de avances incomparables. Los Objetivos de Desarrollo del Milenio, una carrera que a veces se nos plantea desesperanzadora, han actuado como catalizadores para enfermedades como el SIDA, la Malaria o la Tuberculosis. Es probable que no se consigan buena parte de los resultados que una vez más la comunidad internacional había comprometido, pero en todo caso, los últimos diez años han conocido un crecimiento exponencial de los recursos destinados a la promoción de la salud. El esfuerzo combinado de gobiernos, organismos internacionales, ONGs y fundaciones filantrópicas permitieron superar en 2010 los 25.000 millones de dólares en ayudas, el triple que solo diez años antes. Este incremento ha promovido la proliferación de iniciativas e instituciones dedicadas a la salud y ha estimulado la generación de nuevos mecanismos innovadores de financiación. A pesar de todos los avances, es cierto que buena parte de las enfermedades que afectan a las poblaciones más pobres apenas han logrado aflorar nuevos diagnósticos o tratamientos, siguiendo en el saco de lo que denominamos Enfermedades Tropicales Olvidadas. Entre ellas, el Chagas tal vez sea una de las principales. Todos los participantes en esta cita anual que realizamos en Barcelona conocemos bien lo obstinada que es la realidad cuando hablamos de esta enfermedad: la fragmentación de los recursos y la respuesta, el silencio sobre las personas afectadas, el desconocimiento o el anonimato de las víctimas, son las principales consecuencias de este olvido. El escenario no obstante está cambiando. Nunca como ahora la enfermedad había generado tanta atención mundial. Por un lado, el Chagas ha pasado a formar parte de la agenda cotidiana de salud pública en países que como EE.UU, Suiza o España
9
PRESENTACIÓN 10
hace sólo una década contemplaban las consecuencias desde
último, promovida por la Fundación Bill y Melinda Gates, inicia-
la distancia, con la lógica de una preocupación remota. La glo-
mos el 2012 con el anuncio de una nueva alianza global para
balización ha permitido además que economías emergentes
erradicar diez enfermedades tropicales olvidadas, entre ellas
donde la enfermedad ha estado siempre presente, como Brasil
el Chagas. Se abre una década nueva de expectativas y este
o Argentina, se impliquen con mayor esfuerzo en la búsqueda
año va a ser crucial, tal vez la barrera de silencio y olvido puede
de nuevas soluciones y la producción de medicamentos. Por
empezar a romperse.
PONENCIAS
Nuevas evidencias de efectividad del tratamiento antiparasitario en la enfermedad de Chagas crónica
R. Viotti, C. Vigliano, B. Lococo, M. Petti, G. Bertocchi, MG. Álvarez
Servicio de Cardiología. Hospital Eva Perón. Buenos Aires, Argentina Correspondencia: E-mail: rviotti@arnet.com.ar
Resumen Un conjunto de hallazgos científicos han llevado a reconsiderar el tratamiento parasiticida, aunque persiste una resistencia para la indicación del tratamiento en la fase crónica. Esa “resistencia” se apoya en dos argumentos: la falta de estudios de evidencia clase I y los efectos adversos de las drogas disponibles. La suma de “evidencias” de estudios de investigación no aleatorizados es relegada en la práctica médica, estableciendo límites en base a estudios aleatorizados (tratamiento hasta los 14 años), que desafían a las deducciones de la lógica científica. Esta postura ha llevado a una actitud pasiva en jóvenes mayores de 14 años, quienes son el blanco principal para la prevención secundaria de la cardiopatía y para la prevención primaria del Chagas congénito. Se presentan resultados sobre los criterios clásicos de “cura” y sobre el impacto del tratamiento más allá de la curación. Se exhibe una numerosa muestra de pacientes que alcanzaron criterios de cura, con sus características clínicas y evolución, y se muestra la evolución de pacientes que suspendieron el tratamiento etiológico con benznidazol, debido a efectos adversos. Existe la necesidad de eliminar o reducir el número de parásitos en la enfermedad de Chagas crónica, y aunque la cura debe ser el logro máximo a alcanzar, otros objetivos como el impacto del tratamiento son igualmente importantes desde el punto de vista clínico y deberían ser incluidos como concepto de eficacia del tratamiento antiparasitario. Palabras clave: Chagas. Tratamiento. Curación. Impacto.
Summary A set of scientific findings led to reconsider the anti-parasitic treatment, although there remains a resistance to treatment indication in chronic phase. This “resistance” is based on two arguments: the lack of class I evidence studies and adverse effects of available drugs. The sum of “evidence” of non-randomized studies is relegated in medical practice, setting limits based on randomized studies (treatment up to 14 years), which challenge the deductions of scientific logic. This position has led to passivity in
11
young people over 14, who are the main target for secondary
en la evidencia5, incluso estableciendo límites en base a estudios
prevention of heart disease and primary prevention of congenital
aleatorizados (tratamiento hasta los 14 años), que desafían a las
Chagas disease.
más simples deducciones de la lógica científica. Esta postura ha
We present results on the classical criteria of “cure” and
llevado a una actitud pasiva respecto al tratamiento de jóvenes
the impact of treatment beyond of cure. A large sample of
mayores de 14 años, quienes son el blanco principal para la
patients who achieved cure criteria, with clinical characteristics
prevención secundaria de la cardiopatía y para la prevención
and evolution, and the evolution of patients who discontinued
primaria del Chagas congénito.
treatment with benznidazole etiologic, due to adverse effects, are showing in this report.
Hacia el final de 1993 y comienzo de 1994 dos estudios publicados casi simultáneamente, en forma casual, impulsaron un
There is a need to eliminate or reduce the number of parasi-
cambio de la concepción de la enfermedad de Chagas crónica: el
tes in chronic Chagas disease, and although the cure must be the
primero de ellos fue el hallazgo de ADN de T. cruzi en miocardio
maximum objective to achieve, other goals such as the impact
de pacientes con Chagas crónico y miocarditis6; el segundo un
of treatment are equally important from a clinical point of view
estudio clínico no randomizado que señalaba la mejor evolución
and should be included into the concept of treatment efficacy. Key words: Chagas. Treatment. Cure. Impact.
clínica y serológica de los individuos tratados con benznidazol7. Desde entonces, se sumaron una serie de evidencias científicas y recomendaciones de expertos a favor del tratamiento etiológico,
PONENCIAS
Introducción El tratamiento antiparasitario de la enfermedad de Chagas, causada por el Trypanosoma cruzi (T. cruzi), es aceptado para los casos agudos y niños con la forma crónica de hasta 14 años1. Las guías de expertos de diferentes países recomiendan ofrecer el tratamiento etiológico a adultos con enfermedad de Chagas de hasta 50 años2,3, informando sobre los beneficios y efectos adversos potenciales de las drogas utilizadas. Afortunadamente, y debido a los efectos de prevención primaria, los casos nuevos se encuentran en descenso en todos los países con la endemia, aunque se estima que 8 millones de individuos adultos infectados con T. cruzi varias décadas atrás, son quienes pueden desarrollar alguna de las manifestaciones de compromiso orgánico, morbilidad y mortalidad, predominantemente por cardiopatía. La hipótesis de la autoinmunidad como principal mecanismo en la patogénesis de la enfermedad de Chagas crónica, imperante en los años 80 y 90, tuvo un impacto negativo sobre el desarrollo de un tratamiento más efectivo y seguro contra la infección por T. cruzi. Se tornó relevante establecer si las anormalidades de la respuesta inmune son primarias o sólo un factor secundario agravante, en la progresión hacia la miocardiopatía. Las últimas hipótesis sobre la patogenia involucran al agente etiológico de la enfermedad como disparador y sostén de la reacción de “autoinmunidad”, que podría ser evitada si se previene o se controla la infección4.
Evidencias a favor del tratamiento etiológico
– La hipótesis actualmente más aceptada sobre la patogenia de la miocarditis chagásica crónica sugiere que existe una respuesta inmune anormal relacionada a la presencia del parásito en sangre y en los tejidos afectados8-10. – Numerosos estudios realizados en modelos animales mostraron la efectividad del tratamiento parasiticida tanto en la fase aguda como crónica de la enfermedad11-13. Así mismo, otros estudios experimentales señalan un fuerte impacto del tratamiento sobre distintos parámetros inmunológicos, hallazgos compatibles con la eliminación o reducción de la carga parasitaria14,15. – Un grupo de observaciones clínicas, que no requieren de una demostración ulterior, enfatizan la importancia del
T. cruzi en la fase crónica y la necesidad del tratamiento antiparasitario. Entre ellas se encuentran el Chagas congénito16,17, la enfermedad adquirida por vía transfusional18,19, o trasplantes de órganos20,21, y la reactivación de la tripanosomiasis en los casos de inmunosupresión de diferentes etiologías22,23. La reactivación en pacientes con enfermedad de Chagas receptores de un trasplante es bastante frecuente; muy alta en los trasplantes cardíacos (23 a 90%) y menor, aunque significativa en los trasplantes renales (15-35%)24,25. El tratamiento de la reactivación en estos casos es en general satisfactorio con benznidazol 5 mg/kg/día durante 30 a 60 días. La Figura 1 muestra la anatomía patológica de 3 casos de reactivación de la enfermedad pre y postratamiento con benznidazol. – Dos estudios randomizados señalaron la efectividad del
Un conjunto de hallazgos científicos de los últimos 20 años
tratamiento con benznidazol en niños de hasta 14 años26,27.
ha llevado a reevaluar el papel del parásito5 y, como consecuen-
Un estudio clínico previo a ellos y varios estudios no ran-
cia, a reconsiderar el tratamiento parasiticida, aunque persiste
domizados posteriores mostraron la evolución clínica y
una resistencia o controversia para la indicación del tratamiento
serológica favorable de los pacientes crónicos tratados con
etiológico en la fase crónica de la enfermedad. Esa “resistencia”
benznidazol respecto a los no tratados7,28-31. En la Tabla 1
que en la práctica médica lleva a una conducta pasiva frente
se resumen los hallazgos de 4 publicaciones de Argentina
a la enfermedad crónica, se apoya en dos argumentos: la falta
sobre el tratamiento antiparasitario en pacientes crónicos32.
de estudios de evidencia clase I y los efectos adversos de las
– Por último, las guías de expertos de países con y sin la
drogas disponibles. La suma de “evidencias” de estudios de investigación no aleatorizados es habitualmente relegada por la medicina basada
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que se detallan a continuación:
endemia sostienen que el tratamiento antiparasitario debería ser ofrecido a todo individuo adulto portador de enfermedad de Chagas menor de 50 años1-3.
PONENCIAS A, B, C y D. Secuencia de biopsias endomiocárdicas del septum interventricular derecho (BEM) de un paciente de 42 años, trasplantado cardiaco, con miocarditis chagásica por reactivación, que fue tratado con benznidazol 5 mg/Kg/día durante 60 días. A. Miocarditis chagásica en actividad. En la BEM de los 395 días post trasplante (dpt) se observan nidos de amastigotes dentro de cardiomiocitos (flechas y recuadro). B. Miocarditis chagásica en resolución. BEM a los 417 dpt, sin nidos de amastigotes, durante el tratamiento con benznidazol. C. Miocardio con focos de tejido fibroso de tipo reparativo e infiltrado mononuclear disperso. BEM de los 473 dpt, al finalizar el tratamiento con benznidazol. D. Miocardio con tejido fibroso denso de tipo secuelar, en BEM de los 503 dpt. Tinción de Hematoxilina-eosina (HE), con una magnificación original X400. Recuadro: HE X1000. E y F. Paciente con enfermedad de Chagas crónica de 61 años, que presenta reactivación clínica con Strout positivo a los 92 dpt cardiaco y cuya BEM muestra miocarditis con infiltrado a predominio linfocitario, adyacente a nidos de amastigotes (flechas) en el interior de dos cardiomiocitos (E, Giemsa, X1000). En el recuadro se observan los minicírculos del T. cruzi. F.Miocarditis en resolución. BEM de los 113 dpt, sin nidos de amastigotes, durante el tratamiento con benznidazol. (HE, X400). G y H. Paciente con enfermedad de Chagas crónica de 51 años, que a los 62 dpt renal presenta lesiones nodulares, dolorosas, eritematosas, en muslo, diagnosticadas como chagoma de reactivación. G. La biopsia cutánea muestra infiltrado inflamatorio de neutrófilos, linfocitos e histiocitos y numerosos nidos de amastigotes (flechas) en unión dermoepidérmica y dermis. (HE, X400; recuadro: HE, X1000). H. Biopsia cutánea tomada del mismo sitio, a los 122 dpt, al finalizar los 60 días de tratamiento con benznidazol. Se observa calcificación distrófica en dermis papilar y reticular. No se reconoce actividad inflamatoria aguda ni presencia de nidos de amastigotes. (HE, X400).
Figura 1. Reactivación de la enfermedad de Chagas crónica postrasplante y efecto del tratamiento con benznidazol en 3 casos representativos
13
Tabla 1. Resultados de estudios no randomizados con benznidazol para pacientes con enfermedad de Chagas crónica realizados en Argentina
Autores Viotti et al. (1994)9 Gallerano et al. (2000) Viotti et al. (2006)
29
31
Fabbro et al. (2007)28 Total
Tratados (T) N
No tratados (NT) N
Cambios ECG T vs. NT
Progresión de la cardiopatia T vs. NT
Reducción del riesgo de progresión %
131
70
0/4
2/17
88
535
668
14/34
6/18
66
283
283
5/16
4/14
71
54
57
4/16
-
-
1.003
1.078
6/17
4/16
75
positivo en adultos con enfermedad de Chagas crónica; con negativización del 100% del PCR inmediatamente después del
PONENCIAS
tratamiento con benznidazol, y persistencia del 90% de los PCR negativos al año de recibido el tratamiento. El alto porcentaje de PCR positivo hallado en la infección crónica constituiría un elemento diagnóstico de peso para decidir el tratamiento etiológico. Sin embargo, el significado del monitoreo del tratamiento con PCR debe ser tomado con precaución ya que no establece un criterio de cura, aunque es una herramienta que pone de manifiesto el impacto del tratamiento y la reducción de la carga parasitaria. Otros marcadores de eficacia terapéutica son los cambios producidos por el benznidazol sobre distintos parámetros inmunológicos. Entre ellos la reducción del número de células productoras de interferón específicas anti-T cruzi34,35, y la disminución de títulos con la técnica de Multiplex (una serología no convencional)36, que muestran el impacto del tratamiento en un 70% de los pacientes. En un reciente estudio37, evaluamos el impacto del benznidazol en pacientes crónicos (53 tratados y 89 no tratados) sobre las pruebas serológicas convencionales seriadas, realizadas en forma anual durante una mediana de 3 años. Las diferencias estadísticas fueron marcadas entre tratados y no tratados, Figura 2. Porcentajes de disminución de títulos y conversión seronegativa en pacientes con enfermedad de Chagas crónica con y sin tratamiento37
tanto para la disminución de títulos serológicos como para la negativización de pruebas serológicas. La suma de reducciones de títulos y negativización de 2 y 3 pruebas serológicas postratamiento alcanzó al 45% de los pacientes, remarcando
Otro concepto importante es la mayor efectividad del tratamiento etiológico cuanto más tempranamente se indique, ya que las posibilidades de negativización completa de la serología son mayores en las personas con un tiempo de evolución menor de la infección. Estos hallazgos señalan la complejidad de la interacción entre huésped y parásito, que desde el punto de vista inmunológico puede presentar cambios a lo largo del tiempo de infección crónica persistente.
el concepto de impacto del tratamiento con benznidazol 5 mg/ Kg/día durante 30 días (Figura 2). Estos resultados muestran una muy buena correlación con los hallazgos del Multiplex, una serología no convencional con alta especificidad para T cruzi, con la ventaja potencial de ser utilizado como técnica única de monitoreo serológico postratamiento.
Curación versus impacto del tratamiento Es conveniente reflexionar acerca de los criterios de efec-
Otras evidencias
14
tividad del tratamiento anti-T cruzi y la comparación con la eficacia terapéutica en otras enfermedades crónicas, de varias
Un estudio de seguimiento con la técnica de PCR cualitativa
décadas de evolución. En muchas de ellas, la tasa de curación
pre y postratamiento con benznidazol, realizado en un país sin
es baja o no se alcanza la cura. Aunque el máximo objetivo es
la endemia33, mostró dos hallazgos principales: 68% de PCR
la eliminación del parásito, probablemente ninguna droga, en el
Figura 3. Evolución serológica y curva de Kaplan-Meier para cura parasitológica de pacientes que recibieron tratamiento incompleto con benznidazol
presente o en el futuro, alcance el 100% de efectividad desea-
tiempo menor de residencia en área endémica (p < 0.002) y un
do. Sin embargo, otros objetivos terapéuticos son igualmente
número de años de estudio mayor (p< 0.01)39.
PONENCIAS
1 (-): % de negativización de 1 prueba; 2 (-): % de negativización de 2 pruebas; 3 (-): % de negativización de 3 pruebas; 2 + 3 (-): % de negativización de 2 + 3 pruebas.
importantes además del criterio de cura38, como la estabilidad clínica, la disminución de la carga parasitaria, los cambios de la serología convencional y no convencional, y el status inmunitario favorable para que el tratamiento sea efectivo. Estas herra-
Pacientes que recibieron tratamiento incompleto
mientas pueden agruparse como un concepto de “impacto del
Aproximadamente el 20% de los adultos tratados con benz-
tratamiento”, que nos permite una evaluación de la eficacia de
nidazol suspenden sin completar el esquema de administración
diferentes drogas antiparasitarias, más allá del criterio estricto
debido a dermatitis probablemente desencadenada por hiper-
de cura parasitológica.
sensibilidad retardada. En promedio, dicha suspensión ocurre alrededor del día décimo desde el inicio del tratamiento, por lo
Pacientes crónicos con criterios de curación Aún se debate sobre la posibilidad de alcanzar la negativización completa de la serología con el tratamiento antiparasitario de pacientes adultos crónicos. En nuestro centro, hemos confirmado la negativización de 2 y 3 pruebas serológicas previamente reactivas en 107 pacientes crónicos con 14 años de seguimiento serológico promedio (comunicación personal). De ellos, el 77% recibieron tratamiento etiológico previo, y el 23% restante son casos de cura parasitológica espontánea. El análisis multivariado permitió identificar que los pacientes con criterio de cura parasitológica fueron más jóvenes al ingreso del seguimiento (p<0.01), presentaron menos cambios electrocardiográficos durante la
cual se considera no satisfactorio desde el punto de vista clínico. Sin embargo, la observación de casos con tratamientos incompletos que durante el seguimiento mostraron la seroconversión de 2 y 3 pruebas nos impulsó a evaluar la eficacia de benznidazol en esta situación. Sorprendentemente, el 20% de los pacientes adultos que recibieron tratamiento incompleto con benznidazol (16/81) durante una mediana de 10 días reunieron el criterio de curación ampliado (negativización de 2 y 3 pruebas serológicas previamente reactivas)37. La Figura 3 muestra la evolución de la serología de pacientes que no pudieron completar el tratamiento etiológico (comunicación personal).
Conclusiones
evolución (p<0.007), evidenciaron una menor tasa de progresión
Existe la necesidad de eliminar o reducir el número de
de la cardiopatía (p< 0.02) y recibieron con mayor frecuencia el
parásitos en la enfermedad de Chagas crónica. La cura debe
tratamiento antiparasitario (p< 0.03). Respecto a las variables
ser el logro máximo a alcanzar, aunque otros objetivos como el
que expresan el perfil socioeconómico, se pudo determinar que
impacto del tratamiento sobre varias herramientas de monitoreo
los pacientes con criterio de cura parasitológica tuvieron un
son igualmente importantes desde el punto de vista clínico y de-
15
berían ser incluidos como concepto de eficacia del tratamiento antiparasitario.
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PONENCIAS 16
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Actualización Estudio Clínico STOPCHAGAS (Study of Oral Posaconazole in the Treatment of Asymptomatic ChronicChagasDisease)
PONENCIAS
Nuevas evidencias de efectividad del tratamiento antiparasitario en la enfermedad de Chagas crónica
Carlos A. Morillo, MD, FRCPC, FACC, FHRS,FESC Professor Department of Medicine, Cardiology Division. McMaster University, Hamilton Health Sciences. Population Health Research Institute. Correspondencia: Carlos A. Morillo, MD, FRCPC, FACC, FHRS, FESC. Department of Medicine, CardiologyDivision. McMasterUniversity, Hamilton HealthSciences. PopulationHealthResearchInstitute. David Braley CVSRI, Room C3-120. 237 Barton St. East. Hamilton, ON, Canada L8L 2X2. E-mail: morillo@hhsc.ca, morillc@mcmaster.ca
Resumen STOP-CHAGAS (Study of Oral Posaconazole in the Treatment of Asymptomatic Chronic Chagas Disease) es un estudio de Fase II, randomizado, placebo-controlado, ciego para POS (posaconazol) que compara el POS con BNZ (benznidazol) administrado de forma abierta a dosis de 400 mgr/día durante 60 días. Se randomizarán 140 pacientes en 4 grupos: Grupo 1: POS 400 mg/12h (n=40); Grupo 2: POS PO placebo 400 mgr/12h (n=40); Grupo 3: POS PO 400 mg/12h + BNZ PO 200 mg/12h (n=40); Grupo 4: POS PO placebo 400 mg/12h + BNZ PO 200 mg/12h (n=40). El criterio primario de eficacia es la proporción de pacientes con al menos dos PCR negativas consecutivas, durante el seguimiento post-tratamiento (300 días de seguimiento post-tratamiento). El estudio se hace en Argentina, Colombia, México y Venezuela. El reclutamiento se inició en Noviembre de 2011 y se esperan resultados en 2013. Palabras clave: Benznidazol. Enfermedad de Chagas. Tratamiento etiológico. Posaconzol.
Summary STOP-CHAGAS (Study of Oral Posaconazole in the Treatment of Asymptomatic Chronic Chagas Disease) is a phase II randomized, placebo controlled blinded dose searching study comparing posaconazole (POS) as monotherapy versus benznidazole (BNZ) administered in an open-label fashion at a dose of 400mg day for 60 days. One hundred and forty patients will be randomized into four groups: Group 1: POS 400 mg
17
(10 mL) BID (n=40); Group 2: POS PO placebo 10 mL BID (n=40);
de enfermedad de Chagas crónica, POS ha demostrado un tasa
Group 3: POS PO 400 mg (10 mL) BID and BNZ PO 200 mg BID
de cura parasitaria del 60% al 75%, determinada mediante la de-
(n=40); Group 4: POS PO placebo 10 mL BID and BNZ PO 200
mostración de ausencia de parásitos después del tratamiento10.
mg BID (n=40). Primary Outcome is the proportion of patients
Una publicación reciente ha documentado un tratamiento exitoso
with at least 2 consecutive negative PCR samples during follow-
con POS en una mujer con enfermedad de Chagas crónica que
up that will be for a maximum of 300 after finalizing the 60 day
se encontraba recibiendo tratamiento inmunosupresivo para el
treatment period. The study is being conducted in Argentina,
manejo de lupus eritematoso11. Estudios de terapia combinada
Colombia, Mexico and Venezuela. Recruitment has started and
con BNZ y ketoconazol en un modelo murino de infección aguda
the results are expected to be available in 2013. Key words: Benznidazole. Chagas Disease. Etiologic Treatment. Posaconazole.
por T. cruzi demostró una respuesta significativamente superior de la terapia combinada comparada con la monoterapia con BNZ, sugiriendo una posible sinergia12. La información revisada sugiere que la terapia combinada potencialmente puede ser
Introducción La enfermedad de Chagas es una enfermedad olvidada
útil particularmente en pacientes con enfermedad de Chagas crónica teniendo en cuenta que el BNZ y otros azoles tienen una eficacia limitada en esta fase13,14.
que se asocia con el nivel socio-cultural. Se calcula que entre 8
PONENCIAS
a 10 millones de personas se encuentran crónicamente infectados de los cuales aproximadamente 20% a 30% desarrollarán cardiopatía chagásica. Se calcula que ocurren anualmente unas
Diseño Estudio STOP-CHAGAS
12.500 muertes1-3. La cardiomiopatía chagásica es la forma
STOP-CHAGAS es un estudio fase II, randomizado,
más común de cardiomiopatía no-isquémica a nivel global, y
placebo-controlado, POS ciego con BNZ administrado de forma
usualmente conduce a una pérdida en la productividad anual
abierta. Una dosis de POS administrada como monoterapia o en
que se estima económicamente en 18 billones de dólares. Los
combinacion con BNZ, en pacientes con infección crónica por
tratamientos actuales tienen eficacia limitada en adultos y en
T. cruzi en fase asintomática.
algunas regiones se ha reportado resistencia al tratamiento, por
Después de obtener consentimiento informado los pacien-
lo tanto se necesitan nuevos tratamientos más eficaces y con
tes entran en una fase de tamizaje por 30 días. Los pacientes
mejor perfil de seguridad mejor que el Benznidazole (BNZ) y el
elegibles serán randomizados durante la visita del día 1 a uno
Nifurtimox (NFX)4.
de los cuatro grupos de tratamiento (1:1:1:1) (Figura 1):
El BNZ y NFX son en la actualidad los únicos tratamientos
– Grupo1: POS 400 mg (10 mL)/12h (n=40) • Grupo 2: POS
disponibles para la infección por T. cruzi3. La alta tasa de efec-
PO placebo 400 mg/12h (n=40) • Grupo 3: POS PO 400
tos indeseables que lleva a la discontinuación temprana del
mg/12 h y BNZ PO 200 mg/12h (n=40) • Grupo 4: POS PO
tratamiento junto con la aparición de resistencia al BNZ han
placebo 400 mg/12h y BNZ PO 200 mg /12h (n=40).
generado el interés en nuevos tratamientos5. Las guías de tra-
Todos los pacientes recibirán 60 días de tratamiento y serán
tamiento actuales recomiendan tratamiento en todos los casos
seguidos durante 300 días después de finalizar el tratamiento y
de infección aguda en los cuales la eficacia excede el 80% eva-
se evaluará la respuesta terapéutica mediante PCR15.
luado mediante la ausencia de anticuerpos a IgG después del
Cinco mediciones de PCR cualitativa serán tomadas una
tratamiento6,7. El tratamiento etiológico también se recomienda
vez el tratamiento haya sido finalizado (días 90, 120, 150, 180, y
en pacientes hasta 18 años con infección crónica por T. cruzi,
360). Una respuesta exitosa será definida de acuerdo a los dos
donde la eficacia medida por la ausencia de anticuerpos a la IgG
criterios descritos a continuación:
es alrededor del 60%6,7. La eficacia del BNZ en el tratamiento de la fase asintomática de la enfermedad de Chagas varía en-
– PCR cualitativa negativa en el día 180, o día 150 en caso que la muestra del día 180 no este disponible y,
tre el 5% al 11% utilizando la PCR como medición de eficacia y
– PCR cualitativa negativa en al menos dos de las siguientes
respuesta al tratamiento8. La eliminación del parásito en la fase
muestras: ej., días 120 y 150, o días 90 y 120 si la muestra
asintomática es de interés desde el punto de vista de salud pública teniendo en cuenta que se podría modificar de forma substancial la evolución natural de la enfermedad. El Posaconazol (POS) es un triazol de amplio espectro
del día 180 no está disponible. Esta definición es un poco rigurosa y está basada en el hecho que se desconoce la validez del uso de PCR como biomarcador de eficacia terapéutica.
actualmente aprobado para el tratamiento de infecciones por hongos agresivas9. POS inhibe el ergosterol y tiene un perfil farmacocinético favorable con una vida media prolongada y buen volumen de distribución. POS está considerado como una bue-
Población:
na alternativa de tratamiento para erradicación del amastigote
Población elegible: Adultos >18 años y<50 años de edad
intracelular que es el que predomina en la fase crónica de la
con 2 pruebas serológicas diagnósticas confirmatorias de in-
enfermedad de Chagas9. La concentración inhibitoria mínima de
fección por T. cruzi.
POS que es eficaz para tratar los amastigotes de T. cruzi es de 0.3 nM, 1000-veces menor que la CIM de BNZ10. En modelos murinos
18
Criterios de inclusión
Los pacientes deben cumplir con TODOS los siguientes criterios listados a continuación:
PONENCIAS Figura 1. Trial Design Diagram
– Todos los pacientes deben estar en capacidad de proveer consentimiento informado por escrito. – Todos los pacientes deben ser > de 18años y < de 50 años de edad, de ambos géneros y cualquier etnia con un peso ≥60 kg, y que tengan la intención de adherirse al esquema de seguimiento y procedimientos del estudio. – Todos los pacientes deberán tener serología positiva para T. cruzi en al menos 2 de las 3 siguientes pruebas: inmunoflorescencia indirecta, hemaglutinación indirecta, o ELISA. – PCR positiva para T. cruzi. – Electrocardiograma de 12 derivaciones normal. – Ecocardiograma bi-dimensional normal. – Holter de 24 horas sin evidencia de taquicardia ventricular o arritmia ventricular maligna. – Pruebas de laboratorio hemograma y bioquímica sanguínea normales. – Mujeres con posibilidad de gestación deben estar utilizando algún método de contracepción. – Mujeres con posibilidad de estar embarazadas deben tener una prueba de beta-hCG negativa.
Criterios de exclusión: Los pacientes serán excluidos del estudio si cumple con cualquiera de los criterios listados: – Peso <60kg. – Mujeres que están lactando, embarazadas o que planifiquen un embarazo. – Inmunodeficiencias de cualquier tipo o personas con terapia inmunosupresora. – Historia de megacolon o megaesófago con trastornos en la deglución. – Tratamiento previo con BNZ o NFX. – Familiares de un paciente que ya participa en este estudio o que viven en la misma residencia. – Alergias conocidas o hipersensibilidad a los azoles. – Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 veces el límite superior normal en el momento del tamizaje. – Creatinina sérica >2,5 mg/dL o 200 micromoles en la visita de tamizaje. – Historia de alcoholismo.
19
Criterio primario de eficacia El desenlace primario de eficacia está relacionado con el objetivo primario del estudio. El desenlace primario de eficacia del estudio STOP-CHAGAS es la proporción de sujetos que demuestran una respuesta exitosa al tratamiento con POS comparada con placebo. Una respuesta exitosa se define como: (1) PCR cualitativa negativa en el Día 180, o Día 150 si la muestra del Día 180 no está disponible y (2) una PCR cualitativa negativa en por lo menos 2 de las muestras previas (ej., Días 120 y 150, o Días 90 y 120 si la muestra del Día 180 no está disponible).
– Comité Operativo: C Morillo (Chair), A Avezum (Co-Chair), S Yusuf, S Chrolavicious, S Crowley, S Sosa-Estani, H. – Comité Monitoreo Seguridad:R Diaz(Chair), H Acquatella, J Lazzari, R Robins. – Centros Coordinadores: Population Health Research Institute, McMaster Univesrity, HHSC, Hamilton, Canadá (C Morillo, S Yusuf, S Chrolavicious, S Crowley).
Investigadores principales por país: – Argentina: S Sosa-Estani, TA Orduna, FA Silva-Nieto, MP Bernachea, R Carrizo, R Manzur, CA Cuneo, G Perez-
Criterios de eficacia secundarios Los desenlaces secundarios son la proporción de pacientes que cumplen con los criterios de una respuesta exitosa como previamente definida para otras posibles comparaciones en este
PONENCIAS
estudio (ej., POS versus BNZ; BNZ versus placebo; y POS + BNZ versus POS, versus BNZ, and versus placebo) y la proporción de sujetos con PCR cualitativa negativa en cada una de las visitas de evaluación del estudio (días 30, 60, 90, 120, 150, 180, y 360).
Otros criterios de eficacia Resultados de la PCR cuantitativa en cada visita individual serán también evaluados y analizados.
Estado actual estudio STOP-CHAGAS STOP-CHAGAS es un estudio multicéntrico multinacional conducido en 4 países (Argentina, Colombia, México y Venezuela), y es coordinado por el Population Health Research Institute de McMaster University, en Hamilton, Canadá. El primer paciente fue incluido en Argentina en noviembre de 2011, el seguimiento finalizara en noviembre del 2012 y se espera tener los resultados en el primer trimestre del 2013. En la actualidad 11 pacientes han sido incluidos y la muestra total será 144 pacientes. En promedio, el 60,2% de los pacientes inicialmente testados tienen PCR positiva basal.
Conclusión El estudio STOP-CHAGAS es un estudio randomizado multicéntrico, de fase II, que explora la eficacia del POS comparado contra BNZ en pacientes en la llamada fase indeterminada de la enfermedad de Chagas sin evidencia de compromiso cardiomiopático. El estudio STOP-CHAGAS proporcionará información sobre la eficacia basada en la respuesta de la PCR al tratamiento, así como información sobre la sinergia entre el POS y BNZ en pacientes en fase indeterminada.
Estudio STOP-CHAGAS – Investigador Principal: Carlos A. Morillo. – Comité Ejecutivo: Chair: Carlos A. Morillo. – Comité Ejecutivo: S Sosa-Estani, A Avezum, S Yusuf, S Chrolavicious.
20
Pardos, J Beloscar, E Oshiro, MC Bangher, L Gomes, M. Leguizamo, MA Auteri, G Mazo, VI Volberg, M Mallagray – Colombia: F Rosas, S Navarrete, R Quiroz, JJ Rey, M Vacca.
STOP-CHAGAS es financiado por: Merck Sharp &Dohme
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Evaluación de Posaconazol como nuevo agente contra la enfermedad de Chagas
documentado curaciones de entre el 65-80% llegando prácticamente al 100% en los casos de transmisión congénita tratados durante los primeros años de vida. En los casos de infección crónica el grado de evidencia se reduce considerablemente,
I. Molina1, J. Gómez , F. Salvador , B. Treviño , N. Serré , 2
1
2
2
E. Sulleiro , D. Pou , S. Roure , L. Valerio , A. Pahissa 1 Servei Malalties Infeccioses Hospital Universitari Vall Hebron. 2 Unitat Medicina Tropical i Salut Internacional Drassanes. 3Unitat de Salut Internacional Metropolitana Nord 1
2
3
3
1
llegándose a conseguir unas tasas de curación entre el 15 y el 40%1. La escasez de estudios sobre el tratamiento de la enfermedad de Chagas en pacientes adultos en fase crónica es una de las grandes limitaciones existentes. Si a estas cifras de curación insuficientes se le añade la elevada tasa de efectos secundarios, que en aproximadamente un 20% de los casos obliga a suspender la medicación, se reduce considerablemente la tasa de éxito de estos medicamentos. La tendencia a tratar a los pacientes adultos con enferme-
Las opciones de tratamiento actualmente aprobadas contra
dad de Chagas en fase crónica se basa principalmente en la
la enfermedad de Chagas son el Benznidazol y el Nifurtimox. En
menor progresión clínica de la miocardiopatía que presentan los
la fase aguda se han documentado curaciones entre el 65-80%
pacientes tratados comparados con aquellos que no han reci-
llegando prácticamente al 100% en los casos de transmisión
bido tratamiento2. Los resultados que se obtengan del ensayo
congénita tratados durante los primeros años de vida. En los
clínico BENEFIT, el primer ensayo aleatorizado, doble ciego que
casos de infección crónica el grado de evidencia se reduce con-
compara benznidazol con placebo para el tratamiento de los
siderablemente, llegándose a conseguir unas tasas de curación
pacientes afectados con micardiopatía de leve a moderada que
de entre el 15 y el 40%. Si a esto se le añade una elevada tasa
está todavía en marcha, sin duda aportará evidencia suficiente
de efectos secundarios que obliga en casi un 20% de las oca-
sobre esta indicación3.
siones a suspender definitivamente el tratamiento, tenemos un
De todas maneras, este escenario tan desfavorable obliga a
escenario terapéutico pobre. Por lo tanto, teniendo en cuenta la
la búsqueda de nuevos agentes tripanocidas. Uno de los grupos
considerable toxicidad y la insuficiente respuesta terapéutica del
de medicamentos con un potencial más prometedor es el de
tratamiento actual con benznidazol, la eficacia clínica y serológi-
los inhibidores de la síntesis de ergosterol, fundamental para
ca de posaconazol como tratamiento tripanocida mostrada en el
la estabilidad de la membrana de los protozoos. El grupo del
modelo animal y la seguridad y buena tolerancia de posaconazol
Dr. Urbina, una vez evaluados tales medicamentos en el mo-
en el ser humano, nos pareció razonable evaluar este medica-
delo murino, tanto en fase aguda como en crónica, apuntó que
mento como un nuevo agente tripanocida en el ser humano.
posaconazol podría ser el inhibidor del ergosterol más potente
Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Tratamiento. Posaconazol.
Summary The currently approved treatment options for Chagas disease are benznidazole and nifurtimox. Concerning to the acute phase, has been documented a cure rate between 65-80% reaching almost 100% in congenital transmission cases during the first years of life. In case of chronic infection the degree of evidence is greatly reduced, achieving cure rates between 15 and 40%. If this is added a high rate of side effects that require almost 20% of cases the interruption of the treatment, we have a poor therapeutic setting. Therefore, taking into account the considerable toxicity and insufficient therapeutic response of current treatment with benznidazole, clinical and serological efficacy of posaconazole as a trypanocidal therapy in animal models and safety and good tolerance of posaconazole in humans, we seemed reasonable to evaluate this drug as a new trypanocidal agent in humans. Key words: Chagas’ disease. Treatment. Posaconazol.
PONENCIAS
Resumen
jamás testado contra el Trypanosoma cruzi4,5. Este medicamento ya ha sido aprobado por las agencias reguladoras del medicamento tanto europeas como americanas como antifúngico, y por tanto ya existen estudios de seguridad en humanos, así como una amplia experiencia clínica. Los únicos inconvenientes son su posible toxicidad sobre el tejido de conducción cardíaco, y sobre todo su elevado y prohibitivo precio. Por lo tanto, teniendo en cuenta la considerable toxicidad y la insuficiente respuesta terapéutica del tratamiento actual con benznidazol, la eficacia clínica y serológica de posaconazol como tratamiento tripanocida mostrada en el modelo animal y la seguridad y buena tolerancia de posaconazol en el ser humano, nos pareció razonable evaluar este medicamento como un nuevo agente tripanocida en el ser humano. Diseñamos un ensayo clínico tipo “futility trial” aleatorizado, no enmascarado y abierto para demostrar que el tratamiento con posaconazol de la enfermedad de Chagas en fase crónica es seguro, bien tolerado y capaz de inducir una negativización mantenida de la carga parasitaria. Para tal efecto hemos incluido un total de 78 pacientes, 26 por rama, que han recibido de manera aleatorizada benznidazol o posaconazol en dos dosifi-
En el momento actual el arsenal terapéutico para la enfer-
caciones. Una considerada como la dosis máxima autorizada
medad de Chagas se basa principalmente en el Benznidazol
en seres humanos de 800 mg al día, y otra de 200 mg al día.
y el Nifurtimox, con unas tasas de respuesta terapéutica que
Una vez concluida la fase de seguimiento obtendremos los pri-
dependen de la fase de la enfermedad. En la fase aguda se han
meros resultados de efectividad de posaconazol en humanos
21
que sin duda aportarán gran información y servirán para diseñar futuros estudios.
Bibliografía 1. Caryn Bern. Antitrypanosomal Therapy for Chronic Chagas’ Disease. N Engl J Med 2011;364:2527-34. 2. Viotti R, Vigliano C, Lococo B, et al. Long-term cardiac outcomes of treating chronic Chagas disease with benznidazole versus no treatment: a nonrandomized trial. Ann Intern Med 2006;144:724-34. 3. Marin-Neto JA, Rassi A Jr, Morillo CA, et al. Rationale and design of a randomized placebo-controlled trial assessing the effects of etiologic treatment in Chagas’ cardiomyopathy: the BENznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT). Am. Heart. J. 2008;156:37-43. 4. Urbina JA, Payares G, Contreras LM, et al. Antiproliferative effects and mechanism of action of SCH 56592 against Trypanosoma (Schizotrypanum) cruzi: in vitro and in vivo studies. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(7):1771-7. 5. Molina J, Martins-Filho O, Romanha AJ, et al. Activities of the triazole Derivative SCH 56592 (posaconazole) against Drug-Resistant strains of the protozoan parasite Trypanosoma cruzi in Immunocompetent and immunosupressed murine host. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(1):150-5.
There is a dire need for new drugs to treat Chronic Chagas disease (CD). Clinical development in this disease has been hampered by the lack of early markers of treatment response and the long periods of follow-up. With the benign safety profile, the encouraging in vitro and in vivo results and favorable pharmacokinetics (PK), E1224, a water-soluble monolysine salt form ravuconazole pro-drug, is considered a priority candidate for development for CD treatment. We describe the design of a proof-of-concept clinical trial for the evaluation of E1224 in adult chronic indeterminate CD. Key words: E1224. Phase II study. Chronic Chagas disease.
Introducción
PONENCIAS
Los conceptos básicos sobre el tratamiento específico antiparasitario de la Enfermedad de Chagas Crónica producida
Justificación y diseño de un estudio de fase II de prueba de concepto del E1224, un nuevo fármaco candidato para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de chagas crónica
por el protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi) han tenido una evolución importante en las últimas décadas, es así que Comité de expertos de la OMS en 19911 indica que no existe información suficiente sobre la efectividad del tratamiento tripanomicida para prevenir el desarrollo de la enfermedad de Chagas crónica, por lo que éste no está indicado durante la fase indeterminada de la infección; en el 2002 el segundo reporte del Comité de expertos2 indica que recientemente se ha establecido un consenso por el cual los pacientes en la fase crónica de la enfermedad de Chagas deben ser tratados con medicamentos parasiticidas.
F. Torrico1, I. Ribeiro2, C. Alonso-Vega3, F. Alves2,
La persistencia del parásito en las lesiones cardiacas cróni-
MJ. Pinazo5, L. Ortiz4, J. Gascón5 1 Facultad de Medicina. Universidad Mayor de San Simón (UMSS). Cochabamba, Bolivia. 2DNDi (Drugs for Negleted Disease Iniciative. Rio de Janeiro, Brasil. 3Plataforma de Atención Integral a los pacientes con enfermedad de Chagas. Bolivia. 4 Universidad Juan Misael Saracho (UJMS). Tarija, Bolivia. 5Centro de Investigación en Salud Internacional de Barcelona (CRESIB, Hospital Clínic- Universitat de Barcelona.) Barcelona, España
cas fundamentan este cambio de conducta2. Una evaluación
Correspondencia: Dr. Faustino Torrico, 371 Av. Aniceto Arce. Cochabamba Bolivia. E-mail: foxtorrico@yahoo.com
Resumen Hay una gran necesidad de nuevos fármacos para tratar la enfermedad de Chagas crónica. El desarrollo de nuevos fár-
sistemática de la literatura existente sobre este tema3 llega a la conclusión de que en las personas entre 19 y 50 años con Chagas Crónica forma indeterminada o cardiomiopatía leve o moderada, el tratamiento con medicamentos antiparasiticidas debería ser ofertado. Desde hace más de 40 años, sólo dos medicamentos son recomendados para el tratamiento de la enfermedad de Chagas: el benznidazol (BZN) y el nifurtimox (NFX)4, estos dos medicamentos presentan algunos inconvenientes que limitan su utilización en pacientes con Chagas crónico como es su importante toxicidad sobre todo en personas adultas y las lagunas en el conocimiento sobre su eficacia terapéutica5-7.
macos para esta enfermedad se ha visto obstaculizado por la
Debido a las limitaciones que presentan estos dos me-
falta de marcadores tempranos de la respuesta al tratamiento
dicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas
y los largos períodos de seguimiento necesarios para evaluar
crónica, nuevos enfoques terapéuticos se están desarrollando
la eficacia terapeútica . Con el perfil de seguridad benigno, los
en la actualidad8,9.
resultados prometedores in vitro e in vivo y la farmacocinética
Entre ellos tenemos a los nuevos antimicóticos derivados
favorable (PK), el E1224, una sal mono-lisina soluble en agua del
triazólicos, que al inhibir la biosíntesis del ergosterol del T.
pro-fármaco Ravuconazol, es considerado un candidato priorita-
cruzi, molécula esencial para el crecimiento y supervivencia
rio para estudios clínicos para el tratamiento de la enfermedad
del parásito y por sus propiedades farmacocinéticas aptas
de Chagas. Se describe el diseño de un estudio de Fase II de
para el tratamiento de esta infección intracelular, se presentan
prueba de concepto para la evaluación de E1224 en adultos con
como alternativas para el tratamiento de la enfermedad de
Chagas crónico indeterminado.
Chagas10-15. Varios derivados triazólicos han sido sometidos
Palabras clave: E1124. Estudio fase II. Chagas crónico. Estudio.
22
Summary
a estudio en modelos animales de CD, entre ellos D08701, posaconazol, ravuconazol (RAV) 11,15-17, albaconazol, y TAK-
18711,15-17. En particular, ya se había demostrado que RAV
minada, y establecer la cantidad de pacientes que negativizaron
poseía actividad potente tanto in vitro como in vivo, induciendo
su PCR en análisis seriados cualitativos (3 resultados negativos
a la cura parasitológica en ratones con infecciones agudas,
PCR) al final del tratamiento (EOT).
inclusive aquellas causadas por cepas de T. cruzi resistentes de perros18-22. El ravuconazol ha sido evaluado en forma prolongada en modelos animales y en ensayos en humanos, inclusive en ensayos sobre eficacia y seguridad de Fase 2 en candidiasis oro faríngea y esofágica y onicomicosis así como para la prevención de infecciones micóticas invasivas en receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas. Se trata de un antimicótico triazólico de amplio espectro con actividad in vitro frente a la mayoría de las especies Cándida y Aspergillus, y a algunas especies de hongos filamentosos no-Aspergillus, Cryptococcus, dermatofitos, y hongos que provocan micosis endémicas16,20,23-33. E1224 es una forma de sal mono-lisina soluble en agua del pro-fármaco Ravuconazol (un éter fosfonooximetil de RAV). E1224 se convierte rápidamente a RAV in vivo: por consiguiente la información obtenida en las evaluaciones tanto pre-clínicas como clínicas de RAV se consideran relevantes para E1224. E1224 se encuentra disponible en formulaciones intravenosas y orales (comprimidos de 50 y 100 mg). Se han completado estudios generales de toxicología y seguridad farmacológica, así como cinco estudios clínicos de Fase 1: estudios de dosis ascendentes, de carga simple y múltiple y mantenimiento, estudio de biodisponibilidad y efecto de los alimentos; estudio de dosis ascendente, de carga múltiple y mantenimiento de E1224 administrado por vía intravenosa durante 14 días; efecto de E1224 sobre enzimas del citocromo P450; y estudio de seguridad cardíaca y evaluación completa del QTc. Los estudios farmacocinéticos demostraron que E1224 se convierte rápidamente a RAV con una vida media terminal larga de 7,7 a 10,5 días. En vista del buen perfil de seguridad, los alentadores resultados obtenidos en estudios practicados con animales y los resultados favorables desde el punto de vista de la farmacocinética, se considera a E1224 candidato prioritario para el desarrollo clínico como tratamiento de la enfermedad de Chagas por lo que se diseña un estudio clínico de Fase II de prueba de concepto del E1224.
Entre los objetivos secundarios destacar – Evaluar comparativamente el tiempo para la erradicación de la parasitemia con respecto a cada uno de los esquemas de E1224 y BZN versus el de placebo. – Comparar la sostenibilidad de la erradicación parasitológica de los diferentes esquemas de dosis de E1224 y BZN en relación con placebo a los 4,6 y 12 meses de seguimiento. – Medir la reducción en la carga del parásito en los días 8, 15, 36, EOT, y en los meses 4, 6 y 12 del seguimiento, mediante PCR cuantitativa. – Evaluar la respuesta serológica (por serología convencional y no-convencional) al final del tratamiento (EOT) y a los 4, 6 y 12 meses de seguimiento. – Evaluar los cambios experimentados en los niveles de los biomarcadores (péptido cerebral natriurético, troponina, marcadores protrombóticos, apolipoproteína A1) al EOT y a los meses 4, 6 y 12 del seguimiento y correlación con
PONENCIAS
a BZN. Se observó también actividad supresora en modelos
la eliminación del parásito, según medición por PCR en tiempo real. – Caracterizar los parámetros farmacocinéticos poblacionales de E1224 y BZN administrados vía oral en adultos con CD crónica indeterminada en fase inicial. – Evaluar la incidencia de Eventos Adversos Serios y/o eventos adversos que determinen la suspensión del tratamiento. – Proceder a la realización de evaluaciones cualitativas y de criterios múltiples (varios criterios de eficacia, seguridad y consideraciones prácticas) de las dosis de E1224 y BZN versus placebo. – Evaluar genotipificación e identificación por RFLP-PCR de los productos kDNA de las poblaciones parasitarias antes y después del tratamiento entre pacientes en los que falla el tratamiento.
Diseño del estudio El diseño del estudio es con control de placebo y activo (BNZ), aleatorizado, prospectivo, ciego con respecto al evalua-
Objetivos del estudio Objetivo general Determinar si cada uno de los tres esquemas diferentes de E1224 resultan eficaces y seguros para erradicar la parasitemia
dor, ciego con respecto a E1224 y placebo, comparativo, para determinar la dosis y con prueba de concepto. Se realiza con cinco grupos en paralelo. Un total de 230 pacientes serán incluidos en el estudio (46 por grupo).
de T.cruzi en individuos con enfermedad de Chagas crónica
Este estudio clínico incluye cinco grupos paralelos:
indeterminada, en comparación con placebo.
– Tres de ellos reciben una de las tres diferentes dosis oral
Objetivo primario Determinar si al menos uno de los tres esquemas de dosis de E1224 administrado por vía oral resulta más eficaz que placebo en individuos con enfermedad de Chagas crónica indeter-
de E1224 (1 grupo con dosis alta por ocho semanas, un grupo de dosis baja por 8 semanas y un grupo de dosis corta por 4 semanas e igualada con placebo hasta las 8 semanas). – Uno que recibe placebo como control negativo.
23
– Uno que recibe BZN como control positivo para el tratamiento de la EC en adultos.
Criterio de valoración primario Eliminación de la parasitemia en la RT-PCR cualitativa seriada (3 resultados negativos de PCR) al final del tratamiento.
Criterios de valoración secundarios – Erradicación parasitológica sostenida hasta el año del seguimiento por RT-PCR seriada. – Cambios en diferentes biomarcadores como respuesta al tratamiento (péptido natriurético cerebral, troponina, factores protrombóticos, Apolipoproteína A1 y pruebas de serodiagnóstico multiplex) y de serología convencional y no convencional.
PONENCIAS
- Los cambios en los niveles de los biomarcadores serán correlacionados con la erradicación del parásito y los parámetros de la farmacocinética del BZN o del E1224. - Seguridad y tolerabilidad de E1224 y BNZ. - Parámetros farmacocinéticos poblacionales del E1224 y BZN. Los resultados de eficacia y seguridad de este ensayo clínico darán pautas para la decisión de proceder con una evaluación de fase III del E1224 en el tratamiento de la enfermedad de Chagas crónica.
Población objetivo Un total de 230 pacientes adultos (18 a 50 años) serán incluidos en el estudio (46 por cada grupo) con la forma crónica indeterminada de la enfermedad de Chagas y que cumplan los criterios de inclusión detallados en el protocolo.
Instituciones participantes Este estudio clínico se desarrolla con los auspicios de DNDi
(Drug for Neglected Disease Iniciativa) en dos centros de la Plataforma de Atención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas, en Tarija y Cochabamba Bolivia y con la participación de CRESIB (Centre de Recerca en Salud International de Barcelona, España), la Universidad Mayor de San Simón de Cochabamba, Bolivia, la Universidad Juan Misael Saracho de Tarija, Bolivia, de CEADES Salud y Medio Ambiente, Bolivia y el apoyo del Programa Nacional de Control de Chagas de Bolivia.
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24
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Enfermedad de Chagas crónica en Chile. Tratamiento con nifurtimox I. Zulantay1, N. Bravo1, C. Muñoz1, M. Saavedra1, C. Venegas1, A. Solari1, S. Ortiz1, A. Schijman2, M. Bissio2, W. Apt Baruch1
Laboratorio Parasitología Básico-Clínico. BIOCELMO-ICBM. Facultad de Medicina.
1
Universidad de Chile.2INGEBI-CONICET Buenos Aires, Argentina. Correspondencia: Inés Zulantay. Independencia 1027. Santiago, Chile. E-mail: izulanta@med.uchile.cl
Antecedentes La enfermedad de Chagas es un problema y un desafío para la salud pública de países
COMUNICACIONES ORALES
Comunicaciones orales
con importante número de infectados sin tratamiento etiológico. En la actualidad existe consenso que todo paciente puede ser tratado, con excepción de enfermedad de Chagas crónica avanzada; hasta hoy, no existen marcadores tempranos de cura1; las nuevas tecnologías pueden ser útiles en la evaluación de eficacia quimioterapéutica2; los fármacos anti-parasitarios podrían tener sensibilidad selectiva con diferentes linajes de Trypanosoma
cruzi y, el nifurtimox (NF) está disponible en Chile para el tratamiento de individuos con enfermedad de Chagas3.
Objetivos Determinar en pre-terapia el rendimiento de las técnicas parasitológicas xenodiagnóstico (XD), PCR-S y PCR-XD; tratar a individuos con enfermedad de Chagas crónica de acuerdo a criterios establecidos; evaluar la tolerancia del NF en adultos; realizar un seguimiento prolongado post-terapia; detectar cepas refractarias a NF mediante genotipificación de T.
cruzi y, evaluar la PCR a tiempo real (qPCR) como herramienta de evaluación de eficacia (Dr. Alejandro Schijman-Colaboración Internacional. Proyecto Fondecyt 1100768). Métodos: Estudio con Consentimiento Informado (Comité Ética, Facultad Medicina, Universidad de Chile). Individuos con enfermedad de Chagas procedentes de las Provincias de Choapa y Combarbalá, IV Región, Chile; red de médicos y profesionales con formación y asesoría permanente (W. Apt); controles clínicos y de laboratorio pre y post-terapia en centro asistencial e investigadores en terreno. Técnicas según métodos descritos2,4.
Resultados preliminares En 100 individuos evaluados pre-terapia mediante XD, PCR-S y PCR-XD, se detectó T.
cruzi circulante en 84% de los casos4. Más del 90% de los casos tienen pruebas hepáticas
25
y hemograma pre-terapia normales. La mayoría de los casos
para el benznidazol afectan entre el 4% y el 20% de los pacientes,
pre-terapia se encuentran infectados con una combinación
siendo las más frecuentes: reacciones de hipersensibilidad cutá-
de 3 linajes de T. cruzi (TcI, TcII y TcV). Se han observado
nea, alteraciones gastrointestinales y neurotoxicidad periférica.
reacciones adversas graves con NF, causa de suspensión
También se han descrito alteraciones en las pruebas de función
de terapia en el 5% de los casos. En post-terapia, TcI parece
hepática y alteraciones hematológicas. La presencia de reaccio-
ser el más resistente al fármaco en comparación a los otros
nes adversas es un factor limitante del tratamiento. Se describe
linajes identificados. Para pesquisar T. cruzi post-terapia, se
el efecto del uso combinado de un tratamiento escalonado con
mantiene la secuencia creciente de XD, PCR-S y PCR-XD.
dosis progresivamente altas de benznidazol y de antagonistas de
Tres casos positivos XD post-terapia, confirmado por PCR-
receptores H-1 en la aparición de reacciones adversas en pacientes
XD, evidencian fracaso de NF. La frecuencia de resultados
chagásicos tratados con éste fármaco antiparasitario.
positivos pre-terapia, es significativamente mayor que los positivos post-terapia. Están establecidas las condiciones para cuantificar T. cruzi por qPCR en sangre y deyecciones de triatominos alimentados mediante XD.
Conclusiones preliminares
Materiales y métodos Se seleccionaron todos los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Chagas confirmada mediante serología atendidos en la consulta de Medicina Tropical del Hospital Universitario Central de Asturias. En todos los pacientes se administró
COMUNICACIONES ORALES
NF reduce la parasitemia en seguimientos recientes y me-
un esquema terapéutico consistente en la administración de
nores a dos años, presenta reacciones adversas graves y parece
benznidazol en pauta ascendente de 50 mg/día cada dos días
existir cepa-suceptibilidad.
hasta llegar a una dosis completa de 5 mg/kg/día acompañada
Palabras clave: Enfermedad de Chagas crónica. Nifurtimox. Evaluación de eficacia. Financiamiento: Proyectos Fondecyt 1100768-1080445.
Bibliografía 1. Apt W. Current and developing therapeutic agents in the treatment of Chagas disease. Drug Des Devel Ther. 2010;24(4):243-53. 2. Schijman AG, Bisio M, Orellana L, Sued M, Duffy T, Mejia Jaramillo AM, et al. International study to evaluate PCR methods for detection of Trypanosoma cruzi DNA in blood samples from Chagas disease patients. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5(1):e931. 3. Apt W, Zulantay I. Update on the treatment of Chagas’ disease. Rev Med Chil. 2011;139(2):247-57 4. Zulantay I, Apt W, Valencia C, Torres A, Saavedra M, Rodríguez J, et al. Detection of Trypanosoma cruzi in untreated chronic chagasic patients is improved by using three parasitological methods simultaneously. J Antimicrob Chemother. 2011;66(10):2224-6.
de dexclorfeniramina (2 mg/12 h) durante las 3 primeras semanas de tratamiento. Se excluyeron los pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco, antecedentes de enfermedad hepática o digestiva activa, enfermedades sistémicas: autoinmunes o neoplásicas, hematológicas, renales, cardiovascular severa, hipoproteinemia y/o desnutrición, consumo activo de alcohol o que requirieran recibir fármacos durante el estudio que afectasen el metabolismo del benznidazol. Los pacientes incluidos fueron evaluados cada 15 días durante el tratamiento mediante anamnesis, examen físico y realización de hemograma y bioquímica con pruebas de función hepática y renal. Se registraron cada una de los eventos adversos (EA) aparecidos durante el estudio, describiéndose su relación con el tratamiento, su gravedad e intensidad. Los eventos adversos se clasificaron en ausentes: ausencia de experiencia adversa; leves: eventos que no entorpecían la actividad ni requería tratamiento; moderados: requiriendo de un tratamiento sintomático para permitir la actividad; graves:
Prevención de las reacciones adversas asociadas al Benznidazol mediante el uso combinado de dosis escalonadas y dexclorfeniramina A. Rodríguez-Guardado1, M. Rodriguez2, F. Pérez2, V. Carcaba1, J. Carton1 1 Unidad de Enfermedades Infecciosas. UCG Medicina Interna. Hospital Universitario Central de Asturias. 2Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Central de Asturias.
Correspondencia: azucenarodriguez@telecable.es
aquellos que pudiesen comprometer la vida del paciente, dejar secuelas o provocar incapacidad, requiriendo tratamiento inmediato y la suspensión del tratamiento.
Resultados Se incluyeron 19 pacientes (60% varones, edad media 37 años). Dos pacientes procedían de Paraguay y el resto de Bolivia. Todos los pacientes presentaban una serología positiva para T. cruzi mediante dos técnicas serológicas positivas y tenían una reacción en cadena de la polimerasa positiva para
T. cruzi. Todos los pacientes completaron el tratamiento. No se produjo ninguna suspensión del tratamiento ni se requirieron modificaciones de dosis. Sólo dos pacientes describieron la aparición de eventos adversos en forma de nauseas leves
Objetivo
26
que no precisaron tratamiento y que aparecieron en los primeros 15 días de tratamiento. No se produjo ningún caso de
El Benznidazol es considerado en nuestro medio el tratamiento
hipersensibilidad cutánea. El recuento hematológico y las
de elección de la infección por T. cruzi, a dosis de 5mg/kg/día tres
pruebas de función hepática no sufrieron cambios durante
veces al día durante 60 días. Las reacciones adversas descritas
todo el tratamiento.
Conclusiones
con una mediana de edad de 35,5 años (Rango 15-50). La
La elevada frecuencia de reacciones adversas observada en los pacientes tratados con Benznidazol constituye una importante limitación al tratamiento. El uso combinado de una pauta ascendente lenta del fármaco junto a antagonistas de los receptores H-1 parece disminuir la aparición de estas reacciones adversas aunque sería necesario un estudio prospectivo, doble ciego para avalar estos resultados.
mediana de tiempo hasta la aparición de una reacción adversa con BNZ fue de 9 días, con una mediana de gravedad de 3 (P25-75 2-3). Quince pacientes (83,3%) tuvieron algún tipo de reacción adversa atribuible a NFX, de los que 5 suspendieron el fármaco (27,8%), principalmente por intolerancia gastrointestinal y/o alteraciones del sistema nervioso central y periférico. Sólo un paciente presentó lesiones cutáneas con NFX, éstas fueron leves, no precisaron la retirada del fármaco ni tratamiento específico.
JA. Pérez-Molina , J. Sojo-Dorado , F. Norman , 1
1
1
B. Monge-Maillo1, M. Díaz-Menéndez1, P. Albajar-Viñas2, R. López-Vélez1 1 Medicina Tropical. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Ramón y Cajal. IRICIS. Carretera de Colmenar Km 9,1. 28034 Madrid. España. 2Departamento de control de Enfermedades Tropicales Desatendidas. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. Suiza. Correspondencia: jose.perezmolina@gmail.com
Introducción y objetivo Benznidazol (BNZ) y nifurtimox (NFX) son los dos únicos fármacos aprobados para el tratamiento de la infección por el
Trypanosoma cruzi. Su actividad antiparasitaria, así como su
Conclusiones A pesar de las similitudes químicas y de metabolización entre ambos fármacos, el uso de NFX no parece asociarse a un incremento de RHs en pacientes que las presentaron previamente con BNZ. No obstante, el perfil de tolerabilidad de NFX fue malo dando lugar a una elevada proporción de abandonos, de manera similar a lo descrito previamente en la literatura2. Palabras clave: Infección por Trypanosoma cruzi. Benznidazol. Tolerabilidad a Nifurtimox. Key words: Trypanosoma cruzi infection. Benznidazole.
Nifurtimox tolerability.
Bibliografía 1. Castro JA, de Mecca MM, Bartel LC. Toxic side effects of drugs used to treat Chagas’ disease (American trypanosomiasis). Hum Exp Toxicol. 2006;25(8):4719. 2. Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and Safety of Nifurtimox in Patients with Chronic Chagas Disease. CID 2010;51(10):69-75.
COMUNICACIONES ORALES
Tolerabilidad al nifurtimox en pacientes con reacciones de hipersensibilidad al benznidazol
toxicidad, es consecuencia de la reducción de su grupo nitro por el sistema citocromo P4501 lo que podría dar lugar a toxicidad aditiva, si no se espacian suficientemente, o a toxicidad cruzada por similitud estructural. Nuestro objetivo es describir el perfil de seguridad y tolerabilidad de NFX, en pacientes que interrumpieron el tratamiento con BNZ tras sufrir una reacción de hipersensibilidad (RHs).
Métodos Estudio descriptivo de una cohorte prospectiva de pacientes con enfermedad de Chagas tratados y seguidos en el Hospital Ramón y Cajal (Madrid). Los participantes son seguidos de acuerdo a un protocolo estandarizado en el que BNZ se administra a dosis de 5/mg/kg/d x 60d y NFX 8mg/kg/d x 60-90d. En este estudio se incluyeron aquellos sujetos que interrumpieron el tratamiento con BNZ tras una RHs (exantema cutáneo acompañado
Efectos adversos por Benznidazol y su relación con las concentraciones plasmáticas del fármaco en pacientes con enfermedad de Chagas crónica MJ. Pinazo1, D. Soy2, E. Posada1, L. Guerrero2, J. Ribas2, J. Gascón1 1 Sección Medicina Tropical. Centro de Salud Internacional. 2Servicio Farmacia. Hospital Clínic Barcelona. Universidad de Barcelona. Barcelona. Correspondencia: E-mail: dsoy@clinic.ub.es
o no de afectación de mucosas, fiebre o alteraciones analíticas). Para la graduación de los efectos adversos se usaron los criterios del National Cancer Institute (CTCAE; Versión 3.0; año 2006). El NFX fue suministrado gratuitamente por la Organización Mundial de la Salud tras su solicitud por uso compasivo.
Resultados
Introducción El fármaco del que disponemos en España para el tratamiento de la enfermedad de Chagas es el Benznidazol (BZD). El régimen posológico óptimo de BZD para el tratamiento de la enfermedad de Chagas es de 5 mg/kg/día repartidas en dos tomas. Estudios previos realizados en cultivos tisulares
Se incluyeron 18 pacientes (16 mujeres), todos en estadio
demuestran que las concentraciones plasmáticas de fármaco
crónico indeterminado (Tabla 1): 17 de Bolivia y uno de Chile,
con mínima actividad tripanosomicida se encuentran entre los
27
Tabla 1. Jose Pérez Molina, et al. Descripción de los antecedentes y de la evolución clínica de los pacientes tratados con nifurtimox
Caso
COMUNICACIONES ORALES
Sexo/Edad (años)
Dosis total BNZ (g)
Días hasta reacción adversa con BNZ
Evolución con BNZ (Gravedad*)
Tiempo entre fármacos
Tratamiento con NFX: Días/dosis total (g)
Evolución con NFX (Gravedad*)
1
M (36)
NC
NC
Erupción (NC)
9 años
113 / 60,7
Dolor abdominal (1) Mialgias (1) Anorexia (2)
2
H (37)
6,3
6
Erupción (3) Hiptransaminasemia (3) Sudoración (1)
94 días
120 / 64,8
Exantema (1) Insomnio (2) Anorexia (1) Hipertransaminasemia (1)
3
M (45)
3,6
8
Erupción (3) Cefalea (2)
36 días
12 / 7,2
SUSPENDIDO Cefalea (2) Mareos (1) Náuseas (1)
4
H (40)
5,1
17
Urticaria (3)
185 días
13 / 2,9
SUSPENDIDO Cefalea (3) Artralgias (2) Insomnio (3) Ansiedad (3) Neuropatía sensorial (1)
5
M (31)
10
3
Erupción (1)
66 días
119 / 64,3
Buena tolerancia
6
M (26)
2,4
8
Urticaria (3)
340 días
95 / 42,5
Buena tolerancia
7
M (31)
2,8
7
Urticaria (2)
138 días
10 / 2,4
SUSPENDIDO Disnea (1) Tos (1) Diarrea (1) Náuseas (1) Dolor abdominal (1)
8
M (41)
2,4
8
Erupción (3) Leucopenia (2)
72 días
122 / 36,5
Dispepsia (1) Neuropatía sensorial (1) Anorexia (1)
9
M (29)
3
10
Urticaria (3) Cefalea (3)
205 días
85 / 35,7
Anorexia (1)
10
M (24)
3,6
10
Erupción (3)
73 días
104 / 45,8
Anorexia (1)
11
M (24)
3,6
12
Urticaria (2)
50 días
129 / 61,4
Náuseas (1)
12
M (43)
9,9
11
Urticaria (1)
180 días
92 / 72,2
Anorexia (1) Insomnio (1)
13
M (35)
3
9
Erupción (3) Leucopenia (1)
96 días
90 / 48,6
Nauseas (1)
14
M (40)
7,2
9
Urticaria (2)
27 días
29 / 11,8
SUSPENDIDO Insomnio (1) Depresión (1) Dolor abdominal (1) Nauseas (2)
15
M (36)
4
10
Erupción (2)
410 días
92 / 44,2
Buena tolerancia
16
M (23)
2,4
6
Erupción (3) Fiebre (1)
105 días
90 / 43,2
Anorexia (1) Nauseas (1)
17
M (15)
3
8
Erupción (2)
245 días
58 / 24,4
Insomnio (2)
18
M (50)
4,4
10
Erupción (1) Leucopenia (1) Cefalea (1)
223 días
44 / 29,0
SUSPENDIDO Dolor abdominal (3) Neuropatía periférica (1)
Abreviaturas: BNZ: benznidazol, H: hombre, M: mujer, NFX: nifurtimox, NC: no consta. (*) se marca junto a cada efecto adverso el grado de la toxicidad según los criterios del National Cancer Institute, Ver 3.0, año 2006.
28
3-6 mg/L. Concentraciones plasmáticas iguales o superiores
ries de pacientes refieren que la frecuencia de aparición de
a 20 mg/L se han asociado a un mayor riesgo de aparición
efectos secundarios moderados y graves es de 50% y 10%,
de efectos secundarios debidos al fármaco1,2. Algunas se-
respectivamente3.
Por ello se plantearon los siguientes objetivos de estudio:
las CM y la edad de los pacientes. Se registraron 40 pacientes
– Establecer la relación entre las concentraciones séricas
con reacción cutánea, de los cuales 21 fueron rash macular;
de BZD y la aparición de efectos adversos (EA) atribuibles
22 pacientes presentaron epigastralgias, 8 presentaron fiebre
a este fármaco en pacientes con enfermedad de Chagas
(15%), 28 parestesias y 30 artromialgia. La mediana del tiempo
crónica.
de presentación del primer efecto adverso en general fue de
– Describir el espectro de EA secundarios al tratamiento
15 días. La mediana del tiempo de aparición de EA (n, IQC)
específico con BZD en pacientes con enfermedad de
fue 15 días en el caso del primer episodio de EA cutáneos
Chagas crónica.
(40, 15); de 14 días en el caso de fiebre (8, 15); de 15 días en pacientes que presentaron prurito (38, 15), alteraciones gas-
Estudio prospectivo observacional. Se incluyeron en el estudio los pacientes con enfermedad de Chagas crónica que aceptaban participar en el estudio de manera voluntaria. A todos se les pidió la firma del consentimiento informado. La dosis de BZD fue de 5 mg/kg/día durante 60 días (máx 400 mg/ día). Se monitorizaron: (i) el cumplimiento del tratamiento y (ii) la aparición de EA a través de visitas clínicas y controles analíticos quincenales durante el tratamiento. Se realizaron extracciones sanguíneas (10 mL) en predosis los días +15, +30, +45 y +60
trointestinales (41, 15) y alteraciones del aparato locomotor (40, 15). La incidencia de EA de todos los tipos se observó durante todo el seguimiento (60 días). Se observó cumplimiento completo del tratamiento en 42 pacientes (79%), siendo los 11 incumplidores (7 por efectos adversos y el resto por decisión propia) todas mujeres. No se observaron diferencias en el cumplimiento según la coexistencia de otras enfermedades o de tratamientos concomitantes.
Conclusión
días de iniciarse el tratamiento, para valorar concentraciones
La incidencia de efectos adversos por BZD en pacientes
séricas de BZD. Se efectuaron extracciones adicionales si se
con enfermedad crónica de Chagas es de 2 episodios persona/
producían EA. La determinación de BZD se realizó mediante
mes. La aparición de EA adversos no presentó correlación con
cromatografía líquida de alta eficacia con detección ultravioleta
las concentraciones séricas del fármaco, que en todo momen-
con metodología convenientemente validada4.
to se encontraron dentro del margen considerado terapéutico (eficaz y seguro).
Resultados Durante los 12 meses de estudio se incluyeron 54 pacientes: 17 hombres y 37 mujeres con edad media (SD): 37,4 (8,5) años vs. 35,3 (8,9) años, respectivamente (p=0.491; t-test). Las concentraciones séricas medianas (IQR) en predosis de BZD a los días +15, +30, +45 y +60 fueron 6,4 (1,9), 6,1 (1,8), 6,2 (2,2) y 5,7 (1,7) mcg/mL, respectivamente, sin observarse diferencias significativas en función del sexo del paciente
(p>0.05; Wilcoxon Rank Sum test). De los 54 pacientes, 53 presentaron al menos un EA y 7 pararon el tratamiento por un EA grave. No se observaron diferencias significativas en las concentraciones medias (CM) de BZD entre hombres y mujeres, ni entre los dos grupos de EA (graves/ no graves), en ningún momento del estudio (día +15, +30, +45 y +60 días).
Palabras clave: Benznidazol. Chagas. Concentraciones séricas. Efectos adversos. Key words: Benznidazol. Chagas. Serum drug concentrations. Adverse effects.
COMUNICACIONES ORALES
Método
Bibliografía 1. Raaflaub J, Ziegler WH. Multiple-dose Kinetics of the Trypanosomicide Benznidazole in Man. Drug Res 1979;29:1611-4. 2. Raaflaub J. Multiple-dose Kinetics of the Trypanosomicide Benznidazole in Man. Drug Res 1980;30:2192-4. 3. Pinazo MJ, Muñoz J, Posada E, López-Chejade D, Gállego M, Ayal E, Del Cacho E, Soy D, Gascón J. Tolerance of benznidazole in the treatment of Chagas disease in adults. Antimicrob. Agents Chemother. 2010;54(11):4896-9. 4. Guerrero L, Pinazo MJ, Posada E, Gascón J, Ribas J, Soy D. A high-performance liquid chromatographic method for benznidazole quantitation in plasma of Chagas disease patients. Clin. Chem. Lab. Med. 2011;49(1):77-82.
Tampoco se evidenció ninguna correlación estadística entre
29
Actualización de los estudios con benznidazol: BENEFIT y TRAENA PONENCIAS
“TRAENA” TRAtamiento EN pacientes Adultos. Una evaluación preliminar de un ensayo clínico aleatorizado con Benznidazolen la enfermedad de Chagas crónica A. Riarte1, E. Velázquez1,2, N. Prado1, AG. Schijman3, JC. Ramírez3, A M. De Rissio1, Y. Hernández1, M. Esteva1, C. Luna1, A. Sinagra1, AM. Ruiz1,2
Instituto Nacional de Parasitología (INP) Dr. M FatalaChaben. ANLIS Dr. CG Malbran. Ministerio de Salud. Buenos Aires. Argentina. 2CONICET. Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva de Argentina. 3Laboratorio de Biología Molecular de la Enfermedad de Chagas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI-CONICET). Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina 1
Correspondencia: Adelina Riarte. Av. Paseo Colón 568. Buenos Aires (1063). Argentina. E-mail: ariarte@yahoo.com.
Resumen Fundamentos: El objetivo de TRAENA fue determinar si una droga parasiticida como el Benznidazol (Bz) era capaz de modificar la evolución natural de la enfermedad de Chagas (ECH) crónica en pacientes adultos. Métodos: Se realizó un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a doble ciego, en Fase III. Los pacientes se seleccionaron de la población urbana de la ciudad capital y la provincia de Buenos Aires. Se caracterizó su estadio clínico por evaluación médica, radiología de tórax y electrocardiograma (Kuschnir). La muestra se estimó en 750 con una potencia del 80% y un error de 0,05; los pacientes fueron aleatorizados a Bz o Placebo (Pl); la dosis de administración fue 5mg/kg/d durante 60 d. La evolución post tratamiento (p.t) se realizó por ELISA F29, ELISA convencional (ELISAc) y PCR en tiempo real (qPCR). Resultados: TRAENA se desarrolló desde mayo 1999 a marzo 2010. Los datos serológicos y parasitológicos se refieren al total de pacientes, sin discriminar su asignación a Bz o Pl ya que el ECA persiste “ciego”. La ELISA F29, detectó negativización serológica en el 23,3% mientras que la ELISAc lo hizo en el 22,5% de la población adulta. La qPCR fue positiva en el 84,3% en el tiempo 0, mientras que a los 8-16 meses p.t. lo fue en el 37,41% y a los 8--11 años p.t. en el 27,19% de la población.
30
Conclusiones: El antígeno F29 de T.cruzi y la qPCR parecen
se sustentan en la dificultad de comparar los efectos de los di-
ser predictores tempranos del impacto del tratamiento con Bz
ferentes ensayos terapéuticos, en su mayoría no de tipo ensayo
en la población adulta con ECH crónica.
clínico aleatorizado (ECA), y a los efectos colaterales inducidos
Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Ensayo clínico aleatorizado. Benznidazol. Tratamiento en pacientes adultos.
por las dos drogas de uso histórico y habitual en ECH como son el benznidazol (Bz) y el nifurtimox. Todos ellos factores que expresan la complejidad que implica realizar ECAs con pacientes
Summary
no cautivos, y que constituyen herramientas necesarias para
siticide drug as benznidazole (Bz) was able to modify the natural history of chronic Chagas disease (CHD) in adult patients. Methods: We performed a randomized clinical trial (RCT), double-blind, Phase III. Patients were selected from the urban population of the capital city and the province of BuenosAires. Clinical stage was characterized by medical evaluation, chest X-ray and electrocardiogram (Kuschnir). The sample was estimated at 750 with a 80% power and error of 0.05. Patients
generar normas terapéuticas y conductas médicas basadas en evidencias científicas sustentables. El objetivo de TRAENA fue determinar si una droga parasiticida como el Bz, y por extensión cualquier otra droga parasiticida, era capaz de modificar la evolución natural de la ECH crónica en pacientes adultos mediante un ECA, y evaluar este efecto mediante puntos finales clínicos y de laboratorio.
Material y métodos
were randomized to Bz or placebo (Pl); the administration dose
Se realizó un ECA, a doble ciego, en Fase III en el INP Dr. M
was 5mg/kg/d for 60 d. The post treatment (p.t.) evaluation was
FatalaChaben. Los pacientes con ECH crónica fueron selecciona-
performed by ELISA F29, conventional ELISA (cELISA) and real-
dos de la población que concurrió al Dpto. de Clínica, Patología
time PCR (qPCR).
y Tratamiento (~ 1.500/año) y se caracterizó su estadio clínico
Results: TRAENA ran from May 1999 to March 2010. Se-
por evaluación médica, radiología de tórax y electrocardiograma
rological and parasitological data were referred to all patients,
de acuerdo a la clasificación de Kuschnir3. El ecocardiograma
no differentiation allocation arms to Bz or Pl as the RCT remains
se indicó cuando se lo consideró necesario para la clasificación.
“blind”. The ELISA F29, detected negative conversion in 23.3%
La población en estudio fue la población con ECH, que nació
while cELISA did in 22.5% of the adult population. The qPCR was
en áreas endémica de Argentina o países vecinos, urbanizada
positive in 84.3% at time 0, while at 8-16 months p.t. it was 37.41%
en el tiempo de la selección en la Ciudad de Buenos Aires y el
and at 8 - 11 years p.t. in 27.19% of the population.
conurbano bonaerense de la provincia de Buenos Aires donde
Conclusions: The F29 antigen of T. cruzi and qPCR seem
no existe transmisión vectorial y se realiza el control de los
to be predictors of the early impact of Bz treatment in adults
bancos de sangre. La muestra estimada fue de 750 pacientes
patients with chronic CHD.
con una potencia del 80% y un error de 0,05. Con el objeto
Key words: Chagas disease. Clinical trial. Benzidazole. Chemotherapy in adult patients.
PONENCIAS
Rationale: The objective was to determine whether a para-
de inducir un efecto preventivo sobre la progresión de la ECH crónica, la población en estudio tuvo una distribución similar a la distribución natural de las diferentes fases de la ECH crónica en la población adulta. Los pacientes fueron aleatorizados a 2
Introducción
tipos de intervenciones: Bz (5mg/kg/día durante 60 días) o Pla-
La miocarditis crónica terminal (MCCT) es la manifestación
cebo (Pl) por un investigador independiente de acuerdo a una
clínica más severa de la enfermedad de Chagas (ECH). Cincuenta
lista de números aleatorios generada de un software y bajo la
mil personas aproximadamente mueren por año por esta enfer-
responsabilidad de un profesional bioestadístico.
medad, la mayoría de ellas en edad laboral activa. En América
Se incluyeron pacientes residentes en área urbana, reactivos
Latina, área endémica de la ECH, la MCCT es responsable del
por serología convencional (SC) por lo menos por 2 técnicas:
18% de los casos de insuficiencia cardíaca refractaria al trata-
ELISA convencional (ELISAc) e IFI, entre 20 y 55 años de edad
miento sintomático, fallo cardíaco que una vez instalado reduce
en estadios 0, I, II y III de la ECH de acuerdo a la clasificación
la expectativa de vida de los pacientes al 47% al año, al 19% a
de Kuschnir3 y que aceptaron participar del ECA a través de la
los 5 años y 9% a los 10 años constituyendo un serio problema
firma del consentimiento informado. Se excluyeron pacientes
sanitario, social y económico en nuestros países.
con ECH crónica que hayan recibido tratamiento parasiticida
1
El consenso sobre el tratamiento etiológico de la ECH cróni-
previo; edad > de 60 años; con otras miocardiopatías (idiopá-
ca ha transcurrido a lo largo de diferentes etapas por posiciones
tica, alcohólica, periparto, isquémico necrótica, hipertensiva,
científicas diferentes. En la década de los 80 en Argentina, la
valvular e hipertrófica); con enfermedad renal crónica; discrasia
normativa elaborada por expertos no recomendaba la adminis-
sanguínea; antecedentes de enfermedad hepática o hepatopatía
tración del tratamiento etiológico en pacientes adultos con ECH
presente; toda otra enfermedad clínica severa que disminuyera
crónica basada en las evidencias científicas existentes hasta ese
su expectativa de vida; antecedentes de status alérgico severo;
momento2. Hoy, a la luz de nuevos estudios terapéuticos parece
pacientes embarazadas y pacientes que no hayan firmado el
posible ejercer acciones activas preventivas del desarrollo de la
consentimiento informado.
MCCT. Sin embargo, las controversias generadas alrededor de
Los puntos finales clínicos primarios considerados fueron
la eficacia del tratamiento en la fase crónica de la enfermedad
mortalidad total, desarrollo de insuficiencia cardíaca, arritmias
31
severas con compromiso hemodinámico o implante de mar-
Cronograma de seguimiento: el seguimiento se realizó cada
capaso o cardiodesfibrilador; y eventos clínicos secundarios
4 meses hasta los 2 años y cada 6 meses hasta los 4 años y
agrandamiento del ventrículo izquierdo detectado por ecocar-
en adelante anualmente. A partir de la recomendación del Co-
diograma (DDVI> 55mm), nuevo evento de insuficiencia cardíaca
mité de Monitoreo Externo (CME) en el primer análisis interino
y presentación de ACV. Los puntos finales serológicos fueron
el seguimiento se realizó cada 4 meses hasta los 2 años y de
negativización serológica permanente, sin nueva seroconversión
ahí anualmente.
durante el seguimiento, detectada por ELISA F294 o por una o
La investigación biomédica que se realizó en este estudio
dos de las técnicas de la SC. Se consideró eficacia terapéutica
se basó en la Guía de Recomendaciones a los especialistas en
parcial cuando los pacientes presentaron disminución de los
investigaciones biomédicas que involucran a seres humanos,
títulos de ELISA F29 o una de las técnicas de la SC y esta dis-
especificada en Helsinski, Finlandia, Junio 1964 y enmendada
minución fue igual a –3 DS de la media de distribución de los
por la 41ª Asamblea Médica Internacional, Hong Kong, sep-
títulos de anticuerpos en el tiempo inicial del ECA.
tiembre 1989, como así también en criterios especificados por
Desarrollo de la PCR en tiempo real (qPCR). La muestra
CIOMS20027.
de sangre (5ml) se mezcló con igual volumen de tampón Guanidina 6M-EDTA 0.2 M pH 8.00 (GE); el ADN se extrajo a partir
Resultados
de 300μL de esta mezcla por columnas (Roche); para asegurar
PONENCIAS
la eficiencia de la extracción se utilizó un estándar interno5; la
TRAENA tuvo un seguimiento desde mayo de 1999 a marzo
qPCR se realizó aplicando un sistema Taqman multiplex en el
de 2010. A lo largo de su desarrollo tuvo una supervisión externa,
que se usaron los “primers” Cruzi 1, Cruzi 2 y la sonda Cruzi 36
y un CME realizó dos análisis interinos y un tercer análisis en oc-
así como los “primers” y sonda para la amplificación y detección
tubre de 2011 que determinó que la evaluación final del ECA se
del estándar interno5. Se usó una curva patrón preparada a partir
realice en abril de 2012. El proceso de selección/inclusión finalizó
de sangre negativa con GE contaminada con 100.000 par/mL de
en el año 2003. Se presenta sólo el perfil de los datos serológicos
la cepa CL Brenner de T. cruzi. Una muestra se consideró válida
y parasitológicos referidos al total de pacientes sin discriminar
cuando el control interno se amplificó dentro del rango estable-
los tratados con Bz o Pl ya que TRAENA persiste “ciego” en la
cido. Se consideró un resultado positivo de la qPCR detectable
actualidad. La Figura 1 muestra el flujo de selección de pacien-
para T.cruzi cuando la curva de fluorescencia cruzó el umbral de
tes y la aleatorización a ambos brazos de asignación Bz y Pl.
corte originando un Ct (cyclethreshold) menor al Ct del control
La distribución fue balanceada ya que hay un equilibrio en el N
positivo que correspondió al límite de detección del método.
de cada grupo. La Figura 2 muestra el perfil de los anticuerpos
Se realizó además una evaluación de la integridad del ADN en
detectados por ELISA F29 y por ELISAc en pacientes tratados
las muestras que habían sido conservadas entre 1 a 10 años,
y no tratados durante el seguimiento; la Figura 2A muestra una
mediante una amplificación del gen humano para la ARNAsa P
población de pacientes con títulos estables por ELISA F29 , y la
(Applied Biosystems) que permitieron demostrar la excelente
Figura 2B muestra el perfil de la población con negativización
conservación de las muestras archivadas en tampón GE.
serológica (23,3%) por ELISA F29; la Figura 2C muestra un perfil
Figura 1. Flujograma de selección e inclusión de pacientes y su distribución aleatorizada a ambos brazos de asignación al tratamiento
32
PONENCIAS Figura 2. Perfil serológico de anticuerpos anti-T.cruzi durante el seguimiento, detectados por ELISA F29 y por ELISA convencional (punto de corte: 0,175 y 0,200 respectivamente), en la totalidad de la población sin discriminar según tratamiento asignado. ELISA F29: Figura 2A. Curva serológica estable. Figura 2B. Curva de negativización serológica. La disminución de los títulos es progresivamente diferente desde el año 1 p.t. y hasta el final del seguimiento vs el tiempo inicial S0. ELISAc. Figura 2C. Curva serológica estable. Figura 2D. Curva de negativización serológica. Desde los 2 años p.t. la disminución de los títulos es diferente vs el tiempo inicial S0. Test de Anova de 1 way. P<0,0001. Test de Dunn de comparaciones múltiples.
estable de anticuerpos por ELISAc mientras que la Figura 2D
qPCR fue detectable en el 74% (N: 285); entre 8 y 16 meses p.t.
muestra la población con negativización serológica (22,5%)por
en el 37,41% (N:286); a los 8--11 años p.t. en el 27,19% (N:228).
ELISAc. La disminución de los títulos de anticuerpos anti-T.cruzi
La Figura 3 muestra la relación entre los Cts y la cuantifica-
fue diferente desde el año 1 post-tratamiento (p.t.) por ELISA
ción de la carga parasitaria durante el seguimiento en tiempos
F29 y desde el año 2 p.t. por ELISAc en comparación al tiempo
determinados; se observa que los Cts y la carga parasitaria en
inicial (S0) del ECA (p<0,0001, test de ANOVA y test de Dunnet
el tiempo 0 (S0) (rango de 0,010-2351 par/ml) son similares a los
de comparaciones múltiples).
60 días p.t. (rango: 0,010- 4883 par/ml) mientras que al año 1
La Tabla 1 muestra datos de qPCR en pacientes tratados y
p.t. y a los 9-11 años p.t. los valores de Ct fueron similares entre
no tratados en diferentes tiempos del seguimiento; se observó
sí y diferentes de S0, y la carga parasitaria al año 1 p.t. (rango:
que el 84,3% (N: 896) de la población fue positiva para qPCR en
0,030-394 par/ml) y a los 9-11 años p.t. (rango 0,080-249par/ml)
el tiempo 0 del ECA. Durante el seguimiento en una muestra de
se tornó indetectable en la mayoría de los pacientes evaluados
la población seleccionada en forma dirigida, a los 60 días p.t. la
(Test de ANOVA p<0,0001).
33
Tabla 1. Datos “ciegos” de PCR en tiempo real en pacientes tratados y no tratados (benznidazol vs placebo) durante el seguimiento
PCRs
Tiempo 0
60 días p.t.
8- 16 meses p.t.
9-11 años p.t.
Totales (N)
896
285
286
228
Positivas (N)
755
211
107
62
No Detectable (N)
141
74
181
156
PCR positivas %
84,30
74,03
37,41
27,19
PCR negativas %
15,70
25,96
63,29
68,42
La tabla muestra valores de qPCR en la población general del ECA durante el seguimiento, sin discriminar la asignación al tratamiento. Se observan altos valores de qPCRs en el tiempo 0 y variaciones con tendencia a la disminución en la continuidad del seguimiento.
PONENCIAS Tiempo 0 la media de los Cts es 29,6 ±3,17 (95%IC 29,1-30,0) y la carga parasitaria (en parásitos /ml) 111± 2,48 (95% IC 78-144); 60 días p.t. (S1): Ct: 28,9 ± 4,23 (95% IC 28,3 -29,5) y la carga parasitaria : 326 ± 853 (95% IC 204-448); 1 año p.t. (S4):Ct: 33 ± 2,67 (95% IC 32,433,5) y la carga parasitaria 13,6 ±56,4 (95% IC 1,82-25,4); 9-11 años p.t. (S21-S24):Ct: 31,5 ± 2,54 (95% IC 30,7- 32,2) y la carga parasitaria 20,2 ± 40,4 (95% IC 8,75-31,7). Test de ANOVA de 1 cola p<0,0001. Test de Dunnet de comp múltiples: S4 y S21-S24 son diferentes de S0 pero no S1. Figura 3. PCR en tiempo real en pacientes tratados y no tratados (benznidazol vs placebo). Evolución de los Cts y la cuantificación de la carga parasitaria durante el seguimiento
Discusión
luación de los puntos finales clínicos y su correlación con los correspondientes serológicos y parasitológicos. La evaluación
34
TRAENA tiene un seguimiento de pacientes en un rango de
del antígeno recombinante F29 de T.cruzi desarrollado en el INP
7 - 11 años p.t. El total de pacientes aleatorizados fue de 763
ha demostrado su valor como indicador serológico de eficacia
con una distribución balanceada de 381 y 382 pacientes cada
terapéutica en el ECA realizado en niños con infección crónica por
brazo. El análisis interino realizado por un CME en octubre de
T.cruzi(4). En TRAENA la curva de los anticuerpos mostró por lo
2011 recomendó el análisis final en abril de 2012 con la eva-
menos 2 poblaciones, una de ellas con un perfil estable y otra con
persistente (23,6% ) por ELISA F29 lo que sugiere el valor predictivo del antígeno F29 de T.cruzi y el potencial efecto terapéutico por la acción del Bz en la población adulta con ECH crónica. Un resultado interesante, la ELISAc realizada con antígenos “in house” de la cepa Tulahuén de T. cruzi (Esteva M., comunicación
Actualización Estudio Clínico BENEFIT (The BENznidazole Evaluation For Interrupting Trypanosomiasis)
personal) mostró una negativización serológica en el 22,2% de los
CA. Morillo, MD, FRCPC, FACC, FHRS,FESC
pacientes lo que sugiere que determinados antígenos de T.cruzi
Professor Department of Medicine, Cardiology Division. McMaster University, Hamilton Health Sciences
usados en la SC y obtenidos con determinados procedimientos podrían ser predictores, al igual que el antígeno F29, de eficacia terapeútica. Los antígenos parecen además ser capaces de señalar efectos más tempranos de impacto terapéutico, 1 año p.t vs la ELISAc a los 2 años p.t. La qPCR fue positiva en el 83,4% de los pacientes en el tiempo inicial del ECA. Al año p.t. y al final del seguimiento, a los 9-11 años p.t., la qPCR mostró una disminución en los niveles de detección de parásitos/ml, variable entre 37,41 (8-16 meses p.t) al 27,19% (9-11 años p.t.) lo que parece indicar que 1 año p.t. sería un tiempo potencial de efecto terapéutico evaluado por qPCR.
Bibliografía 1. Espinosa R, Carrasco HA, Belandria F, et al.Life expectancy analysis in patients with Chagas’ disease: prognosis after one decade (1973-1983). Int J Cardiol 1985;1:45-56. 2. Resolución Secretaría de Programas de Salud. Ministerio de Salud y Acción Social y COFESA, Noviembre de 1983. Bs. As. Argentina. 3. Kuschnir E, Sgammini H, Castro R, Evequoz C, Ledesma R, Brunetto J. Evaluation of cardiac function by radioisotopic angiography, in patients with chronic Chagas cardiopathy. Arq Bras Cardiol 1985;4:249-56. 4. Sosa Estani S, Segura EL, Ruiz AM, Velázquez E, Porcel B, Yampotis C. Chemotherapy with benznidazole in children in undetermined phase of Chagas Disease. Am J Trop Med Hyg1998;59:526-9. 5. Piron M, Fisa R, Casamitjana N, et al. Development of a real-time PCR assay for Trypanosoma cruzi detection in blood samples. ActaTropica 2007;3:195-200. 6. Duffy T, Bisio M, Altcheh J, et al. Accurate real-time PCR strategy for monitoring bloodstream parasitic loads in Chagas disease patients. PLos Neglected Tropical Diseases 2009;4:e419. 7. Pautas Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica en Seres Humanos. Consejo de Organizaciones Internacionalesde las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud. Ginebra 2002. website: http://www.bioética.ops-oms.org.
Notas Este proyecto fue subsidiado en forma consecutiva por: 1. Agencia Nacional de Ciencia y Tecnología de Argentina (19992001; y 2008-2011). 2. CONICET (Argentina) PIP (2000-2002). 3. Beca Ramon Carrillo Oñativia, 2002. 4. UNDP/World Bank/ WHO Special programme for Research and Training in Tropical Diseases (PAHO/WHO, 2003-2005). 5. DNDI (2011).
Agradecimientos Un agradecimiento especial a Isabela Ribeiro, Coordinadora Regional de Proyectos. DNDI América Latina por su generoso y constante apoyo y a Leylen Colmegna, y a Cecilia Mengarelliy Noelia Delgado por su compromiso con TRAENA. A todo el personal del INP Fatala Chaben que ha colaborado para que TRAENA exista.
Correspondencia:Carlos A. Morillo, MD, FRCPC, FACC, FHRS, FESC. Department of Medicine, Cardiology Division. McMaster University, Hamilton Health Sciences. Population Health Research Institute. David Braley CVSRI, Room C3-120. 237 Barton St. East. Hamilton, ON, Canada L8L 2X2. Email: morillo@hhsc.ca, morillc@mcmaster.ca
Resumen El estudio BENEFIT (BENznidazole Evaluation For Interrupting Trypanosomiasis) es el estudio clínico multicéntrico, multinacional, randomizado más grande que se haya conducido en pacientes con infección por T. cruzi con evidencia de cardiomiopatía Chagásica temprana. BENEFIT está evaluando el efecto que el tratamiento etiológico con Benznidazol tiene en reducir
PONENCIAS
disminución en los títulos hasta la negativización parasitológica
un desenlace compuesto por muerte, resucitación cardiaca, taquicardia ventricular sostenida, implante de un marcapaso o cardiodesfibrilador, insuficiencia cardiaca congestiva, ictus o embolismo sistémico y transplante cardiaco. BENEFIT ha culminado el reclutamiento de 2.850 pacientes y se encuentra en fase de seguimiento, los resultados se esperan en el primer trimestre del 2014. Palabras clave: Benznidazol. Enfermedad de Chagas. Estudios Clínicos. Trypanosoma cruzi.
Summary The BENEFIT (BENznidazole Evaluation For Interrupting Trypanosomiasis) trial is the largest multicentre, randomized clinical trial ever conducted on patients with T.cruzi infection and evidence of early Chagas cardiomyopathy. BENEFIT is assessing the role of etiologic treatment with Benznidazole on a composite endpoint of: death, rescued cardiac arrest, sustained ventricular tachycardia, implant of a pacemaker or implantable cardiac defibrillator, heart failure, stroke or systemic embolism and heart transplant. BENEFIT has completed recruitment of 2,850 and is currently in the final follow-up stage. Results are expected on the first quarter of 2014. Key Words: Benznidazole. Chagas disease. Clinical Trials.
Trypanosoma cruzi.
Introducción La enfermedad de Chagas está entre las tres enfermedades parasitarias más importantes a nivel global, después de la malaria y la esquistosomiasis1. La cardiopatía chagásica crónica es la causa más común de cardiomiopatía no isquémica a nivel global y es la primordial causa de morbimortalidad en Latino América2. Se estima que entre 10 a 12 millones de personas
35
están infectadas, y 25% a 30% de los infectados desarrollarán
de los siguientes desenlaces clínicos: muerte, parada cardiaca
cardiomiopatía generando más de 15.000 muertes anuales que
resucitada, implante de un marcapaso o desfibrilador automático
se atribuyen directamente a esta causa3,4. Cada año se producen
implantable, taquicardia ventricular sostenida, muerte súbita,
aproximadamente 220.000 casos nuevos y 667,000 años de
insuficiencia cardiaca, trasplante cardíaco, ictus o evento em-
vida e incapacidad son perdidos anualmente, lo que indica que
bólico sistémico.
la carga social de esta enfermedad es indiscutible5.
Los objetivos secundarios son los de determinar si el
La enfermedad de Chagas es causada por el Trypanoso-
tratamiento etiológico revierte o retarda la progresión de la
ma cruzi (T. cruzi), que es transmitido por insectos triatominos,
cardiopatía basado en el deterioro de la función ventricular iz-
transfusiones sanguíneas, contaminación oral o congénita6. La
quierda, aparición de nuevas alteraciones electrocardiográficas,
enfermedad de Chagas tiene dos fases clínicas: aguda y crónica.
o reducción de síntomas de ICC al igual que una reducción en
La infección aguda es auto limitada y frecuentemente asinto-
la carga parasitaria.
mática, con una mortalidad alrededor del 5%, primordialmente secundaria a miocarditis o meningoencefalitis7. La fase crónica aparece después de una fase latente prolongada 20 a 30 años después de la primo-infección. La fisiopatogenia de la enfermedad de Chagas es compleja
PONENCIAS
y multicausal. Sin embargo, la observación reciente de antígenos de T. cruzi en zonas inflamadas del miocardio por medio de técnicas más sensibles como la inmuno-histoquímica y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), sugiere que vestigios del parásito son indispensables para gatillar el proceso inflamatorio8-10. Estudios experimentales han documentado una reducción en las consecuencias patológicas y reducción de la carga parasitaria con tratamiento antiparasitario11,12. En resumen, el conocimiento actual de la fisiopatología de la cardiomiopatía chagásica sugiere que la infección de bajo grado persistente con exposición continua al parásito que genera una respuesta autoinmunecrónica forma parte de la hipótesis primordial que predispone a la cardiomiopatía chagásica . Por ende,
Criterios de inclusión Los criterios de inclusión se describen en la Tabla 1. Pacientes ≥18 años y ≤75 años, son elegibles si tienen al menos 2 pruebas serológicas confirmatorias de infección por T. cruzi (immunofluorescencia indirecta, hemaglutinación indirecta o ELISA), y tienen evidencia de cardiomiopatía basado en los criterios descritos en la Tabla 1. Los criterios de exclusión se describen en la Tabla 2.
Randomizacion y seguimiento La randomizacion es central 1:1 con estratificación por centro. Las visitas de seguimiento se realizaran a los 11, 21 días, y 2 meses después de iniciar el tratamiento asignado y serán seguidos a los 6 meses y luego anualmente por un máximo de 8 años. El seguimiento promedio será de 6 años.
13
la eliminación/reducción de la carga de T. cruzi podría eliminar o reducir la progresión clínica de la enfermedad.
Diseño BENEFIT Estudio Piloto
BENEFIT es un estudio multicéntrico multinacional conducido en 5 países (Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia y El Salvador). Cincuenta centros están participando y es coordinado centralmente por el Instituto Dante Pazzanese en Sao Paulo y el Population Health Research Institute de McMaster University,
El objetivo primario del estudio BENEFIT piloto, que es un
en Hamilton Canadá. El primer paciente fue incluido en Brasil
estudio randomizado doble-ciego placebo controlado, es el de
en noviembre de 2004 y el último lo fue en octubre de 2011. El
establecer la eficacia del Benznidazol administrado durante 60
seguimiento finalizará en noviembre de 2013 y se espera tener
días a una dosis de 5mg/kg/d en reducir la carga parasitaria
los resultados en el primer trimestre de 2014. En total 2.856
detectada por medio de PCR-real time, en pacientes con car-
pacientes fueron randomizados, la distribución por países se
diomiopatía chagásica y PCR + al momento de randomización.
describe en la Tabla 3. En promedio, el 60,2% de los pacientes
Los desenlaces primarios del estudio piloto son: (1) negativi-
tiene una PCR positiva basal. Las características clínicas se
zación de T. cruzi detectado por PCR y (2) reducción en la carga
resumen en la Tabla 4a y 4b. La adherencia al tratamiento y
parasitaria por medio de determinación de la concentración de
la tasa de descontinuación se muestra en la Tabla 5, los datos
T. cruzi por mililitro de sangre mediante PCR-real time. La PCR
solo muestran las tasas acumulativas de todos los pacientes
se realiza en el momento de la randomización, a los 60 días, 2
tratados ya que el estudio aún sigue en la fase de seguimiento.
y 5 años de seguimiento. El estudio piloto ha finalizado la randomización y actualmente se están analizando las muestras de PCR.
Estudio BENEFIT
36
Estado Actual Estudio BENEFIT
Conclusión El estudio BENEFIT es el estudio randomizado multicentrico, multinacional mas grande que se haya conducido en pacientes con Cardiopatía Chagásica temprana y que recibirán de mane-
El objetivo primario del estudio BENEFIT es el de evaluar si el
ra aleatoria tratamiento etiológico con Benznidazol o placebo.
tratamiento antiparasitario con Benznidazol reduce la mortalidad
BENEFIT ya ha demostrado la posibilidad de realizar estudios
y la frecuencia de eventos cardiovasculares clínicos relevantes.
de gran escala en pacientes con enfermedad de Chagas, los
El desenlace primario del estudio BENEFIT es un compuesto
resultados se esperan a principios de 2014.
Tabla 1. Criterios de Inclusión ≥1 de los siguientes (A a E)
A. Electrocardiograma Anormal (al menos 2 de los siguientes): 1. Bloque de rama de derecha 2. Bloqueo de rama izquierda 3. Hemi-bloqueo antesouperior izquierdo 4. Bloqueo fascicular posterior 5. Extrasístoles ventriculares 6. Bloqueo AV 1er grado con intervalo PR > 220 milisegundos, en ausencia de drogas que enlentecen la conducción AV 7. Bloqueo AV Mobitz I, en ausencia de drogas que enlentecen la conduccion AV. 8. Bradicardia sinusal <50 beat/min o pausas sinusales >3.0 s, en ausencia de drogas que enlentecen la conduccion AV 9. Cambios primarios ST-T
11. QRS con bajo voltaje 12. Fibrilación Auricular B. ECG Anormal (uno de los siguientes): 1. Bloqueo AV Mobitz tipo II, avanzado o Bloqueo AV completo de 3er grado 2. Ritmo de Marcapaso (MP o CDI)
PONENCIAS
10. Ondas Q anormales
C. Índice cardiotorácico aumentado (>.50) D D. Arritmia ventricular compleja (multifocal >10/h, dupletas o TVNS durante monitoreo ECG de 24 horas E. Evidencia de alteración en la motilidad regional del VI o FEVI < 50%, o aumento en DFDVI (>55mm) por echo bi-dimensional F. AV, Atrioventricular; TVNS, taquicardia ventricular no -sostenida
Tabla 2. Criterios de exclusión
– New York Heart Association clase IV o insuficiencia cardiaca descompensada – Evidencia de enfermedad coronaria concomitante u otra etiología de cardiomiopatía dilatada – Tratamiento previo con agentes tripanocidas o indicación aceptada de tratamiento etiológico (reactivación por inmunosupresión o tratamient con esteroides) – Inhabilidad de completar el seguimiento – Historia de abuso severo de alcohol u otras sustancias adictivas – Insuficiencia renal crónica (creatinina >1,5 mg/dL) o insuficiencia hepática (GTP/GOT >3× límite superior normal) – Embarazo o lactancia – Megaesófago con disfunción para la deglución – Otras enfermedades sistémicas que acortan la expectativa de vida.
Estudio BENEFIT – Investigadores Principales: Carlos A. Morillo, José A. Marín-Neto. – Comité Ejecutivo: Chair: SalimYusuf Co-Chairs: Carlos A. Morillo, José A. Marín-Neto.
– Comité Ejecutivo: S. Sosa-Estani, A. Avezum, E. Villena, F. Rosas, R. Bonilla, E. Velázquez, C. Britto, F. Guhl, SJ. Connolly, J. Lazdins, S. Chrolavicious. – Comité Operativo: C. Morillo (Chair), A. Avezum (Co-Chair), S. Yusuf, JA. Marín-Neto, S. Chrolavicious, L. Bonilla, M.
37
Tabla 3. Reclutamiento final por país
Centros Argentina
19
559
Bolivia
1
357
Brasil
Rosas, F. Guhl, BC. Maciel. – Comité Monitoreo Seguridad: P. Sleight (Chair), H. Acquatella, J. Lazzari, D. Sackett, E. Robins.
24
1360
Colombia
5
502
El Salvador
1
78
50
2856
Total
Flórez, A. Mattos, S. Sosa-Estani, E. Segura, C. Britto, F.
Total pacientes Randomizado
– Centros Coordinadores: Population Health Research Institute, McMaster Univesrity, HHSC, Hamilton, Canadá (C. Morillo, S. Yusuf, S. Chrolavicious, L. Bonilla), Instituto Dante Pazzanese, Sao Paulo, Brasil (A. Avezum, A. Mattos,), Facultad de Medicina Riberao Preto, Brasil (JA. Marín-Neto, M. Tognani, BC. Maciel).
Tabla 4 A. Características basales
Investigadores Principales por País:
2856 pts % Mujer
– Argentina: S. Sosa-Estani (Coordinador Nacional), TA. Orduna, FA. Silva-Nieto, MP. Bernachea, R. Carrizo, R.
50.5
PONENCIAS
Fumador en la actualidad
6.1
Ingesta de alcohol
4.6
Manzur, CA. Cuneo, G. Perez-Pardos, J. Beloscar, E. Oshiro, MC. Bangher, L. Gomes, M .Leguizamon, MA. Auteri, G. Mazo, VI. Volberg, M. Mallagray.
Ingreso anual (Brasil, Colombia y Argentina)
– Brasil: A. Avezum (Coordinador Nacional), A RassiJr, A.
< 10K
80.9
10-29
13.0
30-49
4.9
ED. Gontijo, WA. Oliveira Jr, R. Aras, GS. Feitosa, A. Prata,
Edad promedio
54.8 años
TL. Silva Jr, AA. Steffens, CLP. Cunha, LFA. Oliveira, AS.
Luquetti, A. Schmidt, AA. Fragata Filho, L. Nigro-Maia, AML. Lorga, AS. Souza, RC. Pedrosa, R. Morais-Torres ,
Carvalho, ACA. Souza, JFK. Saravia, C. Mady, EA. Bocchi, G. Reis, AA. Fagundes, D. Correia, LF. Avezum-Oliveira,
Tabla 4 B. Características basales. Historia médica
M. Hernades, C. Bastos. – Bolivia: E. Villena (Coordinador Nacional).
2770 pts
– Colombia: F. Rosas (Coordinador Nacional), S. Navarrete,
%
R. Quiroz, JJ. Rey, M. Vacca.
Clase NYHA I
74.6
II
22.8
III
2.6
– El Salvador: R. Bonilla (Coordinadora Nacional), RA. Bonilla.
BENEFIT es financiado por:
Insuficiencia cardiaca previa
9.5
Canadian Institutes of HealthResearchGrant # FRN 102704,
Parada cardiaca resucitada
1.3
TDR/WHO Grant # A30755, Ministerio de Salud y Fundación
Taquicardia ventricular sostenida
2.8
Bunge y Born, Argentina.
Cardiodesfibrilador implantable
2.5
Fibrilación auricula
7.0
Marcapaso
Bibliografía 1. World Bank. World Development Report 1993: Investing in health. Oxford University Press; 1993. p. xii + 329. 2. Rassi Jr A, Rassi A, Little WC. Chagas’ heart disease. Clin Cardiol 2000;23:883-9. 3. World Expert Committee. Control of CD. World Health Organ Tech Rep Ser 2002;905:i-vi, 1-109.
14.2
Ictus/TIA
4.4
Sincope
8.5
Tabla 5. Adherencia a tratamiento
Total Pts Randomizados n
Medicamento interrumpido (al final del tto.) %
Argentina
559
16.6
91.6
89.1
87.7
Bolivia
357
2.5
98.8
99.0
97.2
Brazil
1360
12.3
91.6
90.6
88.8
502
7.9
92.7
92.0
91.4
78
5.6
98.7
98.7
95.8
2856
11.2
92.8
91.7
90.2
Medicamento interrumpido
6.3
8.2
11.2
Medicamento resmiciado
3.3
4.3
3.0
Colombia El Salvador Total
38
11 dia
Pts > 75% adherencia % 21 dia 40-80
10. 11.
12.
13. 14.
tis: light microscopy and immunohistochemical findings. Cardiovasc Pathol 1993;2:101-6. Bellotti G, Bocchi EA, Moraes AV, et al. In-vivodetectionof Trypanosoma cruzi antigens in hearts of patients with chronic CD. Am Heart J 1996;131:301-7. Andrade SG, Stocker-Guerret S, Pimentel AS, et al. Reversibility of cardiac fibrosis in mice chronically infected with Trypanosomacruzi, under specific chemotherapy. Mem Inst Oswaldo Cruz 1991;86: 187-200. Garcia S, Ramos CO, Senra JFV, et al. Treatment with benznidazole during the chronic phase of experimental CD decreases cardiac alterations. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1521-8. Marin-Neto JA, Cunha-Neto E, Maciel BC, et al. Pathogenesis of chronic Chagas’ heart disease. Circulation 2007;115:1109-23. Marin-Neto JA, Rassi A Jr, Morillo CA, et al. Rationale and design of a randomizedplacebo-controlled trial assessing the effectsof etiologic treatment in Chagas’ cardiomyopathy: The BENznidazole Evaluation For InterruptingTrypanosomiasis (BENEFIT). Am Heart J 2008;156:37-43.
PONENCIAS
4. Organización Panamericana de la Salud. Estimación cuantitativa de la enfermedad de Chagas en lasAméricas. Montevideo, Uruguay: Organización Panamericana de la Salud. PAHO Publishing, Washington, D.C.; 2006;1-28 [OPS/HDM/CD/425-06]. 5. WHO. Annex Table 3: Burden of disease in DALYs by cause, sex, and mortality stratum in WHO regions, estimates for 2002. Geneva, Switzerland: The World Health Report; 2003. 6. Marin-Neto JA, Simões MV, Maciel BC. Specific diseases: cardio- myopathies and pericardial diseases. Other cardiomyopathies. In: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ, editors. Evidence- Based Cardiology. 2nd ed. London, GB: BMJ Books, Brit Med Association; 2003;718-32 [Chapter 49]. 7. Rassi A, Rassi Jr A, Rassi GG. Faseaguda. In: Brener Z, Andrade ZA, Barral Neto M, editors. Trypanosomacruzi e doença de Chagas (2a. Edição). Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan Editora; 2000;231-45. 8. Jones EM, Colley DG, Tostes S, et al. A Trypanosomacruzi DNA sequence amplified from inflammatory lesions in human Chagasic cardiomyopathy. Trans Assoc Am Physicians 1992;105:182-9. 9. Higuchi ML, De Brito T, Reis MM, et al. Correlation between T. cruzi parasitism and myocardial inflammatory infiltrate in human chronic Chagasic myocardi-
39
Estudios de farmacocinética poblacional del benznidazol en niños y adultos PONENCIAS
Estudios farmacológicos de Benznidazol y Nifurtimox en niños y mujeres lactantes con enfermedad de Chagas J. Altcheh1, G. Moscatelli1, S. Moroni1, G. Mastrantonio2, E. Marson2, F. García Bournissen1 1 Servicio de Parasitología y Chagas. Hospital de Niños R. Gutiérrez. Buenos Aires, Argentina. 2Área de Toxicología (Departamento de Ciencias Biológicas). Facultad de Ciencias Exactas. Universidad Nacional de La Plata. Buenos Aires, Argentina. Correspondencia: Jaime Altcheh. Servicio de Parasitología y Chagas. Hospital de Niños R. Gutiérrez. Gallo 1330, C1425, Buenos Aires, Argentina. E-mail: jaltcheh@gmail.com
Resumen Actualmente sólo existen 2 drogas disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Chagas, nifurtimox y benznidazol. A pesar de que ambas drogas están aprobadas para el tratamiento de la población pediátrica, no ha sido estudiada su farmacocinética en esta población. Presentamos los estudios realizados en niños de 2 a 12 años de edad con enfermedad de Chagas tratados con benznidazol, donde mostramos que las concentraciones halladas de esta droga son menores a las reportadas en adultos. Por otro lado, tampoco existe información para evaluar la transferencia de benznidazol o de nifurtimox a la leche materna, por lo que en este momento el tratamiento de la enfermedad de Chagas en mujeres que se encuentren amamantando se considera contraindicado. En este aspecto, hemos publicado el primer estudio aplicando un modelo de farmacocinética poblacional al estudio del pasaje de nifurtimox a la leche materna. Palabras clave: Nifurtimox. Benznidazol. Farmacocinética. Niños.
Summary Presently, there are only 2 drugs available for the treament of Chagas disease, benznidazole and nifurtimox. In spite of both drugs being aproved for the treatment of Chagas disease in children, there are no studies on their pharmacokinetics in this population. We present here the results of our clinical studies of children with Chagas disease, 2 to 12 years old treated with benznidazole. We observed benznidazole plasma concentrations in this population significantly below those reported in adults. There is no information on the transference of benznidazole or nifurtimox into human breastmilk which has led the treatment of lactating women to be considered as
40
contraindicated. In this area, we have published the first study
Sudamérica, han implementado programas de tratamiento, en
applying a population pharmacokinetics model to evaluate the
colaboración con la OMS, de los pacientes con enfermedad de
transfer of nifurtimox to breast milk.
Chagas, con un principal énfasis en el tratamiento de los niños
Key words: Nifurtimox. Benznidazole. Pharmacokinetic. Children.
y jóvenes16. Las reacciones adversas en niños son poco frecuentes y de menor severidad que las observadas en adultos3,17. Las
La enfermedad de Chagas, causada por la infección con el parásito Trypanosoma cruzi (T. cruzi), afecta aproximadamente a 15 millones de personas en Sudamérica, con 7.000 muertes anuales debido a complicaciones. La distribución geográfica de esta enfermedad es amplia, abarcando la mayor parte América, con características endémicas en casi toda Sudamérica1. El T. cruzi puede transmitirse por vía vectorial (triatomíneos), por transfusiones o transmisión vertical. A pesar de que se han producido grandes avances en el control de las transmisiones vectoriales y transfusionales en los últimos 15 años todavía se producen nuevos casos, especialmente debido a la transmisión congénita1-4. Aproximadamente el 90% de la población argentina vive en zonas urbanas, lo que explica la gran cantidad de nuevas infecciones en niños que nacen o viven en áreas densamente pobladas como la ciudad de Buenos Aires. Un estudio llevado a cabo por nuestro grupo en centros de salud de la ciudad de Buenos Aires reveló una prevalencia de infección por T. cruzi del 2% de la población estudiada . 5
Medicamentos para la Enfermedad de Chagas Pediátrica
reacciones adversas más comunmente observadas durante el tratamiento con benznidazol en niños incluyen eritema maculopapular y prurito, pero a diferencia de los adultos, son leves y no son una razón frecuente de interrupción del tratamiento9. Las reacciones adversas asociadas al uso de nifurtimox presentan un espectro similar a las de benznidazol, pero con mayor prevalencia de neuropatía periférica, anorexia severa, pérdida de peso, y reacciones hematológicas18. Estas reacciones son también más comunes en adultos, existiendo evidencia apoyando la excelente tolerancia del medicamento en lactantes y niños pequeños3. Los mecanismos detrás de las diferencias observadas en eventos adversos no han sido explicados adecuadamente y la posibilidad de que la producción de metabolitos tóxicos juegue un papel importante en este aspecto no ha sido evaluada hasta el momento. En base principalmente a experimentos en animales y a datos limitados provenientes de estudios en humanos se sabe que el nifurtimox y el benznidazol son metabolizados casi en su totalidad por biotransformación hepática -con aparente polimorfismo poblacional- y menos del 1% de eliminación de la droga intacta por vía renal19-22. Es posible que el metabolismo hepático de la droga dependa de enzimas de la familia del citocromo P450, pero lamentablemente esto no ha sido estudiado23,24. A pesar de la marcada eficacia de estas drogas en el tra-
Actualmente sólo existen 2 drogas disponibles para el
tamiento de la enfermedad de Chagas en niños, ni el nifurtimox
tratamiento de la enfermedad de Chagas, nifurtimox (Bayer) y
ni el benznidazol han sido estudiados adecuadamente en la
benznidazol (Roche; Lafepe)6-8. Ambas drogas están aprobadas
población pediátrica. A esto se le agrega la ausencia completa
para el tratamiento de la población pediátrica. A pesar de que
de formulaciones adecuadas para niños (por ejemplo, jarabes),
benznidazol y nifurtimox fueron desarrolladas hace más de 40
lo que obliga a fraccionar comprimidos preparados específica-
años, sus propiedades farmacológicas (por ejemplo, metabolis-
mente para adultos, con los consiguientes riesgos asociados (por
mo en humanos, mecanismo de acción y de efectos adversos,)
ejemplo, errores de dosificación, dificultad de administración,
no han sido estudiadas en detalle. En especial, la información
etc.)7,25,26. Esto es un ejemplo de cómo grupos vulnerables, como
disponible sobre la farmacocinética de estas drogas es rudimen-
los neonatos, niños y mujeres embarazadas, finalmente deben
taria en el mejor de los casos, y virtualmente inexistente en po-
ser considerados huérfanos de tratamiento debido a la falta
blaciones especiales como los niños, los ancianos y las mujeres
de estudios correctamente diseñados, con criterios científicos
embarazadas o lactantes. Este déficit de conocimiento acarrea
actualizados que permitan sustentar una terapéutica efectiva y
numerosas complicaciones y riesgos asociados al tratamiento
segura. Como consecuencia del déficit de información disponible
de la enfermedad de Chagas, riesgos que son particularmente
sobre los fármacos antichagásicos, el Grupo de Trabajo Cientí-
notables en aquellas poblaciones más vulnerables y para las que
fico sobre la Enfermedad de Chagas (Scientific Working Group
la información es más escasa, como son los niños.
on Chagas Disease) de la Organización Mundial de la Salud ha
Ha sido ampliamente demostrado que el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Chagas es efectivo si se administra
PONENCIAS
Enfermedad de Chagas
declarado el estudio de la farmacocinética del benznidazol y el nifurtimox en niños como una prioridad de investigación1,16.
durante la etapa aguda de la infección, con una tasa de curación
Tradicionalmente, los estudios de farmacocinética involu-
cercana al 90%9-11. Por otro lado, hay datos que muestran que el
craban a un grupo limitado de pacientes, en general voluntarios
tratamiento de la enfermedad crónica disminuye el avance de
sanos. Actualmente, se considera que la realización de estos
la cardiopatia12-14. Dado que los síntomas cardíacos (y de afec-
estudios presenta inconvenientes éticos y prácticos en niños. El
tación de otros órganos) se manifiestan generalmente décadas
diseño de farmacocinética poblacional permite la inclusión de
después de la infección original4,15, puede afirmarse que “Tratar
pacientes en los que se hayan obtenido pocas muestras, y com-
a los niños salva a los adultos”. En base a esta información, las
bina todas las mediciones obtenidas para obtener estimaciones
autoridades de salud de Argentina, así como otros países de
confiables de los parámetros y su variación (desvío estándar) en
41
la población. Este es actualmente el estándar recomendado por
poblacional fueron rápidamente aplicados al estudio de drogas
la FDA y la EMEA como el estándar para el estudio farmacoci-
en niños, especialmente luego de la introducción de la técnica
nético de drogas en niños27,28.
de estadística de modelado no-linear de efectos mixtos, que
Los estudios de farmacocinética poblacional poseen la
permite analizar estudios con pocas muestras y colección de
ventaja de permitir la inclusión de pacientes de variadas carac-
datos desbalanceada, características frecuentes de los estudios
terísticas ya que el tipo de análisis estadístico que se aplica a
pediátricos.
PONENCIAS
la determinación de los parámetros poblacionales permite la
En un estudio publicado por nuestro grupo17, describimos
determinación del peso relativo de las diferentes característi-
una cohorte de 107 pacientes pediátricos con enfermedad de
cas particulares de los subgrupos de pacientes en el valor de
Chagas tratados con benznidazol. El seguimiento de estos
cada parámetro. Por ejemplo, es posible determinar el valor
pacientes demostró una tasa de curación elevada, con una
de la depuración de una droga dada en la población general,
incidencia de eventos adversos relativamente baja (Tabla 1).
con su variación esperada, así como estimar el valor para la
Un hallazgo interesante de este estudio fue que la incidencia de
subpoblación de pacientes con insuficiencia renal, o la varia-
eventos adversos se incrementa significativamente a partir de
ción de este parámetro de acuerdo al peso o al sexo. De esta
los 7 años de edad, acercándose rápidamente a la incidencia
manera, es posible utilizar esta información para predecir, con
reportada en adultos. Por otro lado, la incidencia y severidad de
un determinado intervalo de confianza, el valor de un parámetro
eventos adversos observada en nuestro estudio en niños más
en un individuo dado, teniendo en cuenta sus características
pequeños fue limitada, y casi inexistente en neonatos.
particulares, consideradas como covariables (por ejemplo, peso,
En concordancia con los resultados mencionados previa-
género, enfermedad, etc.). Los estudios de farmacocinética
mente, nuestro grupo observó (manuscrito en preparación) concentraciones plasmáticas de benznidazol significativamente menores en los pacientes menores de 7 años, comparadas con
Tabla 1. Eventos adversos relacionados con benznidazol en 107 niños con enfermedad de Chagas (modificado de17). El 80% de los eventos adversos fueron leves. Solo 7 pacientes debieron interrumpir el tratamiento por eventos adversos
N
(%)
Total de eventos adversos
62
100
Eventos clínicos
44
71 35,5
Dermatológicos (n: 22) Eritema
10
16,1
Eczema
7
11,3
Prurito
3
14,8
Eritema polimorfo
1
1,6
Urticaria
1
1,6 1,6
Sistema Nervioso Central (n: 10) Cefalea
7
11,3
Visión Borrosa
2
3,2
Mareos
1
1,6 14,5
Gastrointestinal (n: 9)
eliminación de benznidazol es significativamente mayor en niños pequeños, comparado con los mayores de 7 años (Figura 1). Estos hallazgos sugieren que la incidencia de eventos adversos estaría asociada a los niveles plasmáticos de la droga, lo que hasta este momento no había sido descrito. Por otro lado, a pesar de presentar niveles plasmáticos significativamente menores, los niños pequeños presentaron tasas de curación de la enfermedad iguales o mayores que las de los pacientes de mayor edad, lo que apoya la idea de que reducciones de dosis en los mayores de 7 años y adultos podrían disminuir el riesgo de eventos adversos sin afectar la respuesta terapéutica. Estos resultados fueron obtenidos por nuestro grupo dentro del marco de un estudio de farmacocinética poblacional de benznidazol en pacientes pediátricos con enfermedad de Chagas (www. clinicaltrials.gov; # NCT00699387). Este es el primer estudio de farmacocinética de un medicamento para la enfermedad de Chagas en pacientes pediátricos, y el primero en comparar concentraciones plasmáticas y parámetros farmacocinéticos
Vómitos
3
4,8
DolorAbdominal
4
6,4
Dado que el metabolismo del benznidazol ha sido descrito
Anorexia
2
3,2
como principalmente hepático, es de esperar que la variación
entre niños y adultos, y entre niños de distintas edades.
4,8
observada en la eliminación de benznidazol en función de la
Calambres
2
3,2
edad conlleve una incrementada producción de metabolitos
Mialgia
1
1,6
por parte del hígado en niños más pequeños (por su mayor eli-
Eventos de laboratorio
18
29
Neuromuscular (n: 3)
Hematológicos (n: 12)
minación de la droga). También es posible pensar que la menor producción de metabolitos y, por ende, acumulación de la droga
19,3
en adultos podría estar relacionada con la mayor incidencia de efectos adversos y, quizás, con la menor respuesta terapéutica
Eosinofilia
8
12,9
Leucopenia
4
6,4 9,7
Metabólicos (n: 6)
Enzimas hepáticas
5
8
Colesterol
1
1,6
5 pacientes presentaron eventos adversos clínicos y de laboratorio
42
los mayores de esta edad y los adultos, lo que implica que la
del benznidazol en adultos. Sin embargo, todavía es necesario profundizar los estudios sobre la farmacología de benznidazol para aclarar este punto. Tampoco existe información para evaluar la transferencia de benznidazol o de nifurtimox a la leche materna, por lo que en este momento el tratamiento de la enfermedad de Chagas
en mujeres que se encuentren amamantando se considera contraindicado. En este aspecto, hemos publicado29 el primer estudio aplicando un modelo de farmacocinética poblacional al estudio del pasaje de nifurtimox a la leche materna (Figura 2). Analizando los datos pre-existentes de pacientes adultos combinado con modelos de farmacocinética poblacional y simulación se muestra que la probabilidad de exposición a través de la leche materna al nifurtimox es limitada (menor al 5% de la concentración sanguínea materna), por lo que la suspensión de la lactancia en una madre tratada con nifurtimox no debería ser considerada obligatoria. Sin embargo, es necesario estudiar más en detalle la transferencia (o ausencia de la misma) de nifurtimox a la leche materna para poder realizar esta recomendación de manera universal. Este paso está contemplado dentro de los objetivos de la presente propuesta, así como la extensión de la metodología al estudio del benznidazol.
Conclusiones El importante déficit de información sobre la farmacología de los medicamentos en uso para el tratamiento de la enfermedad de Chagas, en particular en niños, condiciona la terapéutica racional de la enfermedad. Los resultados obtenidos hasta el momento por nuestro grupo sugieren que es posible modificar el tratamiento para obtener una respuesta adecuada en niños con una baja incidencia de eventos adversos, conducta que podría ser transferida al tratamiento de los adultos, si se verifican nuestros resultados en estudios en este rango etario. También es esperable que nuestros resultados permitan el uso seguro de los medicamentos para el Chagas durante la lactancia, en caso de que los estudios actualmente en curso confirmen los hallazgos preliminares.
Figura 2. Distribución de exposiciones teóricas a nifurtimox a través de leche materna de 1000 niños simulados (expresado como porcentaje de la dosis materna de nifurtimox ingerido por día a través de la leche)29
PONENCIAS
Figura 1. Concentraciones plasmáticas de benznidazol en niños y adultos30
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43
PONENCIAS
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Chagas disease. Treatment regimens have been largely derived from empirical use and based onlimited evidence. We describe herein the design of two population PK studies in adults and children with CD treated with BZ (100 mg and the new 12.5 mg tablet, developed in a collaboration of DNDi and LAFEPE) in Argentina and Bolivia. In the clinical trial currently underway in 5 sites in Argentina, 80 children with CD will be recruited, including congenital cases. Diagnosis of T. cruzi infection will be confirmed at entry by direct microscopic examination or at least two positive conventional serologies (ELISA, IIF or HAI). Subject enrolment will be stratified by age: 40 patients in the group of newborns to 2 years (minimum of 10 newborns) and 40 patients in the group of ≥ 2-12 years. In the study in Tarija and Cochabamba, Bolivia, 230 adults with chronic indeterminate Chagas disease will be recruited into a 5-arm study, which includes a total of 46 patients treated with BZ. The dearth of PK data and lack of information on the variability in the target population does not allow for power calculations and the use of optimal sampling design for definition of the timing of samples. Experts reviewed the available information and recommended sparse sampling, with samples distributed over the absorption phase, steady-state and elimination phase. With the number of PK measurements per patient, it is expected that PK curves and variability can be drawn with an adequate level of precision. PK sampling in children will occur at Day 0 (at randomly selected time-point 2-5hs after first dose), at steady state phase [two samples to be collected at Day 7 (pre-dose and 1-3hs post dose); and two samples to be collected at Day 30 (at randomly selected time-points 4-8hs post dose)], and at the end of treatment (one sample at a randomly selected
Population Pharmacokinetics of Benznidazole in Children and Adults with Chagas’ Disease J. Altcheh , I. Ribeiro , F. Alves , F. Garcia-Bournissen , 1
2
2
1
M. Caruso3, C. Monla4, O. Ledesma Patiño5, MJ. Pinazo6, C. Alonso-Vega7, J. Gascón6, F. Torrico7
time-point 18-24hs after last dose at Day 60). In adult patients, sampling will take place at Day 0 (pre-dose), steady-state phase (D3-59), at the end oftreatment and at the 4 months follow-up visit. Population PK parameters (AUC, Cmax, Cmin, CL, Vd, and t1/2) will be determined. For both trials, the primary efficacy endpoint will be parasitological clearance as determined by qualitative PCR at the end of treatment. Age,
1
weight, height, parasite load at baseline and phase of disease
2
(acute vs chronic) will be assessed as covariates. Different
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires, Argentina Drugs for Neglected Diseases initiative. Rio de Janeiro, Brazil. 3 Hospital de Niños de Jujuy. Jujuy, Argentina. 4Hospital Público Materno Infantil. Salta, Argentina. 5Programa Provincial de Chagas. Santiago del Estero, Argentina. 6CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona. 7Facultad de Medicina de la Universidad Mayor de San Simon Corresponding author: E-mail: iribeiro@dndi.org
biological markers of treatment response are assessed. Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) evaluation will be undertaken. PK-PD information obtained from these studies is expected to support future age-adapted BZ regimens for the populations affected by CD and inform future drug development for CD.
Summary There is an important need for information on pharmacokinetics (PK) of benznidazole (BZ) in adults and children with
44
Key words: Congenital Chagas disease. Benznidazol. Pharmacokinetics. Pharmacodynamics.
El futuro: combinación de fármacos para el tratamiento antiparasitario de la enfermedad de Chagas
PONENCIAS
El futuro: ¿Combinación de fármacos para el tratamiento antiparasitario del Chagas?
S. Sosa-Estani, PhD1, CG. Malbrán2 1 Dirección, Instituto Nacional de Parasitología “Dr. Mario Fatala Chaben”. ANLIS. 2Ministerio de Salud de la Nación, Investigador Adjunto CONICET Correspondencia: Av Paseo Colón 568 (1063) Buenos Aires, Argentina. E-mail: ssosa@msal.gov.ar
Resumen La patogénesis de la enfermedad de Chagas en general y de la miocardiopatía chagásica crónica en particular considera la persistencia de su agente etiológico, el
Trypanosoma cruzi, como esencial para conducir a la inflamación y los cambios en la respuesta inmune del huésped como factores clave en la progresión del daño de los tejidos. Es creciente la recomendación del tratamiento en poblaciones infectadas en fase crónica. Al mismo tiempo, estudios clínicos aleatorizados están en curso y/o finalizando para demostrar la eficacia con el mayor nivel de evidencia también en pacientes con cardiopatías. La cantidad de revisiones sobre la materia vinculada al tratamiento etiológico de la infección con T. cruzi, 10 revisiones en 8 meses durante 2011, muestra el interés creciente de la comunidad científica reconociendo la necesidad actual en la actualización y optimización de la búsqueda de herramientas más adecuadas para el tratamiento de esta infección. Asociaciones de compuestos se han mencionado como otra manera de buscar nuevas alternativas de tratamiento de la infección con T. cruzi. En este artículo revisamos trabajos científicos que basan como estrategia la combinación de drogas durante el tratamiento de la infección con T. cruzi. Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Trypanosoma cruzi. Tratamiento. Combinación.
Summary The pathogenesis of Chagas disease in general, and chronic chagasic cardiomiopathy in particular, considers the persistence of Trypanosoma cruzi, as essential to lead to inflammation, and changes in host immune response as key factors in the progression
45
of tissue damage. There is an increasing recommendation for
Nifurtimox con Eflornitina para la Trypanosomiasis africana (enfer-
treatment of infected people during chronic phase, meanwhile
medad del sueño), y Stibogluconato de Sodio con Paromomicina
randomized clinical trials are ongoing or ending to demonstra-
para leishmaniasis, son algunos ejemplos. Asociaciones de compuestos se han mencionado como
te efficacy with the best level of evidence also in patients with heart disease. The number of reviews on the subject linked to etiological
otra manera de buscar nuevas alternativas de tratamiento de la infección con T. cruzi4.
treatment of infection with T. cruzi, 10 revisions in 8 months in
En este artículo revisamos trabajos científicos que basan
2011, shows the growing interest of the scientific community
como estrategia la combinación de drogas durante el tratamiento
recognizing the current need to update and search optimization
de la infección con T. cruzi.
tools more suitable for the treatment of this infection. Associations of compounds have been mentioned as another way to look for
Material y métodos
new alternatives for treatment of T. cruzi infection. This article reviews scientific work as a strategy based drug combination for the treatment of T. cruzi infection. Key words: Chagas Disease. Trypanosoma cruzi. Treatment. Combination.
PONENCIAS
Introducción La patogénesis de la enfermedad de Chagas en general y de la miocardiopatía chagásica crónica en particular aún no es completamente entendida, aunque la persistencia de su agente etiológico, el Trypanosoma cruzi (T. cruzi), conduce a la inflamación y los cambios en la respuesta inmune del huésped,
Se revisaron artículos con evidencias del uso de la farmacoterapia anti-T. cruzi, aplicadas en modelos animales y estudios clínicos, así como también antecedentes de uso de terapias combinadas en enfermedades infecciosas y estudios en relación a enfermedad de Chagas. Se realizó una búsqueda en MEDLINE, entre agosto y octubre de 2011, usando los términos ‘enfermedad de Chagas’ asociados con ‘tratamiento’, ‘combinación’, nombre de drogas (nifurtimox, benznidazol y otras drogas). Recientes guías, estudios no publicadas en revistas indexadas, y consultas a expertos en el área.
Resultados
que parecen ser los factores clave en la progresión del daño de
Diversos abordajes de combinación terapéutica tripano-
los tejidos. La persistencia del parásito, la autoinmunidad, y las
cida son explorados con diferentes objetivos, y estos fueron o
anomalías microvasculares han sido estudiadas como posibles
son realizados en el campo de la investigación experimental o
mecanismos patogénicos1. Actualmente es reconocido que el
estudios clínicos.
parásito es causa necesaria y la combinación de estos factores son causas suficientes para la evolución a la morbimortalidad. En la actualidad la farmacoterapia contra la infección con
acido tióctico. Esta asociación se fundamentaba en que el ácido
T. cruzi es mandatoria en algunas prescripciones como en pa-
tióctico tienen la capacidad de secuestrar radicales libres, siendo
cientes cursando fase aguda de la infección, reactivaciones,
éstos uno de los principales mecanismos al que se atribuyen
accidentes y formas cónicas recientes. Asimismo es creciente
la producción de efectos adversos por compuestos como el
la recomendación en poblaciones infectadas en fase crónica, al
benznidazol. Dos estudios fueron realizados en Argentina los
mismo tiempo que estudios clínicos aleatorizados están el curso
cuales mostraron resultados inconsistentes5,6.
y/o finalizando para demostrar la eficacia con el mayor nivel de
La búsqueda de combinaciones para potenciar el efecto
evidencia, también en pacientes con cardiopatías de las dos
tripanocida pueden ocurrir combinando una de las dos drogas
únicas drogas hasta el momento autorizadas para su uso como
aprobadas (benznidazol o nifurtimox) con otro compuesto re-
tripanocidas (Nifurtimox y Benznidazol)2.
gistrado para otra indicación pero con acción tripanocida o con
Así es como programas de diagnóstico y tratamiento son
compuestos nuevos en instancia de desarrollo. La combinación
aplicados entre las estrategias de los Programas de Control o
de otras drogas ya registradas para otras prescripciones o entre
los sistemas de salud de diversos países como es el caso en
compuestos en etapas de desarrollo están siendo explora-
Argentina que luego de haber suspendido éstos en 1983, retoma
dos.
los mismos a partir de 1994 incorporándolo como actividad de
Combinaciones para potenciar o generar sinergismo fueron
rutina del Programa Nacional de Chagas para dar la oportunidad
propuestas con drogas con mecanismos de acción diferencia-
o aumentar el acceso a esta intervención3.
dos, tales como fueron el ketoconazol y benznidazol7, droga que
Mientras crece la implementación de estrategias para mejo-
46
Fueron propuestas combinaciones para disminuir los efectos adversos, tal como fue el caso de la asociación del benznidazol y
también fue utilizada como alternativa frente a la no respuesta
rar el acceso al diagnóstico y tratamiento, también es creciente el
de las drogas de primera línea8. Estas potenciales asociaciones
interés de la comunidad científica en la búsqueda de alternativas
permitirían que dos drogas obtengan al menos el mismo efec-
más adecuadas para el tratamiento de esta infección.
to tripanocida, con la eventual ventaja de poder disminuir las
La combinación de terapias son prácticas comunes en
dosis actualmente recomendadas, pero que generan tasa de
otras infecciones y algunas de ellas prolongadas tales como
abandono de tratamiento de hasta 17% en pacientes adultos9.
el tratamiento antirretroviral (ARV) para VIH, los tratamientos
Un ejemplo de esta situación es la asociación del benzni-
de tuberculosis y lepra para micobacterias, la combinación de
dazol con análogos heterocíclicos evaluados en estudios expe-
Artesumato con Amiodaquina o Mefloquina para paludismo,
rimentales donde se observó que el tratamiento oral de ratones
infectados con T. cruzi con DB289 y benznidazol combinado tuvo
citoquinas Th1 de manera significativa generando la reducción
mejor efecto en la reducción de la parasitemia y la sobrevida
de la parasitemia en los animales tratados con la combinación
cuando se comparaba con el efecto alcanzado con los trata-
de ambas sustancias.
mientos por separado y más aún versus los grupos controles10.
De la misma forma se evaluó el efecto de la L-butionina (S,
Otros estudios experimentales con drogas ya aprobadas
R)-sulfoximina (BSO) que mostró un efecto anti-T. cruzi en ratones
para otras indicaciones y que mostraron efecto tripanocida por
infectados, con aumento de la sobrevida y la disminución de la
separado tales como la clomipramina y el alopurinol11 fueron
parasitemia y la carga parasitaria en el corazón. El tratamiento
evaluados en combinación demostrando un efecto beneficioso
con BSO más nifurtimox provocó un aumento en la tasa de
a través de la evaluación de la sobrevida de los animales.
sobrevida en comparación con las tasas con el tratamiento con cada fármaco por separado17.
con dos drogas tales como el posaconazol, un antimicótico
En este mismo sentido, el uso de quelantes de hierro (DFO)
sistémico actualmente bajo evaluación de eficacia tripanocida
se describió asociada a la capacidad de respuesta durante las
con estudio clínicos; y la amiodarona la cual es frecuentemente
infecciones. Estudios experimentales han mostrado que ratones
usada en las arritmias producidas por la cardiopatía chagásica
infectados tratados con DFO presentan menores niveles de
durante la fase crónica de la infección con forma clínica cardíaca.
parasitemia en comparación con los animales infectados no
Estudios experimentales mostraron el efecto potenciado de la
tratados18. El tratamiento con benznidazol durante 21 días, con
acción tripanocida . Estos autores encontraron que la amio-
o sin DFO, disminuyó la parasitemia y redujo la mortalidad, pero
darona, además de interrumpir la homeostasis alterando el Ca
benznidazol en combinación con el tratamiento DFO durante 35
de los parásitos, también bloquea la biosíntesis de ergosterol,
días (benznidazol /DFO-35) dio 0% de mortalidad. Los resulta-
igual que el posaconazol que también tiene un mecanismo de
dos demuestran que la modificación de las reservas de hierro
acción similar. Estos resultados proporcionan una explicación
aumenta la eficacia del benznidazol.
12
lógica para la actividad sinérgica de la amiodarona con azoles
Otra línea de investigación es la potencial combinación mo-
contra el T. cruzi y abren la posibilidad de una nueva terapia de
dificando la respuesta inmune a través de la inmunomodulación
combinación de enfoques para el tratamiento de la enfermedad
aumentando la respuesta específica involucrada en el control
de Chagas con los fármacos actualmente aprobados para di-
de T. cruzi. En estudios experimentales con vacunas los autores
versos usos. La particularidad de esta combinación es que se
mostraron que la administración terapéutica de una vacuna de
estaría actuando en dos procesos fisiopatogénicos diferentes
ADN fue capaz de reducir significativamente la parasitemia y la
con acción tripanocidas y acción de corrección del trastorno
reacción inflamatoria en la infección aguda de ratones Balb / cy
de conducción ya instalados en la etapa crónica como son las
C57BL / 6, y redujo la inflamación del tejido cardiaco en ratones
arritmias. La amiodarona también fue evaluada en combinación
ICR con infección crónica19. La vacunación terapéutica indujo un
con itraconazol, otro azol que actúa en la síntesis del ergosterol13.
marcado aumento de la respuesta específica contra el parásito
Otra combinación que tuvo pasos sucesivos de evaluación
produciendo IFN, CD4 (+) y CD8 (+) entre las células T en el bazo,
desde estudios experimentales a ensayos clínicos es aquella
así como un aumento de CD4 (+) y CD8 (+) como células T en
basada en el suplemento de Selenio, el cual tiene un efecto
el tejido cardíaco infectado. La combinación de quimioterapia
antioxidante, optimizando la respuesta inmune durante las in-
e inmunomodulación ya ha sido ensayada en estudios clínicos
fecciones. Estudios experimentales han demostrado el efecto
para leishmaniasis20.
adyuvante del selenio al efecto tripanocida del benznidazol ,
Otra combinación basada en la modificación favorable de
como también un efecto protector evitando la evolución al daño
la respuesta inmune es aquella que evaluó el efecto del sulfato
del tejido cardiaco15. Los resultados de varios estudios han es-
de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). Basándose en estos re-
timulado a los autores a sugerir que la deficiencia del selenio
sultados, el objetivo principal de este estudio fue investigar el
podría ser un factor importante en la patogénesis de la enfer-
efecto del éster del DHEA-S que modula la respuesta inmune, en
medad de Chagas. Sobre esta base proponen el suplemento
terapia sola o en combinación con benznidazol. El experimento
de selenio como terapia adyuvante para el tratamiento de la
demostró que esta combinación fue eficaz durante la fase aguda
enfermedad de Chagas crónica.
de dos linajes diferentes de T. cruzi: tipo I y tipo II.
14
Como ejemplo de combinación de sustancias ajenas al
Un escenario a considerar en la infección con T. cruzi es la
tratamiento de Chagas pero que demuestran efecto beneficioso
respuesta diferenciada según el linaje presente en el huésped
combinado cuando se compara su efecto por separado es la
infectado21, y la eventual diferencia en la forma de respuesta
combinación de melatonina y meloxicam16, basados éstos en el
inmune en casos de coinfección. Autores han demostrado que
efecto de inmunomodulador el primero y antiinflamatorio el se-
la coinfección puede desencadenar una inmunidad protectora
gundo. El tratamiento combinado con la melatonina y meloxicam
inflamatoria y mecanismos de regulación inmune que atenúan el
mejoró significativamente la liberación de IL-2 e INF-gamma en el
daño causado por la inflamación y la gravedad de la enfermedad
suero de los animales, en comparación con los grupos de control
en ratones Balb / c22. Este escenario de coinfección también
infectados durante el curso de la infección. Además, el bloqueo
puede tener algún efecto diferenciado en relación a la respuesta
de la prostaglandina E2, la síntesis y el aumento de la liberación
a quimioterapias. Este también es un escenario a tener en cuen-
de Óxido Nítrico por los macrófagos de animales infectados con
ta como fundamento para la búsqueda de combinaciones con
T. cruzi contribuyó a regular la producción del subconjunto de
mejor efecto tripanocida en huéspedes que tengan coinfección.
PONENCIAS
Otro ejemplo de potencial combinación fue presentada
47
La búsqueda de herramientas que permitan identificar el grado de susceptibilidad a las drogas tripanocidas de diferentes linajes están siendo ensayados, aunque sin resultados consis-
4. 5.
tentes aún . 23
La búsqueda de tratamientos combinados no puede dejar de considerar el potencial que el origen de la fitoterapia puede aportar en la búsqueda de alternativas. Una reciente revisión examinó los estudios que han investigado la actividad de los compuestos derivados de plantas contra el T. cruzi. En la última década, más de 300 especies pertenecientes a casi 100 familias
6. 7. 8.
han sido evaluadas para la actividad, y se describen decenas de compuestos aislados24.
9.
Discusión
10.
Si consideramos la fisiopatogenia con sus fenómenos de trastornos neurogénicos, alteraciones microvasculares, autoin-
11.
PONENCIAS
munidad y respuesta inflamatoria dependiente del parásito se puede considerar la pertinencia del efecto terapéutico simultáneo
12.
en la totalidad o de manera parcial del complejo fisiopatogénico. El objetivo de un tratamiento específico contra la infección
13.
por T. cruzi es eliminar el parásito de la persona infectada, para disminuir la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Cha-
14.
gas, y para romper la cadena de transmisión de la enfermedad. La eficacia de estos fármacos es reconocida durante: a) la fase aguda, b) fase crónica reciente (por ejemplo niños hasta 12 años
15.
de edad), c) accidentes de laboratorio o quirúrgicos; d) durante la fase crónica tardía, éste es recomendado con limitaciones
16.
de evidencias2,25. El tratamiento quimioterápico para acción tripanocida es actualmente el principal foco de acción del tratamiento. Asi-
17.
mismo diseñar combinaciones con esquemas terapéuticos que mejoren la perfusión miocárdica contrarrestando las alteraciones de microvascularización y/o modifiquen la respuesta inmune disminuyendo la injuria generada por respuesta inflamatoria celular u optimice la respuesta inmune que bloquee la presen-
18. 19.
cia del parásito, serían estrategias terapéuticas combinadas actuando sobre el complejo esquema fisiopatogénico de la infección con T. cruzi.
20.
La cantidad de revisiones sobre la materia vinculada al tratamiento etiológico de la infección con T. cruzi, 10 revisiones en 8 meses durante 201126-35, muestra el interés creciente de
21.
la comunidad científica reconociendo la necesidad actual en la actualización y optimización de la búsqueda de herramientas más adecuadas para el tratamiento de esta infección.
22.
Los diversos trabajos. principalmente de nivel experimental están mostrando oportunidades que deben ser consideradas en el proceso de optimizar el acceso a tratamientos seguros y más
23.
eficaces que los actuales.
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49
Experiencias de diagnóstico temprano y tratamiento oportuno en zonas no endémicas de Argentina PONENCIAS
Diagnóstico y tratamiento de Chagas en un área no endémica: provincia de Buenos Aires, República Argentina S. Tarragona1, A. Pereiro2, M. Chopita3 1 Directora General. Fundación Mundo Sano. 2Responsable de Salud Pública. Fundación Mundo Sano. 3Secretaría de Salud y Medicina Social. Municipalidad de La Plata Correspondencia: Sonia Tarragona E-mail: starragona@mundosano.org
Resumen El presente proyecto tiene por objetivo desarrollar un modelo de intervención para el diagnóstico temprano y tratamiento oportuno de la Enfermedad de Chagas en zona no endémica. A partir de un abordaje flexible integral y conjunto entre el sistema de salud y el sistema educativo local se ha iniciado una prueba piloto en dos escuelas de la periferia de la ciudad de La Plata (Bs. As) donde se concentra la mayor cantidad de población migrante proveniente de zonas endémicas. A partir de los niños con diagnóstico positivo, se han estudiado los grupos familiares y a todos aquéllos que voluntariamente solicitaron ser diagnosticados. De un total de 425 niños estudiados, se identificaron 11 positivos y del total de 59 madres que fueron convocadas y que aceptaron voluntariamente, el 100% resultaron positivas. 11 niños y 46 mujeres finalizaron tratamiento sin presentar complicaciones, 2 mujeres presentaron intolerancia y 11 se encuentran a la espera de iniciar tratamiento. Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Zonas no endémicas. Fundación Mundo Sano. Diagnóstico y tratamiento.
Summary This project aims to develop an intervention model for early diagnosis and suitable treatment of Chagas disease in non-endemic area. From a comprehensive and flexible approach between the local health system and the education system, we developed a pilot project in two schools in La Plata (Buenos Aires) where the highest concentration of population migrants from endemic areas is located. Since children have tested positive, we have studied the family groups and all those who voluntarily requested to be diagnosed. Of a total of 425 children studied,
50
we identified 11 positive and of a total of 59 mothers who were called, 100% were positive. 11 children and 46 women completed treatment without complications, 2 women were intolerant and 11 are waiting to start treatment. Key words: Chagas Disease. Non-endemic areas. Mundo
– Detectar precozmente los casos positivos de EC en la población de niños y adolescentes. – Comunicar al entorno familiar los resultados del diagnóstico e iniciar la búsqueda activa en los demás miembros del grupo familiar.
Sano Foundation. Diagnostic and treatment.
– Iniciar el tratamiento temprano de los casos positivos
Introducción
– Realizar evaluación socio-ambiental de las familias cuyos
detectados en niños y adolescentes.
la enfermedad de Chagas (EC) en las zonas endémicas ha causado el mantenimiento de su prevalencia, mientras que los fenómenos migratorios han sido el factor causal de que la misma se extendiera geográficamente a zonas urbanas y constituyera un problema de salud pública en áreas donde la transmisión vectorial, por el momento, no ha sido documentada. Países como España, Estados Unidos y Canadá, se encuentran actualmente en la búsqueda activa de casos positivos originados en la existencia de grupos de población considerados de alto riesgo, contando algunos de ellos con casuísticas importantes. Según datos oficiales, se estima que actualmente en Argentina habría entre 2 y 3 millones de personas infectadas por el Trypanosoma cruzi (T. cruzi). En base a estas estimaciones y con el objetivo de erradicar la enfermedad, se sancionó en
hijos hayan sido diagnosticados con la enfermedad. – Realizar estudio de costos de la intervención temprana vs. tratamiento de las consecuencias de la enfermedad. – Realizar evaluación de impacto del programa. – Generar modelos integrales de intervención que puedan ser aplicados en distintas escalas y en otras patologías complejas.
Diseño del estudio y metodología El proyecto de referencia ha sido diseñado contemplando las siguientes fases: – Fase I: Prueba piloto en escuelas seleccionadas. – Fase II: Evaluación de resultados obtenidos para los componentes educativo, sanitario y de capacitación. – Fase III: Diseño del Programa ampliado a nivel municipal/ provincial en base a los resultados de la Fase I.
2007 la Ley 26.281 que declara a la EC de interés nacional y
– Fase IV: Implementación del Programa en los distintos
le asigna carácter prioritario dentro de la política nacional del
establecimientos escolares de la Provincia de Buenos
Ministerio de Salud de la Nación. En el marco de esta norma la prevención, detección temprana y tratamiento oportuno; así como la formulación de acciones por el Ministerio de Educación y el Ministerio de Trabajo tienen un peso importante. En este sentido, el artículo 4° establece que: “Es obligatoria la realización y la notificación de las pruebas diagnósticas establecidas según Normas Técnicas del Ministerio de Salud, en toda mujer embarazada, en los recién nacidos, hijos de madres infectadas, hasta el primer año de vida y en el resto de los hijos, menores de catorce años de las mismas madres y, en general, en niños y niñas al cumplir los seis y doce años de edad, según establezca la autoridad de aplicación. Los análisis deben ser realizados por establecimientos sanitarios públicos y privados de todo el territorio nacional, de acuerdo con normas técnicas de diagnóstico del Ministerio de Salud. El presente proyecto ha sido desarrollado con el objeto de formular una política de abordaje de la EC en el ámbito escolar en los términos que la nueva ley prevé, particularmente en la detección de casos positivos en la población escolar y en su tratamiento oportuno, adoptando un diseño escalable y sostenible en el tiempo.
Objetivos del proyecto
Aires. – Fase V: Evaluación integral del Programa y medición de Impacto. En la actualidad el proyecto se encuentra transitando la Fase I, que consta de los siguientes componentes: – Componente Educativo. Comprende un conjunto de acciones articuladas con las autoridades educativas involucradas que permitan la implementación del proyecto. Estas acciones incluyen la definición de las escuelas que formarán parte del Fase I, la capacitación y sensibilización del cuerpo docente, la inclusión en forma transversal y permanente de un programa educativo sobre la EC, etc. – Componente Sanitario. Comprende el conjunto de acciones propias de los equipos de salud para poner en marcha el proyecto. Estas acciones incluyen: 1. Determinación de laboratorios de referencia para la realización de test serológicos; 2. Realización de serología para Chagas en los establecimiento escolares seleccionados a la población escolar que forma parte de los grupos de riesgo; 3. Selección de efectores responsables de diagnóstico y/o tratamiento de los casos; 4. Capacitación al equipo sanitario para control y seguimiento del programa; 5. Desarrollo de metodología para la evaluación de costos
El Objetivo general es el de detectar la existencia de casos
del programa y proyecciones; y 6. Evaluación económica
positivos de EC en la población escolar de zona endémica e
de la Fase I del programa y proyección de costos para las
iniciar el tratamiento oportuno. Los objetivos específicos se detallan a continuación: – Concientizar a la comunidad educativa y sanitaria acerca de la problemática vinculada a la EC.
PONENCIAS
La falta de acciones sostenidas en el tiempo para controlar
siguientes fases. – Componente de Capacitación. Incluye acciones orientadas a: 1. Diseño de planes de capacitación al cuerpo docente de las escuelas seleccionadas y a los equipos de
51
salud involucrados; 2. Elaboración de materiales, herra-
la multiplicidad de factores que en el mismo se hallan presentes.
mientas y recursos instrumentos para la capacitación; 3.
En ese sentido, el diseño de este programa tiene entre sus
Elaboración de la estrategia de capacitación para control
objetivos el de la articulación de dos áreas estratégicas como son
y seguimiento del programa.
la escolar y la sanitaria a través de acciones concretas, así como
– Componente Social. 1. Administración de encuesta de
favorecer el desarrollo de una red de detección, diagnóstico y
factores de riesgo a los niños de las escuelas seleccio-
tratamiento que transforme el “corredor sanitario” establecido
nadas; 2. Realización de entrevista socio ambiental a
de manera espontánea por la población y lo remplace por uno
las familias cuyos hijos sean positivos (historia clínica
ordenado según niveles de complejidad creciente, debidamente
ampliada, migraciones, composición del grupo familiar y
coordinado y conectado a través de un sistema de referencia y
evaluación de riesgo, etc.); 3. Seguimiento supervisado
contra-referencia y en condiciones de dar respuestas satisfac-
del tratamiento indicado.
torias a los problemas de salud de la población. El modelo propuesto es replicable a otras patologías com-
Resultados esperados y sus implicancias para el diseño, monitoreo y/o evaluación de políticas en salud
plejas y puede ser perfectamente adaptado.
Resultados preliminares
PONENCIAS
Desde hace mucho tiempo se sostiene que las políticas
A partir de la administración de las encuestas de factores de
públicas deben presentar una modalidad de articulación intergu-
riesgo administradas a los niños de 6 y 12 años de las escuelas
bernamental que potencie sus acciones, permita una utilización
seleccionadas, se identificó un 27% de la población escolar que
eficiente de los recursos disponibles y logre resultados superiores
presentaba factores de riesgo (haber nacido o permanecido más
a los obtenidos hasta la fecha.
de 3 meses en zona endémica o ser hijos de madres nacidas
El proceso salud-enfermedad es sumamente complejo y
en zona endémica), a los cuales se les solicitó la firma de un
multicausal y, por lo tanto, requiere de abordajes que involucren
consentimiento informado para poder ser diagnosticados. Los resultados se presentan en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1. Resultados preliminares de diagnóstico y tratamiento en escolares. Año 2011
Población escolar
Total
Escuela 1
Escuela 2
Matrícula Total
1723
1237
486
464
224
240
37
37
0
425
187
238
11
3
8
2.6%
1.6%
3.4%
11
3
8
Tratamientos suspendidos
0
0
0
Tratamientos en espera
0
0
0
Detectados de riesgo Consentimientos otorgados y no concurrencia Procesados Positivos Prevalencia en población de riesgo estudiada Tratamiento completo supervisado
Reflexiones finales A la luz de los resultados obtenidos hasta el momento pueden hacerse las siguientes reflexiones: – Es importante el fortalecimiento del primer nivel de atención, ya que constituye la puerta de entrada del sistema de salud, especialmente en zonas alejadas de los centros urbanos y donde habitan poblaciones vulnerables. – La identificación de obstáculos y dificultades en la implementación del proyecto permiten el rediseño y la adecuación de los procedimientos establecidos. No se puede fortalecer ninguna estructura cuyas debilidades se desconozcan. – La instancia más ardua es la construcción de un equipo integrado tanto dentro de la estructura misma del sistema sanitario como entre éste y el sistema educativo. – Tal como ocurre en muchas enfermedades crónicas, el tercer nivel de atención no resulta adecuado para el seguimiento del tratamiento que es prolongado y puede
Tabla 2. Resultados preliminares de diagnóstico y tratamiento en mujeres en edad fértil pertenecientes a grupos de riesgo
Mujeres en edad fértil - Voluntarias Total
59
Procesados
59
Positivos
59
y alejadas de las urbes, dista considerablemente del abordaje que puede desarrollarse en los hospitales y centros de mayor complejidad y por tanto requiere esquemas flexibles, capaces de absorber cambios e imprevistos y personas en condiciones de afrontarlos. – Los resultados hallados al momento permiten dar visibili-
Prevalencia en población estudiada
100%
Tratamiento completo supervisado
46
en la zona intervenida. En virtud de la prevalencia encon-
2
trada, pareciera haber evidencia que da cuenta de que la
Tratamientos suspendidos Tratamientos en espera
52
Total
conllevar complicaciones. – El trabajo en campo especialmente en zonas vulnerables
11
dad a una problemática hasta el momento poco conocida
magnitud del problema es superior a la que se esperaba, lo que pone de manifiesto la necesidad de trabajar en el
escalado del proyecto a nivel municipal con el compromiso de los actores claves del sistema de salud.
Instituciones participantes Fundación Mundo Sano, Secretaría de Salud y Medicina Social de la Municipalidad de La Plata.
Agradecimientos Al Ministerio de Salud de la Nación por la provisión de insumos y materiales de capacitación y a los siguientes profesionales que colaboran con el proyecto, sin los cuales no hubiera sido posible: Dr. Héctor Freilij. Médico Pediatra, Dra. Mabel Lenardón. Médica Ginecóloga, Dra. Silvia Lunghi. Médica Pediatra, Lic. Ana Paula Da Cruz. Obstétrica, Lic. Pedro Ramos. Enfermero, y Dra.
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PONENCIAS
Florencia Suárez Crivaro. Bioquímica.
53
Comunicaciones orales COMUNICACIONES ORALES
Actividad tripanosomicida in vitro e in vivo de poliaminas macrocíclicas conteniendo anillos de pirazol. Su acción sobre las fases aguda y crónica de la Enfermedad de Chagas C. Marín1, P. Navarro2, L. Lamarque2, E. García-España3, C. Miranda2, O. Huertas1, F. Olmo1, F. Gómez-Contreras4, J. Pitarch3, F. Arrebola5, M. Sánchez-Moreno1 1 Departamento de Parasitología. Facultad de Ciencias. Universidad de Granada. E-18071 Granada, Spain. 2Instituto de Química Médica. Centro de Química Orgánica M. LoraTamayo. CSIC, E-28006 Madrid, Spain. 3Departamento de Química Inorgánica. Instituto de Ciencia Molecular. Universidad de Valencia. E-46980 Paterna (Valencia), Spain. 4 Departamento de Química Orgánica. Facultad de Química. Universidad Complutense. E-28040 Madrid, Spain. 5Departamento de Histología. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. E-18071 Granada, Spain. Correspondencia: cmaris@ugr.es
Background Chagas disease is a potentially fatal parasitic disease that is recognized by the WHO as being one of the world’s most neglected tropical diseases; it is widespread throughout Latin America where it is reported 10 to 14 million infected people1. The main drugs currently used to treat Chagas disease are the nitrofurane-based nifurtimox and the imidazole-based benznidazole2. Both drugs are effective in the acute phase of the disease, although benznidazole shows a better safety and efficacy profile3, but the efficacy of both is very low in the chronic phase, and they have a high level of toxicity in humans2. Therefore, less toxic and more effective drugs are urgently needed. In this work, we evaluated the effectiveness in vitro and in vivo anti-Trypanosoma
cruzi activity of one pyrazole-containing macrobicyclic polyamine (1) and two related macrocyclic polyamines N-methyl- (2) and N-benzyl-substituted (3) in the pyrazole rings.
Methods The compounds (1-3) were assayed as selective inhibitors of Fe-SOD in relation to human CuZn-SOD; their in vitro antiparasitic activity and toxicity against Vero cells was tested and compared with values obtained for the reference drug benznidazole (BZN) and, on the basis of the results obtained, their in vivo trypanosomicidal activity on female BALB/c mice was measured both in the acute and chronic phase. The effect of compounds on the ultrastructure of Trypanosoma cruzi was also studied by transmis-
54
sion electronic microscopy (TEM) experiments. A NMR analysis of the nature and percentage of the metabolites excreted was performed in order to gain some information about the inhibitory effect of our compounds on the glycolytic pathway. Finally, a histopathological analysis was performed in order to gain better
Microbiología. Hospital General Universitario de Elche. España. Departamento de Medicina Clínica. Facultad de Medicina. Universidad Miguel Hernández. Alicante, España Correspondencia: José M. Ramos. Servicio de Medicina InternaHospital General Universitario de Alicante. Avda. Pintor Baeza, 12. 03010 Alicante. E-mail: jramosrincon@yahoo.es 4
insights into the toxicity levels obtained.
Results
Introducción La Dirección General de Salud Pública de la Comunidad Va-
The compounds were more active against the parasite and
lenciana, en la Circular 3/2007 de octubre de 2007 de la Conselleria
less toxic against Vero cells than the reference drug benznida-
de Sanitat, recoge una actualización del protocolo de actuación
zole, but compounds 1 and 2 were more effective, especially
en la gestante, e introduce el cribado sistemático de enfermedad
the bicyclic polyamine 1 was the most active, particularly in the
de Chagas en mujeres gestantes de origen latinoamericano en la
chronic phase. The activity results found for these compounds
primera visita del embarazo1. En objetivo de este trabajo es evaluar
were complemented and discussed by considering their inhibitory
el grado de aplicación de la Circular de la Conselleria de Sanitat.
metabolites excreted after treatment, and the ultrastructural alterations produced. A complementary histopathological analysis confirmed that the compounds tested were significantly less toxic to mammals than the reference drug, and that 1 and 2 exhibited lower levels of damage than 3.
Conclusions
Métodos Se realizó un estudio prospectivo con todas las mujeres gestantes procedentes de Latinoamérica que acudieron a la consulta de fisiopatología fetal, donde se realiza la monitorización previa al parto, del Hospital General Universitario de Elche desde marzo 2008 hasta agosto 2011. La determinación de anticuerpos contra
T. cruzi se realizó mediante una enzimainmunoanálisis (ELISA)
We conclude that the macrocyclic polyamines 1 and 2 showed
(Novagnost Chagas IgG, Siemens). En las muestras positivas,
remarkable trypanosomicidal activity, being especially active
se procedió a detección de anticuerpos mediante inmunofluo-
against both the acute and chronic phases of Chagas disease. On
rescencia indirecta (IFI). Si en el momento de la consulta en el
this basis, these compounds fulfill the requirements needed in order
servicio de fisiopatología fetal, no se disponía del resultado del
to perform a more detailed study of the nature of the mechanisms
ELISA, se utilizó una prueba rápida de inmunocromatografía (Stick
involved in their activity patterns, and furthermore, that they are
CHAGASWBs; OPERON S.A.) para la detección de anticuerpos.
serious candidates for studying parasitical activity at a higher level.
A las pacientes con esta prueba positiva se les midieron poste-
Key words: Polyaminic macrocycles. Pyrazole. Acute phase. Chronic phases.
COMUNICACIONES ORALES
effect on the Fe-SOD enzyme of the parasite, the nature of the
riormente los anticuerpos anti-T. cruzi mediante las técnicas de ELISA e IFI. A los recién nacidos de madres seropositivas se les realizaron dos pruebas serológicas (ELISA e IFI) y se practicó una
References 1. Hotez PJ, Molyneux DH, Fenwick A, Kumaresan J, Ehrlich-Sachs S, Sachs JD, Savioli L. Control of neglected tropical diseases. N. Engl. J. Med. 2007;357:101827. 2. Urbina JA. Chemotherapy of Chagas disease. Current Pharm. Des. 2002;8(4):287-95. 3. Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Álvarez MG, Petti M, Bertocchi G, Armenti A. Side effects of benznidazole as treatment in chronic Chagas disease: fears and realities. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2009;7:157-63.
PCR a tiempo real para detección de ADN de T. cruzi.
Resultados Acudieron a la consulta de fisiopatología fetal 295 mujeres latinoamericanas, de ellas 14 (4,7%) no habían seguido controles durante el embarazo. Ninguna de las mujeres que acudieron a la consulta entre marzo y agosto del 2008 se les había realizado la serología de Chagas. De las 236 mujeres atendidas entre setiembre 2008 y agosto 2011, la serología se realizó en 114
Evaluación del grado de aplicación de la recomendación del cribado de enfermedad Chagas en mujeres embarazadas de la Comunidad Valenciana JM. Ramos1,4, A. Milla2, JC. Rodríguez3, F. Rodrígo2, F. Gutiérrez1,4 Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Elche. España.2Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital General Universitario de Elche. España. 3Sección de
mujeres (porcentaje del cumplimiento de la Circular del 48,3%). De las 180 mujeres que no se les había determinado la serología durante el embarazo, la prueba de inmunocromatografía fue positiva en cuatro. Pero solo se confirmó por ELISA e IFI la enfermedad de Chagas en un caso (0,6%). Esta paciente era de Paraguay y había sido previamente diagnosticada en su país. El recién nacido tenía negativa la PCR de T. cruzi y al año los títulos de anticuerpos se negativizaron.
Conclusiones
1
Consideramos que es importante saber el grado de cumplimiento de las recomendaciones de la Dirección General de
55
Salud Pública para así poder mejorar la implementación del
Agradecimientos: Este estudio se ha financiado en parte
programa y el resultado final de mismo, que es la detección y
por la Fundación para la Investigación Hospital General Univer-
tratamiento precoz de recién nacidos infectados. La estrategia
sitario de Elche (FIBELX08/08).
de detección de anticuerpos anti-T. cruzi empleada al final del embarazo es una alternativa en la gestante que no tenga hecho previamente el cribado. Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Cribado. Embarazo. Key words: Chagas diseases. Screening. Pregnancy.
COMUNICACIONES ORALES 56
Bibliografía 1. Conselleria de Sanitat de la Comunidad valenciana. Circular 3/2007/8/1 de la Consellería de Sanitat. Regulación del control de las infecciones congénitas y perinatales en la Comunidat Valenciana. [Control regulation of congenital and perinatal infections in Valencia Community]. [Accessed: 23 Feb 2011]. Disponible en: http://www.sp.san.gva.es/DgspPortal/docs/CIRCULAR_3_2007.pdf
Red de Distribución y Disponibilidad del Benznidazol para el Chagas crónico en Bolivia. Un retroceso peligroso en el Chagas
PONENCIAS
Retos en la disponibilidad de los medicamentos antiparasitarios para el Chagas
M. Enriquez Ministerio de Salud. Plan Nacional contra el Chagas Correspondencia: E-mail: maxenri7@hotmail.com
Resumen La falta de Benznidazol supone un duro golpe para el sistema nacional de salud de Bolivia, que va más allá de la falta del medicamento, ya que supone un freno en la política de capacitación y socialización de la enfermedad de Chagas a nivel de la atención primaria. Palabras clave: Benznidazol. Desabastecimiento. Bolivia.
Abstract The scarcity of Benznidazole has created a dramatic impact on the National Health System in Bolivia, not only because some patients thereby lack treatment, but also because it undermines the treatment infrastructure and the moral of treatment program staff. Key words: Benznidazol. Shortage. Bolivia.
El desabastecimiento de Benznidazol es un tema del que aún no se tiene una solución definitiva, pese a los varios compromisos asumidos por los diferentes actores. A pesar de ello, el Programa Nacional de Chagas debe continuar en la lucha por conseguir que este pilar fundamental del Programa sea atendido por quienes realmente tienen en sus manos las decisiones. Procuramos abordar el tema desde el punto de vista del Ministerio de Salud (MSyD) a través del Programa de Chagas. El MSyD tiene la capacidad Rectora y Normativa en concordancia con las disipaciones legales vigentes en el país como la Ley 3300 que declara de prioridad nacional, la prevención y lucha contra el mal de Chagas en todos
57
los departamentos del país, y que es el MSyD el encargado de
ese tratamiento un número aproximado de 100 a 150 personas
gestionar y conseguir los recursos económicos para llevar a
entre beneficiarios de donaciones y particulares, al resto, solo
delante el mejoramiento de viviendas y los programas de pre-
les queda engrosar el número de pacientes que se suman a la
vención y lucha contra el mal de Chagas. El MSyD es además
alta tasa de mortalidad por causa cardio-circulatoria que es la
el responsable del efectivo ejercicio del derecho a la salud, ga-
tercera causa de muerte en Bolivia, o sumar a los pacientes con
rantizando la seguridad, universalidad, accesibilidad y equidad
discapacidad por causa del mal de chagas.
a la atención del Chagas en general.
costos para el paciente o para el estado sólo mencionar que a
nacional, en esa misma línea se fueron dando otros apoyos que
través de la medicina privada, la implantación de un marcapa-
coadyuvan a continuar con el trabajo de mantener en la línea de
sos superan los 10.000 U$A y a través del sistema nacional de
las estrategias y buscando cumplir con uno de los objetivos del
salud representa unos 7.500 U$A (sólo en referencia al costo del
milenio, pero debemos mencionar que pese al apoyo político el
equipo a implantar, sin contar la medicación que debe recibir
mismo es insuficiente cuando de lo que se trata es de colocar
por el resto de su vida el paciente).
recursos económicos para encarar de la mejor manera la problemática del Chagas en Bolivia.
Los costos determinados por la enfermedad de Chagas son muy variables dependiendo de las atenciones que se deben de
PONENCIAS
Después del préstamo del BID con el que se ejecutaron
prestar, lo que hace difícil establecer los costos indirectos. En
muchas acciones que contribuyeron a disminuir la infestación
un estudio de investigación de Años de vida por discapacidad
de las viviendas de forma significativa (del 50%-70% hasta el
del año 1991-1992 se menciona que los costos indirectos in-
actual 3,5% como promedio nacional), estas acciones se han
cluyendo la morbilidad, pérdida de producción, mortalidad y el
visto relegadas durante más de dos años por falta de recursos
valor de los años potenciales de vida perdidos sumarían unos
económicos. Aunque el MSyD ha incrementado el presupuesto
US$ 101.329.492 y sumados a costos directos e indirectos su-
al Programa, éste es insuficiente para abarcar todas las activida-
marían más de 123 millones de dólares; que es una cifra mayor
des del mismo, pero nos permite encarar aspectos que estaban
que el presupuesto anual de todo el ministerio de salud para las
siendo desatendidos como son la compra de insecticida para
indicadas gestiones. Como la mayoría de pacientes chagásicos
mantener el control vectorial. Una de las áreas que más preocupa
son personas de bajos recursos económicos, los costos deben
es la falta de respuesta a las necesidades de la población que se
ser atendidos mayoritariamente por el estado.
ve desprotegida en su salud al no poder acceder al diagnóstico
Este alto costo debe ser cubierto por el estado y la familia,
oportuno y tratamiento adecuado con los únicos medicamentos
pero podría disminuir si se dispusiera del tratamiento etiológico
disponibles en el mundo.
apropiado y se tratase efectivamente a los pacientes de forma
Se ha hecho un esfuerzo para socializar el problema de
58
Si se enfoca la problemática desde el punto de vista de
Así como este apoyo político para nuestro país es de interés
precoz.
Chagas en los centros y establecimientos de primer nivel de
A través de varias instituciones se nos presentan herramien-
atención primaria, a los cuales se ha involucrado para que
tas innovadoras para proceder a realizar el cálculo y acceso al
sean corresponsables de la atención del paciente chagásico.
Benznidazol como la llamada Guía de Compras, y la Estimación
Este esfuerzo ha tardado varios años en ser asimilado por los
de Demanda del Benznidazol presentada por OPS-MSF y DNDi,
médicos generales y el personal de salud de primer nivel, pero
para colaborar con LAFEPE, herramienta que permite hacer el
actualmente hay muchos equipos que tienen el equipamiento
cálculo o estimación de cantidad demandada y así buscar una
necesario para realizar el diagnóstico con la implementación de
estrategia exitosa y racional de planificación del tratamiento
dos pruebas como el Elisa y HAI. El gran problema ahora es que
en el país.
los pacientes diagnosticados ven truncado su derecho a recibir
Bolivia cuenta dentro del Ministerio de Salud con un progra-
el tratamiento antiparasitario. Recientemente, el Ministerio por
ma que está siendo implementado en muchos de los estableci-
medio del Programa invierte un presupuesto para la compra de
mientos de salud para un manejo adecuado del medicamento
BENZNIDAZOL en una cantidad de 920.000 comprimidos de los
y otros insumos. El Sistema de Administración Logística de
que sólo se ha recibido hasta el día de hoy 100.000 comprimidos,
Medicamentos e Insumos (SALMI) es un programa de software,
que cubren una demanda para 4.000-5.000 pacientes, que re-
diseñado para el manejo administrativo de la Farmacia Institu-
presentan el 1% de de todos los afectados por la enfermedad de
cional Municipal (FIM).
Chagas en Bolivia. Bolivia tiene una población de 10.000.000 de
Este sistema se constituye en una herramienta de apoyo
habitantes, de los cuales alrededor de un 10% estarían cursando
para el manejo eficiente y ágil de la normativa del Sistema Nacio-
con la enfermedad de Chagas lo que representa 1 millón de
nal Único de Suministros (SNUS) a objeto de facilitar al personal el
pacientes. Se considera que podrían requerir tratamiento un 30%-
registro de datos y generación de reportes de manera oportuna.
40% de pacientes y con nuestro requerimiento de medicamento
SALMI se destaca por su capacidad de generar infor-
solo llegamos a cubrir en el mejor de los casos al 1% de todo la
mación y está orientado a fortalecer la selección adecuada,
población necesitada, que merece, por derecho ser atendido.
elaborar programaciones en base a información confiable,
Además, calculamos que alrededor de 40.000 pacientes
organiza y facilita los procesos de adquisición, contribuye
cursan con patología cardiaca grave, y requerirán de trata-
al almacenamiento adecuado, genera información para la
miento no etiológico como la implantación de marcapasos. Si
distribución eficiente y provee los instrumentos de control e
se toma en cuenta que en Bolivia se estima que se accede a
información que permite a las FIM contar con el medicamento
Tabla 1. Funciones del sistema SALMI. El Sistema SALMI brinda ayuda en todas las funciones y procedimientos del ciclo logístico del SNUS*
Las funciones del Sistema SALMI son las siguientes: Selección El Sistema SALMI permite realizar la lista de selección de medicamentos en insumos en base a la Lista de Medicamentos Esenciales y la Lista de insumos Esenciales, según su perfil epidemiológico. Programación El Sistema SALMI permite realizar la programación de medicamentos e insumos para el periodo de un año, basándose en el consumo histórico considerando el tipo de información disponible que se va registrando en el sistema. Adquisición El Sistema SALMI permite establecer especificaciones técnicas y cantidades de medicamentos e insumos requeridos para cubrir la demanda del establecimiento de salud para todas las fuentes de financiamiento. Almacenamiento El Sistema SALMI permite realizar procesos de recepción y remisión inventarios físicos, ajustes positivos y ajustes negativos, para todas las fuentes de financiamiento de los medicamentos e insumos.
El Sistema SALMI permite realizar procesos de distribución interna de medicamentos e insumos de la Farmacia Institucional Municipal (FIM) a botiquines de emergencia o stock de planta. Uso Racional El Sistema SALMI permite controlar el cumplimiento de las buenas prácticas de prescripción, suministrar oportunamente medicamentos e insumos a los usuarios del establecimiento de salud, utilizando las buenas prácticas de dispensación. SIAL
PONENCIAS
Distribución
El sistema SALMI permite generar los formularios de consumo, existencias, movimiento y requerimientos, establecidos en el marco del Sistema de Información para la Administración Logística (SIAL). Elaborar los correspondientes informes administrativo-financieros de la Farmacia institucional municipal FIM para enviarlos oportunamente a su inmediato superior. Remitir los formularios SNUS 03 y SNUS 04 de la FIM del establecimiento de salud por medio magnético y/o documento impreso a su FIM de referencia. Administración El Sistema SALMI cuenta con una pantalla de administración que permite registrar los datos del centro de salud, múltiples usuarios, niveles máximos y mínimos, medicamentos e insumos no esenciales, programas de salud, etc. El sistema SALMI contiene herramientas de seguridad de la información, métodos para exportar información, procesos de actualización e información de referencia. Es un sistema que apoya de gran manera el vínculo entre la atención con calidad, disposición y uso eficiente del medicamento como es el Benznidazol, para evitar un sobre stock y/o pérdidas del medicamento, tomando en cuenta la incorporación del diagnóstico y tratamiento a nivel de atención primaria. *El Sistema SALMI está diseñado exclusivamente para el manejo de las FIM de los establecimientos de salud del sistema público. El entorno gráfico del Sistema SALMI está diseñado para personal con perfil básico, es muy amigable, de fácil manejo y entendimiento en la normativa del Sistema Nacional Único de suministro SNUS.
disponible para el uso de la población que acude a los servi-
especialistas con todo lo invertido ahora de compromiso de los
cios públicos de salud. En la Tabla 1 se indican las principales
médicos generales y del personal de apoyo como enfermeras
funciones del sistema SALMI.
y auxiliares de enfermería que son quienes están en contacto
Sin duda alguna que es de nuestro interés, como país
directo con nuestros pacientes, todos esos años invertidos se
demandante del medicamento, tener una estrategia para una
ven en franco retroceso por la falta de disponibilidad del medi-
mejor planificación y uso racional del medicamento, pero la
camento en los centros de atención primaria.
pregunta es para qué planificar por un medicamento que no
Concluimos mencionando lo ya conocido por todos quienes
existe en el mercado y no está disponible para quienes real-
están involucrados en la problemática de Chagas. Esta enferme-
mente lo precisan.
dad es un problema de salud en el contexto no sólo latinoameri-
Años de capacitación y formación a personal, motivar al
cano, sino que, fruto de las migraciones, está considerado como
mismo, comprometer con una patología tan complicada en
un problema de salud pública mundial, con millones de afectados,
su curso, desestigmatizar la patología, antes propiedad de los
con altos costos y muy significativos para países en los que los
59
recursos son escasos para atender la salud de sus pobladores.
medicine for a neglected disease is developed and delivered,
Un costo social representado por millones de muertes anuales
the challenge is related to ensure access to patients in need.
prevenibles, con acciones muy importantes desarrolladas en el
Commercial batches of BZD-P are planned for release in
control vectorial, con nuevos frentes de batalla para la atención del
March 2012 and will be made available at cost. As short term
paciente chagásico, buscando que investigadores, países y todos
strategy for availability, national programs would be able to pro-
los comprometidos con esta causa internacional contribuyan a
cure BZD-P through the PAHO strategic fund, since ANVISA is
desarrollar alternativas al diagnóstico y acceso al tratamiento gra-
certified by PAHO as Regulatory Authority of Reference in the area
tuito para hacer que los pacientes afectados por esta enfermedad
of medicines and LAFEPE has undergone PAHO pre-qualification.
olvidada y silenciosa puedan vislumbrar un futuro más promisorio
The following strategies are being pursued as medium term: a)
para ellos, sus familiares y su entorno social.
development of a risk management plan (deployment of Information Education Communication toolbox for rational medicine use; finalization of efficacy, safety and population pharmacokinetics study; and implementation of a prospective study in sentinels centers of effectiveness, safety and tolerability of BZD-P in condi-
PONENCIAS
Availability of benznidazol pediatric dosage form
tions of use); b) registration plan in priority countries; c) proposal
I. Ribeiro, G. Costa Chaves Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi). Rio de Janeiro (Brasil)
recasting segmented by age.
Corresponding: Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi). Rio de Janeiro (Brasil). DNDi América Latina. Rua Santa Heloísa 05. CEP: 22460-080 - Jardim Botânico. Rio de Janeiro - Brasil. E-mail: iribeiro@dndi.org
Cecilia Centurión, from a network active in Argentina and Mexico
for inclusion in countries’ Essential Medicines List and national treatment guidelines; d) an operational training on demand foDNDi and LAFEPE will collaborate with partners to facilitate the adoption of BZD-P in key endemic countries. As stated by that deals with Chagas: “We hope that a BZD-P may meet the demand for treatment by health care providers. It is necessary that lack of formulation no longer be an excuse not to indicate treatment”.
Congenital Chagas disease remains an important global public health challenge. Despite existing evidence that parasi-
Key words: Congenital Chagas disease. Benznidazol pediatric. Access strategy.
tological response is possible in 60-85% of the patients in acute phase and > 90% in children from congenital infection in the first year1-3, until recently the two medicines for the etiological treatment -benznidazol and nifurtimox- were only available in the in the adult dosage form. In 2008, DNDi and LAFEPE (Brazilian public manufacturer) established a partnership to fill the health need for the development of benznidazol pediatric dosage form (BZD-P) for use in children <2 years old. In December 2011, the registration for the 12,5mg dosage form was granted by ANVISA (Brazilian DRA) and also for the first time, the pediatric indication undergoes registration (after years of off-label use). Once a
60
Bibliography 1. Riera C, Guarro A, El Kassab H, Jorba JM, Castro M, Angrill R, Gallego M, Fisa R, Martin C, Lobato A and Portus M.- Congenital transmisión of Trypanosomacruzi in Europe (Spain): A case report - Am. J. Trop. Med. Hyg., 75(6), 2006, pp. 1078–1081. 2. Wegner DH, Rohwedder RW. The effect of nifurtimox in acute Chagas’ infection. Arzneimittelforschung. 1972;22(9):1624-1635. 3. Altcheh J, Biancardi M, Lapena A, Ballering G, Freilij H. Congenital Chagas disease: experience in the Hospital de Niños, Ricardo Gutıerrez, Buenos Aires, Argentina [in Spanish]. Rev Soc Bras Med Trop. 2005; 38(suppl 2):41-45.
Caracterización de la afectación digestiva de pacientes con enfermedad de Chagas crónica en Cochabamba (Bolivia) J. Pinto1, MJ. Pinazo1,2, J. Saravia3, I. Gainsbörg3, H. Magne1, M. Cuatrecasas2, D. Lozano1, J. Gascón1,2, F. Torrico1 Plataforma de atención integral a pacientes adultos con enfermedad de Chagas. Cochabamba. Bolivia. 2Sección Medicina Tropical. Centro de Salud Internacional. Barcelona. España.3Instituto de gastroenterología boliviano-japonés, Cochabamba. Bolivia Correspondencia: María Jesús Pinazo. E-mail: mariajesus.pinazo@cresib.cat 1
Introducción
COMUNICACIONES PÓSTER
Comunicaciones póster
Las manifestaciones digestivas son la segunda causa más frecuente de complicaciones en pacientes con enfermedad de Chagas crónica, y aunque su mortalidad es baja, pueden asociarse a una elevada morbilidad. En el departamento de Cochabamba (Bolivia) existen 372.384 personas adultas con infección por T. cruzi, de los cuales se estima que un 10% presentarían afectación del aparato digestivo1. Los síntomas asociados a la afectación digestiva de T. cruzi son inespecíficos, y pueden existir otros factores en estos pacientes que justifiquen la sintomatología (infecciones gastrointestinales, cambios dietéticos, ingesta crónica de coca y megacolon de altura entre otros), y que actúen como factores de confusión. Por todo este contexto, se plantearon los siguientes objetivos de estudio: a) determinar la prevalencia de la afectación digestiva en pacientes adultos con enfermedad de Chagas crónica que acuden al centro de la Plataforma Chagas en Cercado (CP Chagas), Cochabamba; b) describir el tipo de afectación que presentan; c) determinar la prevalencia de infección por H. pylori.
Material y métodos Estudio prospectivo observacional. Se ofreció participación en el estudio a todos los pacientes que acudieron al CP Chagas que presentaron serología para T. cruzi positiva por dos técnicas serológicas diferentes (Grupo 1, n=85), y a aquellos con serología para
T. cruzi negativa, pero que presentaban sintomatología digestiva compatible con la descrita en pacientes con enfermedad de Chagas (Grupo 2, n=15). La participación de todos ellos fue voluntaria y a todos se les pidió la firma del consentimiento informado. Se hizo un interrogatorio a todos los participantes, en el que se incluían antecedentes epidemiológicos y patológicos, y anamnesis dirigida a síntomas asociados con afectación del tracto digestivo. A todos se les realizaron las pruebas radiológicas diagnósticas de enfermedad de Chagas2,3 y fibrogastroscopia (FGS) con biopsia.
61
Resultados
Objectives
Durante los 24 meses de estudio se incluyeron 100 pacien-
To assess the feasibility and acceptance of a screening stra-
tes: 85 en el Grupo 1(G1), 79 mujeres; 15 en el Grupo 2 (G2), 11
tegy for Chagas disease for the population living in Lausanne; to
mujeres. La prevalencia de afectación digestiva, según criterios
estimate the number needed to test according to demographic
de Ximenes y Rezende2,3, fue del 68% (58 pacientes) en el G1.
and clinical characteristics.
En el G2, 7 pacientes (46%) presentaron alteraciones similares a las que definen afectación digestiva en pacientes con T. cruzi. En cuanto a la caracterización de esofagopatía, 14 pacientes presentaron disfagia (12 G1 y 2 G2). En el G1 se detectaron 5 pacientes con criterios de esofagopatía chagásica por TEGD (3 grado I, 1 grado III y 1 grado IV), de los cuales solo presentó disfagia el paciente con esofagopatía grado IV. Un paciente del G2 presentó alteraciones en TEGD compatibles con esofagopatía grado I, y presentaba disfagia. Presentaron reflujo 4 pacientes del G1, y ninguno del G2. En 19 pacientes del G1 y en 5 de G2 se
COMUNICACIONES PÓSTER
diagnosticó esofagitis por FGS. En todos los pacientes (G1+G2) se detectaron alteraciones compatibles con gastritis en alguno de los segmentos gástricos. Presentaron infección por H. pylori 55 (prevalencia del 65%) del G1 y 7 del G2 (47%). Se detectó estreñimiento en 45 pacientes del G1 y 11 del G2. Se diagnosticó
Methods In a first phase, patients attending a public outpatient clinic and a low-level health facility for vulnerable patients in Lausanne were systematically proposed to be screened for Chagas disease using a rapid diagnostic test (RDT) if they or if their mother were of Latino-American origin. In the blood donation center, persons were tested by serology if they fulfilled the criteria mentioned above or if they had travelled for one year or more to Latin-America. Age, sex, country of origin or travel, screening criteria, symptoms/ signs known to be predictive of symptomatic Chagas disease and test result were collected prospectively.
Results
megacolon por enema opaco en 57 pacientes de G1 (67%), 27
396 persons (preliminary results) were proposed a test for
de los cuales con estreñimiento; y en 7 de G2 (46%), 4 de los
Chagas disease: 34 (9%) at the outpatient clinic, 60 (15%) at
cuales presentaron estreñimiento.
the low-level health facility and 302 (76%) at the blood donation
Conclusiones La prevalencia de afectación digestiva en pacientes con infección por T. cruzi en Cochabamba (Bolivia) es superior a la esperada según lo descrito en la literatura. La presencia de patología concomitante con síntomas similares a los atribuidos a T. cruzi es muy elevada. La presentación de síntomas considerados como característicos de la enfermedad de Chagas (estreñimiento y disfagia) en estos pacientes es frecuente, incluso en aquellos en los que no se evidenció patología por exploraciones complementarias. Palabras clave: Chagas. Megaesófago. Megacolon. He-
licobacter pylori. Key words: Chagas. Megaesophagus. Megacolon. Heli-
cobacter pylori.
Bibliografía 1. Prata A. Clinical and epidemiological aspects of Chagas disease. Lancet Infect Dis. 2001;1:92–100. 2. Rezende JM, Lauar KM, Oliveira AR. Aspectos clinicos e radiologicos da aperistalse do esofago. Rev Bras Gastroenterol. 1960;12:247. 3. Ximenes CA, Rezende JM, Moreira H, Vaz MG. Tecnica simplificada para o diagnóstico radiológico do Megacolon chagasico. Rev Soc Bras Med Trop. 1984;17:23.
centre. In the 2 health facilities, 2/3 of the patients were females, while at the blood donation centre the number of women and men tested was similar. The mean age was 39 years. For the 94 patients tested at the health facilities and 302 persons tested at the blood donation centre, 97% and 35% were born in Latin America, 2% and 21% had a Latino-American mother and 0% and 41% had only travelled (for a mean of 4 years) to Latin America respectively. The 5 most frequent countries of origin or travel were: Brazil (24%), Ecuador (12%), Chile (11%), Colombia (9%), Peru (9%) and Mexico (5%). None except two had symptoms or signs predictive of symptomatic Chagas disease. Regarding the 396 test results: 0.8% of the persons refused to be tested (because they considered themselves as not coming from an endemic region), 0.5% had a test performed but the result was missing, 98% were negative and 0.3% was positive. The only patient with a positive test was a women originating from Bolivia who attended the outpatient clinic in emergency because of cervical pain. When asking her specifically about the 9 clinical predictors, she revealed that she was suffering of dysphagia for some weeks.
Conclusions The first phase of the screening strategy for Chagas disease deployed in Lausanne was found to be feasible and very
Screening for Chagas disease in Switzerland: ‘one size fits all’? C. Demaurex, B. Genton, P. Bodenmann, V. D’Acremont Department of Ambulatory care and community medicine. University of Lausanne. Switzerland. Correspondence: E-mail: jramosrincon@yahoo.es
62
well accepted. However, only one among almost 400 persons tested was positive, one of the reasons being that only 4% were coming from Bolivia, by far the most affected country. To increase the positivity rate, we plan to approach actively Latino-Americans, in particular Bolivians, in the community outside medical centres.
Experiencia del tratamiento antiparasitario en una cohorte multicéntrica de pacientes con enfermedad Chagas en Alicante
y/o epigastralgia) (5,3%), polineuropatía (4%) y hepatitis (2,7%). Estas reacciones adversas fueron motivo de la interrupción del tratamiento en 21 (28%) pacientes: 18 por exantema grave, 2 por neuropatía y 1 por hepatitis sin exantema. La PCR frente a T. cruzi se negativizó en todos los pacientes después de finalizar el tratamiento.
JM. Ramos1,2, D. Torrús2, C. Amador3, F. Jover4, F. Pérez-
Gutiérrez1 Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Elche. Elche, Alicante, España. 2Consulta de Enfermedades Importadas y Parasitología Clínica. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante, España. 3Servicio de Medicina Interna. Hospital Marina Baixa. Villajoyosa, Alicante, España. 4Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínico Universtario de San Juan. Alicante, España Correspondencia: José M. Ramos. Servicio de Medicina Interna Hospital General Universitario de Alicante. Avda. Pintor Baeza, 12. 03010 Alicante. España. E-mail: jramosrincon@yahoo.es 1
Introducción La enfermedad de Chagas importada es una realidad en el estado Español. Se dispone de la experiencia en el seguimiento de pacientes con enfermedad de Chagas de diferentes centros especializados en Medicina Tropical y Salud Internacional1-3. La provincia de Alicante tiene una población de 1,8 millones y dispone de 10 centros hospitalarios públicos donde son atendidos
Conclusión En áreas del estado Español donde la población está dispersa los estudios multicéntricos permiten adquirir una experiencia compartida como si fuera un centro de referencia. Los efectos adversos son frecuentes y han motivado la interrupción del tratamiento en uno de cada cuarto pacientes. Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Tratamiento. Efectos adversos. Key words: Chagas diseases. Treatment. Side effects.
Bibliografía 1. Muñoz J, Gómez i Prat J, Gállego M, et al. Clinical profile of Trypanosoma cruzi infection in a non-endemic setting: immigration and Chagas disease in Barcelona (Spain). Acta Trop 2009;111:51-5. 2. Murcia L, Carrilero B, Muñoz MJ, Iborra MA, Segovia M. Usefulness of PCR for monitoring benznidazole response in patients with chronic Chagas’ disease: a prospective study in a non-disease-endemic country. J Antimicrob Chemother. 2010;65:1759-64. 3. Pérez-Ayala A, Pérez-Molina JA, Norman F, et al. Chagas disease in Latin American migrants: a Spanish challenge. Clin Microbiol Infect 2011;17:110813.
los pacientes con enfermedad de Chagas. El objetivo de este trabajo es evaluar el tratamiento antiparasitario y la seguridad del mismo en una cohorte de pacientes con enfermedad de Chagas atendidos en cuatros centros hospitalarios de la provincia de Alicante.
Métodos Se realizó un estudio retrospectivo de los pacientes con enfermedad de Chagas que acudieron a cuatro centros hospitala-
Diagnóstico de la enfermedad de Chagas, en niños y adolescentes latinoamericanos residentes en Valencia MC. Parada1, M. García2, MT. Fraile2, E. Montesino2,
rios de la provincia de Alicante desde enero del 2002 hasta mayo
J. Rivero1, R. Borras3, H. Freilij4
del 2011. Los pacientes fueron diagnosticados por la presencia
Asapechavae Valencia España. 2Hospital General Universitario de Valencia. 3Hospital Clínico Universitario de Valencia. 4Hospital de niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires. Argentina
de anticuerpos frente a T. cruzi mediante dos tests serológicos. A todos los pacientes que iniciaron tratamiento se les realizó la detección de DNA frente Trypanosoma cruzi mediante la PCR-in
COMUNICACIONES PÓSTER
Chacon2,4, Y. Ponce1, FJ. Arjona3, E. Caro2, C. MartínezPeinado3, I. Gallegos1, JM. Cuadrado4, A. Tello2, F.
1
Correspondencia: crisparada@hotmail.com
house utilizando los oligonucleótidos 121-122 y Tcz1-Tczl2, en el Servicio de Parasitología del Centro Nacional de Microbiología.
Resultados
Introducción y objetivos Los constantes flujos migratorios desde América Latina (zona endémica para el Mal de Chagas), hacia países no endé-
Se atendieron a 128 pacientes (mujer [63,3%] y hombre
micos, han hecho posible la aparición de casos positivos de la
[37,7%]). La edad media fue de 35,9 años (±11,2). La mayoría de
infección en nuestro medio. En la Comunidad Valenciana viven
los pacientes eran originarios de Bolivia (101 [78,9%]), seguido
actualmente una gran cantidad de mujeres en edad fértil con
de Paraguay (11 [8,6%]) y Argentina (7 [5,5%]). La PCR frente
elevada prevalencia de la enfermedad, que pueden generar
T. cruzi se realizó en 100 (78,1%) pacientes, y fue positiva en
casos de Chagas congénito. Igualmente niños y adolescentes
66 de ellos (66%). De los 128 pacientes, 75 (58,6%) empezaron
procedentes de países endémicos pueden estar infectados con
tratamiento con benznidazol (5-7 mg/kg/día). De los 75 pacien-
el sin tener conocimiento de ello.
tes tratados, 35 (46%) presentaron efectos adversos durante
Es por ello que además de realizar el protocolo de actuación
el tratamiento, especialmente exantema cutáneo (33,5%), y en
vigente en la Comunitat Valenciana (mujeres latinoamericanas
menor medida, síntomas gastro-intestinales (náuseas, vómitos
embarazadas seropositivas y a sus recién nacidos), hemos rea-
63
lizado un estudio en niños y adolescentes menores de 18 años, nacidos en Latinoamérica o que hubieran nacido en España de madre originaria de zona endémica y que residen en nuestra área de influencia.
Métodos
Seronegative conversion after benznidazole incomplete treatment in chronic Chagas disease MG. Álvarez, C. Vigliano, B. Lococo, M. Petti,
A los niños y adolescentes incluidos en el estudio y previo consentimiento informado de padres o tutores, se les ha realizado una encuesta epidemiológica y pruebas serológicas para la detección de anticuerpos anti-T.cruzi. Utilizamos tres técnicas: IC Monlab Test para anticuerpo IgG (Pascual y Furio) y ELISA, Chagatest (Wiener laboratorios S:A.I.C), para el cribado;
G. Bertocchi, R. Viotti Sección Chagas. Servicio de Cardiología. Hospital Eva Perón. San Martín. Buenos Aires, Argentina Correspondencia: liech@bizarnet.com.ar
Summary
e IFI IgG e IgM, Inmunoflour CHAGAS (Biocientífica S.A), como
Beyond the effectiveness, in around 20% of adult subjects,
prueba confirmatoria. Las que resultan positivas, se remiten al
benznidazole administration for chronic Chagas disease should
Servicio de Medicina Interna, Unidad de Infecciosos, y/o Servi-
be discontinued. A cohort of adult patients with three positive
COMUNICACIONES PÓSTER
cio de Pediatría, donde se hace una evaluación clínica y se les
tests for T. cruzi-infection and a serological monitoring following
ofrece tratamiento con Benznidazol, 5 a 7 mg/kg, por 60 días,
incomplete treatment with benznidazole was designed. Eighty
bajo control médico permanente.
one patients, with median age of 40 years, and a median serological follow-up of 9 years were analyzed. Twenty percent
Resultados (Tabla 1)
(16/81) of adult patients, who received incomplete treatment
Dos niños cuyos padres firmaron el consentimiento informado han cambiado de residencia, por lo que no se les ha podido realizar las pruebas. Doce casos fueron positivos. Procedencia: 3 niños nacidos en Bolivia, 1 Argentina,1 Paraguay, 1 Nicaragua, 6 en España (3 madres bolivianas, 2 argentinas y una paraguaya). Tratamiento: 3 niños han negativizado, 4 están en tratamiento, uno tuvo reacción adversa grave al Benznidazol y ha tenido
with benznidazole for a median of 10 days, met the criteria of cure. Incomplete treatment with benznidazole due to side effects was accompanied by seronegative conversion of 20% of adult patients, showing that the optimal schedule of benznidazole administration should be still determined. Key words: Benznidazol. Chagas disease. Etiological treatment. American trypanosomiasis. Side effects. Seronegative conversion.
que utilizarse Nifurtimox.
Conclusiones – El Chagas es una nueva patología pediátrica importada, que afecta a niños procedentes de países endémicos, o niños nacidos en España de madres latinoamericanas. – Dados los excelentes resultados del tratamiento en la edad pediátrica, hay que ofrecer tratamiento parasitario a todos los niños infectados. Palabra clave: Chagas. Niños. Adolescentes. Key words: Chagas. Children. Adolescents.
Enfermedad de Chagas: una nueva enfermedad en Hospitalet de Llobregat: Barcelona MC. Cortés-Lletget1, ML. Villegas1, E. León1, G. Calvo1, F. Rubio2, C.Alonso-Tarrés3 Medicina Interna. Hospital General de L’Hospitalet de Llobregat. Hospitalet de Llobregat. Barcelona. 2Medicina Interna. Hospital Moisés Broggi. San Joan Despí. Barcelona. 3Laboratorio de Microbiología. Consorci de Laboratoris Intercomarcal. Hospital General de L’Hospitalet. Hospitalet de Llobregat. Barcelona Correspondencia: E-mail: 2606cris@gmail.com 1
Estudio financiado por la Fundación Mundo Sano, con la colaboración de la Asociación de Afectados por la enfermedad de Chagas, Voluntario, Familiares y Amigos, (ASAPECHAVAEValencia, España).
Introducción / objetivos Describir las características de los pacientes con Enfermedad de Chagas visitados en nuestro hospital entre marzo de 2004 y enero 2011.
Tabla 1. María Cristina Parada, et al.
Encuestas realizadas 292
64
Consentimientos firmados
Consentimientos denegados
Análisis realizadoss
Pruebas positivas
%
284
8
282
12
4,3
Métodos
– Los signos más frecuentes encontrados en la exploración clínica fueron bradicardia y soplos sistólicos. Dos pacien-
Se revisaron todas las historias clínicas de los pacientes con
tes presentaban signos de insuficiencia cardiaca.
enfermedad de Chagas. Se analizaron datos epidemiológicos,
– Existieron anomalías en el 28% de los electrocardiogramas
manifestaciones clínicas, resultados electrocardiográficos y
realizados. La ecocardiografía transtorácica confirmó la
ecocardiográficos así como resultados radiológicos digestivos.
presencia de cardiopatía estructural en 9 pacientes.
Se analizó la proporción entre visitas programadas y realizadas.
– Dificultades en este colectivo de pacientes para acudir a las visitas médicas programadas.
Resultados
Palabras clave: Chagas. Bolivia. Epidemiología. Key words: Chagas. Bolivia. Epidemiology.
111 pacientes fueron remitidos a nuestro hospital con la sospecha /diagnóstico de enfermedad de Chagas, 89 acudieron (16 embarazadas). Edad media: 37 años (24–61). Todos los pacientes, excepto 3 eran de Bolivia y llegaron a España entre 2003-2007. El 86% desconocían el diagnóstico a su llegada a España aunque el 39% referían antecedentes familiares de la enfermedad. Se registró sintomatología en el 45%: 16 estreñimiento (18%), 9 disnea (10%), 5 dolor torácico atípico (6%), 5 palpitaciones (6%) y 4 lipotimia (4%). 55 % no referían ningún síntoma. La exploración física mostró: 9 pacientes con soplo sistólico (10%), 6 con bradicardia o extrasistolia (7%), 2 signos de insuficiencia cardiaca (2%). Se realizó electrocardiograma en 65 (73%). 18 Pacientes (28%) presentaron alteraciones en ECG (7 más de una alteración): Trastornos de la conducción (1 Bloqueo completo A-V, 1 bloqueo Aurículoventricular 1er grado, 1 acortamientos de PR, 5 bloqueos/hemibloqueos de rama); trastornos del ritmo (3 bradicardias, 3 extrasístolia ventriculares aisladas); trastornos de la repolarización (3 rectificación/desnivel ST); presencia de onda Q sin evidencia de Infarto (3 en cara diafragmática); hipertrofia ventricular Izquierda: 5 pacientes. El ecocardiograma transtorácico mostró alteraciones en 8 de los 48 realizados: en 4 miocardiopatía dilatada, en 3 dilatación aurícula izquierda más insuficiencia tricuspidea, en 1 aneurisma inter-auricular, 2 pacientes con miocardiopatía dilatada presentaban además hipoquinesia ventricular izquierda. Tres de los 7 estudios digestivos baritados realizados mostraron megacolon. Los pacientes acudieron a la visita una vez por cada dos
Dos casos de coinfección de HIV y Trypanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas) en Argentina G. Dolcini1, P. Ercoli1, G. Andreani1, M. Agosti2, M. Rimoldi3, S. González Ayala2, L. Martínez Peralta1 Centro Nacional de Referencia de SIDA y Departamento de Microbiología. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Buenos Aires, Argentina. 2Hospital de niños Sor María Ludovica. La Plata, Argentina. 3Centro de Referencia de Laboratorio para SIDA. Provincia de Buenos Aires. La Plata, Argentina Correspondencia: pabloercoli@gmail.com 1
Introducción En Argentina, la migración de la población desde las provincias endémicas a las áreas urbanas ha incrementado la posibilidad de coinfección con HIV y T. cruzi. El objetivo de este trabajo es describir dos casos letales de transmisión madre a hijo (TMAH) de HIV y T. cruzi en la provincia de Buenos Aires, Argentina.
Métodos Se analizaron retrospectivamente las Historias Clínicas de dos pacientes coinfectados con HIV y T. cruzi.
visitas programadas.
Resultados
Conclusiones
Hospital Central de La Plata con dificultad respiratoria y dia-
Caso 1. Niño de 1 mes de edad que fue admitido en el
– La Enfermedad de Chagas es una nueva patología en
rrea. A los seis meses fue dado de alta pero a los 22 meses
nuestro centro. Mayor número de mujeres (72%) y pacien-
presentó cuadro de sepsis y muerte. Ambos padres estaban
tes jóvenes (edad media 37 años).
infectados con HIV pero la madre no fue tratada durante el
– La mayoría de los pacientes eran de Bolivia y llegaron a España entre 2003-2008.
embarazo. El niño fue tratado con ZDV y a los dos meses con HAART y Benznidazol.
– A pesar de que el 39% de los pacientes visitados refería
Caso 2. Niño de 20 días de vida, ingresado en un Hospital
antecedentes familiares de Enfermedad de Chagas, el
Provincial con neumonía, muguet y anemia derivado a un Hos-
86% desconocía su propia situación clínica a su llegada
pital de Niños. Luego de 39 días de internación en UCI falleció
a España.
COMUNICACIONES PÓSTER
a la visita. Se confirmó el diagnóstico en el 80%. 72% mujeres
por sepsis a K. pneumoniae. Su madre recibió ZDV tarde en el
– El 65% no presentaba ninguna sintomatología. Los sín-
embarazo. El niño recibió ZDV durante las primeras 6 semanas
tomas más frecuentes referidos fueron estreñimiento y
y luego se trató con HAART que se interrumpió a los 3 meses
disnea.
de vida por fallo orgánico grave.
65
Conclusión Un acceso universal de la comunidad al Sistema de Salud Público es uno de los más importantes desafíos de las políticas en salud. En estos dos casos, se muestra que a pesar de un correcto diagnóstico y tratamiento de las infecciones por HIV y T. cruzi, ambos presentaron mala evolución conduciendo a la muerte. La coinfección podría tener peores resultados y el
COMUNICACIONES PÓSTER 66
tratamiento llegó tarde. La prevención es la manera más importante de controlar ambas infecciones y los esfuerzos en salud pública deben concentrarse ahí, particularmente en los grupos socialmente marginados. Palabras clave: Coinfección. HIV. Enfermedad de Chagas. Key words: Coinfection. HIV. Chagas disease.
Consulte a su mĂŠdico