Revista española de salud pública: XI Taller sobre la enfermedad de Chagas

Avances en el conocimiento de la clínica, la fisiopatología y la inmunología BARCELONA, 13 de MARZO de 2015 PONENCIAS Patogenia y elementos de pronóstico en la cardiomiopatía chagásica. José Antonio Marín-Neto, Anis Rassi Jr. y Anis Rassi 11-21

Epidemiología y clínica de la transmisión oral de Trypanosoma cruzi. Oscar Noya, Raíza Ruiz, Zoraida Díaz y Belkisyolé Alarcón. 23-34 Cardiopatía chagásica avanzada y trasplante en zona no-endémica. Francesca F. Norman. 35-39

Co-infección por Trypanosoma Cruzi y VIH: Reporte de un caso de meningoencefalitis en Cochabamba, Bolivia. Faustino Torrico, Enrique Gonzalo Rojas, Roberto Israel Caero, Mary Cruz Torrico, Tatiana Téllez y Mª del Rosario Castro. 41-47 Situación actual de la enfermedad de Chagas en Santiago del Estero, Argentina. Oscar Ledesma. 49-52 Estrategias para una vacuna contra Trypanosoma cruzi. Cecilia Pérez, Fernando Sánchez and Juan Bustamante. 53-60 COMUNICACIONES ORALES 61-72

MARCH 2014 XI WORKSHOP ON CHAGAS DISEASE

Advances in Clinical, Pathophysiologic and Immunologic Knowledge PAPERS Pathogenesis and Prognostic Factors in Chronic Chagas Cardiomyopathy. José Antonio Marín-Neto, Anis Rassi Jr. and Anis Rassi 11-21 Epidemiology and Clinical Aspects of Trypanosoma Cruzi Acquired by the Oral Route. Oscar Noya, Raíza Ruiz, Zoraida Díaz and Belkisyolé Alarcón. 23-34 End-Stage Chagas Cardiomyopathy and Transplantation in a Non-Endemic Area. Francesca F. Norman. 35-39 Co-Infection by Trypanosoma Cruzi and HIV: Report of a Case of Meningoencephalitis in Cochabamba, Bolivia. Faustino Torrico, Enrique Gonzalo Rojas, Roberto Israel Caero, Mary Cruz Torrico, Tatiana Téllez and Mª del Rosario Castro. 41-47 Current Status of Chagas Disease in Santiago del Estero, Argentina. Oscar Ledesma. 49-52 Strategies for Vaccine Development against Trypanosoma Cruzi. Cecilia Pérez, Fernando Sánchez and Juan Bustamante. 53-60 ORAL COMMUNICATIONS 61-72

Revista Española de Salud Pública Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Paseo del Prado 18-20; 28071 Madrid. Teléfono 0034 915964175 Fax 0034 913601361 Correo electrónico resp@msssi.es Página web: www.msc.es/resp Periodicidad: bimestral Sitios web en los que está incluida con el texto completo de los artículos: Scielo España: http://scielo.isciii.es/scielo/php Biblioteca Virtual Scielo Salud Pública: www.scielosp.org RECYT: http://recyt.fecyt.es/ Latindex: http://www.latindex.unam.mx/ CSIC-e-revistas: www.erevistas.cisc.es Dialnet: http://dialnet.uniroja.es/ Redalyc: http://redalyc.uaemex.mx/redalyc/index.jsp Directory of Open Acces Journals: www.doaj.org Indizada en Índice Médico Español Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud Cuiden Medline/Index Medicus SIIC Data Base EMBASE/Excerpta Médica Directorio Ulrich Social Science Citation Index ISS1 135-5727 1,32 80-12-037-3 Depósito Legal: M-71-1958

COMITÉ DE HONOR

JOSEFA RUIZ FERNÁNDEZ Secretaria General de Salud Pública y Participación ANDALUCÍA

JOSÉ FRANCISCO SANCHO CUARTERO Director General de Salud Pública ARAGÓN

JOSÉ FERNANDO DÍAZ-FLORES ESTÉVEZ Director General de Salud Pública CANARIAS

SONIA MARTÍNEZ ARCA Directora General de Innovación y Gestión de la Salud Pública GALICIA LUIS RAFAEL SANTISO Director General de Salud Pública y Consumo ISLAS BALEARES

FRANCISCO JOSÉ GARCÍA RUÍZ Director General de Salud Pública REGIÓN DE MURCIA

JOSÉ FRANCISCO DÍAZ RUIZ Director General de Salud Pública CANTABRIA

Mª SOLEDAD ARANGUREN BALERDI Directora del Instituto de Salud Pública COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA

DOLORES RUBIO LLEONAT Directora General de Salud Pública, Drogodependencias y Consumo CASTILLA-LA MANCHA

MARÍA DORRONSORO IRAETA Directora de General de Salud Pública PAÍS VASCO

JOSÉ MIGUEL ACITORES AUGUSTO Director General de Salud Pública y Consumo LA RIOJA

AGUSTÍN ÁLVAREZ NOGAL Director General de Salud Pública CASTILLA Y LEÓN

JULIO BRUNO BÁRCENA Director General de Salud Pública PRINCIPADO DE ASTURIAS

ANTONI MATEU I SERRA Director General de la Agencia de Salud Pública CATALUÑA LOURDES MONGE GARCÍA Directora General Salud Pública COMUNIDAD VALENCIANA

MERCEDES GARCIA ALONSO Directora General de Salud Pública EXTREMADURA COMITÉ DE REDACCIÓN

JOSÉ JAVIER CASTRODEZA SANZ Director General de Salud Pública, Calidad e Innovación

ELENA ANDRADAS ARAGONÉS Subdirectora General de Promoción de la Salud y Epidemiología

CRISTINA PÉREZ ANDRÉS Coordinadora de Redacción

ENRIQUETA MUELAS URIBE Secretaría de Redacción

COMITÉ CIENTIFICO VÍCTOR ABRAIRA SANTOS JOAN ALTIMIRAS RUÍZ FLOR ÁLVAREZ DE TOLEDO JOSEP M.ª ANTÓ BOQUE FERNANDO ANTOÑANZAS VILLAR JAVIER ARANCETA ROLANDO ARMIJO ROJAS MIGUEL ÁNGEL ASENJO SEBASTIAN IGNASI BALAGUER VINTRÓ JOSÉ ASÚA BATARRITA JOSÉ RAMÓN BANEGAS BANEGAS GREGORIO BARRIO DE ANTA LLUÍS BOHIGAS I SANTASUSAGNA RAQUEL BOIX MARTÍNEZ MIQUEL BRUGUERA CORTADA JORDI CAMÍ MORELL JULIO CASAL LOMBOS JAVIER COLOMINA RODRÍGUEZ LUIS CONDE-SALAZAR GÓMEZ DOLORES CORRALES NEVADO ANTONIO CUETO ESPINAR EMILIO DELGADO LÓPEZ-CÓZAR MIGUEL DELGADO RODRÍGUEZ JOSÉ L. ELORRIETA PÉREZ DE DIEGO ROSALÍA FERNÁNDEZ PATIER JOSÉ MANUEL FREIRE CAMPO JOSÉ ENRIQUE FRIEYRO SEGUI LUÍS DE LA FUENTE DE HOZ RAMÓN GÁLVEZ VARGAS CARMEN GARCÍA COLMENERO MILAGROS GARCÍA BARBERO FERNANDO GARCÍA BENAVIDES LUÍS GARCÍA OLMOS JOAN GENÉ BADÍA JUAN GERVAS CAMACHO JESÚS GONZÁLEZ ENRÍQUEZ BENJAMÍN GONZÁLEZ RODRÍGUEZ CARLOS A GONZÁLEZ SVATETZ DIEGO GRACIA GUILLÉN JUAN L. GUTIÉRREZ FISAC GONZALO HERRANZ RODRÍGUEZ RAFAEL HERRUZO CABRERA ANTONIO IÑESTA GARCÍA RAFAEL JIMÉNEZ GARCÍA-PASCUAL FERNANDO LAMATA COTANDA JOAN RAMÓN LAPORTE ROSELLÓ FÉLIX LOBO ALEU GUILLERMO LÓPEZ CASASNOVAS

Mª LUISA LÓPEZ GONZÁLEZ GONZALO LÓPEZ-ABENTE ORTEGA JAVIER LLORCA DÍAZ ESTEBAN DE MANUEL KEENOY JOSÉ M.ª MARTÍN MORENO AMANDO MARTÍN ZURRO FERNANDO MARTÍNEZ NAVARRO JUAN JOSÉ MARTÍNEZ QUESADA MARÍA JOSÉ MEDRANO ALBERO JOSÉ JOAQUÍN MIRA SOLVES JOSE LUÍS MONTEAGUDO PEÑA JUAN MUÑOZ MANSILLA CARLES MURILLO FORT PILAR NÁJERA MORRONDO RAFAEL NÁJERA MORRONDO PEDRO NAVARRO UTRILLA CARLOS OBESO ABALDE JOSÉ FÉLIX OLALLA MARAÑÓN JOAN ORIOL RAMIS VICENTE ORTÚN RUBIO JOSÉ LUIS PEDREIRA MASSA SALVADOR PEIRÓ MORENO CRISTINA PÉREZ ANDRÉS GUSTAVO DEL REAL GÓMEZ ENRIQUE REGIDOR POYATOS JUAN DEL REY CALERO TERESA ROBLEDO DE DIOS FERNANDO RODRÍGUEZ ARTALEJO ANTONIO RODRÍGUEZ TORRES JESÚS ROSEL REMIREZ JOAN ROVIRA FORNS MIGUEL RUIZ RAMOS ISABEL SAINZ MARTÍNEZ-ACITORES TERESA SALVADOR LLIVINA LEOPOLDO SÁNCHEZ AGUDO JAVIER SÁNCHEZ CARO BENJAMÍN SÁNCHEZ FERNÁNDEZMURIAS OTILIA ÉVORA SANTANA RODRÍGUEZ ANDREU SEGURA I BENEDICTO ODORINA TELLO ANCHUELA M.ª JOSÉ TORMO DÍAZ CARLOS VALLBONA ESTADOS FRANCISCO VARGAS MAR COS JOAN RAMÓN VILLALBÍ HERETER FERNANDO VILLAR ÁLVAREZ M.ª VICTORIA ZUNZUNEGUI PASTOR

Taller

XI Taller sobre la enfermedad de Chagas Avances en el conocimiento de la clínica, la fisiopatología y la inmunología 13 de marzo de 2015 · Barcelona En colaboración con

Más información en www. isglobal.org/education

XI Taller sobre la enfermedad de Chagas Programa

A quién va dirigido

9.00 - 9.15

El Taller va dirigido a todo tipo de personal sanitario: médicos, enfermeras, biólogos, parasitólogos, antropólogos, epidemiólogos y estudiantes de ciencias de la salud.

Recepción y entrega de documentación

Organización

9.15 - 9.30 Inauguración Joaquim Gascon, ISGlobal (Barcelona, España) Ignacio Uriarte, Secretaría General Iberoamericana Comité científico: Marcelo Abril, Mario Grijalva, (Madrid, España) Mª Jesús Pinazo, Montserrat Portús, Isabela Ribeiro, Mireia Jané, Agència Salut Pública de Catalunya (Barcelona, España) M.Carmen Thomas, Faustino Torrico. Comité organizador: Juan Bustamante, 9.30 - 10.30 Patogenia y elementos de pronóstico en la Ivette Fernández, Montserrat Gállego, Joaquim Gascon, cardiomiopatía chagásica Jordi Gómez i Prat, Elizabeth Posada, Antoni Plasència, José A. Marín-Neto, Universidad de São Paulo Carme Roca. (São Paulo, Brasil) 10.30 - 11.00 Comunicaciones orales 11.00 - 11.30 Pausa 11.30 - 12.30 12.30- 13.30

Epidemiología y clínica de la transmisión oral de

T.cruzi

Oscar Noya, Universidad Central de Venezuela (Caracas,Venezuela)

Discusión de casos clínicos Francesca Norman, Hospital Ramón y Cajal (Madrid, España ) Faustino Torrico, Universidad Mayor de San Simón (Cochabamba, Bolivia)

13.30 - 14.30 Comida 14.30 - 15.30

Situación actual de la enfermedad de Chagas en Santiago del Estero, Argentina Oscar Ledesma, Ministerio de Salud (Santiago del Estero, Argentina)

15.30 - 17.00 Mesa redonda: Estrategias para una vacuna contra T. cruzi Cecilia Pérez, Universidad Nacional de Salta (Salta, Argentina) Juan Bustamante, ISGlobal (Barcelona, España) 17.00 - 17.30 Comunicaciones orales 17.30 - 17.35 FINDECHAGAS (Federación Asociaciones de Pacientes con Chagas) Cristina Paradas, FINDECHAGAS (Barcelona, España) 17.35

Clausura Antoni Plasència, ISGlobal (Barcelona, España) José Javier Castrodeza Sanz, Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (Madrid, España)

Detalles prácticos

Fecha: 13 de marzo de 2015 Lugar: Casa del Mar, c/ Albareda nº 1-13, 08004 Barcelona Idioma: Español e inglés. El Taller dispone de traducción simultánea inglés-español. Si desea utilizar este servicio será necesario especificarlo al realizar la inscripción. Precio: General: 90€. Estudiantes: 60€ (se requerirá documentación que lo justifique). Incluye la comida Más información: tallerchagas@cresib.cat o +34 93 227 5706

Comunicaciones orales y pósteres Para la presentación de las comunicaciones orales y pósteres, enviar un abstract, siguiendo las normas que se publican en el anexo, a tallerchagas@isglobal.org Es obligatoria la inscripción al taller de al menos uno de los autores. La fecha límite de envío es el 23/12/2014.

Inscripción La inscripción se realizará a través de: tallerdechagas.isglobal.org Cuando reciba la confirmación de la plaza, le rogamos realice la transferencia del importe correspondiente a: IBAN: ES38 2100 0811 7102 0112 3097 (Caixabank, S.A) SWIFT: CAIXESBBXXX Se ruega especificar en el concepto “Nombre y Apellido”. Enviar copia del comprobante de pago a: tallerchagas@isglobal.org

Actividad con reconocimiento de interés sanitario Acreditada por el Consejo Catalán de Formación Médica Continuada “Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud” con 0,9 créditos (09/12089-MD)

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XI Taller sobre la Enfermedad de Chagas, 13 de marzo de 2015

PONENCIA

PATHOGENESIS AND PROGNOSTIC FACTORS IN CHRONIC CHAGAS CARDIOMYOPATHY J. Antonio Marín-Neto (1) , Anis Rassi Jr (2) y Anis Rassi (2). (1) Division of Cardiology, Medical School of Ribeirão Preto, University of São Paulo, Brazil. (2) Anis Rassi Hospital, Goiânia, Brazil. The Authors declare not to have any conflicts of interest related to the article

RESUMEN

Patogenia y elementos de pronóstico en la cardiomiopatía chagásica Durante la fase crónica de la enfermedad de Chagas se establece un equilibrio entre el parásito y el sistema inmune del huésped. La mayoría de los pacientes permanecen de por vida con la forma indeterminada, sin signos clínicos, radiológicos o electrocardiográficos de la enfermedad, a excepción de las pruebas serológicas persistentemente positivas basadas en la presencia de anticuerpos circulantes convencionales contra antígenos del parásito. Hay evidencia de que durante toda la fase crónica hay un grado bajo pero constante de miocarditis focal, relacionada con la persistencia del parásito y de la reacción inflamatoria mediada por anticuerpos que también depende de la presencia del parásito. Estos dos mecanismos patogénicos se cree que son esenciales para el daño miocárdico progresiva de la fase crónica. Aunque las alteraciones autonómicas cardiacas y los trastornos microvasculares se detectan en la mayoría de los pacientes, éstos actúan probablemente como factores auxiliares en la miocardiopatía chagásica crónica. Además, a pesar de que las reacciones autoinmunes se han descrito en algunos pacientes y modelos experimentales de la infección por T. cruzi, su papel como causa de las lesiones miocárdicas crónicas no es evidente. La inmunopatología de la miocardiopatía chagásica crónica también se ve influida por los polimorfismos genéticos del huésped, que modulan la expresión de moléculas inhibidoras inmunes y pueden alterar el equilibrio entre el huésped y parásito. El pronóstico suele ser bueno para los pacientes chagásicos crónicos, siempre y cuando su electrocardiograma de 12 derivaciones sea normal. Los predictores más consistentes de la mortalidad en los pacientes con miocardiopatía chagásica son clase funcional III o IV (NYHA), cardiomegalia en la radiografía de tórax, el deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo, y la taquicardia ventricular no sostenida en 24 h (Holter). Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Cardiomiopatía chagásica. Pronóstico. Trypanosoma cruzi. Sistema nervioso autónomo. Enfermedad coronaria. Inmunología. Patología. Polimorfismo genético. Miocarditis.

Correspondence Professor J. Antonio Marin-Neto MD, PhD, FACC Medical School of Ribeirão Preto, University of São Paulo, Brazil. Avenida Bandeirantes 3900 – Campus Universidade de São Paulo. Ribeirão Preto, CEP 14048-900 – Brazil Tel : +55-16-3602-2599 Fax: + 55-16-3602-1504 e-mail : marin_neto@yahoo.com

ABSTRACT During the chronic phase of Chagas disease a balance between the parasite and the host immune system is established, and most patients remain for life with the indeterminate form, without any clinical, radiological and electrocardiographic signs of disease, except for the persistently positive serological tests based on the presence of circulating conventional antibodies against parasite antigens. There is evidence that throughout the chronic phase a low-grade but virtually incessant focal myocarditis occurs, mostly related to the parasite persistence and the immune-mediated inflammatory reaction that is also predominantly parasite-driven. These two pathogenic mechanisms are believed to be essential for the progressive myocardial damage seen in the chronic phase. Although cardiac autonomic impairment and microvascular derangements are detected in most patients, these abnormalities act probably as ancillary pathogenic factors in chronic Chagas cardiomyopathy. Also, despite autoimmune reaction being described in some patients and experimental models of T. cruzi infection, its role in causing the chronic myocardial lesions of Chagas disease is much less clearly established. Immunopathology in chronic Chagas cardiomyopathy is also influenced by genetic polymorphisms of the host, thus modulating the expression of immune inhibitory molecules and potentially altering the equilibrium between host and parasite. Prognosis is usually good for chronic chagasic patients, as long as their 12-lead ECG is normal. The most consistent predictors of mortality for patients with Chagas cardiomyopathy are (NYHA) functional class III or IV, cardiomegaly on chest radiography, impaired left ventricular systolic function, and nonsustained ventricular tachycardia on 24-h Holter monitoring. Keywords: Chagas disease. Chagas cardiomyopathy. Prognosis. Trypanosoma cruzi. Autonomic Nervous System. Coronary disease. Immunology. Pathology. Genetic polymorphism. Myocarditis.

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PATHOGENESIS OF CHAGAS HEART DISEASE Chagas heart disease has two phases, acute and chronic, usually separated by several decades.

Pathogenic alterations in acute Chagas disease Organ damage during the acute phase occurs as a result of high-grade parasitemia, intense direct tissue parasitism, and the immunoinflammatory response to the parasite. Several experimental models of T. cruzi infection show that any organ may harbor the parasites, but the most typically affected sites include the muscle system in the heart, esophagus and colon, and the central nervous system1,2,3. A recent study using an “in vitro” experimental model to observe T. cruzi passage through the vascular barrier showed that the parasite does not necessarily cause disruption of the endothelial monolayer, but uses a special transmigration process that is facilitated by bradykinin and CCL2 chemokine4. Histopathology demonstrates intense tissue parasitism, with prominent inflammatory changes in the vicinity of ruptured infected cells5,6. Myocarditis is intense and diffuse with myocyte necrosis, interstitial edema, vasculitis and capillary dilation, and mononuclear and polymorphonuclear infiltration1,2,3,5,6. Lymphadenopathy and splenomegaly are markers of widespread immunologic reaction leading to control the active parasite multiplication but also probably exacerbating tissue damage. Various host innate mechanisms act to detect and control parasite tissue invasion, a powerful reaction that involves the activation of CD4+, CD8+ T, and B cells that induce direct antitrypanosoma cytotoxicity, as well as the cytokine secretion and production of specific antibodies against the parasite7.

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The neuronal depopulation of the Meissner and Auerbach plexuses and nerve degeneration that occur in esophageal and colon tissues during the acute phase are a key factor favoring the appearance of megaesophagus and megacolon in the chronic phase8,9. Direct damage of smooth muscle may also be a contributory factor, but this has been much less studied in humans and experimental models of Chagas disease.

Chronic Chagas Cardiomyopathy (CCC) The pathogenic mechanisms responsible for the development of cardiac lesions during the chronic phase of Chagas disease have not been completely elucidated. Four mechanisms are postulated to contribute to the pathogenesis of chronic Chagas heart disease: neurogenic disturbances; microvascular derangements; parasite-dependent inflammation; and immune-mediated injury10. The first two mechanisms probably play only an ancillary role in the development of the cardiac lesions and clinical complications observed in patients with CCC, as opposed to the other two mechanisms, that most investigators now believe to be critically dependent on a previously neglected, but that is in fact a crucial factor for the installation and progression of chronic myocarditis: the parasite persistence.

Disturbances of the autonomic cardiac control There is ample evidence of impaired cardiac autonomic function and neuronal depopulation in patients with Chagas disease8,11,12. Parasympathetic dysfunction is detected even in the early phases of Chagas disease and in many patients precede left ventricular dysfunction11,12,13.

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PATOGENIA Y ELEMENTOS DE PRONÓSTICO EN LA CARDIOMIOPATÍA CHAGÁSICA

On the basis of the systematic studies carried out in the 1950s, us­ing standardized methods of counting intramural neu­ rons that showed a strikingly diminished number of parasympathetic cardiac ganglion cells in chagasic hearts, a neurogenic (“parasympathicopriva”) theory was postulated14. According to this theory, a long-lasting autonomic imbalance would lead to a catecholamine-induced cardiomyopathy characterized by myocardial hypertro­phy and cardiac dilation. In fact, because of the dysautonomia, chagasic pa­tients are deprived of the tonic inhibitory action normal­ly exerted by the parasympathetic system on the sinus node and they also lack the vagally mediated mechanism to respond to transient changes in blood pressure or ve­nous return by using quick-onset bradycardia or tachy­cardia15. However, several conceptual obstacles and clinical findings have challenged the meaning of the neurogenic theory10. These include, for example, the subtleness and variability of the intensity of cardiac denervation in CCC patients. Also, there is no correlation between the severity of the autonomic derangement and the extent of left ventricular dysfunction and no correlation has been found between the degree of autonomic impairment and any prognostic indicator16. Moreover, sympa­thetic denervation has also been shown at the sinus node level and in myocardial regions during the early stages of disease10,17. In addition, more recently, impaired sympathetic innervation has been implicated in the genesis of complex ventricular arrhythmia exhibited by patients with CCC18. Nevertheless, it has been hypothesized that parasympathetic dysautonomia may trigger malignant arrhythmia and sudden death, disturb control of the coronary microcirculation, and/or exacerbate the mechanical consequences of ventricular dyssynergy10 . Although this hypothesis has never been properly tested, in chagasic

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patients with only mild left ventricular dysfunction, the detection of sustained ventricular tachycardia was associated with larger areas of viable but adrenergically denervated myocardium identified by using MIBG-I123 scintigraphy18. Another study reported that the extent of cardiac sympathetic denervation correlates quantitatively with the occurrence of repetitive ventricular arrhythmias of different degrees of severity, and also with abnormalities of ventricular repolarization in patients with CCC19. A pathophysiological link between impaired parasympathetic regulation and abnormal neuroimmunomodulatory mechanism has been recently suggested on the basis of the protective effects of pyridostigmine, a cholinesterase inhibitor, in a murine model of chronic experimental T. cruzi infection. A reduction of myocardial inflammation, fibrosis and hypertrophy was described, accompanied by a decrease in serum levels of IFN-gama, and no change in IL-10 levels, following the cholinergic stimulation treatment; it was concluded that the autonomic dysregulation caused by T. cruzi infection could abolish the normal neuroimmunomodulatory anti-inflammatory role normally played by the parasympathetic nervous system20.

Microvascular derangements Several coronary microvascular abnormalities, including in­creased platelet activity, microthrombi, microvascular spasm and endothelial dysfunction have been reported in animal models of T. cruzi infection21 and also in pathological and clinical studies in humans22,17,23,24. These phenomena could be explained by vascular en­dothelial cell damage caused either by T. cruzi or im­mune effector cells directly, or could result from the un­derlying inflammatory process21,24.

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It has been suggested that endothelin-1, a potent vasoconstrictor, which is also a pro-inflammatory cytokine, may be involved in causing the microvascular dysfunction25. Abnormal reactivity to vasodilating and vasoconstricting stimuli has also been reported in the epicardial coronary arter­ies of chagasic patients, but the role of such disturbance in causing myocardial damage has not been determined26. Nevertheless, it is possible that microvascular derangements contribute to the exacerbation of myocardial cell ischemic damage and fibrosis and participate in the genesis of ischemic-like symptoms, electrocardio­graphic changes and perfusion defects described in cha­gasic patients with angiographically normal coronary arteries22,27. In support to this theory is the longitudinal observation in CCC patients using Tc-99m-Sestamibi myocardial perfusion scans that showed that the deterioration of LV systolic function over time was associated with both the presence of reversible ischemic defects at the initial assessment and an increase in the extent of irreversible perfusion defects during long-term followup23. It is also an interesting hypothesis that coalescent micro-infarctions may evolve into the typical Chagas diseaserelated ventricular aneurysms occurring in watershed coronary areas28. Overall, on the basis of the above described evidence regarding microcirculatory derangements producing ischemic myocardial damage27, it is plausible to expect that current ongoing research employing therapeutic interventions to antagonize the microvascular abnormalities, may positively impact on the natural history of Chagas cardiomyopathy29.

Parasite-dependent inflammation CCC is an acquired cardiomyopathy characterized by sparse inflammatory in-

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filtrates, minimal parasitemia, low-grade tissue parasitism, and intense and extensive reparative and reactive fibrosis30. Classical histologic techniques usually fail to detect the parasite but T. cruzi antigens have been identified, using immunohistochemistry and PCR based methods, in inflammatory foci in biopsy and autopsy specimens of patients with chronic Chagas disease31,32. Hence, a consensus is now emerging, that parasite persistence directly causing cell death and parasite-driven immune re­sponse play a pivotal role in the development of chronic cardiomyopathy33,34,35. Additional evidence supporting this viewpoint can be summarized as follows: 1) a good correlation has been found between tissue parasite burden and inflammatory intensity in experimental models of T. cruzi infection36; 2) reinfection or continued exposure (due to continued resi­ dence in areas of active transmission) seems to increase the parasite load and disease severity in experimental models and in human cases37,38; 3) interventions that lessen the parasite burden, such as etiological treatment with benznidazole or nifurtimox, attenuate the cardiomyopathy in experimental animals39,40 and reduce the progression of clinical disease in humans41,42; 4) T. cruzi genetic material has been observed consistently in cardiac specimens from patients with chronic Chagas cardiomyopathy, but not in cardiac specimens from seropositive patients who died without clinical signs of cardiac disease43; 5) T. cruzi DNA was detectable by PCR in the peripheral blood of 86% subjects with well-defined CCC44. It is noteworthy that a marked phenotype and genotype diversity occurs among the various T. cruzi strains, comprising TcI to TcVI classes based on their discrete typing units45. This may be responsible for the remarkable differences detected in the pathological and clinical manifestations of Chagas disease (e.g

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PATOGENIA Y ELEMENTOS DE PRONÓSTICO EN LA CARDIOMIOPATÍA CHAGÁSICA

virtual absence of gastrointestinal disease, or discrepant incidence of sudden death) in various geographical regions46. T. cruzi genetic diversity may also be a cause for the inconsistent response to several trypanocidal therapies in experimental and clinical studies47.

Immune-mediated tissue injury Findings from experimental and clinical investigations indicate that immune mediated cardiac injury by infiltrating mononuclear cells and release of damaging cytokines plays a decisive role for the development of CCC; myocardial damage through this mechanism is mostly triggered by parasite-driven immunepathology2,7,10,33,34,35,48. Autoimmunity mechanisms, involving polyclonal activation, molecular selfmimicry by parasite antigens or cryptic epitopes shared by the host and parasites have also been described, in experimental models and human cases of Chagas dis­ease, and postulated to contribute to, or aggravate myocardial damage49,50,51. However, this hypothesis remains controversial and difficult to validate, since data supporting the direct involvement of ei­ther molecular mimicry or polyclonal activation in the pathogenesis of myocardial lesions ascribed to T. cruzi infection are sparse and inconclusive52,53. Thus, although anti-self responses are encountered in T. cruzi infection, the nature of anti-self antibodies in experimental and human chronic Chagas disease is heterophilic, with a poor correlation with the heart lesions (i.e., there is no direct and definitive evi­dence that the immune reactions against the mimicked auto-antigens are actually pathogenic)34,52. Another possible mechanism for autoimmune response in the absence of parasites was recently suggested by the observation that mitochondrial DNA

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from T. cruzi is capable of insertion into the genome of a chicken model system in which infection was induced at the egg stage, but parasite persistence was precluded51. In summary, despite the evidence from those studies, the role, relative contribution and clinical relevance of autoimmunity in triggering myocardial degeneration in the chronic phase of Chagas disease remains to be determined48. In contrast, following on the evidence provided by early investigators in the field54,55, it is now believed that immune pathological responses are directly dependent on parasite persistence and constitute a crucial mechanism for the development of CCC48. I should be emphasized that the immune-mediated pathology of CCC is a rather complex process, probably involving several interactive factors. This complexity starts from the paradox finding that natural or iatrogenic immuno­ suppressive conditions usually lead to exacerbation of T. cruzi parasitemia and may aggra­vate the inflammatory process56,57. This epitomizes the doubleedged sword type of immune response to the parasite, because the inflammatory lesions found in the myocardium of patients and animals chronically infected with the T. cruzi exhibit the typical composition of macrophages and a predominant profile of CD8+ over the CD4+ Th1 cells58. The pathogenic picture is further compounded by the enhanced expression of genes responsible for an increased release of several pro-inflammatory cytokines and chemokines, especially INF-g and TGF-a59, and, simultaneously, a reduced production of Treg cells and their related cytokines IL-10 and IL-17. This shows the occurrence of an immunological imbalance related to up-regulation of Th-1 cells, and deficient

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J. Antonio Marín-Neto y Anis Rassi Jr

suppressor activity of regulatory T cells that otherwise would act to control myocardial inflammation60.

PROGNOSTIC FACTORS IN CHRONIC CHAGAS CARDIOMYOPATHY PATIENTS

Immunopathology in chronic Chagas cardiomyopathy is also influenced by genetic polymorphisms of the host, thus modulating the expression of immune inhibitory molecules and potentially altering the equilibrium between host and parasite. For example, alleles, genotypes and haplotypes associated with enhancement of the regulatory CTLA-4 system expression have been shown to predominate in patients with the indeterminate form of Chagas disease, probably averting the development of cardiomyopathy61. In contrast, a genetic and proteomic study in chagasic patients who were asymptomatic or had CCC, documented that polymorphism in the alfa cardiac actin-1 gene (ACTC1) was associated with an increased susceptibility to maintain an inflammatory status, possibly by modulating transcription factor binding to ACTC1 promoter regions62. These results and others from several investigators confirm previous evidence of familial aggregation of cases with CCC, and may explain why only around one third of infected patients develop the clinical complications of the disease, based on a genetic component that confers susceptibility to disease after the infection63.

It is estimated that some 50% of patients chronically infected with the T. cruzi remain with the indeterminate form throughout their lives. By definition, despite having positive serological tests for T. cruzi antigens, these patients are asymptomatic and with a normal physical examination; in addition, their 12-lead ECG is normal, as well as the basic radiologic examination of the chest, esophagus and colon. A substantial proportion of these patients exhibit several subtle abnormalities on several more sensitive laboratory exams (e.g. exercise test, transthoracic echocardiography, radionuclide angiography, myocardial perfusion scintigraphy, cardiac catheterization, endomyocardial biopsy), but no prognostic value has ever been ascribed to any of those abnormalities16.

Finally, corroborating the observation from the murine models of T. cruzi infection, that complete elimination of the parasite has never been reported, an interesting hypothesis was developed to explain why the immune system is not capable of sterilizing the human host: instead of a inherently deficient immune response, it is possible that the parasite could escape the cytotoxic CD8+ cells killing effects due to his ability to remain unnoticed within myocardial and other harboring structural cells64.

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Although patients with the indeterminate form (including those with any abnormality on highly sensitive tests) have in general a good prognosis (as long as they maintain a normal 12-lead ECG), epidemiological studies in endemic areas show that, in 1–3% of them each year, the disease evolves to the determinate forms (mainly cardiac)65,66,67. Whether the subtle structural or functional abnormalities detectable with more sophisticated methods are a reliable early marker of disease progression or represent innocent bystanders is not known46. Patients with CCC typically have conduction defects (especially right bundle branch block with or without left anterior hemiblock) or mild segmental wall motion abnormalities, or both; some develop severe symptoms of heart failure, thromboembolic phenomena, and multiple disturbances of rhythm; and others die suddenly and unexpectedly in the

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PATOGENIA Y ELEMENTOS DE PRONÓSTICO EN LA CARDIOMIOPATÍA CHAGÁSICA

absence of previous cardiac symptoms. Sudden death is the main cause of death, accounting for nearly two-thirds of all deaths, followed by refractory heart failure (25–30%) and thromboembolism68. Sudden death is usually associated with ventricular tachycardia and fibrillation or, more rarely, with asystole due to complete atrioventricular block or sinus node dysfunction.

and non-invasive variables were tested in the models: six were independent predictors of mortality and from 2 to 5 points were assigned according to the strength of their statistical association with the outcome (all cause death). From adding the points to provide the risk score, patients could be classified into low (up to 6 points), intermediate (7-11 points), and high risk groups (> 12 points).

Improved evaluation of prognostic factors in Chagas disease has recently helped clinicians to identify patients’ risk of death, and to choose appropriate treatment. A landmark study used a rigorous multivariate analysis to develop a risk score for predicting mortality in a development cohort of 424 non-selected outpatients with chronic Chagas disease from a single institution in Goiânia, Brazil, and followed the patients for a mean follow-up of 7.9 years69. The risk score was simultaneously validated by the same investigators, using an external cohort of 153 chagasic patients from a community hospital in Rio de Janeiro, Brazil69. In addition, it was subsequently validated by independent investigators from Belo Horizonte, Brazil, using a third cohort of hospital-based patients70. To compose the risk score several demographic, clinical,

Two systematic reviews71,72 integrated the results from all previous studies of multivariable regression models of prognosis, and analyzed a clearly defined outcome (all-cause mortality, sudden cardiac death, or cardiovascular death). According to these reviews, the strongest and most consistent predictors of mortality were New York Heart Association (NYHA) functional class III or IV, cardiomegaly on chest radiography, impaired (regional or global) left ventricular systolic function on echocardiogram or contrast cineventriculography, and nonsustained ventricular tachycardia on 24-h Holter monitoring. On the basis of these findings, a risk stratification model for mortality that can help clinicians identify the best treatment for patients with the cardiac form was developed (table 1).

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Table 1 Risk of death associated with Chagas heart disease and recommended treatment Risk Factor Risk of Death

NYHA class III or IV

LV systolic dysfunction (echo) and/or cardiomegaly (chest X-ray)

Nonsustained VT (24-h Holter)

Recommended Treatment

Very High

Present*

Present

Present

ACE inhibitor, espironolactone, amiodarone, diuretics, digitalis, betablockerT, cardiac transplant L, ICD?

High

Absent

Present

Present

ACE inhibitor, amiodarone, diureticT, betablockertT, ICD?

Intermediate

Absent

Present

Absent

ACE inhibitor, betablockert, diuretic L, Antiparasitic drug?

Absent

Absent

Present

Amiodarone, Antiparasitic drug?

Absent

Absent

Absent

Antiparasitic drug?

Low

ACE= angiotensin-converting enzyme; echo= echocardiogram: ICD=implantable cardioverter-defibrilator; LV=left ventricular; NYHA=New York Heart Association; VT=ventriculartachycardia. *Nearly 100% of patients with Chagas heart doisease in NYHA class III or IV also have LV systolic dysfunction on echo and nonsustained VT on 24-h Holter monitoring. T if clinically tolerated. L for selected patients. Source: Rassi Jr et al. Lancet 2010; 375: 1388-402

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XI Taller sobre la Enfermedad de Chagas, 13 de marzo de 2015

PONENCIA

EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA DE LA TRANSMISIÓN ORAL DE TRYPANOSOMA CRUZI* Oscar Noya González (1, 2, 3), Raíza Ruiz Guevara (2), Zoraida Díaz Bello (1) y Belkisyolé Alarcón de Noya (1, 2). (1)  Instituto de Medicina Tropical, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, (2)  Cátedra de Parasitología, Escuela de Medicina “Luis Razetti”, Facultad de Medicina, UCV. (3)  Centro para Estudios sobre Malaria, Instituto de Altos Estudios “Dr. Arnoldo Gabaldón”, Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, Caracas, Venezuela. *  Este estudio ha recibido financiación del proyecto FONACIT 2012001295.

RESUMEN

ABSTRACT

La Enfermedad de Chagas es una zooantroponosis parasitaria causada por el protozoo flagelado Trypanosoma cruzi. Es una de las pocas parasitosis originaria de América, donde existen aproximadamente 8 millones de personas infectadas en 21 países. El principal mecanismo de transmisión es cutáneo luego de la picadura y deyección de heces y orina de triatominos infectados. Sin embargo, en la última década se han incrementado los brotes con infecciones agudas en humanos tras la ingesta de alimentos contaminados con T. cruzi. El primer brote de transmisión oral de Enfermedad de Chagas se conoció en Brasil en 1967, y desde entonces han ocurrido numerosos episodios principalmente en el área amazónica brasileña. Sin embargo, el mayor episodio de transmisión oral conocido afectó 103 integrantes de una escuela en Caracas en 2007. Los brotes orales han sido reportados en Bolivia, Brasil, Colombia, Guyana Francesa y Venezuela. Se han incriminado en la transmisión por vía oral Triatoma tibiamaculata, T. sordida, T. brasiliensis y Panstrongylus lutzi en Brasil. Panstrongylus geniculatus y Rhodnius pallescens en Colombia y P. geniculatus en Venezuela. Jugos artesanales de frutas (“açai,” guayaba y mango entre otros) se han asociado como fuentes de infección. La sintomatología varía entre casos asintomáticos a los fatales, presentándose fiebre alta prolongada, decaimiento, edema facial, anasarca, mialgias, exantema y miocarditis. Las tasas promedio de mortalidad por país oscilan entre 0 y 13,8% de los brotes orales publicados en América. La rápida evolución y severidad de los casos agudos adquiridos por vía oral, deben tratarse como emergencias médicas.

Epidemiology and Clinical Aspects of Trypanosoma Cruzi Acquired by the Oral Route

Palabras clave: Trypanosoma cruzi. Enfermedad de Chagas. Transmisión.

Chagas disease is a parasitic zoo-anthroponoses caused by the flagellate protozoan Trypanosoma cruzi and one of the few original parasitosis of America, where about 8 million people are infected in 21 countries. The main transmission mechanism is through the skin after the bite and dejections of infected triatomines. However, outbreaks with acute infections in humans after ingestion of food contaminated with T. cruzi, have increased in the last decade. The first outbreak of oral transmission of Chagas disease was diagnosed in Brazil in 1967, and since then numerous episodes have occurred mainly in the Brazilian Amazon area. However, the largest known episode of oral transmission affected 103 members of a school in Caracas in 2007. Oral outbreaks have been reported in Bolivia, Brazil, Colombia, French Guiana and Venezuela. Triatoma tibiamaculata, T. sordida, T. brasiliensis and Panstrongylus lutzi are the incriminated vectors in Brazil. P. geniculatus and Rhodnius pallescens in Colombia and P. geniculatus in Venezuela. Artisanal fruit juices (“açai,” guava and mango among others) have been associated as a source of infection. Symptoms range from asymptomatic to fatal cases, presenting prolonged high fever, weakness, facial edema, anasarca, myalgias, rash and myocarditis. The average mortality rates by country ranged from 0 to 13.8% of oral outbreaks published in America. The rapid evolution and severity of acute orally acquired Chagas Disease outbreaks should be treated as medical emergencies. Keywords: Trypanosoma cruzi. Chagas Disease. Transmission.

Correspondencia Oscar Noya González y Belkisyolé Alarcón de Noya Instituto de Medicina Tropical Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela Los Chaguaramos, Zona Postal 1041-A Caracas, Venezuela Telf/fax: 00-58-212-6930454 Correo electrónico: noyaoo@yahoo.com, belkisuole@gmail.com

Oscar Noya González et al.

INTRODUCCIÓN Trypanosoma cruzi, el agente causal de la Tripanosomiasis americana ó Enfermedad de Chagas (ECh) es un patógeno excepcional y esta aseveración se basa en las siguientes características: tiene una larga co-evolución con sus hospederos vertebrados infectando 150 especies de 24 familias de mamíferos, definiéndose como parásito heteroxeno1,2. Posee una gran inespecificidad no sólo de reservorios y vectores, sino también de tejidos pues invade, se multiplica y produce patología en cualquier órgano o sistema. T. cruzi exhibe complejos mecanismos de evasión permitiéndole sobrevivir a la respuesta inmune de sus hospedadores y logrando mantenerse toda la vida en la mayoría de los casos en su hospedador vertebrado, generando formas crónicas de esta entidad nosológica. Por su condición de cronicidad se ha observado un agotamiento de la respuesta inmunitaria celular específica, con pérdida gradual de las funciones de los linfocitos T permitiendo así el daño directo del parásito a los tejidos especialmente el cardíaco3. Habitualmente la transmisión es metaxénica por diversas especies de triatominos los cuales infectan por contaminación de piel, mucosas ó excoriaciones con orina y excrementos contentivos del parásito4. Trypanosoma cruzi utiliza otros mecanismos de transmisión, como la oral a través de alimentos y bebidas contaminadas con tripomastigotes metacíclicos; verticalmente de la madre al hijo, por transfusiones sanguíneas, trasplantes y accidentes de laboratorio. La diversidad genética de al menos seis DTUs (Discrete Typing Units) condicionantes de diferentes formas clínicas en distintos ecosistemas y su respuesta a la quimioterapia, enriquecen la complejidad de esta parasitosis5. La suma de todos los factores mencionados, determinan diversos patrones epidemiológicos y clínicos, los cuales

24

se han modificado con el tiempo, revelando la capacidad adaptativa del parásito y de los vectores. Una de las consecuencias de estos cambios ha sido el aumento de los casos agudos de ECh en su mayoría debidos a la transmisión oral6.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS DE TRANSMISIÓN ORAL (ECHO) Brasil, Colombia, Venezuela, Guyana Francesa y Bolivia son los países latinoamericanos donde se han reconocido los brotes orales de ECh7-47 (Tablas 1 y 2). Los focos más importantes de transmisión oral corresponden al área amazónica brasileña, en la cual la mayoría de los casos han sido ocasionados por el consumo de los frutos de la palma Euterpe oleracea, cuyo fruto en Brasil se denomina “açai” y en Venezuela “manaca”, esta palma es habitualmente colonizada por triatominos48. El consumo del jugo de esta fruta ó del extracto de la caña de azúcar molida contaminados con excrementos o con los propios triatominos es la forma más frecuente de infección27,48 En Brasil se han documentado 503 casos (Tabla 1), pero es probable que sean muchos más pues las fuentes de información no siempre son accesibles (tesis, reportes locales) y valiosas revisiones de casos agudos incluyen personas de brotes orales ya registrados25. En comunicación personal (2014), Valente estima la ocurrencia de 196 brotes de transmisión oral en Brasil. En Colombia se reconocen 7 brotes vehiculizados por jugo de naranja y vino de palma con 94 casos y la mayor mortalidad por país, 13,8% (Tabla 2). En Venezuela, se han diagnosticado 247 pacientes en 10 brotes en el período 2007-2014 en los cuales se asocian otras frutas tropicales como guayaba, mango y pumarosa (Tabla 2). En Bolivia y Guyana Francesa se describe un solo brote oral en cada

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EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA DE LA TRANSMISIÓN ORAL DE TRYPANOSOMA CRUZI

Tabla 1 Distribución por estado de los casos de Enfermedad de Chagas transmitidas por la vía oral en Brasil N° de Mortalidad afectados

Estado

Localidad

Fecha

Vehículo

Acre

Colônia Plácido de Castro

1988

Desconocido

1

0 (0)

6

Amazonas

Tefé NM Coari NM Rio Negro

2004 2006 2007 2007 2010

Açai Desconocido Jugo de açai Desconocido Açai

9 96 25 88 17

0 (0) NM 0 (0) NM 0 (0)

7 8 9 10 11

Pará

Belém (Canudos) Abaetetuba Pau D’Arco Belém Santarém Barcarena Belém (?) Breves e Bagre Belém

1968 1998 1999 2000 2006 2006 2006 2007 2014

Alimentos compartidos Jugo o pasta de açai Jugo de bacaba* Desconocido Jugo de bacaba* Jugo o pasta de açai Açai Jugo o pasta de açai Açai

4 13 10 11 17 11 4 25 10

1 (25,0) 0 (0) NM 0 (0) 1 (5,9) 0 (0) 0 (0) 0 (0) NM

12 13 14 15 16 17 18 19 20

Amapá

Macapá Mazagão Igarape da Fortaleza

1984 1996 2004

Desconocido Jugo o pasta de açai Jugo de açai

8 17 27

0 (0) 0 (0) 0 (0)

21 22 23

Maranhão

Tutóia

2006

Jugo de Bacaba*

2

NM

24

Ceará

Redenção

2006

Cilantro y cebollín guiso

8

0 (0)

25

Paraiba

Catolé da Rocha

1986

Jugo de caña

26

1 (3,8)

26

Bahia

Riacho de Santana Macaúbas Ibipitanga

1976 2006 2006

Desconocido Agua/Bebida artificial Jugo de caña

20 7 6

0 (0) 2 (28,6) 0 (0)

27 28 29

Santa Catarina

Navegantes

2005

Jugo de caña

24

5 (20,8)

30

Rio Grande do Sul

Teutônia

1968

Alimentos compartidos

17

6 (35,3)

31

...

...

503

16 (3,18)

…

Total aproximado

Bibliog.

NM = No mencionado;   *Bacaba = Açaí blanco.

país asociados a la ingestión de jugo de la palma de majo46 y de “comou”47, respectivamente. Otras formas de transmisión oral han sido postuladas, la contaminación de alimentos por deyecciones de Didelphis marsupialis49,50 y dos mecanismos controversiales, a través de la lactancia materna y el consumo de animales de cacería51. Rev Esp Salud Pública 2015

La mayor morbilidad en la transmisión oral se debe al éxito de la interacción parásito hospedero de un inóculo probablemente mayor al vectorial y a su composición genética. Se han identificado varios genotipos de T. cruzi aislados de pacientes con ECh adquirida por vía oral predominando el genotipo TcI (TcIa, Tc Ib, TcIc y TcId) en Venezuela52 y Colombia. Otros genotipos han sido 25

Oscar Noya González et al.

Tabla 2 Casos de Enfermedad de Chagas transmitidas por la vía oral en América excepto Brasil País Colombia

Estado

Vehículo

Norte de Tibú Santander Magdalena Guamal Santander Bucaramanga Santander Lebrija Antioquia Turbo César Aguachica Casanare Paz de Ariporo

1992 1999 2003 2008 2010 2010 2014

Desconocido

14

NM

32

Vino de palma Desconocido Jugo de naranja Comida compartida Desconocido Desconocido

13 3 10 11 12 31

5 (38,5) 3 (100) 2 (20) 1 (9,1) 1 (8,3) 1 (3,2)

33 34 35 36 37 38

Total

...

...

94

13(13,8)

...

2007 2008 2009 2010 2010 2012 2012 2013 2014 2014

Jugo de guayaba Desconocido Jugo de guayaba Jugo de parchita Desconocido Desconocido Desconocido Jugo de mango Jugo de pomarosa Desconocido

103 3 88 21 7 4 5 8 3 5

1 (1) 0 (0) 5 (5,5) 1 (4,8) 1 (14,3) 0 (0) 1 (20,0) 1 (12,5) 0 (0) 0 (0)

39 IMT-NP 40 41 42 43 44 IMT-NP IMT-NP IMT-NP

Caracas Caracas Vargas Caracas Táchira Caracas Mérida Falcón Miranda Táchira

Bolivia

Guayaramerín

Chacao San José Chichiriviche Antímano Rubio Coche El Bordo Mirimire El Guapo San Cristóbal Total Beni Total

Guyana Francesa

N° de Mortalidad Bibliog. afectados n (%)

Fecha

Venezuela

Localidad

Iracoubo

Iracoubo Total

...

...

247

10 (4)

...

2010

Jugo de majo

14

0 (0)

45

...

...

14

0(0)

...

2005

Jugo de “comou”

9

NM

46

...

...

9

NM

...

IMT-NP: Instituto de Medicina Tropical de la UCV-Datos No Publicados.

demostrados en Colombia Tc IV52 y Tc II y Tc VI en los brotes brasileños54. De 125 especies de triatominos descritas en América, se han incriminado en la transmisión por vía oral Panstrongylus geniculatus y Rhodnius pallescens en Colombia35, P. geniculatus en Venezuela51 y Triatoma tibiamaculata, T. sordida, T. braziliensis, y P. lutzi en Brasil55. Otro aspecto resaltante de los cambios epidemiológicos ocurridos con esta parasitosis es el incremento de la transmisión urbana. En el pasado la transmi26

sión era principalmente rural asociada a viviendas precarias56. En Brasil, 41,2% de los casos agudos de ECh son de origen urbano25. De los 10 brotes orales ocurridos en Venezuela, 6 son urbanos y 4 rurales. Vectores silvestres como P. geniculatus llegan con frecuencia a las viviendas y eventualmente se domicilian57 estableciéndose un nuevo patrón de transmisión favorecido por la perturbación de las áreas boscosas periurbanas por nuevos desarrollos urbanísticos, incremento de la luminosidad como factor de atracción Rev Esp Salud Pública 2015

EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA DE LA TRANSMISIÓN ORAL DE TRYPANOSOMA CRUZI

de triatominos, abundantes reservorios urbanos como ratas y perros constituyéndose en fácil fuentes de alimentación y la falta de barreras físicas a la penetración de triatominos en viviendas no protegidas. Estos factores han incidido en la adaptación de un vector originalmente silvestre como P. geniculatus, la especie más extendida en América, a las viviendas en diferentes áreas geográficas57-60.

constante de estadios ninfales en las viviendas, es posible que este patrón estacional esté variando a un patrón permanente de transmisión a lo largo de todo el año. Sumado a los factores relativos al acercamiento de triatominos a las viviendas, hay factores del comportamiento humano facilitadores del incremento de la transmisión oral como son el consumo de jugos de frutas artesanales, el incremento de comedores escolares, las ventas ambulantes de alimentos y bebidas, el transporte de frutas y vegetales contaminados y su consumo a distancia63. El incremento de los casos por transmisión oral ha condicionado que la ECh de ser considerada principalmente una enfermedad metaxénica, en la actualidad haya sido incorporada como una de las Enfermedades Transmitidas por Alimentos

Los brotes orales ocurridos en Venezuela han correspondido a la época seca de noviembre a mayo (Figura 1), coincidente con el período de mayor invasión de P. geniculatus a los domicilios (marzo y mayo)60,61. El período de mayor frecuencia de casos de transmisión oral en Brasil se ha ubicado también durante el verano entre los meses de junio a noviembre55. Con el incremento de la domiciliación de este vector y la presencia

Número de casos

Figura 1 Distribución mensual del número de casos según grupo etario de Enfermedad de Chagas infectados por vía oral, en los diez brotes reportados en Venezuela (2007-2014) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Enero Febrero Marzo

Abril

Mayo

Junio

Julio

Agosto

SepNoviem- DiciemOctubre tiembre bre bre

Niños

0

1

79

0

17

0

4

0

0

0

3

77

Adultos

0

2

13

0

7

8

6

0

0

0

4

26

(ETA)63. Comparando la importancia de Trypanosoma cruzi con respecto a otros veintitrés parásitos, el mismo se ubicó en el décimo lugar64. Por el hecho de que la transmisión oral requiera la presencia de los triatominos, su distribución geográfiRev Esp Salud Pública 2015

ca hasta ahora está limitada al continente americano, a diferencia de otras formas de transmisión (transfusional, congénita, transplantes y accidentes de laboratorio) registrados en otros continentes65.

27

Oscar Noya González et al.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN LA FASE AGUDA DE LA TRANSMISIÓN ORAL Las manifestaciones clínicas de los casos agudos por transmisión oral de T. cruzi se presentan como una nueva entidad clínica diferente a las producidas por otros mecanismos de transmisión, en particular por la forma clásica transcutánea, no sólo por no dejar evidencias de signos de puerta de entrada, sino por la frecuencia e intensidad del cuadro clínico agudo. Los períodos de incubación en la transmisión oral y en la vectorial son comparables, 3-22 días y 4-15 días respectivamente siendo ambos más cortos que en la transmisión transfusional, 30-11255. Las formas clínicas severas son más frecuentes en la transmisión oral (34,4% en el brote de Chacao vs 5-10% en los casos vectoriales)40,55, así como las tasas de mortalidad en la fase aguda, 4-13,8% en promedio de los brotes orales en América vs 5-10% de los casos sintomáticos vectoriales66. La mayor morbi-mortalidad probablemente se deba no sólo a la mayor eficiencia en la penetración a nivel de la mucosa gástrica, sino también posiblemente por tratarse habitualmente de inóculos mayores a aquellos que puedan penetrar por las deyecciones a través de la piel. En los alimentos licuados se oferta la totalidad de los tripomastigotes presentes en el contenido intestinal de los triatominos, los cuales pueden llegar en Triatoma infestans a 684.000 tripomastigotes67, suficientes para infectar más de un centenar de personas por vía oral en el caso de que sea un solo triatomino contaminante. Comparativamente, en una simple deyección de un triatomino se estima entre 3.000 a 4.000 tripomastigotes metacíclicos por microlitro de heces67, los cuales se enfrentan a la barrera de la piel y probablemente el número de parásitos sobrevivientes que penetran es mucho menor.

28

En el brote venezolano de Chacao, 92,7% de los casos confirmados cursaron con sintomatología40, en contraste con la declaración de manifestaciones clínicas en 1 de 30 infectados a través de la vía cutánea que los motiven a recurrir a los servicios de salud55. La Tabla 3 resume las principales manifestaciones clínicas de dos brotes en Venezuela (Chacao40 y Chichiriviche), una compilación de brotes del Brasil25 y dos de Colombia36,38, los cuales ilustran la predominancia de casos sintomáticos. Como síntomas y signos clínicos característicos de esta forma de infección destacan: la ausencia de signos de puerta de entrada cutánea, la alta frecuencia de síndrome febril prolongado 80 a 100%, la presencia de edema facial (28 a 59%), asociado o no a edema en miembros inferiores y anasarca (5 a 58%), cefalea (25 a 93%), mialgias (11 a 86%), disnea (11 a 50%) y palpitaciones (14-32%). En otros grupos de pacientes evaluados en Brasil se han observado síndromes íctero-hemorrágicos y mayor afectación hepática55 que los brotes estudiados en Venezuela. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son exantema maculo-papular, petequias, eritema nodoso y manifestaciones cardíacas, tales como derrame pericárdico, derrame pleural e ictericia son más frecuentes comparativamente en la infección por vía cutánea55. En los protocolos de diagnóstico diferencial de estas patologías se debe sospechar EChO51 ya que esta entidad clínica puede confundirse con dengue, hepatitis viral, malaria, fiebre de Chikungunya, mononucleosis, entre otras entidades infecciosas. Las alteraciones electrocardiográficas son frecuentes presentándose cambios del ST T en 100% de los casos en Ibipitanga-Bahía, Brasil30 y 37,8% en Cha-

Rev Esp Salud Pública 2015

EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA DE LA TRANSMISIÓN ORAL DE TRYPANOSOMA CRUZI

Tabla 3 Frecuencia (%) de manifestaciones clínicas en brotes de Enfermedad de Chagas oral de Venezuela, Brasil y Colombia País y/o Localidad Venezuela

Signos y síntomas

Venezuela

Chacao n: 103

Chichiriviche n: 88

Colombia

n: 181

Cesar n: 12

Lebrija n:10

Fiebre

87,5

87,5

100

83

80

Cefalea

41,7

25

93,4

…

…

Edema facial

47,9

28,4

59,1

50

70

Dolor abdominal

38,5

21,6

45,3

50

50

Nauseas/Vómitos

27,1

15,9

…

…

…

Palpitaciones

32,3

13,6

…

…

…

Disnea

27,1

11,3

56,9

50

30

Mialgias/Artralgias

44,8

11,3

85,6

…

…

Dolor torácico

11,5

11,3

…

…

60

Anasarca

3,1

…

13,8

…

…

Astenia

72,9

10,2

…

…

…

Adenopatías

…

7,9

11

…

…

Hiporexia

…

7,9

…

…

…

Nódulos dolorosos

1

…

15,5

…

…

Tos

24

6,8

…

…

…

Edema miembros inferiores

24

4,5

57,5

41,6

30

Hepatomegalia

…

2,2

21

…

20

Esplenomegalia

…

…

11

…

…

Exantema

…

…

29,8

…

…

Diarrea

15,6

2,2

6,6

…

30

Ictericia

…

…

2,8

…

20

Pérdida de peso

…

1,1

…

…

…

Palidez

…

…

71,8

…

…

Bibliografia

39

IMT-NP*

24

37

35

* IMT-NP: Instituto de Medicina Tropical de la UCV. Datos no publicados.

cao, Venezuela68. El bloqueo de la rama derecha se presentó en 40% en Lebrija, Colombia36, 25% en Brasil30, 8,3% en Paraiba, Brasil50 y 1,9% en Chacao, Venezuela68. La fibrilación auricular o ventricular se presentó en 20% en Lebrija, Rev Esp Salud Pública 2015

Colombia36, 8,3% en Ibipitanga-Bahía, Brasil30 y 3% en Chacao, Venezuela68. En el brote de Chichiriviche, Venezuela, se realizó ecocardiograma sistemáticamente a todos los pacientes sintomáticos o no (n=88) y se encontró hipertrofia del 29

Oscar Noya González et al.

ventrículo izquierdo en 14,6% y derrame pericárdico en 71,9% de los casos. Los resultados de los exámenes de laboratorio son en general inespecíficos. En el primer brote en Venezuela, sólo se practicaron exámenes de laboratorio en los pacientes hospitalizados en quienes la troponina estuvo elevada en 73%. En el segundo brote se realizó exámenes de laboratorio a la mayoría de los pacientes (43 a 87 personas de 88 afectadas). Entre los resultados destacables se observó 78% de anemia, 50,6% de elevación de la troponina, 69% de leucocitosis (>10.000), 26% de aumentos en la AST, 51,6% ALT y 2,3% de creatinina. Los fallecimientos han ocurrido en la mayoría de los casos por miocarditis con arritmias severas, derrame pericárdico y cardiomegalia asociada a insuficiencia cardíaca. Un caso autopsiado en Chichiriviche mostró afectación multi-sistémica y derrame pericárdico asociado a insuficiencia cardíaca congestiva global, hidrotórax moderado; hepatoesplenomegalia, congestión pasiva crónica hepática (hígado con aspecto “en nuez de moscada”), congestión esplénica; adenopatías múltiples peritraqueales; peribrónquicas, mesentéricas y periaórticas69. La severidad clínica parece depender del tiempo de evolución del brote. Cuando comparamos las dos microepidemias escolares ocurridas en Venezuela (Chacao y Chichiriviche) observamos que la severidad clínica basada en tasa de hospitalización (20 vs 66%) y mortalidad (0,97 vs 4,5%) fue mayor en el segundo brote que en el primero aunque a juzgar por la mayor frecuencia de personas con IgM específica obtenida en Chichiriviche, pareciera que este abordaje fue más temprano que el primero. Probablemente esta diferencia se deba al mayor período transcurrido entre el diagnóstico y la aplicación del tratamiento anti-parasi-

30

tario en el segundo caso. Otros factores condicionantes de la severidad pudieran atribuirse a la virulencia de la cepa, tamaño del inóculo, grupo étnico de las personas, condición socioeconómica, etc.

CONSIDERACIONES FINALES Hasta ahora la transmisión de la ECh estaba condicionada a la presencia de vectores eficientes de un limitado número de especies y mayoritariamente domiciliados (Triatoma infestans, Rhodnius prolixus y T. dimidiata) cuyo mecanismo de transmisión predominante al humano pareciera ser la vía cutánea. Los rociamientos intradomiciliarios y mejoramiento de las casas rurales disminuyeron la infestación de las viviendas por estos triatominos y en consecuencia la prevalencia de la ECh a nivel rural70. Un fenómeno general en América es la inversión de la distribución geográfica de la población. En Brasil la población rural pasó de 70,5% en 1950 a 15% en 2013 y de 68,7% a 11,2% en Venezuela, en el mismo período de tiempo71. Estos procesos migratorios si bien han permitido el alejamiento de la población de las condiciones de transmisión intradomiciliaria por los vectores clásicos, ocasionaron alteraciones ecológicas debido a desforestación en las periferias de las ciudades, forzando la domiciliación de vectores previamente silvestres como P. geniculatus, siendo éste el vector más involucrado en la contaminación de alimentos59. Desde el punto de vista clínico, la creciente prevalencia de la transmisión oral nos enfrenta a una nueva entidad de mayor severidad y mortalidad, verdadera emergencia médica de la cual desconocemos desde mecanismos fisiopatológicos explicativos de algunos signos y síntomas, como el edema facial y anasarca, hasta cual sería el impacto de la severidad de la fase aguda en la evolución a largo plazo de estos pacientes.

Rev Esp Salud Pública 2015

EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA DE LA TRANSMISIÓN ORAL DE TRYPANOSOMA CRUZI

AGRADECIMIENTOS Muchas han sido las enseñanzas derivadas de las observaciones y discusiones de los brotes orales de la ECh con colegas, pacientes, sus familiares, autoridades, etc. A todos infinitas gracias por sembrarnos con sus dudas y razonamientos. A todo el personal de la Sección de Inmunología sobre cuyos hombros recae la mayor responsabilidad de la atención y seguimiento a estos grupos. A la Sección de Biohelmintiasis por su permanente apoyo. A los Dres. Elida Cabrera y Néstor Martínez por reunir la casuística de Chichiriviche aún sin publicar.

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EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA DE LA TRANSMISIÓN ORAL DE TRYPANOSOMA CRUZI

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XI Taller sobre la Enfermedad de Chagas, 13 de marzo de 2015

PONENCIA

CARDIOPATÍA CHAGÁSICA AVANZADA Y TRASPLANTE EN ZONA NO-ENDÉMICA Francesca F. Norman. Medicina Tropical y Parasitología Clínica. Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal. IRYCIS

RESUMEN

ABSTRACT

La enfermedad de Chagas es una de las principales enfermedades tropicales desatendidas (ETDs). La enfermedad de Chagas sigue siendo una causa importante de mortalidad en varios países de América Latina y como resultado de los flujos migratorios recientes, se ha convertido en un problema de salud pública potencial en países no endémicos. Alrededor del 30 % de las personas afectadas se desarrollará daño cardíaco. La afectación cardíaca es la principal causa de mortalidad, pero su diagnóstico sigue basándose en criterios no específicos con poca sensibilidad. La identificación precoz de los pacientes con afectación cardíaca es deseable, ya que el tratamiento temprano puede mejorar el pronóstico. Sin embargo, un gran número de personas infectadas están aún sin diagnóstico y por lo tanto sin tratamiento antiparasitario específico. Entre los pacientes que ya están en la etapa de la enfermedad de Chagas crónica cardíaca, el trasplante de corazón puede ser el único tratamiento que puede alterar la esperanza de vida en la etapa final de la miocardiopatía chagásica. Para valorar de forma adecuada a estos pacientes es preciso el conocimiento de las guías actualizadas y de la opinión de expertos.

End-Stage Chagas Cardiomyopathy and Transplantation in a Non-Endemic Area Chagas disease is one of the main neglected tropical diseases (NTDs). Chagas disease remains a major cause of mortality in several countries of Latin America and has become a potential public health problem in nonendemic countries as a result of recent migratory flows. Around 30% of affected people will develop cardiac damage. Cardiac involvement represents the main cause of mortality, but its diagnosis is still based on nonspecific criteria with poor sensitivity. Early identification of patients with cardiac involvement is desirable, since early treatment may improve prognosis. However, a large number of infected people are still without diagnosis and therefore without specific antiparasitic treatment. Among patients already in the chronic cardiac chagas disease stage, heart transplantation may be the only therapy which may alter life expectancy in the end-stage of Chagas cardiomyopathy . The management of these patients may be complex and should be based on updated guidelines and expert opinion.

Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Trypanosoma cruzi. Cardiopatía chagásica. Trasplante. Inmunosupresión.

Keywords: Chagas disease. Trypanosoma cruzi. Chagas cardiomyopathy. Transplant. Immunosuppression.

Correspondencia Dra. F. F. Norman Medicina Tropical y Parasitología Clínica. Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal. IRYCIS. Ctra. de Colmenar Km 9. Madrid 28034 Spain Tel: + 34 91 336 8108; Fax: + 34 91 336 8792 ffnorman@gmail.com

Francesca F. Norman

INTRODUCCIÓN La infección por el protozoo Trypanosoma cruzi, enfermedad de Chagas, es una de las principales enfermedades tropicales desatendidas y una enfermedad emergente en zonas no endémicas. Se ha estimado que actualmente >10% de la carga sanitaria global relacionada con la enfermedad ocurre en zonas noendémicas1. Con la integración de inmigrantes de zona endémica para la infección en la sociedad del país receptor cualquier profesional sanitario podría verse involucrado en el cuidado de pacientes con enfermedad de Chagas y en algunos casos el diagnóstico y manejo de esta infección podrían suponer un reto. En la mayoría de los casos los pacientes estarán asintomáticos, en la fase crónica indeterminada, pero aproximadamente un 30-40% de los infectados, tras una fase latente de 10-30 años, desarrollarán afectación cardiaca o digestiva, o ambas2. En algunos pacientes con afectación cardiaca avanzada el trasplante cardiaco es la única terapia que podría modificar la esperanza de vida de la enfermedad en su fase terminal y el manejo de estos pacientes, antes y después del trasplante, es complejo.

CASO CLÍNICO Mujer de 52 años, natural de Guayaquil, Ecuador, que residía en España desde el año 2001. Refería visualización del vector en la infancia durante estancia en zonas rurales y no se identificaron otros factores de riesgo de adquisición de la infección por el T. cruzi (no transfusiones ni antecedentes familiares conocidos de enfermedad de Chagas). Diagnosticada de cardiopatía chagásica en 2002 tras episodios repetidos de disnea secundarios a insuficiencia cardiaca. Finalmente fue receptora de trasplante cardiaco en diciembre del 2003 por miocardiopatía

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dilatada chagásica en otro centro y solicitó valoración en nuestro hospital para seguimiento en el 2008. En el momento de la valoración mantenía tratamiento con micofenolato mofetilo, prednisona, tacrolimus, pravastatina, y atenolol. No recibió tratamiento pre-trasplante con benznidazol, ni estaban disponibles los resultados de PCR de T. cruzi en sangre pre-trasplante. La paciente recibió tratamiento con benznidazol en el 2004 durante 45 días (suspendido antes de completar la pauta recomendada de 60 días por neuropatía periférica). Posteriormente ha permanecido clínicamente estable, sin evidencia de reactivación parasitológica, con PCR T. cruzi repetidamente negativa, ni clínica. En la última revisión por cardiología presentaba datos de trasplante cardiaco normofuncionante.

DISCUSIÓN Este caso clínico presenta varios aspectos para su discusión.

Realización de cribado universal para T. cruzi a todo paciente Latinoamericano o cribado dirigido según factores de riesgo y presentación clínica. En primer lugar, ni la zona de origen ni los riesgos epidemiológicos de la paciente son los habituales para los pacientes diagnosticados con infección por T. cruzi en España. En Ecuador las tasas de seroprevalencia de infección por T. cruzi entre donantes de sangre oscilan entre el 0,1 y el 0,2% 3, aunque algunos estudios de seroprevalencia en provincias rurales han encontrado tasas de seroprevalencia cercanas al 6% 4. La paciente había vivido en un entorno principalmente urbano, aunque si que refería estancias en zonas rurales y visualización del vector. Este caso resalta la importancia de realizar

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CARDIOPATÍA CHAGÁSICA AVANZADA Y TRASPLANTE EN ZONA NO-ENDÉMICA

cribado para T. cruzi a todas las personas de países endémicos, aunque se consideren de riesgo más bajo, y especialmente si presentan algún factor epidemiológico relevante, patología sugestiva de cardiopatía chagásica como la miocardiopatía dilatada, o ambos.

con una tasa de mortalidad baja 7.Esta tendencia/opción ha hecho que este tipo de cardiopatía se convierta en la tercera causa de trasplante en algunas zonas endémicas por detrás de la cardiopatía isquémica y la miocardiopatía dilatada no chagásica6, 9.

Cribado de infección por T. cruzi en posibles donantes y receptores de órgano sólido y valoración de posibles contraindicaciones al trasplante.

Valoración de realización de tratamiento específico o profilaxis pre-trasplante con benznidazol o nifurtimox.

En zonas no-endémicas se recomienda el cribado de posibles donantes y receptores de órganos si existen factores de riesgo para T. cruzi. En el caso del posible receptor infectado por T. cruzi algunos autores recomiendan su exclusión como receptor de órganos si tiene cardiomiopatía avanzada (grado 2 o 3 de la clasificación de Kuschnir) y/o afectación gastrointestinal avanzada (megaesófago o megacolon) salvo en el caso de que sea un posible candidato a trasplante cardiaco por cardiopatía avanzada por enfermedad de Chagas5. Previamente la indicación de trasplante cardiaco en pacientes con cardiopatía chagásica avanzada era controvertida por la posibilidad de reactivación de la enfermedad y de un mayor número de episodios de rechazo graves. Sin embargo, el trasplante cardiaco actualmente se considera una opción válida para los pacientes con cardiopatía avanzada6.Además existen estudios en zona endémica que sugieren una mayor supervivencia en pacientes trasplantados por cardiopatía chagásica comparado con los trasplantados de corazón por otra patología cardiaca no relacionada con la enfermedad de Chagas7,8. Una revisión sistemática reciente encontró una incidencia similar en el número de episodios de rechazo en pacientes trasplantados cardiacos con enfermedad de Chagas comparado con los que no tenían esta enfermedad. Además los episodios de reactivación de T. cruzi se asociaron

Otro aspecto a discutir sería la realización de tratamiento o profilaxis pretrasplante específica con benznidazol o nifurtimox antes del trasplante. Esta paciente no recibió tratamiento anti-parasitario específico antes del trasplante y se realizó tratamiento con benznidazol después del trasplante durante 45 días. El tratamiento con benznidazol o nifurtimox en la fase crónica se podría considerar puesto que algunos estudios han demostrado que este tratamiento podría afectar la progresión de la enfermedad10. Sin embargo, algunos expertos consideran la cardiopatía avanzada como una contraindicación para este tratamiento dados los posibles riesgos asociados a esta terapia y los dudosos beneficios en este tipo de pacientes. En cuanto a la administración de tratamiento como profilaxis pre-trasplante, los datos disponibles actualmente indican que la administración pre-operatoria de benznidazol antes del trasplante cardiaco no previene necesariamente la reactivación post-trasplante y los protocolos que recomiendan benznidazol tanto antes como inmediatamente después del trasplante no han demostrado claros beneficios6, 11. Esta estrategia probablemente debería ser valorada de forma individualizada. Dados la posible toxicidad del tratamiento con benznidazol/nifurtimox algunos autores recomiendan tratar solamente a los posibles receptores con parasitemia detectable5. Los pacientes con infección

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Francesca F. Norman

crónica que han recibido tratamiento siguen teniendo riesgo de reactivación en el periodo post-trasplante dada la baja eficacia de los fármacos en la fase crónica y por lo tanto deberían tener un seguimiento adecuado post-trasplante9.

Valoración de profilaxis específica post-trasplante universal o tratamiento dirigido en caso de reactivación. La mayoría de autores no recomienda la profilaxis específica en el periodo post-trasplante y se debería iniciar tratamiento específico con benznidazol o nifurtimox según las pautas habituales si se evidencia reactivación de la infección 5,9. El riesgo de reactivación es mayor en el primer año post-trasplante coincidiendo con el periodo de mayor inmunosupresión y en trasplantados cardiacos oscila entre el 20-50% pero puede ser más elevado según la serie6,12. Algunas pautas con altas dosis de ciclosporina y corticoides se han asociado con mayor riesgo de reactivación. La respuesta al tratamiento en los casos de reactivación suele ser favorable. No queda claramente establecida la indicación de profilaxis secundaria tras un episodio de reactivación.

Monitorización post-trasplante En cuanto a la monitorización posttrasplante, esta paciente fue valorada en nuestro centro cinco años después del trasplante y no había presentado datos clínicos de reactivación. Las recomendaciones de seguimiento incluyen la realización de pruebas microbiológicas (PCR y microscopía) semanales durante los dos primeros meses post-trasplante, posteriormente cada 2 semanas hasta los seis primeros meses y después con carácter mensual13,14. Se deberían realizar pruebas adicionales en caso de fiebre y/o datos de rechazo para descartar una posible reactivación. Las biopsias realizadas por protocolo en el periodo post-trasplante

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también deberían ser examinadas para descartar la reactivación. Si se intensifica la inmunosupresión se recomienda reanudar la monitorización semanal. Se consideraría que existe reactivación si hay parasitemia detectable, aun en la ausencia de síntomas. Una PCR de T. cruzi en sangre en un paciente con infección crónica no se considera criterio de reactivación aunque si habría que valorar la posibilidad de reactivación si se detecta un aumento de la parasitemia circulante mediante PCRs cuantitativas seriadas9,12. No está claramente establecida la periodicidad de estas pruebas en receptores cardiacos con estabilidad clínica y analítica más de 10 años post-trasplante, como en este caso. Este caso es representativo de las dificultades que puede presentar la cardiopatía chagásica en cuanto a su diagnóstico, tratamiento y manejo en el periodo post-trasplante especialmente en una zona no-endémica. Para valorar de forma adecuada a estos pacientes es preciso el conocimiento de las guías actualizadas y de la opinión de expertos.

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XI Taller sobre la Enfermedad de Chagas, 13 de marzo de 2015

PONENCIA

CO-INFECCIÓN POR TRYPANOSOMA CRUZI Y VIH: REPORTE DE UN CASO DE MENINGOENCEFALITIS EN COCHABAMBA, BOLIVIA. Faustino Torrico (1), Enrique Gonzalo Rojas Salazar (1), Roberto Israel Caero Suarez (1), Mary Cruz Torrico Rojas (1), Tatiana Téllez León (1) y María del Rosario Castro Soto (2). (1) Facultad de Medicina, Universidad Mayor de San Simón, Cochabamba, Bolivia. (2) Hospital Clínico Viedma, Cochabamba, Bolivia.

RESUMEN

ABSTRACT

La co-infección de la enfermedad de Chagas con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) puede ser frecuente en países donde las dos enfermedades son endémicas. En pacientes muy inmunodeprimidos, la infección crónica por Trypanosoma cruzi (T.cruzi) representa una infección oportunista responsable de una alta morbilidad y mortalidad Alrededor del 70 % de los casos de Chagas crónico se reactivan en los pacientes infectados con VIH con menos de 200 CD4, dando con mayor frecuencia lesiones a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC). El tratamiento antiparasitario especifico (Benznidazol o Nifurtimox) de estos casos de reactivación de la infección por (T. cruzi) es una urgencia para disminuir el alto riesgo de mortalidad. Presentamos, en un paciente varón, un caso de reactivación de una infección crónica de Chagas, la cual se presenta como un cuadro de meningoencefalitis confirmada por la demostración del parasito en el líquido cefaloraquídeo (LCR) y sangre periférica, cuatro meses después del inicio de un tratamiento específico para el VIH.

Co-Infection by Trypanosoma Cruzi and HIV: Report of a Case of Meningoencephalitis in Cochabamba, Bolivia.

Palabras clave: Enfermedad de Chagas. VIH. Meningoencefalitis.

The co-infection of Chagas disease with Human Immunodeficiency Virus (HIV) can be a common feature in countries where both diseases are endemic. In HIVinfected patients, chronic infection by Trypanosoma cruzi (T.cruzi) behaves as an opportunistic infection in severely immunosuppressed patients and is responsible for high morbidity and mortality. Around 70% of cases of chronic Chagas reactivated in patients infected with HIV with less than 200 CD4, giving more frequently Central nervous System (CNS) lesions. The treatment of these cases of Chagas disease reactivation with a specific antiparasitic drug (Benznidazole or Nifurtimox) is an urgency due to the high risk of mortality. We present a clinical case of a male patient, with a reactivation of chronic Chagas infection that suffered a meningoencephalitis, who was confirmed by the demonstration of the parasite in the Cerebral Spinal Fluid (CSF) and in peripheral blood, four months after the onset of the specific HIV therapy. Keywords: Chagas disease. HIV. Meningoencephalitis.

Correspondence Faustino Torrico Universidad Mayor de San Simón Facultad de Medicina “Dr. Aurelio Meleán” Avenida Aniceto Arce # 371 Cochabamba - Bolivia Correo electrónico: foxtorrico@yahoo.com Teléfono - Fax: 591-4-4230009

Faustino Torrico et al.

INTRODUCCIÓN La enfermedad de Chagas conocida también como triapanosomiasis americana es causada por un protozoario flagelado a la vez sanguíneo y tisular el Trypanosoma cruzi, que pertenece al orden Kinetoplastida1. En las personas que sufren alguna forma de inmunodepresión severa con menos de 200 CD4, diversos estudios han descrito la reactivación de la infección por T. cruzi, que puede ser demostrada por la presencia de formas tripomastigotes del parásito en sangre periférica u otros fluidos por métodos parasitológicos directos como la observación de los parásitos en una gota fresca, en un frotis, gota gruesa o Strout2-6 . La reactivación de la enfermedad de Chagas en Pacientes co- infectados por el VIH puede ser asintomática o presentar serios problemas a nivel del sistema nervioso central (SNC), cardiacos y dérmicos4,7,8. En Bolivia, actualmente se calcula que un 10% de la población adulta del país está infectada por T. cruzi es decir aproximadamente un millón de bolivianos ya han contraído la enfermedad de Chagas, este porcentaje es muy variable de acuerdo a las diferentes regiones del país y también a la situación económica y social de la población, siendo las poblaciones marginales, rurales, pobres y con mala calidad de vivienda las más afectadas, en otras palabras las mismas poblaciones que también tienen mayor riesgo de adquirir el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)4,9. Hasta el año 2013, el número total de casos de VIH/SIDA reportados en Bolivia se aproximan a los 16.000. El diagnóstico de esta infección es a menudo tardía, con aproximadamente 50 % de los casos que están en la fase SIDA de la infección en el momento de su diagnóstico. Para el año 2012 ONUSIDA posiciona a

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Bolivia en la posición 84 sobre 103 países con una prevalencia global estimada de infectados con VIH de 0.3% (0.1% 04%)10. El sistema de vigilancia de VIH/SIDA muestra una epidemia predominantemente joven ya que 67% de los casos notificados fueron en las edades menores de 35 años, principalmente en la población masculina encontrándose un razón de masculinidad de 1,8 es decir que por cada 10 mujeres existen 18 hombres con VIH/SIDA. La distribución geográfica da cuenta que los casos se concentran en los departamentos de mayor proporción poblacional en lo que se denominan las ciudades del eje: La Paz, Santa Cruz y Cochabamba que en conjunto representan 71% de la población total del país y 90% de los casos notificados de VIH/sida que a su vez se distribuyen principalmente en las capitales y ciudades intermedias de los mencionados departamentos; sin embargo en los últimos años entre 15% y 20% de los casos son referidos del área rural10. Desde 1990 cuando se describió el primer caso de Chagas cerebral en un paciente con VIH/SIDA, la enfermedad de Chagas ha sido reconocida como una infección oportunista en pacientes infectados por el VIH; la co-infeccion ChagasVIH es común en áreas donde ambas enfermedades son endémicas11,12. En pacientes con VIH la reactivación de la enfermedad de Chagas crónica ha sido descrita en varios países tanto endémicos como no endémicos. Esta reactivación de la infección crónica que en los hechos significa una reagudización de la infección por T. cruzi con presencia de importante cantidad de parásitos circulantes y/o en los fluidos infectados, se observa en pacientes con un importante compromiso de la inmunidad celular

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CO-INFECCIÓN POR TRYPANOSOMA CRUZI Y VIH: REPORTE DE UN CASO DE MENINGOENCEFALITIS

y cuyo recuento de linfocitos CD4 está por debajo de 200 cel./ µl, la reactivación ocurre en aproximadamente un 30 % de los pacientes co- infectados con T. cruzi y VIH13. Aproximadamente el 75% de los pacientes con VIH que reactivan la enfermedad de Chagas crónico presentan uncompromiso del SNC bajo la forma clínica de masas cerebrales ocupantes denominadas chagomas, o la meningoencefalitis aguda difusa y 25%–50% de los pacientes también pueden presentar miocarditis o daño digestivo. La reactivación de la enfermedad de Chagas en pacientes con co-infección por el VIH, representa un evento grave, con una letalidad importante. En el presente trabajo se describe el caso de un paciente varón infectado por el VIH y que tuvo una reactivación de la infección crónica por T. cruzi desarrollando un cuadro neurológico en dos oportunidades pese a un tratamiento específico adecuado.

ELISA como la prueba confirmatoria de Wester Blot y el paciente es transferido al Servicio de Infectología del mismo hospital. Las pruebas que se le realizan en este servicio dan los siguientes resultados: Linfocitos T CD4 1 cél / µl, carga viral 214.207 copias de RNA viral de VIH -1/ml. El estudio del LCR mostró un líquido incoloro, transparente con una glucosa de 67 mg/dl, proteínas 25 grs/dl, Glóbulos blancos 50 cél./µl con predominancia de linfocitos. La prueba de tinta china y la tinción de Ziehl-Neelsen fueron negativas, ADA de 5 UI/litro y la tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo (LCR) reporta la presencia de tripomastigotes de T. cruzi, (figura 1). La prueba del Micrométodo y un cultivo específico con sangre periférica también fueron positivos para T.cruzi. La gota gruesa de sangre periférica negativa. Figura 1 Tripomastigote de T. cruzi en un extendido de LCR

PRESENTACIÓN DEL CASO En el mes de diciembre del 2012, un paciente varón de 41 años de edad fue llevado al Hospital Viedma, al haber sido encontrado en la vía pública con alteración del estado de conciencia y sin respuesta a estímulos verbales ni dolorosos. En emergencias se observa un paciente en mal estado general, estuporoso, afásico, sin respuesta a estímulos verbales, con rigidez de nuca y signos meníngeos y el mismo día de su hospitalización presenta en tres oportunidades convulsiones tónico clónicas generalizadas de aproximadamente 5 minutos de duración, que se repetirán en los días posteriores pese a la medicación especifica. Se solicita un examen para VIH que es reportado positivo tanto en la prueba

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Una Tomografía Axial Computarizada (TAC) de cráneo con contraste reporta un edema parenquimatoso temporal, pa-

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Faustino Torrico et al.

rietal y occipital del hemisferio izquierdo (figura 2). Otras pruebas realizadas incluyeron serología para toxoplasmosis

(IgG) positiva, serología para Chagas positiva, y un ECG que muestra una bradicardia de 52 latidos por minuto.

Figura 2 Tomografía Axial Computarizada con contraste que muestra un extenso edema parenquimatoso temporal, parietal y occipital del hemisferio izquierdo en ocasión de la primera hospitalización del paciente

Con el diagnostico de infección por VIH y meningoencefalitis chagásica, por reactivación de una infección crónica, se inicia tratamiento con TEL (Tenofovir, Efavirenz y Lamivudina) y Benznidazol (BNZ) a una dosis de 5 mg/kg/d, en dos tomas diarias durante 60 días. A la semana de tratamiento el paciente está consciente, despierto, activo y reactivo a estímulos externos y verbales, y se observa una hemiparesia derecha. A los 25 días de tratamiento el paciente vuelve a presentar un cuadro de confusión, desorientación y no responde correctamente a estímulos verbales. Este deterioro

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de su estado general se relaciona con una suspensión del tratamiento con BNZ durante 6 días debido a una falla en la provisión del fármaco. Reiniciada la terapia con BNZ, lentamente el paciente va mejorando y es dado de alta al cumplir los 60 días de tratamiento en buen estado general y estado neurológico normal, recomendándole que siga el tratamiento antirretroviral. Al alta, el estudio del LCR es normal y no se observan parásitos. Sin embargo no es posible hacer una TAC o RMN debido a la falta de recurso del paciente y sus familiares.

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Cuatro meses más tarde el paciente es nuevamente hospitalizado con un cuadro clínico de 3 días de evolución caracterizado por presentar limitación funcional y pérdida de sensibilidad facio-braquiocrural derecha, alteración del lenguaje y del estado de alerta, por lo que es llevado a urgencias. El cuadro clínico se acompaña de astenia, adinamia, hiporexia, disuria, polaquiuria y visión borrosa. Además el paciente explicaba deposiciones frecuentes (7 veces/d), liquidas, amarillentas y sensación de fiebre no termometrada. Sus familiares informan que el paciente toma el tratamiento ARV con TEL con irregularidad.

muestra la presencia de trofozoitos de Giardia Lamblia. Una TAC muestra una importante lesión ocupante en hemisferio izquierdo, con dilatación de los ventrículos laterales (figura 3). Con el diagnóstico de una reactivación de la infección por T. cruzi y una probable toxoplasmosis cerebral se inicia tratamiento específico para ambas enfermedades durante 50 días y de igual manera se instaura un tratamiento con metronizazol para la giardiasis. Después de dos meses de tratamiento y con buena evolución el paciente es dado de alta sin la posibilidad de efectuar un control tomográfico de la lesión cerebral.

Las pruebas realizadas muestran un estudio físico y cito-químico de LCR normal, con observación directa, tinción de Giemsa y tinta china de LCR negativos. Un estudio copro-parasitológico

DISCUSIÓN La inclusión de la reactivación de la enfermedad de Chagas en la lista de enfermedades marcadoras de VIH/SIDA

Figura 3 Tomografía Axial computarizada que muestra una importante lesión ocupante en hemisferio izquierdo, con severa dilatación de los ventrículos laterales

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Faustino Torrico et al.

permitió un aumento de los casos descritos y estudiados y en la actualidad se han descrito casos de reactivación especialmente en Brasil y Argentina y casos esporádicos en otros países14. Las lesiones cerebrales expansivas con o sin meningoencefalitis constituyen la forma neurológica más frecuente de la reactivación de la enfermedad de Chagas en pacientes con VIH15. Las manifestaciones clínicas y radiológicas de la reactivación con daño cerebral de la infección chagásica, son inespecíficas y en general poco diferenciadas de otras enfermedades oportunistas como la toxoplasmosis, la criptococosis, linfomas o tuberculosis, por lo que en áreas endémicas para la infección por T. cruzi o en pacientes migrantes procedentes de estas áreas un detallado estudio epidemiológico y/o las pruebas de laboratorio son las que sugieren o confirman el diagnostico15. Las pruebas que se recomiendan para diagnosticar una meningoencefalitis chagásica son el examen directo, la tinción de Gram o de Giemsa del sedimento del LCR, el cultivo del LCR en medio especifico y de igual manera pueden contribuir al diagnóstico de reactivación los estudios parasitológicos directos de sangre que en general son negativos en el Chagas crónico y pueden ser positivos en las reactivaciones. Las pruebas de biología molecular como la PCR en el LCR contribuyen de enorme manera al diagnóstico específico de estos cuadros13. Debido a su importante letalidad, el diagnóstico de la meningoencefalitis chagásica debe ser encarada con rapidez y si los métodos directos no dan resultados concluyentes se debe proceder si necesario a métodos invasivos como la biopsia cerebral14. El tratamiento específico de la reactivación de la infección por T. cruzi en

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pacientes con VIH debe ser instaurado rápidamente ya que la elevada mortalidad observada en los casos descritos (7080%) puede disminuir si el tratamiento antiretroviral y parasiticida se implementa rápidamente ya sea con Benznidazol o con Nifurtimox3,16. En los casos tratados se ha observado hasta un 30% de recaídas post tratamiento específico, sobre todo si no se observa una buena recuperación de los linfocitos T CD4, en estos casos algunos autores han recomendado que se efectué una profilaxis secundaria con Benznidazol 200 mg/día tres veces por semana, al menos hasta que los linfocitos T CD4 alcancen a 200 cél/µl13.

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CO-INFECCIÓN POR TRYPANOSOMA CRUZI Y VIH: REPORTE DE UN CASO DE MENINGOENCEFALITIS

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XI Taller sobre la Enfermedad de Chagas, 13 de marzo de 2015

PONENCIA

SITUACIÓN ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS EN SANTIAGO DEL ESTERO, ARGENTINA Oscar Ledesma Patiño. Dirección de Enfermedades Transmisibles por Vectores. Ministerio de Salud de Santiago del Estero. Belgrano (s) 2050. Santiago del Estero (4200). Argentina.

RESUMEN

ABSTRACT

La Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una zoonosis endémica de América Latina, que actualmente afecta a alrededor 8-10million personas. Casi 60 millones de personas viven en zonas con riesgo de transmisión vectorial y se estima que la enfermedad causa 14.000 muertes anuales. La enfermedad de Chagas es considerada uno de los problemas más importantes para la salud pública en América Latina. Las especies domésticas de insectos triatominos (Hemiptera, Reduviidae) participan en la transmisión de Trypanosoma cruzi, agente causal de la enfermedad. En América Latina, el control de vectores se han ampliado enormemente en los últimos 15 años. Una estrategia de control de T. infestans estructurada horizontalmente se desarrolló en la Província de Santiago del Estero entre 1985-1989 y 1991-1992 con buenos resultados, aunque a partir del año 2000 se observó de nuevo un aumento de los casos agudos de la enfermedad debido al abandono de los programas. En el año 2005, la provincia de Santiago del Estero (Argentina) decidió reformular su estrategia para el control de la enfermedad de Chagas, dando más importancia a las variables socio-económicas que influyen en la persistencia de este problema de salud. Se fijó como objetivo eliminar la transmisión vectorial en todo el territorio provincial en el año 2017.

Current Status of Chagas Disease in Santiago del Estero, Argentina

Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Argentina.

Correspondencia Oscar Ledesma Patiño Dirección General de Enfermedades Transmitidas por Vectores Ministerio de Salud de Santiago del Estero. Belgrano (s) 2050. Santiago del Estero (4200). Argentina. Tel: 0385-4225562 / 4228725 chagas@msaludsgo.gov.ar

American trypanosomiasis or Chagas disease is a zoonosis endemic to Latin America that currently affects around 8–10million people. Nearly 60 million people live in areas with vector-borne transmission risk and the disease causes an estimated 14,000 deaths per year. Chagas disease is considered one of the most severe burdens for public health in Latin America. The domestic species of triatomine bugs (Hemiptera, Reduviidae) are involved in the transmission of Trypanosoma cruzi, the causal agent of the disease. In Latin America, vector control have greatly expanded in the last 15 years. An horizontally-structured control strategy of T. infestans was developed in the Province of Santiago del Estero between 1985-1989, and 19911992 with good results. However due to the abandonment of control programs, since the year 2000 an increase of acute cases of Chagas disease was observed. In 2005, the province of Santiago del Estero (Argentina) decided to reformulate its strategy for the control of Chagas disease, giving more importance to the socio-economic variables that influence the persistence of this health problem. It has set a target to eliminate the vector transmission throughout the province in 2017. Keywords: Chagas disease. Argentina.

Oscar Ledesma Patiño

INTRODUCCIÓN La enfermedad de Chagas es una de las endemias más expandidas en América Latina. Las estimaciones de la Organización Panamericana de la Salud indican que en el continente hay entre seis y ocho millones de personas infectadas y que cada año se producen 28.000 nuevos casos1. En la Argentina, el área endémica para la enfermedad de Chagas está definida por la presencia de Triatoma infestans (vector de la transmisión), cuya distribución afecta en términos generales todas las provincias, de norte a sur y hasta la costa y el oeste de Chubut2. La región de mayor endemicidad histórica se encuentra en el Noroeste y Centro de Argentina, con una superficie que abarca 1.045.087 km2 y comprende a 13 de los 19 estados provinciales endémicos respecto a la presencia del vector3. Según las estimaciones del Programa Nacional de Chagas (PNCh), en el país hay 1.350.000 infectados y 337.500 enfermos4. En 2005 el PNCh definió que el área de alto riesgo de transmisión vectorial, comprendía a las provincias de Chaco, Formosa, Santiago del Estero, San Juan, Mendoza y Córdoba, debido a que presentaban una reemergencia de la enfermedad, consecuencia principalmente de un aumento de la infestación domiciliaria y de una alta seroprevalencia en grupos vulnerables3.

LA ENFERMEDAD DE CHAGAS EN SANTIAGO DEL ESTERO La provincia de Santiago del Estero, ubicada en el Noroeste de la República Argentina, posee una extensión de 136.351 km2 (algo menos del 4 % del total del país). Su población actual es cercana a las 800.000 habitantes, y es la

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provincia con mayor porcentaje de pobladores rurales de la Argentina5. La vida de los pobladores rurales santiagueños conforma un universo con identidad propia, con costumbres, tradiciones y saberes profundamente arraigados. Quizás por eso, históricamente, Santiago del Estero fue la provincia de más difícil abordaje para los programas de control. Así lo demuestran los indicadores revelados en 1980 que indicaban una prevalencia serológica para Trypanosoma cruzi (T. cruzi) en niños menores de 5 años del 6%; prevalencia serológica para T. cruzi en embarazadas del 33’78%; prevalencia serológica para T. cruzi en banco de sangre del 22% y una infestación intradomiciliaria del vector del 47’78%. Ese año se notificaron 140 casos agudos6.

PROGRAMA PARA EL CONTROL DE LA TRANSMISIÓN VECTORIAL Con estos antecedentes y la caracterización realizada por el Ministerio de Salud de la Nación a través de su Programa de Chagas, en el año 2005 la provincia de Santiago del Estero decidió reformular sus estratégicas y operativas para dotar a su programa provincial de herramientas capaces de revertir la tendencia observada. En este marco, con el objetivo general de interrumpir la transmisión del T. cruzi y reducir la morbimortalidad por enfermedad de Chagas y su impacto socioeconómico, el control de la transmisión mediada por vectores comprende acciones de (i) investigación entomológica y epidemiológica, (ii) rociamiento de viviendas con insecticidas de acción residual y (iii) vigilancia entomológica (detección y eliminación de reinfestaciones y focos residuales de vectores) e intervención clínico-epidemiológica (diagnóstico precoz y tratamiento de casos agudos). Las acciones deben tener continuidad tem-

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SITUACIÓN ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS EN SANTIAGO DEL ESTERO, ARGENTINA

poral para evitar reinfestaciones-rebrotes y contigüidad geográfica, cubriendo todas las zonas de riesgo. Las acciones de control deben tener cobertura, continuidad y contigüidad espacial para poder disminuir los índices de infestación y, finalmente, el riesgo de transmisión vectorial en un área. Bajo el precepto se incorporaron los primeros 12 vehículos y 68 agentes de campo. En esa primera etapa se pasó de 1.047 viviendas tratadas en el 2005 a 17.961 en el 2006, para llegar a 20.755 en el 2013. Con el objetivo de lograr la movilización social y participación comunitaria para potenciar y lograr la sustentabilidad de las acciones del programa se: (a) elaboró un plan de comunicación social y participación comunitaria a fin de socializar los conocimientos, fomentar la vigilancia comunitaria-participativa, promover la práctica de hábitos saludables en la población y facilitar el diagnóstico y tratamiento de la infección; (b) capacitó a la comunidad en prevención y promoción de la salud; (c) incorporó la temática de la enfermedad de Chagas en el currículum de los niveles primario y secundario mediante convenio con el Ministerio de Educación de la Provincia. Luego de 9 años de incesante labor y de incremento sostenido de la capacidad operativa provincial hasta los 42 vehículos actuales y 140 agentes de campo, Santiago del Estero logró interrumpir la transmisión vectorial en 6 de los 27 departamentos; status que ha sido homologado por la Organización Panamericana de la Salud. Desde su descubrimiento, la enfermedad de Chagas fue vinculada a la vivien-

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da precaria hecha de barro y paja, con múltiples grietas, en la que cohabitan personas, perros, gatos y aves de corral. El paisaje general de las áreas chagásicas está caracterizado por un patrón de pobreza, por la falta de desarrollo rural y de organización política y social7. La vivienda rancho, construida con materiales localmente disponibles y con el saber constructivo del poblador (trasmitido de generación en generación), es el principal factor determinante de la transmisión vectorial de la enfermedad de Chagas en Santiago del Estero8, 9. Por eso, complementariamente a las acciones directas de control del vector y diagnóstico y tratamiento de pacientes se han iniciado programas de sustitución de viviendas-rancho, electrificación rural, mejoramiento de la red caminera y de la provisión de agua potable.

CONCLUSIONES Tradicionalmente se intentó proponer una explicación de base biológica a una situación social de carencia, atraso y falta de desarrollo. Mientras haya viviendas rancho, habrá vectores, y habrá población expuesta. Por eso se propuso romper definitivamente con el abordaje hegemónico del Chagas desde el paradigma positivista de la ciencia y desde la concepción biomédica de la enfermedad. En la enfermedad de Chagas más que en ninguna otra, los elementos de naturaleza biológica se articulan a las dinámicas históricas y sociales de los espacios donde se presentan. El Programa de Chagas de Santiago del Estero con su abordaje integral de la problemática de la enfermedad y estrategias definidas y metas a ser cumplimentadas, se ha fijado como objetivo

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Oscar Ledesma Patiño

eliminar la transmisión vectorial en todo el territorio provincial en el año 2017.

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XI Taller sobre la Enfermedad de Chagas, 13 de marzo de 2015

PONENCIA

ESTRATEGIAS PARA UNA VACUNA CONTRA TRYPANOSOMA CRUZI Cecilia Pérez Brandán (1), Fernando Sánchez Valdéz (1) y Juan Manuel Bustamante (2). (1) Instituto de Patología Experimental - CONICET. Universidad Nacional de Salta, Salta, Argentina. (2) ISGlobal, Instituto de Salud Global de Barcelona, (CRESIB), Hospital Clinic - Universitat de Barcelona, Barcelona, 08036, España

RESUMEN

ABSTRACT

Trypanosoma cruzi es el agente etiológico de la Enfermedad de Chagas, una afección desatendida que se está convirtiendo en una problemática de salud global, que afecta a 8-10 millones de personas en el mundo. Imposible de erradicar por su caracter zoonótico y con un tratamiento de eficacia limitada, otras estrategias son necesarias para limitar sus efectos en las personas. Debido a la ausencia de vacunas efectivas contra este parásito causante de la Enfermedad de Chagas, ya sean profilácticas o terapéuticas, resulta crucial evaluar todas las alternativas que puedan llevar al desarrollo exitoso de tal formulación. Las vacunas basadas en parásitos vivos atenuados parecieran ser muy eficientes en inducir protección. Sin embargo, se plantean serios problemas relacionados a la seguridad de dichas vacunas vivas. Los recientes avances en el desarrollo de herramientas de manipulación genética mejoradas para protozoarios han sido de gran ayuda para aumentar la seguridad de estas vacunas vivas. En este artículo, hacemos un repaso sobre los desafíos y las perspectivas para el desarrollo de una vacuna efectiva contra la Enfermedad de Chagas, haciendo énfasis especialmente en el desarrollo de una vacuna basada en parásitos vivos atenuados.

Strategies for Vaccine Development against Trypanosoma Cruzi

Palabras clave: Chagas. Trypanosoma cruzi. Vacunas. Seguridad. Inmunología.

Correspondencia Juan Bustamante Teléfono: 93 227 5400 juan.bustamante@cresib.cat

Trypanosoma cruzi is the etiological agent of Chagas disease, a neglected tropical affection, which is now becoming a global health challenge that currently affects about 8-10 million people. Ineradicable by its zoonotic character and with a treatment of limited effectiveness, other strategies are needed to limit its effects. In the absence of any highly effective prophylactic or therapeutic vaccine candidates against Trypanosoma cruzi, it remains crucial to seek all the alternatives that may lead to the successful development of such a formulation. Parasite live vaccines are likely to be more efficient in inducing protection, but safety issues linked with their use have been raised. Indeed, the advances in the development of improved protozoan genetic manipulation tools have helped to increase the safety of live vaccines. In this article, the authors review the challenges and perspectives for the development of an effective vaccine against Chagas disease, especially those based on live whole-parasites. Keywords: Chagas. Trypanosoma cruzi. Vaccines. Safety. Immunology.

Cecilia Pérez Brandán et al.

INTRODUCCIÓN La Enfermedad de Chagas, es una zoonosis causada por el protozoo Trypanosoma cruzi (T.cruzi) y es transmitida a hospedadores mamíferos por insectos hematófagos de la familia Reduviidae. Existen otras vías de transmisión tal como la transfusión sanguínea y el transplante de órganos infectados, la transmisión congénita y la ingesta de alimentos contaminados1. La búsqueda y desarrollo de vacunas para el control de la Enfermedad de Chagas se ve alentada por las limitaciones del tratamiento quimioterapéutico, un control vectorial ineficiente, la persistencia del parásito en el hospedador y el hecho de que ésta enfermedad afecta a individuos de bajos recursos en países no desarrollados.

VACUNAS PARA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Por más de 60 años se han desarrollado diversas estrategias con el fin de producir una vacuna efectiva contra la Enfermedad de Chagas2-4.La primera generación de vacunas fue basada en una preparación de parásitos completos, ya sean vivos o inactivados. Los trabajos de Pizzi5 y Menezes6, se describieron la primera cepa de T. cruzi utilizada como una vacuna viva experimental. Estos ensayos revelaron que los tripomastigotes inoculados protegían a los ratones contra un posterior desafío7. En trabajos previos evaluamos como vacuna viva la cepa atenuada TCC de T. Cruzi8 . Los parásitos TCC son capaces de inducir una respuesta tipo Th2 con producción de IL-10 e IL-4;9 sin embargo, no se encontraron anticuerpos líticos10, parasitemia o efectos inmunopatológicos en animales inmunocompetentes11,12. Por lo tanto, la determinación de la infección requirió el uso de técnicas más sensibles. La inmunización de ratones con epimas-

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tigotes TCC induce una fuerte respuesta inmune protectora a largo plazo (~1 año) contra un desafío virulento con la cepa Tulahuén, observándose un descenso en la parasitemia y mortalidad11,13,14. Adicionalmente, la respuesta protectora de TCC fue exitosamente extendida a experimentos de campo empleando cobayos y perros14,15. Otras vacunas, denominadas de segunda generación, emplean proteínas inmunogénicas de T. cruzi, ya sea en forma nativa o recombinantes. Varios antígenos fueron evaluados como vacunas, como por ejemplo la proteína paraflagelar rod y antígenos excretores-secretores de tripomastigotes 16-18. La proteína recombinante KMP11, la glicoproteína de membrana GP82, las proteínas transialidasas y otras mostraron una fuerte respuesta inmunoprotectora en animales de experimentación19-23. En adición, la inmunización con cruzipaína, una proteasa altamente inmunogénica de T. Cruzi24 si es co-administrada con MALP-2, un lipopéptido activador de macrófagos, puede mejorar la respuesta protectora25. Sin embargo, la principal respuesta inmune obtenida por este enfoque es una buena producción de anticuerpos específicos pero una respuesta celular limitada. Los anticuerpos por si solos, no son eficientes para controlar la infección, ya que T. cruzi puede persistir dentro de las células hospedadoras, evitando el contacto directo con los anticuerpos. En este escenario, una respuesta celular que detecte y elimine las células infectadas resultaría más apropiada para controlar la infección. Una tercera estrategia incluye vacunas de ADN, organismos vivos modificados no patogénicos (vectores virales y bacterianos) y parásitos genéticamente atenuados26-30. Las vacunas de ADN presentan varias ventajas, como ser su fácil producción, su administración masiva y

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ESTRATEGIAS PARA UNA VACUNA CONTRA TRYPANOSOMA CRUZI

el hecho de no requerir cadena de frío para su distribución. Varios candidatos antigénicos han sido evaluados en vectores de ADN como ser ASP-1/2, TSA1, Tc24, TcVac-1/2 y cruzipaina25,28,31,32. A pesar de desarrollar una fuerte respuesta tipo Th1, no se ha reportado una inmunidad estéril completa utilizando estos enfoques. Los enfoques heterólogos en donde se realiza una primera inmunización con vacunas de ADN seguido de un refuerzo con virus modificados genéticamente, como ser MVA (Modified Vaccinia Ankara) y el virus de la fiebre amarilla, han dado resultados prometedores33. Recientemente, el empleo de Salmonella como un sistema de entrega de vectores de ADN conteniendo el polipéptido Tc52 de T. cruzi, resultó en una respuesta predominante de tipo Th129.

VACUNAS BASADAS EN PARÁSITOS VIVOS ATENUADOS GENÉTICAMENTE Para la generación de vacunas basadas en organismos vivos se empleaban diversos mecanismos para inducir la atenuación de los parásitos. Por ejemplo, los mismos pueden ser sujetos a períodos prolongados de cultivo in vitro o pueden ser tratados con agentes químicos o físicos. Este tipo de vacunas vivas deben ser seguras, de baja persistencia, incapaces de revertir a un fenotipo virulento, y capaces de inducir una respuesta inmune protectora. Varias vacunas vivas comerciales, como aquellas para la poliomelitis, tuberculosis, fiebre amarilla y sarampión cumplen con estas características. Las vacunas vivas ofrecen varias ventajas, como ser el hecho de simular el típico curso de infección con una respuesta protectora duradera34. También proveen del repertorio completo de epítopes antigénicos nativos y moléculas inmunes estimuladoras. Son capaces de inducir una infección

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transiente con un bajo y autocontrolado nivel antigénico35,36. Además son fáciles de modificar genéticamente y con bajo costo de producción. A pesar de las ventajas generadas por las vacunas vivas, ciertas incertidumbres persisten en relación a la seguridad, ya que la conversión a un fenotipo virulento fue observada al inocular ratones inmunodeficientes con cepas atenuadas de cultivo37. Por otra parte, la excesiva atenuación puede llevar a la generación de una respuesta protectora débil. Además, la persistencia del parásito en el hospedador debería ser limitada, principalmente para evitar una posible reactivación en hospedadores inmunosuprimidos. Recientemente, han surgido diversas estrategias útiles aplicables a la generación de nuevas vacunas promisorias. Las técnicas de transfección estable en tripanosomatídos permitieron la caracterización de genes esenciales y responsables del desarrollo del parásito. Estos organismos transfectados proveen de una nueva percepción de los mecanismos relacionados a la expresión génica, a las interacciones parásito-hospedador y a la identificación de nuevos blancos quimioterapéuticos. La electroporación ha sido una de las herramientas más eficientes, ya que permitió la expresión de genes foráneos, así como también la deleción o disrupción de genes específicos. La deleción de genes por recombinación homóloga ha permitido el uso de parásitos mutantes para el análisis funcional de genes específicos y para su uso alternativo como vacunas vivas atenuadas. La modificación genética introducida en estos organismos genera una población homogénea con un mecanismo de seguridad adicional, que es transmisible de generación en generación.

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T. CRUZI ATENUADOS GENÉTICAMENTE COMO VACUNA VIVA CONTRA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Existe amplia evidencia a favor de la efectividad de parásitos atenuados genéticamente empleados como vacunas contra la malaria y la leishmaniasis38-40. Aproximadamente una docena de genes han sido delecionados en T. Cruzi41-52 y las características biológicas de unas pocas mutantes han sido evaluadas in vivo. Una de ellas es la cepa de T. cruzi carente de los genes codificantes para las enzimas enoil-coA hidratasa (ECH1/2) involucradas en la oxidación de ácidos grasos, un proceso esencial para el metabolismo energético de amastigotes. Su administración oral en animales induce una infección muscular sistémica y una respuesta potente de células T CD8+ específicas para T. Cruzi45. Después de la administración oral de 3 dosis espaciadas de estos mutantes se desafiaron los ratones inmunizados con una dosis letal de tripomastigotes de una cepa fluorescente de T. Cruzi53. La carga parasitaria fue monitoreada in vivo mediante la determinación in vivo de la intensidad de la fluorescencia en el sitio de infección. Los ratones inmunizados presentaron una reducción considerable en los niveles de fluorescencia, indicando una menor carga parasitaria en el sitio de infección en comparación con ratones no inmunizados45. Otra cepa bien estudiada por nuestro grupo fue la mutante TCC de T. cruzi carente de un alelo del gen codificante para el enzima dihidrofolato reductasatimidilato sintasa (DHFR-TS). Esta enzima está involucrada en la síntesis de timidina, por consiguiente en la síntesis de ADN. Ratones infectados con la mutante dhfr-ts-/+ mostraron una menor proporción de células T CD8+ específicas en comparación con ratones infectados con

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TCC wild type51. Sin embargo, el nivel de protección conferido contra un posterior desafío, fue similar utilizando con ambas cepas utilizadas. Estos resultados sugieren que la deleción de un alelo del gen DHFR-TS no afecta la capacidad inmunogénica original de esta cepa, pero si aumenta un mecanismo de seguridad adicional ya que la misma no pudo ser recuperada fácilmente de animales inmunosuprimidos51,54. La baja proporción de células T CD8+ especificas encontrada en ratones inmunizados con TCC dhfrts-/+ se encuentra probablemente asociada a la tasa de propagación más lenta de esta cepa y por consiguiente a una baja disponibilidad antigénica presentada por las células dendríticas. Estos resultados son los opuestos a los obtenidos para la mutante ECH, en donde se observa una correlación directa entre el grado de protección obtenido y el número de células T CD8+ activadas. Estos resultados están de acuerdo con trabajos previos que demuestran que las células T CD8+ específicas para un antígeno en particular contribuyen al control de la infección aguda pero no son esenciales para la evolución de la resistencia inmune55. Otros mecanismos inmunes o poblaciones celulares específicas para otros antígenos alternativos podrían estar jugando un rol importante en el desarrollo de la protección adquirida. Recientemente, desarrollamos otra mutante monoalélica sobre la cepa TCC de T. cruzi la cual carece de un alelo del gen de calreticulina (CRT). Calreticulina es una proteína involucrada en la activación de las vías clásicas y de lectinas del Sistema del Complemento55. De este modo, T. cruzi, a través de CRT, ha desarrollado un mecanismo para evadir la acción lítica del complemento en el sistema sanguíneo del hospedador y es ahora considerada un importante factor de virulencia. Esta mutante presentó una alta susceptibilidad a la actividad

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lítica del Complemento en comparación a parásitos TCC wild type52. Además se observó una perdida estable de la virulencia ya que los mismos no pudieron ser recuperados de animales infectados incluso después de la inmunosupresión. Animales inmunizados con la mutante TCC crt-/+ mostraron estar protegidos contra una posterior infección por un aislado virulento de T. cruzi. En los ratones inmunizados se observó una respuesta inflamatoria reducida y una reducción significativa en el índice esplénico de animales vacunados versus no vacunados57. Los resultados descriptos refuerzan la posibilidad de generar vacunas transgénicas basadas en organismos vivos que combinen la inmunogenicidad y la seguridad de la manipulación genética.

COMENTARIOS FINALES T. cruzi es un parásito con un ciclo de vida complejo que ha co-evolucionado con los humanos desde tiempos prehistóricos. Por consiguiente, los intentos en intervenir esta fuerte adaptación con nuevas vacunas y drogas contra T. cruzi, sin afectar al hospedador, pueden ser un gran desafío. La actual ausencia de vacunas efectivas y las limitaciones en el tratamiento quimioterapéutico son una clara evidencia de esta situación. Debido al amplio espectro de especies vertebradas susceptibles a esta infección, la erradicación de este parásito es extremadamente difícil. Es importante acompañar las campañas de vacunación con sistemas de control vectorial eficientes, ya que triatominos silvestres podrían estar siendo incorporados al ciclo de transmisión doméstico58. Varios enfoques han sido desarrollados con el objeto de desarrollar una vacuna contra T. cruzi. Sin embargo, hasta la fecha, la mejor protección obtenida, es aquella conferida por la inmunización con parásitos vivos. Muy pocas mutantes Rev Esp Salud Pública 2015

de T. cruzi han sido evaluadas como posibles inmunógenos, en comparación a lo realizado en Leishmania, Trypanosoma brucei y Plasmodium, debido principalmente a una mayor eficiencia en cuanto a la manipulación genética en estos organismos. Una vacuna ideal debería disparar y mantener una respuesta inmune tan robusta y eficiente como la inducida por la infección virulenta con T. cruzi. Las vacunas vivas genéticamente atenuadas deberían ser incapaces de producir los efectos patogénicos provocados por la persistencia del parásito. En este sentido, la atenuación inducida debería ser cuidadosamente analizada ya que la deleción génica introducida podría llevar a una pérdida de la inmunidad protectora deseada ya que los parásitos modificados genéticamente podrían no estar expresando epítopes esenciales necesarios para inducir una respuesta inmune eficiente. Las vacunas basadas en parásitos vivos deberían tener el tiempo suficiente en el hospedador de modo tal de activar completamente su sistema inmune. En este contexto, es importante evaluar el tiempo requerido por cada vacuna en particular para desarrollar una respuesta potente. El desarrollo de parásitos vivos de T. cruzi atenuados genéticamente como posible vacuna experimental debe superar ciertos desafíos antes de ser empleada en ensayos clínicos. En este sentido, hay que definir varios puntos a: i) la seguridad y reversión hacia un fenotipo virulento o a la expresión de genes; ii) el desarrollo de un test rápido que permita evaluar la estabilidad del locus mutado y la reversión a la virulencia; iii) rutas y regímenes de inoculación adecuados para la inducción de una respuesta eficiente; iv) inhabilidad de las mutantes de T. cruzi de ser transmitidas por el insecto vector, v) producción de cultivos de parásitos a gran escala en medios de cultivo libres de sustancias tóxicas. Los ensayos de vacuna-

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ción en campo en perros son mucho más probables de ser evaluados antes que los ensayos en humanos, debido al alto riesgo de infección de estos animales y su rol como reservorios domésticos de T. cruzi.

AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen a todos los miembros del Instituto de Patología Experimental - CONICET por su continua colaboración en el estudio de la Enfermedad de Chagas. Los autores también agradecen al Dr. Rick Tarleton y a los miembros de su laboratorio por la contribución en la discusión científica de las investigaciones mencionadas en este trabajo.

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XI Taller sobre la Enfermedad de Chagas, 13 de marzo de 2015

COMUNICACIÓN ORAL PERFORMANCE OF A RAPID IMMUNOCHROMATOGRAPHIC ASSAY FOR DIAGNOSIS OF CHAGAS DISEASE AT A SINGLE REFERENCE CENTRE, NORTHERN ITALY Rendimiento de un ensayo rápido inmunocromatográfico para el diagnóstico de la enfermedad de Chagas en un único centro de referencia, norte de italia Andrea Angheben (1), Mariella Anselmi (2), Stefano Tais (3), Monica Degani (3), Stefania Bonafini (3), Valentina Marchese (4), Federico Gobbi (1), Fabio Formenti (3) and Zeno Bisoffi (1). (1) C entro per le Malattie Tropicali, Ospedale Classificato Equiparato “Sacro Cuore”, Negrar, Italy (2) Centro de Epidemiología Comunitaria y Medicina Tropical (CECOMET), Esmeralds, Ecuador (3) S ervizio di Epidemiologia e Laboratorio per le Malattie Tropicali, Ospedale Classificato Equiparato “Sacro Cuore”, Negrar, Italy (4) S cuola di Specialità in Malattie Infettive, Facoltà di Medicina, Università di Napoli 2, Napoli, Italy Disclosure: All authors declare that they do not have any competing interest nor received funding support from any organization for the submitted work.

Background: Diagnosis of Chagas disease (CD) during the chronic phase relies principally on serological tests, as parasitological methods have insufficient sensitivity. The World Health Organization (WHO) suggests the combination of two tests for CD diagnosis in clinical context, in order to increase accuracy1. Rapid diagnostic tests (RDTs) are immunochromatografic assays which permit a cheaper, rapid and easy processing; moreover they do not need experienced laboratory personnel. However, despite a good performance declared by manufacturers, RDTs do not reach the accuracy of ELISAs or other serological techniques (immunofluorescent-based tests or immunoblots)2-5. Recently, a comparative evaluation of 11 commercially-available RDTs for CD was promoted by WHO, giving information on tests performance and reproducibility in endemic and non-endemic context2. Chagas Quick Test™ (CQT™), Cypress Diagnostics, Belgium was one of the best in this multicenter evaluation. We analyzed its performance through a retrospective study on migrants or

Correspondence Andrea Angheben andrea.angheben@sacrocuore.it Tel +390456014641

travelers who underwent to CD screening at a single Tropical Medicine reference Centre, Northern Italy. Methods: Specimens were obtained through active and passive CD screening activities at the Centre for Tropical Diseases during a 15-years period (1999-2014) and analyzed with the CQT™. All patients with epidemiological risk for CD were enrolled and all gave their consent. Only “Chagas characterized” sera were used, i.e. on which at least two other different tests for T. cruzi infection were done: a T. cruzi lysate-antigen enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (ELISA para Chagas III, BiosChile, Chile) plus a recombinant antigen-based ELISA (Bioelisa Chagas, Biokit, Spain). The concordance of the results by both ELISAs was considered the “gold standard”. Repeatedly discordant results were overcome through a third test based on escretory-secretory antigen (TESA-cruzi, Biomerieux, Brazil): 2 positive results, among 3, confirmed CD diagnosis. Data were analyzed through Epi-Info, version 7.1.4; kappa for test agreement was calculated through an open-access program6.

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Results: 419 individuals were screened, 70,4% were women; 93,6% Bolivians, 3.6% Italians, 1,4% Peruvians and the rest Ecuadorians, Venezuelans or Spanish. 157/419 samples (37,5%) were classified as Chagas positive. Sensitivity and specificity of the CQT™ was 83,4% and 99,6%, respectively. Test agreement was calculated: kappa was 0.814 between RDT and Bioelisa, 0.877 between RDT and Bioschile, 0.000 between RDT and TESA-cruzi (16 samples considered). Conclusion: The CQT™ is a RDT with a good performance and high agreement with either recombinant or parasite lysate ELISAs. Nevertheless, it seems to have lower sensitivity in the context of screening, at least in our study population, which was unbalanced for country of origin and number of Chagas positive individuals. We think that the role of RDTs in the setting of CD control in endemic and non-endemic context should be better defined, concerning their application to sero-surveys and other scopes as clinical diagnosis of CD, donor selection in transfusion medicine, screening of pregnant women. Keywords: Chagas disease. Diagnostic Techniques and Procedures. Serology. Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Técnicas y procedimientos diagnósticos. Serología.

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COMUNICACIÓN ORAL ESTUDIO FARMACOCINÉTICO POBLACIONAL DE BENZNIDAZOL EN POBLACIÓN ADULTA CON ENFERMEDAD DE CHAGAS Population Pharmacokinetics of Benznidazole In Adults Patients with Chagas Disease Dolors Soy (1,2,3), Edelweis Aldasoro (4,5), Laura Guerrero (3,6), Elizabeth Posada (4,5), Nuria Serret (4,5), Teresa Mejía (4,5), Julio A.Urbina (7) y Joaquim Gascón (4,5). (1) Servicio de Farmacia, Hospital Clinic Barcelona (2) Institut de Investigació Biomèdica Agustí Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universidad de Barcelona (3) CIBERES (CIBER de Enfermedades Respiratorias, 06/06/0028) (4) International Health Service, Hospital Clinic Barcelona (5) ISGlobal, Barcelona Ctr. Int. Health Res. (CRESIB), Barcelona (6) Laboratorio CELLEX. Universidad de Barcelona (7) Profesor Emérito, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas, Caracas, Venezuela

Becas y ayudas. Este estudio ha recibido financiación desde Fundación Mundo Sano. El grupo de trabajo ISGLOBAL recibió fondos de l’Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR); ayuda nº 2014SGR26, y de la Red de Investigación Cooperativa en Enfermedades Tropicales (RICET), ayuda nº RD12/0018/0010. Los autores no tienen conflictos de intereses a declarar.

Background: Benznidazole (BNZ) is considered the treatment of choice for chronic Chagas disease in adults. Giving the limited available data on BNZ human pharmacokinetics1,2, population pharmacokinetic (popPK) modeling may play an important role in assessing the effect of demographic and physiological factors on drug exposure. It would allow one to (a) simulate credible responses to different drug dosing schemes and (b) customize dosage regimens to satisfy a specific criterion3. The main aim of this study was to build a population pharmacokinetic (PopPK) model to characterize BNZ pharmacokinetics in adults with chronic Chagas disease. Methods: Prospective, open-label, single-center clinical trial (EudraCT:2011-002900-34;CINEBENZ clinicaltrials. gov number:NCT01755403), approved by the local Ethics

Correspondencia Dolors Soy Servicio de Farmacia. Hospital Clínic Barcelona Villarroel, 170 – Esc 8, sótano, 08036 – Barcelona (España) Telf: +34.932275479 / Fax: +34.932275457 dsoy@clinic.ub.es

Committee. Patients received 2.5 mg/kg/12h (Abarax®, Elea Laboratory, Argentina) for 60 days. Plasma BZN samples were taken at several times along the study and analyzed by HPLC-UV. The PopPK analysis was done with NONMEM v.7.3. Demographic and biological data were tested as covariates in the model. Intraindividual, interoccasion and residual variability were modeled. Internal and external validations were completed to assess the robustness of the final PopPK model. Later on, simulations were performed to generate the BNZ concentration-time course profile for different dosage regimens. Results: A total of 358 plasma BZN concentrations from 39 patients were included in the analysis. A one-compartment PK model characterized by clearance (CL/F) and apparent volume of distribution (V/F) with first order

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absorption (Ka) and elimination, adequately described the data (CL/F:1.73 L/h; V/F:89.6 L; Ka:1.15 h-1). No covariates were found to be significant for CL/F and V/F. Visual and numerical predictive checks demonstrated good predictive performance of the final pharmacokinetic model. Regarding the predictive performance of the model, median bias and precision for the MAP Bayesian estimates (IPRED) resulted in 0.76% and 9.04%, respectively. Results from stochastic simulations revealed that the dose of 2.5 mg/kg/12h may be overdosing patients. Conclusion: A lower dose (i.e. 2.5 mg/kg/24h) would adequately keep BNZ trough concentrations within the recommended target concentrations for the majority of patients. Additional clinical trials in adults with this lower BNZ dose, looking for safety and mainly efficacy, might be warranted before recommending its use in Chagas disease treatment. Keywords: Benzonidazole. Chagas disease. Pharmacokinetics.

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Palabras clave: Benznidazole. Enfermedad de Chagas. Farmacocinética.

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COMUNICACIÓN ORAL EVALUATION IN BRAZIL OF THE NEW BIO-FLASH® CHAGAS ASSAY ON BIOKIT’S BIO-FLASH® ANALYSER Evaluación en Brasil de un nuevo ensayo Bio-Flash® Chagas en el analizador de Biokit, Bio-Flash® S. Faraudo (1), N. López (1), B. Canela (1), A. Guimarães (2) y A. Sáez-Alquezar (2). (1) Biokit Research & Development, Barcelona, Spain (2) Programa Nacional de Controle de Qualidade (PNCQ), Rio de Janeiro, Brazil

Background: Biokit’s BIO-FLASH® Chagas is a new fully automated chemiluminescent two-step immunoassay for the qualitative measurement of antibodies IgG and IgM to Trypanosoma cruzi in human serum or plasma on the BIO-FLASH® instrument. Two studies were conducted in Brazil. The aim of these two studies was to evaluate the specificity of the new reagent when using blood donor samples and its performance testing a well-characterized Samples Panel. Methods: Assay specificity was evaluated among 3478 sera specimens from unselected routine blood donors in the COLSAN Blood Bank in São Paulo (Brazil), in comparison to ARCHITECT Chagas (Abbott Laboratories). Repeat reactive samples were tested by TESA-blot (biolab-Mérieux). In addition, a panel of 300 samples was evaluated in the PNCQ (Programa Nacional de Controle de Qualidade, Rio de Janeiro, Brazil), from which 191 were positive and 109 were negative for anti-T. cruzi antibodies, including positive samples for HIV, HTLV and HCV. The samples were from several areas of Brazil and Bolivia, and had been previously characterized in accordance with the ARCHITECT Chagas and TESA-blot results. A precision study was performed using different levels of control materials. Four controls were run in duplicate, twice a day during 5 days on the BIO-FLASH® instrument. Results: Of the 3478 samples tested, 7 were weakly reactive (range: 1.09 - 6.11 S/CO and 5 of them were < 2.00 S/CO) in the BIO-FLASH® Chagas and negative with the comparative test and also negative by TESA-blot. 1 sample was found to be positive for both methods and confirmed to be positive by TESA-blot. The specificity of the BIO-FLASH® Chagas assay was 99.8% when tested with random sera samples from blood donors.

Correspondencia S. Faraudo. sfaraudo@biokit.com Tel: +34 93 860 90 00

The specificity and sensitivity of the BIO-FLASH® Chagas among the panel of 300 samples studied was found to be 100.0%. The new immunoassay showed reactive results in all positive samples (n=191) and non reactive results in all negative samples (n=109). There was not crossreactivity for HCV, HTLV and HIV positive samples. Routine Blood Donors from COLSAN Blood Bank, Sao Paulo n=3478

ARCHITECT Chagas

BIO-FLASH Chagas

REACTIVE

NON REACTIVE

REACTIVE

1

7

NON REACTIVE

0

3470

BIO-FLASH Chagas Specificity: 99.8% (3470/3477) PNCQ Samples Panel, Rio de Janeiro n=300

ARCHITECT Chagas

BIO-FLASH Chagas

REACTIVE

NON REACTIVE

REACTIVE

191

0

NON REACTIVE

0

109

BIO-FLASH Chagas Performance: SENSITIVITY (%)

100.0% (191/191)

SPECIFICITY (%)

100.0% (109/109)

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The BIO-FLASH® Chagas exhibited a good repeatability and within-device reproducibility in quality control materials: CV (%) <5 for Negative Controls and <4 for Positive Controls. Conclusion: In the present evaluation, the BIOFLASH® Chagas system provides comparable results of specificity to those of other assays on the market in addition to an excellent sensitivity. Along with its robustness and easiness of use, it is an excellent choice for routine use both in blood banks and clinical laboratories. Keywords: Chagas disease. Clinical evaluation. Diagnostic Techniques and Procedures

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Palabras clave: Enfermedad de Chagas. Evaluación Clínica. Técnicas y Procedimientos Diagnósticos.

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COMUNICACIÓN ORAL REPORT OF PANSTRONGYLUS GENICULATUS AND RHODNIUS ROBUSTUS NATURALLY INFECTED BY TRYPANOSOMA CRUZI IN THE TROPICS OF COCHABAMBA, BOLIVIA (*) Reporte de Panstrongylus geniculatus y Rhodnius robustus infectados por Trypanosoma cruzi en el área tropical de Cochabamba, Bolivia. Mirko Rojas Cortez (1, 2), Maria-Jesus Pinazo(2, 3), Lineth Garcia (4), Mery Arteaga (1, 2), Liliana Uriona (1, 2), Seyla Gamboa (1, 2), Carolina Mejía (1, 2), Daniel Lozano (1, 2), Joaquim Gascon (2, 3) y Faustino Torrico (1, 2). (1) CEADES Salud y Medio Ambiente. Cochabamba, Bolivia. (2) Plataforma de atención integral al paciente adulto con enfermedad de Chagas, Cochabamba (Bolivia)-Barcelona (España). (3) ISGlobal, Barcelona Ctr. Int. Health Res. (CRESIB), Barcelona, Spain. (4) Universidad Mayor de San Simón, Facultad de Medicina, Cochabamba, Bolivia. Instituto de Investigaciones Médicas (IIBISMED). Cochabamba, Bolivia (*)This work has been supported by the Agencia Española de Cooperación Internacional para el Desarrollo (AECID) (Grant 10-COI-039).

Background: In the specific region of Villa Tunari municipality, in Bolivia, there are hardly any data available on the relationship between the parasite and the vector and there are no data regarding potential reservoirs involved in the natural transmission cycle1,2. Our aim is to describe the report of Panstrongylus geniculatus and Rhodnius robustus naturally infected by Trypanosoma cruzi (T. cruzi) captured within dwellings in communities and the hospital of Villa Tunari municipality (tropics of Cochabamba, Bolivia). Methods: Local families from communities in the tropics of Cochabamba carried out the capture of triatomine species according to a strategic methodology based on entomological surveillance with community participation developed by the National Chagas Program (Ministry of Health, Bolivia). The instruments designed to be used by family members in the entomological surveillance, consisting of an educational booklet with instructions to search for triatomines in their homes and containers identified for insects captured inside and outside the homes. The confirmation and the characterization of P. geniculatus and R. robustus infection by T. cruzi was carried out by multiplex PCR3.

Correspondencia Mirko Rojas Cortez C/ Rico Toro, 1054. Cochabamba (Bolivia) Tlf: (591) (4) (4451676) e-mail: mirkorcortez@gmail.com

Results: The flagellates found in the digestive tract of P. geniculatus and R. robustus belong to genetic lineages or DTUs Tc I and Tc III and DTUs TcI respectively4. The detection of these vectors infected by T. cruzi in dwellings and in the hospital of the most important municipality of the tropical area of Cochabamba, demonstrates the vulnerability of the human population not only to T. cruzi infection, but also for the oral transmission of the parasite to humans. Both transmission routes may contribute to the persistence of the parasite among the local population, which means not only an individual health risk, but also a public health risk. Conclusion: The risk of Chagas disease transmission becomes important in a region where the disease was previously thought not to be endemic, and the tropics of Cochabamba should be considered for permanent entomological and epidemiological surveillance for Chagas disease. Keywords: Trypanosoma cruzi. Panstrongylus. Rhodnius. Palabras clave: Trypanosoma cruzi. Panstrongylus. Rhodnius.

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3. Fernandes O, Santos SS, Cupolillo E, Mendonça B, Derre R, Junqueira AC, et al. A mini-exon multiplex polymerase chain reaction to distinguish the major groups of Trypanosoma cruzi and T. rangeli in the Brazilian Amazon. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 2001; 95 (1):97-9. 4.  Zingales B, Miles MA, Campbell DA, Tibayrenc M, Macedo AM, Teixeira MM, et al. The revised Trypanosoma cruzi subspecific nomenclature: rationale, epidemiological relevance and research applications. Infect Genet Evol. 2012 Mar; 12(2):240-53.

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COMUNICACIÓN ORAL ¿PUEDE MEJORAR EL ACCESO AL DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS UNA ACCIÓN COMUNITARIA DE “CRIBADO IN SITU”? Are We Able To Improve Chagas Disease Diagnosis with an Active Surveillance Community Health Action? Hakina Ouaarab Essadek (1), Isabel Claveria Guiu (1), Elena Sulleiro (2), Mateu Espasa (2), Estefa Choque (1), Miriam Navarro (3) y Jordi Gómez i Prat (1). (1)  Unitat Salut Internacional Drassanes. PROSICS Barcelona. Hospital Universitari Vall d’Hebron (2)  Laboratori Unitat Drassanes. Servei Microbiologia.Hospital Universitari Vall d’Hebron. (3)  Fundación Mundo Sano.

Fundamentos: Hoy en día, la enfermedad de Chagas (EC) es un problema de salud pública a nivel mundial. La Organización Mundial de la Salud estima que afecta a unos 15 millones de personas, con una estimación de 28 millones en riesgo de contraerla; 42.500 nuevos casos y 12.500 muertes por año. En España se estima entre 40.000-65.000 infectados, concentrándose la mayor parte de ellos en las comunidades de Catalunya, Madrid, Valencia, Murcia y Andalucía. Hasta el año 2009, se habían diagnosticado 3.821 casos (0,218%, tasa prevalencia observada del 2,7 4,9% de la tasa de prevalencia esperada), representando un índice de infra diagnóstico del 92-95,2%1. Diferentes estudios plantean la importancia de desarrollar intervenciones comunitarias para facilitar el acceso al diagnostico2-6. El objetivo del estudio fue evaluar la efectividad de una acción comunitaria de “cribado in situ” para identificar nuevos casos de afectados en población boliviana durante un acto cultural. Métodos: Estudio descriptivo de prevalencia de la EC en personas asistentes a la fiesta boliviana del 03/08/2014 en Barcelona. La muestra fue reclutada de forma aleatoria y voluntaria a través de agentes comunitarios de salud. Se realizó cuestionario para valorar criterios de inclusión y recogida de variables. Las muestras de sangre para serología de T. cruzi se obtuvieron en una unidad móvil del banco de sangre presente en el acto, previo consentimiento informado. Para notificar los resultados se contactó con las personas telefónicamente programando una visita

Correspondencia Hakima Ouaarab houaarab@vhebron.net Telf. 93 441 2997

médica. A los que ya tenían cribado previó se les ofreció seguimiento. Los datos estadísticos se trabajarán con los programas SPSS 16.00 y STATA. Resultados: Reclutadas 181 personas de las cuales 12 se excluyeron por no cumplir criterios. De las 169 restantes, 30 (17,8%) tenían cribado previo y de las 139 que nunca realizaron cribado, 129 aceptaron (56,6% mujeres y 43,4 hombres) participar. Las 10 personas que no aceptaron fue por diferentes motivos: 5 por miedo al pinchazo, 3 porque “estaban de fiesta” y 2 por otros motivos. La prevalencia de EC, utilizando dos pruebas serológicas fue del 24,5% (35/129). Conclusiones: Los resultados de esta experiencia muestran que en la comunidad boliviana, sólo un pequeño porcentaje de personas (17,8%) se han cribado para la EC de forma pasiva. Actuaciones como este pequeño estudio pueden acercar el sistema de salud a personas que de otra forma no tendrían la oportunidad de un diagnóstico y tratamiento adecuado. Se necesitan más estudios y experiencias comunitarias para poder evaluar las mejores estrategias que faciliten el acceso de las personas al sistema de salud, y consecuentemente, contribuyan a minimizar el infra diagnostico existente. Palabras clave: Espera Vigilante. Cribado. Enfermedad de Chagas. Keywords: Watchful Waiting. Straining. Chagas disease.

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Cañavate C, Flores-Chávez M, Jackon Y, Chiodini PL, Albajar-Viñas P, Working Group on Chagas Disease. Chagas disease in Europan countries: the challange of a surveillance system. EuroSurveill. 2011; 16(37). 2. Di Girolamo C, Bodini C, Marta BL, Ciannameo A, Cacciatore F. Chagas disease at the crossroad of international migration and public health policies: Why a national screening might not be enough. EuroSurveill. 2011; 16: 1-5.

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COMUNICACIÓN ORAL EFECTOS ADVERSOS DEL BENZNIDAZOL. A PROPÓSITO DE UN CASO. Side Effects of Benznidazole. Clinical Case Report. M. Ramirez Hidalgo, M. Almirall Egerique y M. Miralbés Torner. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Lleida. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Fundamentos: De todos pacientes que reciben tratamiento con benznidazol para la enfermedad de Chagas, aproximadamente un 40-56% de ellos presentan efectos adversos1,2. Dentro de los más frecuentes se encuentran los efectos dermatológicos, digestivos y neurológicos1,2,3. Presentamos un caso de un paciente tratado con dicho fármaco que ha presentado gran parte de los efectos secundarios descritos y posiblemente un efecto adverso neurológico no descrito previamente. Caso Clínico: Presentamos el caso de un varón de 47 años con diagnóstico de enfermedad de Chagas crónica cardiológica estadio de Kuschnir grado I4 con indicación de tratamiento5. Se inicia benznidazol a dosis de 5 mg/kg/ día. A los 9 días inicia un rash maculopapuloso y pruriginoso localizado en tronco y palmas, se pauta cetirizina con buen resultado y resolución de lesiones cutáneas. A los 28 días presenta epigastralgia y se añaden inhibidores de la bomba de protones remitiendo síntomas. Al día 40, aparece un eritema pruriginoso generalizado, lesiones papulosas en palmas y plantas, edema en región facial, cefalea y fiebre; se suspende benznidazol y se inician corticoides orales. Acude a control a los 7 días presentando artritis simétrica en tobillos junto con parestesias y queratodermia palmoplantar (figura 1 y 2). Los síntomas descritos se han resuelto por completo tras introducción de corticoides y tratamiento sintomático tópico. En las analíticas sanguíneas seriadas la función hepática, renal y el hemograma fueron normales.

Correspondencia María Fernanda Ramirez Hidalgo ferchita@gmail.com. Teléfono de contacto: 635 884 232

A los 14 días de haber suspendido benznidazol y tras iniciar corticoides orales (7 días con 30mg/día + 7 días con 60mg/día), presenta alucinaciones auditivas. Refiere además, que antes de realizar tratamiento con corticoides, alrededor del día 20 de tratamiento con benznidazol, presenta alteración de conducta con pérdida de memoria e ideas obsesivas que empeoraron al administrar corticoides. Fue valorado por Psiquiatría que realiza orientación diagnóstica de alteración sensoperceptiva iatrogénica. Se inicia tratamiento con antipsicóticos y se reduce progresivamente dosis de corticoides orales, remitiendo síntomas a los 15 días. Conclusiones: De todos los pacientes que presentan efectos adversos del benznidazol, un 45% presentan más de 1 síntoma asociado1. El caso descrito ha presentado síntomas dermatológicos, digestivos, osteomusculares y neurológicos. No existe ningún caso descrito en la bibliografía de alteraciones de memoria y/o sensoperceptivas en relación a tratamiento con benznidazol. Aunque los síntomas neuropsiquiátricos han comenzado durante el tratamiento con dicho fármaco, probablemente la introducción de corticoides los ha exacerbado6. Palabras clave: Benznidazol. Enfermedad de Chagas. Efectos adversos. Keywords: Benzonidazole. Chagas disease. Adverse effects.

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Figura 1 y 2 Queratodermia palmoplantar

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