Materiał edukacyjny dla lekarzy Powikłania terapii przeciwciałami bispecyficznymi (1) (1) (1)

POWIKŁANIA TERAPII PRZECIWCIAŁAMI BISPECYFICZNYMI

Przeciwciała bispecyficzne (BsAb), wraz z terapiami z użyciem limfocytów T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR-T) zrewolucjonizowały leczenie szpiczaka plazmocytowego. Terapie te są jednak obarczone ryzykiem występowania działań niepożądanych, wśród których najczęściej obserwowane są: cytopenie, hipogammaglobulinemia, zakażenia, zespół uwaniania cytokin (CRS) czy zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS). Częste monitorowanie pacjentów, stopniowa eskalacja dawki oraz stosowanie odpowiedniej premedykacji i leczenia wspomagającego pozwala jednak zminimalizować potencjalne negatywne skutki terapii1 .

Typowe działania niepożądane terapii BsAb:

• Cytopenie

Pacjenci leczeni BsAb mogą doświadczać niedokrwistości, małopłytkowości oraz leukopenii z neutropenią lub limfopenią. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 3. lub 4. może być konieczne wstrzymanie dawki leku do czasu uzyskania poprawy parametrów morfologicznych, dodatkowo w zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć transfuzje preparatów krwiopochodnych oraz zastosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF).

• Infekcje

Powikłania infekcyjne są częstym problemem podczas terapii BsAb i mogą obejmować infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze. Zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji jest związane ze współistniejącą neutropenią i hipogammaglobulinemią, dlatego istotne jest wyrównywanie tych zaburzeń. Dodatkowo zalecane są szczepienia profilaktyczne oraz odpowiednia profilaktyka lekowa.

• Zespół uwalniania cytokin (CRS)

Zespół uwalniania cytokin to ogólnoustrojowa reakcja zapalna pośredniczona przez aktywację limfocytów T, monocytów i makrofagów. Dominującą cytokiną najczęściej jest IL-6, a jej wysokie stężenie koreluje z ciężkim zespołem uwalniania cytokin. U pacjentów leczonych BsAb ogólnoustrojowe uwalnianie cytokin obserwuje się głównie po początkowej ekspozycji na bispecyficzne przeciwciało CD3, ale może wystąpić także podczas kolejnych dawek stopniowo zwiększanych.

• Toksyczność neurologiczna (ICANS)

ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) to poważne powikłanie immunoterapii, związane z nadmierną aktywacją limfocytów T i uwalnianiem cytokin, prowadzące do zaburzeń neurologicznych. Objawia się splątaniem, afazją, bólami głowy, drgawkami, a w ciężkich przypadkach śpiączką. ICANS jest często poprzedzony przez CRS, który wydaje się być dla niego zdarzeniem wyzwalającym lub kofaktorem. Objawy ICANS zwykle występują po ustąpieniu objawów CRS, ale rzadko oba powikłania mogą wystąpić jednocześnie.

• Hipogammaglobulinemia

W trakcie leczenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin. Terapię podskórnymi lub dożylnymi immunoglobulinami należy rozważyć u pacjentów, u których stężenie IgG zmniejszy się poniżej 400 mg/dl.

• Inne

W trakcie terapii mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z podaniem leku (np. reakcja zapalna w miejscu wkłucia), wysypka, biegunka, ból głowy, zmęczenie, nudności, utrata łaknienia, gorączka, kaszel czy duszność.

Zapobieganie i leczenie powikłań terapii

przeciwciałami bispecyficznymi

Ze względu na ryzyko działań niepożądanych:

• przed podaniem leku pacjenci powinni zostać ocenieni pod kątem występowania aktywnej infekcji, parametrów morfologicznych oraz wydolności narządów

• u pacjentów z aktywną infekcją leczenie przeciwszpiczakowe należy odroczyć do czasu skutecznego leczenia lub kontrolowania infekcji

• w przypadku rozpoczęcia terapii przeciwciałami BsAb, zalecane dawki to dawki stopniowo zwiększane, a następnie pełna dawka terapeutyczna

Premedykacja zalecana podczas podawania BsAb:

• paracetamol 500 mg doustnie (lub odpowiednik)

• deksametazon 20 mg doustnie lub dożylnie (lub odpowiednik)

• difenhydramina 25 mg doustnie (lub odpowiednik)3

Infekcje

doświadczyło infekcji 3. lub 4. stopnia

6,5% zmarło z powodu powikłań infekcyjnych

Wybór leczenia w przypadku potwierdzonej infekcji bakteryjnej zależy od objawów i czynnika zakaźnego. W przypadku nieznanych gatunków bakterii należy zintensyfikować działania diagnostyczne, w tym posiewy krwi i plwociny. U pacjentów z gorączką neutropeniczną należy podawać antybiotyki o szerokim spektrum działania.

Aby zapobiegać powikłaniom infekcyjnym należy1:

• wykonać badania przesiewowe w kierunku zakażeń HBV, HCV, HIV, cytomegalowirusem i wirusem Epsteina-Barr na początku leczenia

• zalecić pacjentom zaszczepienie się przeciwko chorobom infekcyjnym, np. przeciwko grypie, chorobie pneumokokowej, półpaścowi i COVID-19)

• rozważyć profilaktykę farmakologiczną:

• acyklowir lub walacyklowir dla wszystkich pacjentów w trakcie terapii

• profilaktyka przeciwgrzybicza u pacjentów z wywiadem zakażeń grzybiczych, długotrwałą neutropenią i długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów

• kotrimoksazol w profilaktyce zakażeń Pneumocystis jirovecii u wszystkich pacjentów

• profilaktyczna antybiotykoterapia może być rozważona u pacjentów z długotrwałą neutropenią, hipogammaglobulinemią lub wywiadem nawracajacych zakażeń

Cytopenie

Toksyczność hematologiczna 3 lub 4 stopnia wymaga modyfikacji dawki BsAb zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce leczniczej produktu.

W przypadku neutropenii 3 lub 4 stopnia rekomendowane jest zastosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów. Niedokrwistość i małopłytkowość 3 lub 4 stopnia mogą wymagać transfuzji preparatów krwiopochodnych1, 3

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów z niskim stężeniem IgG (<400 mg/dl) zalecane jest dożylne podawanie immunoglobulin w dużych dawkach. Leczenie immunoglobulinami można również rozważyć u pacjentów z wyższym stężeniem IgG i nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi, którzy nie reagują na antybiotykoterapię1.

Zespół uwalniania cytokin

Zespół uwalniania cytokin (cytokine release syndrome, CRS) to ogólnoustrojowa reakcja zapalna wywołana masową aktywacją leukocytów z następowym uwalnianiem cytokin. Może dawać różne objawy: od łagodnych grypopodobnych (takich jak gorączka, zmęczenie, ból głowy, wysypka, bóle stawów i mięśni) do ciężkich zagrażających życiu, w tym przecieków naczyniowych, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, wstrząsu i niewydolności wielonarządowej.

Należy wziąć pod uwagę, że:

• inne przyczyny gorączki/niestabilności hemodynamicznej (np. posocznica) mogą imitować CRS, powinny być zatem brane pod uwagę w diagnostyce różnicowej i odpowiednio leczone

• powinien istnieć związek czasowy między rozpoczęciem terapii immunologicznej a wystąpieniem objawów

• CRS rzadko występuje po ponad 14 dniach od podania leczenia – po tym okresie szczególnie należy rozważyć inne przyczyny objawów

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia CRS

• Stosuj leczenie objawowe, w tym leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe

Stopień 1

• temperatura ciała ≥38˚C

• ciśnienie prawidłowe

• wydolny oddechowo

Stopień

2

• temperatura ciała ≥38˚C

• łagodna hipotensja, reagująca na podaż płynów

• wymaga kaniuli nosowej o niskim przepływie (<6 l/min)

• temperatura ciała ≥38˚C

• konieczność włączenia 1 aminy presyjnej

• wymaga kaniuli nosowej o wysokim przepływie (>6 l/min), maski twarzowej lub maski Venturiego

• temperatura ciała ≥38˚C

• konieczność podawania wielu amin presyjnych

• wymaga zastosowania wentylacji z dodatnim ciśnieniem (CPAP, BiPAP) lub intubacji i wentylacji mechanicznej Stopień

• Oceń ryzyko wystąpienia posocznicy i w razie konieczności zastosuj antybiotyki o szerokim spektrum działania

• Rozważ tocilizumab, jeśli gorączka utrzymuje się >3 dni

• Prowadź płynoterapię dożylną

• Podaj tocilizumab, jeżeli utrzymuje się hipotensja pomimo podaży płynów

• Jeśli hipotensja utrzymuje się pomimo płynoterapii i podaniu tocilizumabu rozważ włączenie amin presyjnych

• Prowadź tlenotarpię, w celu korygowania niedotlenienia

• Prowadź płynoterapię dożylną

• Podaj tocilizumab, jeżeli utrzymuje się hipotensja

• Rozważ leczenie w oddziale intensywnej terapii

• Podawaj deksametazon 10 mg dożylnie co 6 godzin

• Włącz lek obkurczający naczynia krwionośne

• Prowadź tlenoterapię, w tym tlen o wysokim przepływie i wentylację nieinwazyjną, jeśli to konieczne

• Prowadź płynoterapię dożylną

• Podaj tocilizumab

• Rozważ leczenie w oddziale intensywnej terapii

• Podawaj metyloprednizolon 1 g na dobę dożylnie

• Podawaj aminy presyjne w celu utrzymania ciśnienia krwi

• Prowadź wentylację mechaniczną, jeśli to konieczne4

Zespół toksyczności neurologicznej

ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) to poważne powikłanie terapii, wynikające z nadmiernej aktywacji układu odpornościowego i wpływu cytokin na ośrodkowy układ nerwowy. Dochodzi do dysfunkcji bariery krew-mózg, co umożliwia przedostawanie się cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i IFN-γ, do OUN, powodując objawy neurologiczne. Pacjenci mogą doświadczać splątania, dezorientacji, afazji, bólów głowy, ataksji, a w ciężkich przypadkach także drgawek, śpiączki czy obrzęku mózgu. Objawy zwykle pojawiają się w ciągu kilku dni od rozpoczęcia terapii i mogą współwystępować z CRS.

Ocena ICANS opiera się na 5 aspektach klinicznych: skala ICE, obecność zaburzeń świadomości, drgawek, zaburzeń funkcji motorycznych oraz obecności podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego/obrzęku mózgu.

Skala ICE

1. Czy pacjent jest w stanie określić aktualną datę i miejsce?

• rok (1 pkt)

• miesiąc (1 pkt)

• miasto (1 pkt)

• szpital (1 pkt)

2. Czy pacjent spełnia proste polecenia? (1 pkt)

3. Czy pacjent jest w stanie nazwać 3 wskazane przedmioty? (1 pkt za każdy przedmiot)

4. Czy pacjent jest stanie policzyć dziesiątkami od 100 do 0? (1 pkt)

5. Czy pacjent jest w stanie napisać przykładowe zdanie? (1 pkt)

7-9 punktów – stopień 1

3-6 punktów – stopień 2

1-2 punkty - stopień 3

0 punktów – stopień 4

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia ICANS

• Wnikliwa obserwacja stanu pacjenta

• Wstrzymanie doustnej podaży pokarmów, leków, płynów

• Jeśli pacjent jest pobudzony można włączyć halperidol 0,5 mg lub lorazepam 0,25–0,5 mg co 8 godz.

Stopień 1

Stopień 2

• Należy rozważyć wczesne podanie deksametazonu u pacjentów wysokiego ryzyka

• Należy rozpocząć stosowanie niesedatywnych leków przeciwpadaczkowych, jeśli nie są już stosowane

• MRI mózgu, nakłucie lędźwiowe, badanie dna oka, EEG

Stopień 3

• Leczenie: deksametazon 10 mg co 12 h

• Jeśli po 48 h nie nastąpi poprawa, należy rozważyć podanie dużej dawki deksametazonu (20 mg co 6 h) i alternatywnych leków, takich jak anakinra lub tocilizumab, jeśli występuje zespół uwalniania cytokin

• Należy rozpocząć podawanie niesedatywnych leków przeciwpadaczkowych, jeśli nie są już stosowane

• Wskazane obrazowanie EEG i CT-MRI

Stopień 4

• Leczenie: deksametazon 10 mg co 6 godz.

• Jeśli po 24 godz. nie nastąpi poprawa, należy rozważyć podanie dużej dawki deksametazonu (20 mg co 6 godz.), dużej dawki metyloprednizolonu (1–2 g/dzień) lub alternatywnych środków, takich jak anakinra

• Należy rozpocząć podawanie niesedatywnych leków przeciwpadaczkowych, jeśli nie są już stosowane

• Należy rozważy obrazowanie EEG i CT-MRI

• Wskazana ocena ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego; jeśli jest podwyższone, należy zastosować acetazolamid, mannitol lub hipertoniczny roztwór soli

• Leczenie: deksametazon 20 mg co 6 godz.

• W przypadku oporności na deksametazon należy rozważyć duże dawki metyloprednizolonu 2 mg/kg co 12 godz.

• W przypadku oporności należy rozważyć alternatywne terapie, w tym limfodeplecję cyklofosfamidem lub innymi lekami

• Rozważyć wentylację mechaniczną, EEG i obrazowanie TK-MRI

• W przypadku ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego >20 mm Hg należy odprowadzić płyn mózgowo-rdzeniowy do <20 mm Hg przez zbiornik Ommaya lub cewnik czaszkowy lub lędźwiowy

Bibliografia:

1.Ludwig H, et al. Prevention and management of adverse events during treatment with bispecific antibodiesand CAR T cellsin multiplemyeloma: a consensus report of the European MyelomaNetwork. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):e255-e269. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00159-6. PMID: 37269857.

2. Lesokhin, A.M., Tomasson, M.H., Arnulf, B. et al. Elranatamab in relapsedor refractory multiplemyeloma: phase 2 MagnetisMM-3 trial results. Nat Med 29, 2259–2267 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02528-9.

3 Aktualna Charakterystyka produktu leczniczego Elrexfio,

4.Lee DW, SantomassoBD, LockeFL, et al. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638.

Przed zastosowaniem leku należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego leku Elrexfio: https://webfiles.Pfizer.com/chpl-Elrexfio Materiał zatwierdzony: Listopad 2024

Kategoria odpłatności: Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania.

Informacji o leku udziela: Pfizer Polska Sp. z o.o., 02-092 Warszawa, ul. Żwirki i Wigury 16B Tel.: (22) 335 61 100, www.Pfizer.com.pl

W przypadku wystąpienia działania niepożądanego produktu leczniczego firmy Pfizer Polska Sp. Z o.o. prosimy okontakt z Działem Monitorowania Bezpieczeństwa Leku Pfizer Polska: e-mail: POL.AEReporting@pfizer.com, lub fax bezpłatny 008001124454, lub tel. (22)3356326

PP-E1A-POL-0066