Las opciones de tratamiento eficaces en el diagnóstico y en la recidiva han mejorado el pronóstico para muchos pacientes
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Por el Dr. Joseph Mikhael Director médico de la IMF
Los avances en el tratamiento del mieloma para nuestros pacientes han sido y siguen siendo extraordinarios. En las últimas dos décadas, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos ha autorizado más de 20 nuevos fármacos para pacientes con mieloma. La aparición de numerosas formas de inmunoterapia ha generado unos resultados sin precedentes. Al mismo tiempo, se sigue haciendo más hincapié en la calidad de vida del paciente.
Estos avances no son abstractos; han cambiado de veras el tratamiento de referencia y mejorado el pronóstico de los pacientes. De hecho, en la actualidad esperamos que la mayoría de las personas con mieloma vivan más de 10 años tras el diagnóstico, y eso es algo que no podíamos decir hasta hace poco. Una enorme parte de la mejora en la supervivencia del paciente está relacionada con cómo tratamos el mieloma cuando se diagnostica por primera vez y, posteriormente, en la primera recidiva.
La nueva «normalidad» en el tratamiento de primera línea contra el mieloma y en el tratamiento de la primera recidiva ha cambiado radicalmente, con cinco innovaciones muy importantes:
1. Tratamiento del mieloma múltiple quiescente de alto riesgo.
2. Cuatriterapias (4 fármacos) para el tratamiento de primera línea.
3. Tratamiento con linfocitos T‑CAR en la primera recidiva.
4. Anticuerpos biespecíficos en la primera recidiva.
5. La reintroducción de conjugados anticuerpo fármaco.
Tratamiento del MMQ‑RE
El mieloma múltiple quiescente (MMQ) se divide en dos grupos: de riesgo estándar y de alto riesgo. Hay varios modelos que definen el MMQ de alto riesgo (MMQ‑AR). El modelo utilizado con más frecuencia es el de los criterios de estratificación del riesgo «20/2/20» publicados por la Clínica Mayo en 2018, en los que los pacientes con dos o más de los siguientes tres factores se consideran de alto riesgo:
Infiltración de células plasmáticas en la médula ósea (CPMO) >20 %.
Proteína monoclonal sérica (proteína M) >2 g/dl.
Cociente de cadenas ligeras libres en suero afectadas y no afectadas (CLLs) >20.
En 2014 se crearon los criterios SLiM‑CRAB para detectar antes el mieloma activo, idealmente antes de que se produzcan lesiones y el paciente lo perciba. En los criterios SLiM‑CRAB se incluyen las siguientes manifestaciones clínicas:
S
Li
– Sesenta por ciento (60 %) de células plasmáticas presentes en la médula ósea.
– Cociente de cadenas ligeras libres en suero afectadas o no afectadas (CLLs) de 100 o más.
M
C
– Imágenes obtenidas mediante RM de 2 o más lesiones focales en la médula ósea
– Elevación del calcio debido al mieloma.
R
A
B
– Insuficiencia renal debida al mieloma.
– Anemia (cifra baja de glóbulos rojos) debida al mieloma.
– Enfermedad ósea (de «bone», en inglés) relacionada con el mieloma.
Pero hemos llegado mucho más lejos al intervenir antes del inicio del mieloma activo con tratamiento limitado para el MMQ‑AR. En el ensayo clínico AQUILA se mostró que 3 años de tratamiento con Darzalex® (daratumumab) en personas con MMQ‑AR puede retrasar el diagnóstico de mieloma activo e incluso mejorar la supervivencia global (SG). En efecto, ahora las personas con MMQ‑AR tienen una opción: pueden plantearse vigilar la enfermedad («actitud expectante») o pueden elegir recibir tratamiento.
En una época en la que tratamos de interceptar todos los tipos de cáncer antes, este hecho supone un cambio fundamental. Creo que indica que en el futuro podremos evitar gran parte de las lesiones causadas por el mieloma si lo tratamos antes.
Cuatriterapias en el tratamiento
El tratamiento de primera línea es el tratamiento inicial que se utiliza con el objetivo de conseguir una respuesta en un paciente con diagnóstico reciente de mieloma múltiple (DRMM). En el pasado, solíamos tratar a los pacientes con diagnóstico reciente con el fármaco o par de fármacos que estaban disponibles en ese momento, y las respuestas eran escasas y de duración limitada. A medida que se desarrollaron nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción, el uso de biterapias (2 fármacos) o triterapias (3 fármacos) se convirtió en la norma. Sin embargo, ahora estamos en la era de las cuatriterapias (4 fármacos).
Un anticuerpo monoclonal como Darzalex o Sarclisa® (isatuximab), un inhibidor del proteasoma como Velcade® (bortezomib) o Kyprolis® (carfilzomib), un fármaco inmunomodulador como Revlimid® (lenalidomida) y el corticoesteroide dexametasona se han convertido en el tratamiento de referencia para la mayoría de los pacientes. Es el resultado de varios ensayos clínicos amplios que han demostrado, una y otra vez, las ventajas de las cuatriterapias para que los pacientes alcancen una respuesta mayor y más duradera al tiempo que mantienen la calidad de vida del paciente.
En la actualidad, observamos que la mayoría de los pacientes alcanzan y se mantienen en remisión durante más de 5 años después de su primera línea de tratamiento. También hemos aprendido que el MODO en que usamos estos fármacos de forma conjunta para aumentar al máximo sus beneficios y reducir los efectos secundarios al mínimo, dosificándolos cuidadosamente y disminuyendo la dosis de forma gradual a lo largo del tiempo, es de vital importancia. Aunque en lo referente al uso conjunto de 4 fármacos «más es mejor», también sabemos que «menos es más» en lo que respecta a utilizar cada vez menos medicamentos para mantener a los pacientes en remisión y reducir sus probabilidades de padecer efectos secundarios. Esa modalidad de «suficiente pero no demasiado» sirve de guía a investigadores y médicos en el desarrollo de enfoques que sean aún más eficaces como tratamiento de primera línea.
Tratamiento con linfocitos T‑CAR en la primera recidiva
El tratamiento con linfocitos T con receptor antigénico quimérico (CAR) es una inmunoterapia que conlleva la extracción de linfocitos T del paciente y la multiplicación de los linfocitos T genomodifica dos para su reinfusión en el paciente a fin de combatir las células de mieloma.
El tratamiento con T‑CAR ha revolucionado auténticamente la manera en que tratamos el mieloma. Para la mayoría de los
pacientes, ningún otro tratamiento ofrece unas tasas de respuesta de más del 90 % ni dura más de 3 años, como sí puede hacerlo el tratamiento con T‑CAR. En el seguimiento a largo plazo del ensayo clínico CARTITUDE‑1 se ha observado que el 33 % de los pacientes seguían en remisión sin enfermedad activa ni tratamiento 5 años después. Hay que tener en cuenta que este grupo de pacientes había recibido varios tratamientos con anterioridad; de media 6 líneas de tratamiento previas.
Sabemos que los resultados de los pacientes pueden mejorar si el tratamiento se administra antes. De hecho, esto es lo que está sucediendo con los T‑CAR, autorizados ahora por la FDA para su uso en el mieloma ya desde la primera recidiva. A medida que hacemos de esta una modalidad de tratamiento más segura y con una administración más cómoda, más pacientes con mieloma podrán recibir T‑CAR en fases más tempranas del tratamiento. Además, tras una única infusión de T‑CAR, los pacientes con mieloma NO suelen necesitar tratamiento de mantenimiento y pueden suspender completamente el tratamiento. Personalmente, me encanta recetar «nada» como tratamiento.
Anticuerpos biespecíficos en la primera recidiva
Los anticuerpos biespecíficos se unen a dos («bi») células diana, la célula de mieloma y el linfocito T, y activan los linfocitos T para que liberen gránulos citotóxicos que destruyan las células de mieloma. De manera muy similar a lo que ha ocurrido con los linfocitos T‑CAR, hemos estado utilizando los anticuerpos biespecíficos para la recidiva tardía, solo después de haber tratado a los pacientes con mieloma con 4 líneas previas de tratamiento.
A partir de marzo de 2026, la nueva «normalidad» es la capacidad de administrar anticuerpos biespecíficos a los pacientes ya desde su primera recidiva. Los anticuerpos biespecíficos son excepcionales, ya que nos permiten involucrar a los linfocitos T de un paciente sin tener que extraérselos y reinfundírselos después. Los anticuerpos biespecíficos son fármacos disponibles que se pueden administrar a los pacientes de inmediato.
La FDA concedió la autorización para el uso de Tecvayli® (teclistamab‑cqyv) en combinación con Darzalex Faspro® (daratumumab + hialuronidasa‑fihj), denominado «Tec‑Dara» para abreviar, como tratamiento de segunda línea para pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario (MMRR). El término segunda línea de tratamiento hace referencia al tratamiento que se utiliza después de que los pacientes hayan recibido su tratamiento de primera línea al inicio.
Tecvayli se une al CD3 en la superficie de los linfocitos T
Lo que es increíble es que el 83 % de los pacientes incluidos en el ensayo clínico que recibieron tratamiento con Tec‑Dara seguían en remisión al cabo de 3 años. Algo que resulta aún más extraordinario si tenemos en cuenta el tratamiento de comparación: en el grupo de pacientes del estudio que recibieron las triterapias habituales solo el 29 % estaban en remisión a los 3 años. Es evidente que en la actualidad las inmunoterapias se están convirtiendo en el nuevo tratamiento de referencia.
Conjugados anticuerpo‑fármaco
Blenrep® (belantamab mafodotina‑blmf) es un conjugado anticuerpo‑fármaco (CAF). La FDA ya había autorizado Blenrep en monoterapia para la recidiva tardía, antes de que volviera a plantearse como opción de tratamiento en líneas más tempranas en combinación con Velcade o Pomalyst® (pomalidomida). Este tratamiento único se une a las células del mieloma como un anticuerpo, pero además libera una toxina para potenciar la destrucción de dichas células. Blenrep es un tratamiento muy fácil de administrar, ya que la mayoría de las infusiones se realizan cada 8‑12 semanas. Los efectos secundarios se controlan mucho mejor que antes. Blenrep ofrece otra manera de tratar la recidiva incipiente con un nuevo fármaco de inmunoterapia, lo que ofrece a los pacientes todavía más opciones.
Para finalizar
Es realmente complicado creer que estas cinco importantes innovaciones se hayan producido con tanta rapidez y que ya se hayan convertido en la nueva «normalidad». Agradezco muchísimo las numerosas opciones que podemos ofrecer a nuestros pacientes en la actualidad y me entusiasman enormemente los enfoques más nuevos que están por llegar. Manténgase al tanto de las novedades sobre el mieloma quiescente, el tratamiento de primera línea con T‑CAR y anticuerpos biespecíficos, los fármacos de T‑CAR más recientes y los nuevos anticuerpos biespecíficos, (e incluso los TRIespecíficos), una nueva clase de fármacos CELMoD y muchas, muchas cosas más. El ritmo de la investigación sigue acelerándose, y me emociona ver cuál será pronto la siguiente nueva normalidad a medida que nos acercamos cada vez más a una cura. MT
¡MANTÉNGASE INFORMADO! Si tiene preguntas e inquietudes relacionadas con el mieloma, llame a la línea directa (InfoLine) de la IMF. Las líneas de teléfono están abiertas de 9:00 h a 16:00 h (hora del Pacífico) de lunes a viernes en el 1.818.487.7455 o puede enviar un correo electrónico a InfoLine@myeloma.org o visitar mmsm.link/infoline para programar una cita con un coordinador de la línea directa de la IMF.
TECVAYLI® (teclistamab‑cqyv)
Tecvayli se une al BCMA en la superficie de la célula del mieloma
célula de mieloma CD3
Linfocito T
Tecvayli activa al linfocito T para que libere gránulos citotóxicos que destruyen la célula de mieloma
BCMA
anticuerpo monoclonal (belantamab) quimioterápico (mafodotina)
antígenos de superficie específicos del tumor
célula de mieloma
el belantamab activa el sistema inmunitario y se une al BCMA en la superficie de las células de mieloma para administrar la mafodotina que combate el cáncer
Esta combinación cuádruple de referencia está ahora autorizada por la FDA para la mayoría de los pacientes con diagnóstico reciente de mieloma múltiple.
El 27 de enero de 2026, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos autorizó el uso de la combinación cuádruple (4 fármacos) de Darzalex Faspro® (daratumumab + hialuronidasa‑fihj) + Velcade® (bortezomib) + Revlimid® (lenalidomida) + dexametasona [DVRd] para pacientes adultos con diagnóstico reciente de mieloma múltiple (DRMM) que no son aptos para un trasplante autólogo de células madre (ASCT). El tratamiento con DVRd, una politerapia muy eficaz y bien tolerada para pacientes con mieloma, fue autorizado por la FDA en 2024 para los pacientes aptos para ASCT.
Los fármacos
Aunque pueda parecer que recibir tratamiento con 4 fármacos es mucho, cada medicamento del tratamiento DVRd pertenece a una clase de fármacos diferente, cada una de ellas con su propia manera de combatir el mieloma y de potenciar la actividad de los otros fármacos:
Darzalex Faspro, una formulación más novedosa de Darzalex® (daratumumab), es un anticuerpo monoclonal que se dirige y se une a la proteína CD38 en la superficie de las células de mieloma y recluta a las células del sistema inmunitario para que ataquen y maten a las células de mieloma. Darzalex Faspro se administra en forma de inyección subcutánea (s.c.) bajo la piel del abdomen y en un consultorio médico durante 3‑5 minutos. Reduce la tasa de reacciones relacionadas con la infusión (RRI) al 13 % frente al 34 % con la formulación original de Darzalex intravenoso (i.v.).
Velcade es un inhibidor del proteasoma que interfiere en el funcionamiento normal de un grupo conjunto («complejo») de enzimas («proteasas») que causan la acumulación de proteínas dañadas y no deseadas en la célula de mieloma, lo que causa la muerte de las células de mieloma.
Revlimid es un fármaco inmunomodulador que puede modificar, potenciar o suprimir el funcionamiento del sistema inmunitario. Ayuda a las células del sistema inmunitario a reconocer y destruir las células de mieloma.
La dexametasona es un corticoesteroide que puede destruir las células de mieloma directamente, incrementar la eficacia de otros fármacos empleados para tratar el mieloma, inhibir la supervivencia de las células de mieloma y bloquear la liberación de citocinas que fomentan el crecimiento de las células de mieloma.
El tratamiento DVR da unos resultados tan buenos en muchos pacientes gracias a que estos cuatro fármacos funcionan excepcio nalmente bien juntos.
La ampliación de la autorización del tratamiento DVRd por parte de la FDA en 2026 se ha basado en los datos del ensayo clínico CEPHEUS en pacientes con DRMM no aptos para ASCT o que se negaron al ASCT como tratamiento de primera línea, el tratamiento inicial empleado en un intento de lograr una respuesta en los pacientes con un diagnóstico reciente. De los 395 pacientes del estudio, se aleatorizó a 197 al grupo de DVRd y a 198 al grupo de VRd sin Darzalex Faspro.
En el ensayo clínico CEPHEUS se demostró una eficacia significativa, medida por la ausencia de enfermedad mínima residual (EMR) global y la supervivencia sin progresión (SSP).
La EMR es la presencia de células tumorales residuales una vez finalizado el tratamiento y alcanzada la remisión completa (RC). Un resultado negativo en la EMR significa que no se encuentra ni siquiera 1 célula de mieloma en una muestra de 100 000 o 1 000 000 de células plasmáticas de la médula ósea (según la prueba utilizada). En el grupo de DVRd del estudio CEPHEUS, la tasa de EMR negativa era del 52,3 % frente al 34,8 % en el grupo de VRd, una diferencia significativa.
La supervivencia sin progresión (SSP) es el período de tiempo durante y después del tratamiento en el que un paciente vive con mieloma sin que la enfermedad reaparezca. A los 54 meses, aproximadamente el 68 % de los pacientes del estudio en el grupo de DVRd se mantuvieron libres de progresión frente a aproximadamente el 48 % en el grupo de VRd. DVRd mostró un riesgo de progresión o muerte un 43 % menor en comparación con el grupo de VRd del estudio. La mediana de la SSP, el punto medio de un conjunto de datos, no se alcanzó en el caso de los pacientes del grupo de DVRd, lo indica unas respuestas superiores, prolongadas y duraderas en comparación con los pacientes en el grupo de VRd del estudio.
Qué significa DVRd para los pacientes
En el estudio CEPHEUS se demuestra que DVRd es un nuevo trata miento de referencia ampliamente aceptado por los especialistas médicos como el más adecuado para los pacientes con DRMM que no pasan a trasplante como tratamiento de primera línea.
De manera similar, en el ensayo clínico PERSEUS, en el que se fun damentó la autorización del tratamiento DVRd por parte de la FDA en 2024 en pacientes aptos para trasplante con DRMM, se demostró una mejora significativa en la SSP y un aumento de la profundidad de la respuesta (PdR), lo que revela que DVRd es el nuevo trata miento de referencia para los pacientes aptos para ASCT con DRMM. «DVRd se ha convertido cada vez más en el tratamiento de referencia para la mayoría de los pacientes con un diagnóstico reciente de mieloma aptos para trasplante y no aptos para trasplante en buen estado físico y en un estado físico intermedio, siguiendo el paradigma de escoger los mejores tratamientos para dar a todos los pacientes la oportunidad de lograr las mejores respuestas y resultados de supervivencia», afirma el Dr. Saad Z. Usmani, investigador principal del ensayo clínico CEPHEUS, especialista en mieloma y citoterapia en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de la ciudad de Nueva York, así como miembro del Comité Científico Asesor de la IMF y del IMF International Myeloma Working Group (Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma de la IMF). MT
¡MANTÉNGASE INFORMADO! Si tiene preguntas e inquietudes relacionadas con el mieloma, llame a la línea directa (InfoLine) de la IMF. Las líneas de teléfono están abiertas de 9:00 h a 16:00 h (hora del Pacífico) de lunes a viernes en el 1.818.487.7455 o puede enviar un correo electrónico a InfoLine@myeloma.org o visitar mmsm.link/infoline para programar una cita con un coordinador de la línea directa de la IMF.