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Herausgegeben von der International Myeloma Foundation

Neues aus der Myelomforschung –ein Paradigmenwechsel

Wirksame Therapieansätze – für bessere Prognosen bei der Erstdiagnose und beim Auftreten eines Rezidivs

Die „neue Ära“ der Myelom-Forschung ist da

Von Dr. Joseph Mikhael,

Medical Advisor der IMF

Wir machen nach wie vor signifikante Fortschritte in der Myelom-Forschung, und die neuen Behandlungsoptionen sind in der Tat bemerkenswert. In den letzten zwanzig Jahren hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA über 20 neue Medikamente für die Myelom-Behandlung zugelassen. Vielversprechende neue Immuntherapien haben zu außergewöhnlichen Ergebnissen geführt. Gleichzeitig verschiebt sich der Fokus zunehmend in Richtung Lebensqualität.

Diese Fortschritte sind nicht nur theoretischer Natur – sie haben die medizinische Versorgung auch in der Praxis verändert und die Prognose für die Patienten verbessert. Mittlerweile gehen wir davon aus, dass die meisten Myelom-Patienten nach der Erstdiagnose eine Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren haben – das war bis vor Kurzem noch undenkbar. Diese verbesserten Überlebensraten verdanken wir zum Großteil den spezifischen Behandlungsansätzen bei der Erstdiagnose bzw. beim Auftreten des ersten Rezidivs.

Die Neuerungen in der Erstlinientherapie sowie in der Behandlung des ersten Rezidivs basieren im Wesentlichen auf fünf wesentlichen Entwicklungen:

1. Behandlung des schwelenden multiplen Myeloms (SMM) mit hohem Risiko,

2. Quadrupeltherapien (mit 4 Wirkstoffen) in der Erstlinie,

3. CAR-T-Zelltherapie beim ersten Rezidiv,

4. Bispezifische Anti0körper beim ersten Rezidiv, und

5. Wiedereinführung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten.

Behandlung von schwelendem multiplem Myelom mit hohem

Risiko (HR-SMM)

Das schwelende multiple Myelom (SMM) wird in zwei Gruppen unterteilt: Standardrisiko und hohes Risiko. Es gibt mehrere Modelle zur Definition des HR-SMM. Das am häufigsten verwendete Modell verwendet die im Jahr 2018 von der Mayo Clinic veröffentlichten „20/2/20“-Kriterien zur Risikostratifizierung, nach denen Patienten mit mindestens zwei der folgenden drei Faktoren als Hochrisikopatienten eingestuft werden:

 >20%ige Infiltration von Plasmazellen im Knochenmark,

 monoklonales Protein (M-Protein) > 2 g/dl, und/oder

 Quotient von >20 involvierten und nicht-involvierten freien

Serum-Leichtketten (sFLC).

Im Jahr 2014 wurden die sogenannten SLiM-CRAB-Kriterien entwickelt, um ein aktives Multiples Myelom früher zu erkennen, idealerweise noch bevor Schäden auftreten und vom Patienten wahrgenommen werden. Die SLiM-CRAB-Kriterien umfassen folgende Punkte:

S – Sechzig Prozent (60 %) Plasmazellen im Knochenmark,

Li – Der Quotient involvierter und nicht-involvierter freier Serum-Leichtketten (sFLC) liegt bei 100 oder höher,

M – Ein MRT zeigt mindestens 2 fokale Läsionen im Knochenmark, C – Erhöhter Calcium-Spiegel aufgrund des Myeloms, R – Renale Insuffizienz (Niereninsuffizienz) aufgrund des Myeloms,

A – Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) aufgrund des Myeloms,

B – Myelom-assoziierte Erkrankung der Knochen.

Mittlerweile greifen wir bei HR-SMM bereits vor dem Auftreten einer aktiven Myelom-Erkrankung mit einer gezielten Therapie ein. Die klinische Studie AQUILA zeigte, dass mit einer dreijährigen Darzalex®-Therapie (Daratumumab) bei HR-SMM das Auftreten eines aktiven Myeloms verzögert und sogar das Gesamtüberleben (OS) verbessert werden kann. HR-SMM-Patienten haben heute die Wahl zwischen einem beobachtenden Ansatz („abwarten und beobachten“) oder einer aktiven Behandlung.

In einer Zeit, in der wir darauf hinarbeiten, Krebserkrankungen möglichst frühzeitig zu erkennen, stellt dies einen grundlegenden Wandel dar. Meines Erachtens spricht alles dafür, dass wir in Zukunft einen Großteil der durch das Myelom verursachten Schäden verhindern können, wenn wir die Behandlung frühzeitig einleiten.

Quadrupeltherapie in der Erstlinientherapie

Die Erstlinientherapie ist der erste Behandlungsansatz bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM) – mit dem Ziel, ein möglichst gutes Ansprechen zu erreichen. Früher standen uns nur ein oder zwei Arzneimittel für neu diagnostizierte Patienten zur Verfügung, und es kam selten zu einem ausreichenden, anhaltenden Ansprechen. Mit der Entwicklung neuer Präparate mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurde der Einsatz von Kombinationstherapien mit 2 oder 3 Wirkstoffen immer mehr zur Norm. Mittlerweile sind wir bei der Kombinationstherapie mit 4 Wirkstoffen angelangt (Quadrupeltherapie).

Monoklonale Antikörper wie Darzalex oder Sarclisa® (Isatuximab), Proteasominhibitoren wie Velcade® (Bortezomib) oder Kyprolis® (Carfilzomib), Immunmodulatoren wie Revlimid® (Lenalidomid) und Steroide wie Dexamethason haben sich mittlerweile als neuer Behandlungsstandard etabliert. Dies ist das Ergebnis mehrerer groß angelegter klinischer Studien, die nach und nach gezeigt haben, dass die Quadrupeltherapie ein tieferes und länger anhaltendes Ansprechen erzielt, während die Lebensqualität der Patienten aufrechterhalten werden kann.

Aktuell sehen wir, dass die meisten Patienten nach der Erstlinientherapie in Remission sind und diese über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren aufrechterhalten können! Wir haben gelernt, dass es entscheidend ist, WIE wir diese Medikamente kombinieren, um maximalen Nutzen zu erzielen und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu minimieren. Dies gelingt mit einem sorgfältig ausgewählten Dosierschema und einer schrittweisen Reduktion der Dosis im Behandlungsverlauf. Selbst bei der Kombination von vier Wirkstoffen gilt der Grundsatz „weniger ist mehr“, denn es geht darum, Nebenwirkungen optimal zu kontrollieren und im Laufe der Zeit die Dosis zu reduzieren. „Genug, aber nicht zu viel“ – diese Devise dient Forschern und Klinikern bei der Entwicklung wirksamer Strategien für die Erstlinienbehandlung als Leitlinie.

CAR-T-Zelltherapie beim ersten Rezidiv

Die T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) ist eine Immuntherapie, bei der körpereigene T-Zellen gentechnisch verändert und vermehrt und anschließend re-infundiert werden, um die Myelomzellen anzugreifen.

CAR-T hat die Myelomtherapie nachhaltig revolutioniert. Bei den meisten Patienten erreicht kaum eine andere Therapie eine Ansprechrate von über 90 % bzw. eine Ansprechdauer von mehr

– mit neuen Lösungen für unsere Patienten!

als drei Jahren. Die langfristige Nachbeobachtung der klinischen Studie CARTITUDE-1 zeigt, dass 33 % der Patienten auch fünf Jahre nach der Behandlung noch in Remission waren – ohne aktive Erkrankung und ohne weitere Therapie. Hierbei ist jedoch zu bedenken, dass die teilnehmenden Patienten sehr intensiv vorbehandelt waren und im Schnitt bereits sechs Therapien durchlaufen hatten.

Wir wissen, dass Behandlungsergebnisse teilweise besser ausfallen, wenn Patienten entsprechend vorbehandelt sind. Die CAR-TZelltherapie für Multiples Myelom ist mittlerweile von der FDA bereits ab dem ersten Rezidiv zugelassen. Wir arbeiten kontinuierlich daran, diese Behandlungsmethode besser und sicherer zu machen, sodass zukünftig noch mehr Patienten mit Myelom bereits in einem früheren Stadium ihrer Erkrankung die CAR-T-Zelltherapie erhalten können. Myelom-Patienten brauchen in der Regel nach einer einzigen CAR-T-Infusion KEINE Erhaltungstherapie mehr, können also ganz auf eine Behandlung verzichten. Und wenn ich ehrlich bin –keine Therapie ist mir persönlich am liebsten. Manchmal ist weniger eben mehr!

Bispezifische Antikörper beim ersten Rezidiv

Bispezifische Antikörper binden an zwei Arten von Targets –Myelomzellen und T-Zellen. Sie aktivieren die T-Zellen, die daraufhin zytotoxische Granula freisetzen, um Myelomzellen abzutöten. Ähnlich wie die CAR-T-Zelltherapie wurden auch bispezifische Antikörper traditionell erst im späten Rezidivstadium, nach vier vorherigen Therapielinien, eingesetzt.

Ab März 2026 gilt ein neuer Standard: Die bispezifische Antikörpertherapie kann nun bereits beim ersten Rezidiv verabreicht werden. Die Behandlung mit bispezifischen Antikörpern ist wirklich ein bemerkenswerter Ansatz, denn die körpereigenen T-Zellen können direkt einbezogen werden, ohne dass eine Entnahme und Reinfusion von Zellen erforderlich ist. Bispezifische Antikörper sind „gebrauchsfertige“ Medikamente, die sofort verabreicht werden können.

Die FDA hat Tecvayli® (Teclistamab-cqyv) in Kombination mit Darzalex Faspro® (Daratumumab + Hyaluronidase-fihj) als Zweitlinientherapie für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom (RRMM) zugelassen. Diese Therapie wird kurz als Tec-Dara bezeichnet. Unter Zweitlinientherapie versteht man jene Behandlung, die nach Abschluss der Erstlinientherapie zum Einsatz kommt.

Abbildung 1. So funktioniert Tecvayli

Tecvayli bindet an CD3 an der Oberfläche der T-Zelle

CD3

T Zelle

TECVAYLI® (teclistamab‑cqyv)

Tecvayli bindet an BCMA an der Oberfläche der Myelomzelle BCMA

Myelomzelle

Tecvayli aktiviert die T-Zelle, die daraufhin zytotoxische Granula freisetzt, die die Myelomzelle zerstören

83 % der an der klinischen Studie teilnehmenden Patienten, die mit Tec-Dara behandelt wurden, waren nach drei Jahren immer noch in Remission – ein wirklich bemerkenswertes Ergebnis. Zum Vergleich: In der Gruppe, in der die übliche Kombinationstherapien mit 3 Wirkstoffen verabreicht wurde, befanden sich nach drei Jahren nur 29 % der Patienten in Remission. Es ist offensichtlich, dass sich Immuntherapien nach und nach als neuer Behandlungsstandard etablieren.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC)

Blenrep® (Belantamab mafodotin-blmf) ist ein AntikörperWirkstoff-Konjugat (ADC). Blenrep wurde zunächst von der FDA als Monotherapie bei spätem Rezidiv zugelassen und kam später – in Kombination mit Velcade oder Pomalyst® (Pomalidomid) – als frühere Behandlungsoption wieder auf den Markt. Bei dieser einzigartigen Therapie bindet ein Antikörper an die Myelomzellen und schleust einen Zellgift-Wirkstoff in die Tumorzellen ein. Blenrep ist einfach anzuwenden und wird in der Regel alle 8–12 Wochen als Infusion verabreicht. Etwaige Nebenwirkungen können heute viel besser kontrolliert werden als früher. Als neuartiges Immunkonjugat stellt Blenrep eine weitere Behandlungsoption bei früh auftretendem Rezidiv dar – eine weitere Wahlmöglichkeit für Patienten.

Fazit

Es ist wirklich kaum zu glauben, dass diese fünf bedeutenden Entwicklungen in so kurzer Zeit entwickelt wurden und mittlerweile fast als neuer „Standard“ gelten. Ich bin dankbar für die vielen Behandlungsmöglichkeiten, die wir unseren Patienten heute anbieten können und sehe auch den neuen Ansätzen, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, mit Spannung entgegen. Halten Sie sich auf dem Laufenden zu den Themen SMM, Erstlinientherapien mit CAR-T-Zellen, bispezifische und selbst trispezifische Antikörper, neue CAR-T-Präparate und innovative CELMoD-Therapien, um nur einige zu nennen. Wissenschaft und Forschung entwickeln sich unglaublich rasch; ich bin gespannt, wie die nächste „neue Ära“ aussehen wird, während wir einer dauerhaften Lösung immer näher rücken. MT

BLEIBEN SIE AUF DEM LAUFENDEN! Bitte wenden Sie sich an die InfoLine der IMF, wenn Sie Fragen zum Multiplen Myelom haben. Sie können uns telefonisch von Montag bis Freitag von 9:00 bis 16:00 Uhr (PST) unter 1.818.487.7455 erreichen, uns per E-Mail unter InfoLine@myeloma.org kontaktieren oder auf mmsm.link/infoline klicken, um einen Gesprächstermin mit einer IMFInfoLine-Kontaktperson zu vereinbaren.

Abbildung 2. So funktioniert Blenrep

Monoklonaler Antikörper (Belantamab)

Chemotherapie (Mafodotin)

Tumorspezifische Oberflächenantigene

Myelomzelle

Belantamab aktiviert das Immunsystem und bindet spezifisch an BCMA auf der Oberfläche von Myelomzellen, um Mafodotin freizusetzen und Krebszellen zu zerstören

Das DVRd-Therapieschema

Diese Standard-Quadrupeltherapie ist nun von der FDA für die Mehrheit der Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom zugelassen

Am 27. Januar 2026 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) die Zulassung für die Quadrupeltherapie (Kombination aus 4 Wirkstoffen) mit Darzalex Faspro® (Daratumumab + Hyaluronidasefihj) + Velcade® (Bortezomib) + Revlimid® (Lenalidomid) + Dexamethason [DVRd] für Erwachsene mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM), die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind. Für ASCT-geeignete Patienten hatte die hochwirksame und gut verträgliche DVRdKombinationstherapie zur Behandlung von Multiplem Myelom bereits im Jahr 2024 die FDA-Zulassung erhalten. Wirkstoffe der DVRd-Therapie

Eine Behandlung mit vier Medikamenten mag intensiv erscheinen, jedoch gehört jedes Medikament des DVRd-Behandlungsschemas einer anderen Wirkstoffklasse an; alle vier Wirkstoffe bekämpfen die Erkrankung auf ihre eigene Art und Weise und verstärken gleichzeitig die Wirksamkeit der anderen Medikamente:

 Der monoklonale Antikörper Darzalex Faspro, eine Neuformulierung von Darzalex® (Daratumumab), bindet an das CD38-Protein auf der Oberfläche der Myelomzellen und nutzt die Zellen des Immunsystems, um die Krebszellen anzugreifen und zu zerstören. Darzalex Faspro wird vom Arzt subkutan in den Bauch injiziert; der Vorgang dauert nicht länger als 3 bis 5 Minuten. Im Vergleich zur ursprünglichen intravenösen Darzalex-Formulierung verringert sich bei dieser Methode die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen erheblich –von 34 % auf 13 %.

 Velcade ist ein Proteasom-Inhibitor, der die normale Funktion eines spezifischen zellulären Proteinkomplexes, des Proteasoms, blockiert. Durch diese Hemmung können fehlerhafte Proteine nicht mehr gespalten werden, was zu einer Blockade des Zellzyklus und letztlich zum Zelltod der Tumorzellen des Multiplen Myeloms führt.

 Revlimid ist ein Wirkstoff, der die Funktionsweise des Immunsystems modifizieren bzw. regulieren kann. Er unterstützt die Immunzellen dabei, Myelomzellen zu identifizieren und zu zerstören.

 Dexamethason, ein Steroid, kann Myelomzellen direkt zerstören, die Wirksamkeit anderer Medikamente zur Behandlung des Multiplen Myeloms verstärken, das Überleben der Myelomzellen verringern und die Freisetzung bestimmter Zytokine blockieren, um das Wachstum der Tumorzellen zu hemmen.

Da diese vier Wirkstoffe optimal zusammenarbeiten, erzielt DVRd bei vielen Patienten exzellente Ergebnisse.

CEPHEUS-Studie mit DVRd

Die erweiterte FDA-Zulassung für DVRd im Jahr 2026 basierte auf den Daten der klinischen Studie CEPHEUS, an der Patienten mit NDMM teilnahmen, die für eine ASCT nicht in Frage kamen oder eine ASCT in der Erstlinie ablehnten. Von insgesamt 395 Studienteilnehmern wurden 197 dem DVRd-Arm und 198 dem VRd-Arm (ohne Darzalex Faspro) zugewiesen.

MRD-Status und PFS

In der CEPHEUS-Studie konnte eine signifikante Wirksamkeit nachgewiesen werden, was durch den negativen MRD-Status (Minimal Residual Disease) und die Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) belegt wurde.

Der MRD-Status beschreibt die minimale Resterkrankung, also das Vorhandensein von Rest-Tumorzellen nach Abschluss der Behandlung und dem Erreichen eines vollständigen Ansprechens. MRD-negativ bedeutet, dass in 100.000 oder 1.000.000 untersuchten Plasmazellen des Knochenmarks (je nach verwendetem Test) keine einzige Myelomzelle gefunden wurde. Im DVRd-Arm der CEPHEUSStudie lag die MRD-Negativität bei 52,3 % gegenüber 34,8 % im VRd-Arm – ein signifikanter Unterschied.

PFS ist jener Zeitraum während und nach der Behandlung, in dem ein Patient ohne Rezidiv überlebt. Nach 54 Monaten waren 68 % der Studienteilnehmer in der DVRd-Gruppe und 48 % in der VRdGruppe weiterhin progressionsfrei. Im Vergleich zur VRd-Gruppe hatten die Teilnehmer in der DVRd-Gruppe ein um 43 % geringeres Progressions- bzw. Sterberisiko. Beim PFS wurde der Median (also der Mittelwert einer bestimmten Datenreihe) im DVRd-Arm noch nicht erreicht, was auf überlegene, lang anhaltende und dauerhafte Ansprechraten im Vergleich zum VRd-Arm hinweist.

Was bedeutet DVRd für Patienten?

Die CEPHEUS-Studie zeigt, dass DVRd einen neuen Behandlungsstandard darstellt – eine Benchmark-Therapie, die von medizinischen Experten breit anerkannt ist als eine der besten Optionen für NDMM-Patienten, bei denen eine Transplantation in der Erstlinie ausgeschlossen ist.

In der klinischen Studie PERSEUS, die im Jahr 2024 die Grundlage für die FDA-Zulassung von DVRd für ASCT-geeignete NDMMPatienten war, zeigte DVRd ebenfalls eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens sowie ein tieferes Ansprechen. Dies bestätigt DVRd als Behandlungsstandard für ASCT-geeignete NDMM-Patienten.

„DVRd hat sich zunehmend als Behandlungsstandard für die meisten ASCT-geeigneten Patienten durchgesetzt und stellt ein sehr gut bis gut geeignetes Behandlungsschema für NDMM-Patienten dar, die für eine ASCT nicht in Frage kommen. Der Hauptfokus liegt immer darauf, diejenige Therapie auszuwählen, mit der optimale Ansprechund Überlebensraten erzielt werden können“, so Dr. Saad Z. Usmani, Hauptprüfer in der CEPHEUS-Studie, Experte für Multiples Myelom und Zelltherapien am Sloan Kettering Cancer Center in New York City und Mitglied des IMF Scientific Advisory Board und der IMF International Myeloma Working Group. MT