Boken kan også leses med stort utbytte av folk på andre fagområder fordi den dekker generelle grunnleggende metoder i sannsynlighet og statistikk. Den inneholder også et stort antall oppgaver som tar utgangspunkt i viktige og allmenne problemstillinger. Det er tallfasit til alle oppgavene. Noen få oppgaver er løst i sin helhet. Statistiske metoder i medisin og helsefag er skrevet av et team av forfattere med lang erfaring i statistikk. Fem av forfatterne er tilknyttet Universitetet i Oslo: Odd O. Aalen er professor emeritus i biostatistikk med særlig interesse for forløpsanalyse. Arnoldo Frigessi er professor i biostatistikk og arbeider med statistikk i genforskning og med big data. Tron Anders Moger er professor og arbeider med forløpsanalyse og helseøkonomi. Marit B. Veierød er professor i biostatistikk med særlig interesse for epidemiologi og kreftforskning. Ida Scheel er førsteamanuensis i statistikk med særlig interesse for bayesiansk statistikk og machine learning. Eva Skovlund er professor ved Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet og arbeider særlig innenfor kliniske prøvinger og epidemiologi.
STATISTISKE METODER I MEDISIN OG HELSEFAG
De mest brukte statistiske tester og metoder er dekket, og det gis også en innføring i videregående temaer som overlevelsesanalyse og logistisk regresjon. Videre gjennomgår forfatterne prinsipper for planlegging av kliniske prøvninger og statistisk analyse i epidemiologi.
STATISTISKE METODER I MEDISIN OG HELSEFAG Odd O. Aalen (red.) Arnoldo Frigessi Tron Anders Moger Ida Scheel Eva Skovlund Marit B. Veierød
2. utgave
Odd O. Aalen (red.)
Statistiske metoder i medisin og helsefag gir en grunnleggende innføring i statistisk metode og i sannsynlighet, og den er særlig rettet mot studenter og forskere i medisin og helsefag. Stoffet presenteres på en lett tilgjengelig måte, og fremstillingen er nært knyttet opp til praktiske eksempler. Eksemplene er stort sett inspirert av medisinske problemstillinger som bidrar til å gjøre fremstillingen levende og aktuell, og som ikke krever medisinske forkunnskaper.
Statistiske metoder i medisin og helsefag
Odd O. Aalen (red.) Arnoldo Frigessi Tron Anders Moger Ida Scheel Eva Skovlund Marit B. Veierød
Statistiske metoder i medisin og helsefag
© Gyldendal Norsk Forlag AS 2018 1. utgave, 2006 2. utgave, 1. opplag 2018 ISBN: 978-82-05-50764-7 Omslagsdesign: Gyldendal Akademisk Layout og sats: Matematisk Sats/Arve Michalsen Papir: 90 g Amber Graphic Trykk: Opolgraf, Polen 2018
Alle henvendelser om boken kan rettes til Gyldendal Akademisk Postboks 6730 St. Olavs plass 0130 Oslo akademisk@gyldendal.no www.gyldendal.no/akademisk Det må ikke kopieres fra denne boken i strid med åndsverkloven eller avtaler om kopiering inngått med KOPINOR, interesseorgan for rettighetshavere til åndsverk. Kopiering i strid med lov eller avtale kan medføre erstatningsansvar og inndragning, og kan straffes med bøter eller fengsel. Alle Gyldendals bøker er produsert i miljøsertifiserte trykkerier. Se www.gyldendal.no/miljo
Forord til 1. utgave Denne boken tar sikte på å dekke behovet for en grunnleggende innføring i statistikk og sannsynlighetsregning. Den er særlig rettet mot lesere innenfor medisin og helsefag, men kan også være godt egnet for lesere med en annen bakgrunn. Mange av metodene som gjennomgås, er felles for de fleste anvendelser av statistikk, og eksemplene som benyttes er stort sett av allmenn interesse. Boken har sitt utgangspunkt i Innføring i statistikk med medisinske eksempler, som kom på Ad Notam Gyldendal i 1994 (2. utg. 1998), men er en fullstendig omarbeiding av denne. Mye av stoffet er omorganisert og bearbeidet, og det er dessuten flere nye kapitler. Eva Skovlund har skrevet avsnitt 8.8 om ikke-parametriske metoder og kapittel 9 om kliniske forsøk, Marit Veierød har skrevet kapittel 10 om epidemiologiske grunnbegreper og design, Tron Anders Moger har skrevet kapittel 12 om logistisk regresjon og kapittel 13 om levetidsanalyse, og Arnoldo Frigessi og Ida Scheel har skrevet kapittel 14 om bayesiansk statistikk. Det øvrige stoffet er skrevet av undertegnede. Mange av de metodene en i praksis vil støte på ved anvendelse av statistikk, er dekket i boken, og med de nye kapitlene gir boken en langt mer helhetlig innføring enn tidligere i statistiske metoder rettet mot medisinske anvendelser. Boken gir også en innføring i sannsynlighetsregning frem til de mest grunnleggende fordelingene. Det gis stort sett fullstendige utledninger frem til og med binomisk fordeling, men senere er det ikke lagt særlig vekt på matematiske begrunnelser fordi det vil gjøre fremstillingen altfor komplisert. Det gis i stedet eksempler og intuitive forklaringer, og en del resultater er demonstrert ved simulering. Ønsket er å få frem det praktiske innholdet i ideene. Matematiske forklaringer er flere steder lagt til egne avsnitt som kan hoppes over uten å bryte kontinuiteten. En bærende ide i boken er at leseren skal lære såpass mye sannsynlighetsregning at han kan skjønne hva P -verdier og konfidensintervaller egentlig er. Disse begrepene støter en på overalt i forskningslitteraturen, ikke minst i medisinen, og forståelsen er ofte dårlig. Boken inneholder mange oppgaver, og de fleste av dem er gitt som eksamen i medisinsk statistikk ved Universitetet i Oslo. Vi er takknemlige for at andre lærere har gitt oss tillatelse til å bruke deres oppgaver, og vil særlig nevne Thore Egeland, Petter Laake, Knut Liestøl, Magne Thoresen og Lars Walløe. De aller fleste oppgavene tar utgangspunkt i reelle problemstillinger og gir eksempler som er et meget viktig
6
Forord
supplement til det øvrige stoffet i boken. Særlig eksamensoppgavene legger vekt på diskusjon og på at beregningene settes inn i en større sammenheng. Det er gitt tallfasit til alle oppgavene. Det er opprettet en nettside for boken, der supplerende stoff vil bli lagt inn etter hvert, se http://www.med.uio.no/imb/stat/statbok/. Jeg vil takke Nina Gunnes og Jon Michael Gran for hjelp med manus. Til slutt vil jeg takke forlaget ved Ellen Aspelund og Lisbeth Opøien for godt samarbeid om boken. Og ikke minst en takk til Arve Michaelsen som har gjort en stor innsats med den krevende layouten av et matematisk manus. Oslo, desember 2005, Odd O. Aalen (red.)
Forord til 2. utgave I denne utgaven er det gjort flere viktige endringer som bringer stoffet up to date. Det er særlig i regresjonsstoffet at større endringer er gjort, og det er også lagt inn noe nytt oppgavestoff. De tre fundamentale regresjonsmetoder i statistikk – lineær, logistisk og Cox – er beskrevet på en lett tilgjengelig måte i kapitlene 11 til 13. I kapittel 10 er det tatt inn litt moderne stoff om kausal inferens. I tillegg er det i alle kapitler gjort mindre endringer for oppdatering og modernisering av teksten. Forfatterne har vært ansvarlig for de samme kapitlene som beskrevet i forordet til 1. utgave, med unntak av at Tron Anders Moger også har revidert kapittel 11 i denne utgaven. Jeg vil takke forlaget ved Jørgen Jahr Glomnes for meget godt og effektivt samarbeid om boken. Oslo, desember 2017, Odd O. Aalen
Innhold 1
Tallenes verden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1.1 Vi er omgitt av tall 11 1.2 Tallene er viktige 12 1.3 Sannsynlighet og usikkerhet 13 1.4 Data i medisin 13 1.5 Data er usikre 15 1.6 Statistikk som bilde av virkeligheten 16 1.7 Dataprogrammer for statistisk analyse 18
2
Hvordan forstå og beskrive tall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1 Presentasjon av data 19 2.2 Hvor ligger sentrum i fordelingen? 23 2.3 Hvor mye varierer tallene? 26 2.4 Grupperte data 28 2.5 Søylediagram, kakediagram og tidsserieplott 31 2.6 Sammenlikning av grupper ved hjelp av punktdiagram og box-plott 33 2.7 Beskrivelse av samvariasjon 34 Oppgaver til kapittel 2 36
3
Tilfeldighet og sannsynlighet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 3.1 Begrepet tilfeldighet 41 3.2 Begrepene utfallsrom og begivenhet 44 3.3 Begrepet sannsynlighet 48 3.4 Regneregler for sannsynlighet 50 3.5 Gunstige/mulige-metoden 53 3.6 Betinget sannsynlighet 54 3.7 Stokastisk uavhengighet 56 3.8 Genetikk og sannsynlighetsregning 59 3.9 Total sannsynlighet og Bayes’ lov 60 3.10 Anvendelser av Bayes’ lov i medisin 63 3.11 Kombinatorikk 68 Oppgaver til kapittel 3 73
8
Innhold
4
Binomisk fordeling: Introduksjon til hypotesetesting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 4.1 Sannsynlighetsfordelinger for tellevariabler 89 4.2 Binomisk fordeling 93 4.3 Introduksjon til hypotesetesting 100 Oppgaver til kapittel 4 106
5
Normalfordelingen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.1 Normalfordelingens to roller 111 5.2 Sannsynlighetsfordelinger for målevariabler 111 5.3 Normalfordelingen 115 5.4 Normaltilnærming til binomisk fordeling 118 Oppgaver til kapittel 5 122
6
Statistisk analyse av binomiske tellevariabler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 6.1 Estimering av en sannsynlighet. Hva er et konfidensintervall? 125 6.2 Testing av nullhypotese om en sannsynlighet 129 6.3 Sammenlikning av sannsynlighet i to grupper 131 6.4 Er forskjellen mellom gruppene reell? 134 6.5 Tabellanalyse: Khi-kvadrattest 137 Oppgaver til kapittel 6 140
7
Poisson-fordelingen: Fordelingen for de sjeldne forekomster . . . . . . . . . . . 157 7.1 Poisson-fordelingen: Egenskaper og beregninger 157 7.2 De uavhengige forekomster: Poisson-prosessen 161 7.3 Anvendelser av Poisson-fordelingen 164 7.4 Normaltilnærming til Poisson-fordelingen 167 7.5 Sammenlikning av to Poisson-variabler 169 Oppgaver til kapittel 7 170
8
Sammenlikning av gjennomsnitt: t-tester og ikke-parametriske metoder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 8.1 Egenskaper ved gjennomsnitt 179 8.2 Estimert standardfeil. Studentfordelingen 186 8.3 Konfidensintervall for forventningen 190 8.4 Testing av hypotese om forventningen 191 8.5 Analyse av pardata 192 8.6 Sammenlikning av to gjennomsnitt 194 8.7 Litt om de forutsetningene vi har gjort 196 8.8 Ikke-parametriske metoder 197 Oppgaver til kapittel 8 203
Innhold
9
Kliniske forsøk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 9.1 Kliniske forsøk på mennesker 213 9.2 Protokoll 214 9.3 Forsøksplaner 214 9.4 Randomisering og blinding 215 9.5 Valg av effektvariabler 216 9.6 Bestemmelse av antall pasienter 217 9.7 Å vise likeverdighet av behandlinger 222 9.8 Statistisk analyse 224 9.9 Generalisering 225 9.10 Intern og ekstern validitet 226 9.11 Kvalitet av kliniske utprøvninger 227 Oppgaver til kapittel 9 227
10 Epidemiologiske grunnbegreper og design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 10.1 Introduksjon 231 10.2 Insidensrate og prevalens, viktige mål for sykdomsforekomst 232 10.3 Eksponering, risikofaktor 235 10.4 Konfundering og multivariable statistiske metoder 235 10.5 De forskjellige typene epidemiologiske studier 239 10.6 Feilkilder i epidemiologiske studier 246 10.7 Validitet 246 10.8 Kausalitet (årsakssammenheng) 247 Oppgaver til kapittel 10 247 11 Lineær regresjon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 11.1 Tilpasning av en rett linje 251 11.2 Korrelasjon 255 11.3 Illustrasjon: Hva er normal lungefunksjon? 256 11.4 Multippel lineær regresjon 258 11.5 Interaksjoner i regresjonsanalyse 260 11.6 Regresjonsanalyse ved hjelp av statistikkprogram 260 11.7 Noen kommandoer for bruk av SPSS i regresjon 267 Oppgaver til kapittel 11 268 12 Logistisk regresjon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 12.1 Introduksjon 271 12.2 Hva er logistisk regresjon? 271 12.3 Logistisk regresjon i praksis 273 12.4 Logistisk regresjon i SPSS 275 Oppgaver til kapittel 12 276
9
10
Innhold
13 Levetidsanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 13.1 Introduksjon 281 13.2 Sensurering 282 13.3 Overlevelseskurver, median levetid og Kaplan–Meier-plott 283 13.4 Log-rang-test for overlevelse i to grupper 287 13.5 Cox-regresjon 288 13.6 Cox-regresjon i praksis 290 13.7 Levetidsanalyse i SPSS 291 Oppgaver til kapittel 13 292 14 Bayesiansk statistikk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 14.1 Introduksjon 297 14.2 Et kritisk blikk på frekventistisk statistikk 298 14.3 Den bayesianske metoden for å lære fra data 300 14.4 Apriorifordelingen 302 14.5 Fra apriorifordeling til aposteriorifordeling via Bayes’ lov: matematiske detaljer 305 14.6 Diskusjon 306 A Diverse oppgaver . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 B
Oppgaver med løsninger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
C
Metodekart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
D Litteratur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329 E
Fasit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
F
Statistiske tabeller . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343 Om forfatterne. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .347 Register . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349