Opzioni terapeutiche efficaci alla diagnosi e alla recidiva migliorano la prognosi per molti pazienti
#MoreThanMyeloma: la campagna mondiale “Myeloma Action Month” (Mese di azione per il mieloma) 2026 ha ispirato oltre 60 milioni di persone a mostrare il proprio sostegno alla comunità del mieloma
Dott. Joseph Mikhael
Consulente medico IMF
I progressi nel trattamento del mieloma sono stati e continuano a essere straordinari. Negli ultimi due decenni, più di 20 nuovi farmaci sono stati approvati dalla Food & Drug Administration (FDA) statunitense per i pazienti con mieloma. L’emergere di numerose forme di immunoterapia ha prodotto risultati senza precedenti, mentre sempre più enfasi viene posta sulla qualità di vita dei pazienti.
Questi progressi non sono astratti, ma hanno davvero cambiato lo standard di cura e migliorato la prognosi dei pazienti. Oggi ci aspettiamo che la maggior parte delle persone con mieloma viva più di 10 anni dopo la diagnosi, cosa che fino a poco tempo fa non era possibile affermare. Gran parte del miglioramento della sopravvivenza è legata al modo in cui trattiamo il mieloma al momento della prima diagnosi e alla prima recidiva.
La nuova “normalità” della terapia di prima linea e del trattamento alla prima recidiva è cambiata radicalmente grazie a cinque importanti sviluppi:
1. Trattamento del mieloma multiplo indolente (o smoldering) ad alto rischio
2. Terapie quadruple (a quattro farmaci) per il trattamento di prima linea
3. Terapia con cellule CAR-T alla prima recidiva
4. Anticorpi bispecifici alla prima recidiva
5. Reintroduzione dei coniugati anticorpo-farmaco
Trattamento dell’HR-SMM
Il mieloma multiplo indolente (SMM), o mieloma smoldering, è suddiviso in due gruppi: a rischio standard e ad alto rischio. Esistono diversi modelli che definiscono il mieloma multiplo indolente ad alto rischio (HR-SMM). Quello più comunemente utilizzato è il criterio di stratificazione del rischio “20/2/20” pubblicato dalla Mayo Clinic nel 2018, che considera ad alto rischio i pazienti con due o più dei seguenti tre fattori:
Infiltrazione di plasmacellule nel midollo osseo (BMPC) >20%
Proteina monoclonale sierica (proteina M) >2 g/dL
Rapporto tra catene leggere libere sieriche (sFLC) coinvolte e non coinvolte >20
Nel 2014 sono stati pubblicati i criteri SLiM-CRAB per individuare il mieloma attivo in una fase più precoce, idealmente prima che si verifichino danni e che il paziente ne avverta i sintomi. I criteri
SLiM-CRAB includono le seguenti caratteristiche:
S
– Sessanta percento (60%) di plasmacellule nel midollo osseo
Li – Rapporto tra catene leggere libere sieriche (sFLC) coinvolte e non coinvolte pari o superiore a 100
M
C
– Presenza alla risonanza magnetica di due o più lesioni focali nel midollo osseo
– Aumento del calcio dovuto al mieloma
R
– Insufficienza renale dovuta al mieloma
A – Anemia (basso numero di globuli rossi) dovuta al mieloma
B – Patologia ossea correlata al mieloma
Ormai siamo andati ben oltre, intervenendo prima dell’insorgenza del mieloma attivo con una terapia limitata per l’HR-SMM. Lo studio clinico AQUILA ha dimostrato che tre anni di terapia con Darzalex® (daratumumab) in pazienti con HR-SMM possono ritardare la diagnosi di mieloma attivo e persino migliorare la sopravvivenza globale (OS). Infatti, i pazienti con HR-SMM ora hanno una scelta: possono optare per il monitoraggio della malattia (“vigile attesa” o “watch and wait”) oppure possono scegliere di sottoporsi al trattamento.
In un’era in cui cerchiamo di intercettare tutti i tumori in una fase più precoce, questo rappresenta un cambiamento fondamentale. Credo che indichi che in futuro saremo in grado di prevenire gran parte dei danni causati dal mieloma trattandolo precocemente.
Terapie quadruple di prima linea
La terapia di prima linea è il trattamento iniziale utilizzato per ottenere una risposta in un paziente con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM). In passato, trattavamo i pazienti di nuova diagnosi con uno o due dei farmaci disponibili all’epoca e le risposte erano scarse e di durata limitata. Con lo sviluppo di nuovi farmaci basati su meccanismi d’azione differenti, è diventato normale utilizzare regimi terapeutici a doppia combinazione (due farmaci) o a tripla combinazione (tre farmaci). Ora, però, siamo nell’era delle terapie a quadrupla combinazione (quattro farmaci).
Un anticorpo monoclonale come Darzalex o Sarclisa® (isatuximab), un inibitore del proteasoma come Velcade® (bortezomib) o Kyprolis® (carfilzomib), un farmaco immunomodulatore come Revlimid® (lenalidomide) e il corticosteroide desametasone sono diventati il nuovo standard terapeutico per la maggior parte dei pazienti. Ciò è il risultato di diversi studi clinici su larga scala che hanno dimostrato, ripetutamente, i benefici della terapia quadrupla al fine di aiutare i pazienti a ottenere una risposta più profonda e duratura, mantenendone la qualità di vita.
Attualmente, la maggior parte dei pazienti raggiunge e mantiene la remissione per più di cinque anni dopo la prima linea di terapia. Abbiamo anche imparato che è di fondamentale importanza COME utilizziamo questi farmaci in combinazione per massimizzarne i benefici e minimizzarne gli effetti collaterali, dosandoli attentamente e riducendoli gradualmente nel tempo. È vero che “di più è meglio” quando si tratta di usare quattro farmaci insieme, ma sappiamo anche che “meno è meglio” per quanto riguarda l’utilizzo di meno farmaci nel tempo per mantenere i pazienti in remissione, riducendo al contempo le probabilità di sviluppare effetti collaterali. Questa massima del “quanto basta ma non troppo” sta guidando ricercatori e clinici nello sviluppo di approcci ancora più efficaci per la terapia di prima linea.
Terapia con cellule CAR-T alla prima recidiva
La terapia con cellule T esprimenti il recettore chimerico per l’antigene (CAR) è un’immunoterapia che prevede il prelievo delle cellule T del paziente e la loro moltiplicazione in cellule T modificate, che vengono poi reinfuse nel paziente per attaccare le cellule mielomatose.
La terapia CAR-T ha davvero rivoluzionato il trattamento del mieloma. Per la maggior parte dei pazienti, nessun’altra terapia offre tassi di risposta superiori al 90% o una durata superiore
a tre anni come la CAR-T. Il follow-up a lungo termine dello studio clinico CARTITUDE-1 ha dimostrato che il 33% dei pazienti era ancora in remissione, dopo cinque anni, senza malattia attiva o necessità di trattamento. È importante ricordare che questo gruppo di pazienti era stato sottoposto a trattamenti molto intensi, con una media di sei linee terapeutiche precedenti.
Sappiamo che gli esiti clinici possono migliorare quando il trattamento viene somministrato prima: è proprio ciò che sta accadendo con la terapia CAR-T, ora approvata dalla FDA per il trattamento del mieloma già alla prima recidiva. Man mano che rendiamo questa modalità terapeutica più sicura e più facile da somministrare, un numero ancora maggiore di pazienti con mieloma potrà ricevere la terapia CAR-T in una fase più precoce del proprio percorso terapeutico. Inoltre, dopo una singola infusione di CAR-T, i pazienti con mieloma in genere NON necessitano di terapia di mantenimento e possono effettivamente interrompere il trattamento. Personalmente, adoro somministrare la terapia “nada ”!
Anticorpi bispecifici alla prima recidiva
Gli anticorpi bispecifici si legano a due (“bi”) tipi di cellule bersaglio, la cellula mielomatosa e il linfocita T, attivando quest’ultimo affinché rilasci granuli citotossici per uccidere le cellule del mieloma. Proprio come nel caso della terapia con cellule CAR-T, finora abbiamo utilizzato gli anticorpi bispecifici nelle fasi avanzate della recidiva, solo dopo che i pazienti con mieloma erano stati sottoposti a quattro precedenti linee di trattamento.
A partire da marzo 2026, la nuova “normalità” è la possibilità di somministrare anticorpi bispecifici ai pazienti già alla prima recidiva. Gli anticorpi bispecifici sono straordinari, in quanto consentono di attivare i linfociti T del paziente senza la necessità di prelevare le cellule e poi reinfonderle. Gli anticorpi bispecifici sono farmaci “pronti all’uso” che possono essere somministrati ai pazienti senza indugio.
La FDA ha approvato l’uso di Tecvayli® (teclistamab-cqyv) in combinazione con Darzalex Faspro® (daratumumab + ialuronidasifihj), una combinazione denominata in breve “Tec-Dara”, come trattamento di seconda linea per i pazienti con mieloma multiplo recidivante/ refrattario (MMRR). Il trattamento di seconda linea è il trattamento successivo utilizzato dopo che i pazienti hanno ricevuto la terapia di prima linea iniziale.
Incredibilmente, l’83% dei pazienti arruolati nella sperimentazione clinica e trattati con Tec-Dara era ancora in remissione dopo tre anni. Questo dato risulta ancora più sorprendente se si considera il gruppo di confronto: solo il 29% dei pazienti trattati con i regimi tripli standard era in remissione dopo tre anni. È evidente che le immunoterapie stanno diventando il nuovo standard terapeutico.
Blenrep® (belantamab mafodotin-blmf) è un coniugato anticorpofarmaco (ADC). Blenrep era stato precedentemente approvato dalla FDA come monoterapia per la recidiva tardiva, prima di riemergere come opzione per la terapia in fasi precedenti in combinazione con Velcade o Pomalyst® (pomalidomide). Questo trattamento unico si lega alla cellula del mieloma come un anticorpo, ma rilascia anche una tossina per potenziarne la distruzione. Blenrep è una terapia molto semplice da somministrare, con la maggior parte delle infusioni effettuate ogni 8-12 settimane. Gli effetti collaterali sono ora molto meglio controllati rispetto al passato. Blenrep offre un’ulteriore possibilità di trattamento della recidiva precoce con un nuovo farmaco immunoterapico, ampliando la possibilità di scelta per i pazienti.
Si fa fatica a credere che questi cinque importanti sviluppi si siano verificati e affermati così rapidamente come la nuova “normalità”. Sono profondamente grato per le numerose opzioni terapeutiche che possiamo offrire ai nostri pazienti e sono entusiasta dei nuovi approcci in arrivo. Restate sintonizzati per le novità sul mieloma multiplo indolente, sulla terapia di prima linea con CAR-T e anticorpi bispecifici, sui nuovi agenti CAR-T e i nuovi anticorpi bispecifici, ma anche sui TRI-specifici, una nuova classe di farmaci CELMoD e molto altro ancora. Il ritmo della ricerca continua ad accelerare; non vedo l’ora di scoprire quale sarà ben presto la nuova normalità, mentre ci avviciniamo sempre di più a una cura. MT
RESTATE AL PASSO! Per domande o dubbi sul mieloma, contattate l’InfoLine dell’IMF. Le linee telefoniche sono attive dalle 9:00 alle 16:00 (ora del Pacifico), dal lunedì al venerdì, al numero 1.818.487.7455; in alternativa, potete inviarci un’email all’indirizzo InfoLine@myeloma. org o visitare il sito mmsm.link/infoline per fissare un appuntamento con un coordinatore dell’InfoLine dell’IMF.
Tecvayli si lega al CD3 sulla superficie delle cellule T
T
TECVAYLI® (teclistamab‑cqyv)
Tecvayli si lega al BCMA sulla superficie della cellula del mieloma
BCMA
Anticorpo monoclonale (belantamab)
Farmaco chemioterapico (mafodotin)
Antigeni di superficie specifici del tumore
Tecvayli attiva le cellule T affinché rilascino granuli citotossici che uccidono la cellula del mieloma
Belantamab attiva il sistema immunitario e si lega al BCMA sulla superficie delle cellule del mieloma, rilasciando il mafodotin che uccide le cellule tumorali
Questa combinazione quadrupla, considerata lo standard terapeutico, è ora approvata
dalla FDA per la maggior parte dei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi
Il 27 gennaio 2026, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l’uso del regime a quattro farmaci composto da Darzalex Faspro® (daratumumab + ialuronidasi-fihj) + Velcade® (bortezomib) + Revlimid® (lenalidomide) + desametasone [DVRd] per i pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) non idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). DVRd, una terapia combinata altamente efficace e ben tollerata per i pazienti con mieloma, era già stata approvata dalla FDA nel 2024 per i pazienti idonei ad ASCT.
I farmaci del regime DVRd
Sebbene un trattamento a base di quattro farmaci possa sembrare piuttosto impegnativo, ciascun farmaco del regime DVRd appartiene a una diversa classe farmacologica e presenta un proprio meccanismo d’azione contro il mieloma, potenziando l’attività degli altri:
Darzalex Faspro, una formulazione più recente di Darzalex® (daratumumab), è un anticorpo monoclonale che si lega alla proteina CD38 presente sulla superficie delle cellule del mieloma, attivando le cellule del sistema immunitario per attaccare e distruggere le cellule tumorali. Darzalex Faspro viene somministrato tramite iniezione sottocutanea (SC) nella pelle dell’addome, in ambulatorio, in 3-5 minuti ed è associato a una riduzione dell’incidenza di reazioni correlate all’infusione (IRR) al 13% rispetto al 34% della formulazione endovenosa (EV) originale di Darzalex.
Velcade è un inibitore del proteasoma che interferisce con la normale funzione di un gruppo associato (“complesso”) di enzimi (“proteasi”), causando l’accumulo di proteine danneggiate e indesiderate nelle cellule del mieloma e provocandone così la morte.
Revlimid è un agente immunomodulatore in grado di modificare, potenziare o sopprimere il funzionamento del sistema immunitario. Aiuta le cellule del sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule del mieloma.
Il desametasone è uno steroide in grado di uccidere direttamente le cellule del mieloma, aumentare l’efficacia di altri farmaci utilizzati per il trattamento del mieloma, inibire la sopravvivenza delle cellule mielomatose e bloccare il rilascio delle citochine che ne favoriscono la crescita.
È proprio grazie alla perfetta sinergia di questi quattro farmaci che la terapia DVRd può portare a risultati così positivi per molti pazienti.
L’estensione dell’approvazione del regime DVRd da parte della FDA nel 2026 si è basata sui dati dello studio clinico CEPHEUS condotto su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) non idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o che avevano rifiutato l’ASCT come terapia di prima linea, ovvero il trattamento iniziale utilizzato per ottenere una risposta nei pazienti di nuova diagnosi. Dei 395 pazienti dello studio, 197 sono stati randomizzati al braccio DVRd e 198 al braccio VRd senza Darzalex Faspro.
Lo studio clinico CEPHEUS ha dimostrato un’efficacia significativa, misurata in termini di negatività alla malattia minima residua (MRD) e di sopravvivenza libera da progressione (PFS) generali.
La MRD indica la presenza di cellule tumorali residue dopo il completamento del trattamento e il raggiungimento della risposta completa (CR). La negatività alla MRD significa che non è stata rilevata nemmeno una cellula mielomatosa su 100.000 o 1.000.000 di plasmacellule del midollo osseo campionate (a seconda del test utilizzato). Nel braccio DVRd dello studio CEPHEUS, il tasso di negatività alla MRD è stato del 52,3% rispetto al 34,8% nel braccio VRd, una differenza significativa.
La PFS è il periodo di tempo, durante e dopo il trattamento, in cui un paziente convive con il mieloma senza recidiva della malattia.
A 54 mesi, circa il 68% dei pazienti del braccio DVRd è rimasto libero da progressione rispetto a circa il 48% nel braccio VRd. Il regime DVRd ha dimostrato un rischio di progressione della malattia o di decesso inferiore del 43% rispetto al braccio VRd dello studio. La PFS mediana, ovvero il punto medio in una serie di dati, non è stata raggiunta per i pazienti nel braccio DVRd, indicando risposte più profonde, durature e stabili rispetto al braccio VRd.
Cosa significa il regime DVRd per i pazienti
Lo studio CEPHEUS dimostra che il regime DVRd è un nuovo standard di cura, un trattamento di riferimento ampiamente accettato dagli esperti come il più appropriato per i pazienti con NDMM che non procedono al trapianto come terapia di prima linea.
Analogamente, lo studio clinico PERSEUS, che è stato alla base dell’approvazione da parte della FDA nel 2024 del regime DVRd nei pazienti con NDMM idonei al trapianto, ha evidenziato un miglioramento significativo della PFS e un aumento della profondità di risposta (DpR), dimostrando che il regime DVRd è un nuovo standard di cura per i pazienti con NDMM idonei ad ASCT.
“Il regime DVRd diventa sempre più lo standard terapeutico per la maggior parte dei pazienti con mieloma di nuova diagnosi idonei al trapianto e per quelli in condizioni di salute buone o intermedie non idonei, seguendo il paradigma della scelta delle migliori terapie per offrire a tutti i pazienti l’opportunità di ottenere le migliori risposte e i migliori risultati in termini di sopravvivenza”, afferma il Dott. Saad Z. Usmani, ricercatore principale dello studio clinico CEPHEUS, specialista in mieloma e terapia cellulare presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, nonché membro del Comitato consultivo scientifico dell’IMF e dell’International Myeloma Working Group (IMWG, Gruppo di lavoro Internazionale sul Mieloma) dell’IMF. MT
RESTATE AL PASSO! Per domande o dubbi sul mieloma, contattate l’InfoLine dell’IMF. Le linee telefoniche sono attive dalle 9:00 alle 16:00 (ora del Pacifico), dal lunedì al venerdì, al numero 1.818.487.7455; in alternativa, potete inviarci un’email all’indirizzo InfoLine@myeloma.org o visitare il sito mmsm.link/infoline per fissare un appuntamento con un coordinatore dell’InfoLine dell’IMF.