BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
BÙI MINH HẢI
BÙI MINH HẢI
KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN
KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
KHÓA 2009-2014
KHÓA 2009-2014
Giáo viên hướng dẫn:TS. PHẠM NGỌC TUẤN ANH
Thành phố Hồ Chí Minh – 2014 Thành phố Hồ Chí Minh - 2014
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N
CHƯƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ .....................................................................................1
Sau năm năm học tập tại Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh, tập thể Quý Thầy
HƠ
Cô khoa Dược đã trang bị cho em những kiến thức chuyên ngành và những kinh
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................2
nghiệm quý báu được đúc kết từ thực tiễn. Đối với bản thân em, điều này có ý nghĩa
2.1. BỆNH ĐAU THẮT NGỰC..............................................................................2
Y U Q P.
N
vô cùng quan trọng, đây là nền móng vững chắc cho tương lai.
2.1.1. Định nghĩa và phân loại bệnh đau thắt ngực ..............................................2
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Hoá Hữu Cơ
2.1.2. Nguyên nhân gây bệnh đau thắt ngực ổn định ...........................................3 2.1.3. Tổng quan về các thuốc trị đau thắt ngực ..................................................3
PGS.TS. Đặng Văn Tịnh
T
2.2. GIỚI THIỆU VỀ RANOLAZIN ......................................................................4
TS. Trương Ngọc Tuyền
O Ạ Đ
2.2.1. Cấu trúc ......................................................................................................4 2.2.2. Tính chất hóa lý ..........................................................................................5
TS. Lê Nguyễn Bảo Khánh
NG HƯ
2.2.3. Cơ chế, tác động .........................................................................................5
ThS. Đỗ Thị Thuý
2.2.4. Chỉ định ......................................................................................................5 2.2.5. Chống chỉ định ...........................................................................................5
Ks. Trần Văn Hòa
N Ầ R
Ds. Nguyễn Thị Hương Giang Cô Mai Thị Hồng Xuân Chị Bùi Đặng Hà
B 0 0 0 1
đã tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi để em có thể hoàn thành đề tài này.
T
2.2.6. Tác dụng phụ ..............................................................................................6 2.2.7. Sử dụng, liều lượng ....................................................................................6
2.2.8. Các chế phẩm có chứa ranlolazin trên thị trường ......................................6 2.3. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP RANOLAZIN .................................................7 2.3.1. Theo Kluge và các cộng sự ........................................................................7 2.3.2. Theo R. Agiai và các cộng sự ....................................................................7
Em xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS. Phạm Ngọc Tuấn
2.3.3. Theo R. Anders, K. Rasmus và A. Thorleif ...............................................8
Anh, thầy đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và truyền đạt những kiến thức,
2.3.4. Theo P. Deshpande và A. Chauhan ............................................................9
LÍ
ÓA
-H
kinh nghiệm quý báu cho em trong quá trình thực hiện khoá luận.
Em xin chân thành cảm ơn thầy TS. Đặng Văn Tịnh đã dành thời gian xem xét, đánh giá và phản biện cho đề tài.
N Á O
-
Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến những người bạn ở bộ môn Hóa Hữu cơ, đã cùng nhau trải qua những kỉ niệm trong khoảng thời gian cuối của đời sinh viên.
N Ễ I
N À Đ
T
Tp Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng 7 năm 2014
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
Sinh viên: Bùi Minh Hải
2.3.5. Theo S. Aalla và các cộng sự ...................................................................10 2.3.6. Theo D. Kommi và các cộng sự ...............................................................11 2.3.7. Phương pháp tổng hợp amid từ ester .......................................................11 CHƯƠNG 3. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................13 3.1. ĐỐI TƯỢNG- NGUYÊN LIỆU-TRANG THIẾT BỊ ....................................13 3.1.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................13 3.1.2. Nguyên liệu ..............................................................................................13 3.1.3. Dụng cụ và thiết bị ...................................................................................15 3.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................16 i
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
3.2.1. Phương pháp tổng hợp .............................................................................16 3.2.2. Phương pháp tinh chế sản phẩm ..............................................................20
công thức cấu tạo
CTPT
công thức phân tử
DCM
dicloromethan
DMF
dimethylformamid
DMSO
dimethylsulfoxid
4.1.3. Kiểm nghiệm ............................................................................................24
EtOAc
ethyl acetat
4.1.4. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-1 .......................................27
1
phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H
3.2.4. Phương pháp xác định cấu trúc ................................................................22 CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................24
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N
CTCT
3.2.3. Phương pháp kiểm nghiệm bằng sắc ký lớp mỏng ..................................22
4.1. TỔNG HỢP 1-(2-METHOXYPHENOXY)-2,3-EPOXYPROPAN (RO-1) .24 4.1.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp RO-1 ...........................................24 4.1.2. Tiến hành ..................................................................................................24
4.1.5. Nhận xét ...................................................................................................28 4.2. TỔNG HỢP 1-[3-(2-METHOXYPHENOXY)-2-HYDROXY PROPYL]PIPERAZIN (RO-2) ..............................................................................29 4.2.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2 ...........................................29
N Ầ R
4.2.2. Tiến hành ..................................................................................................29 4.2.3. Kiểm nghiệm ............................................................................................30 4.2.4. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2 .......................................31
B 0 0 0 1
4.2.5. Nhận xét ...................................................................................................33
4.3. TỔNG HỢP ETHYL 2-(4-(2-HYDROXY-3-(2METHOXYPHENOXY)PROPYL)PIPERAZIN-1-YL)ACETAT (RO-3) ..........34 4.3.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp RO-3 ...........................................34
ÓA
4.3.2. Tiến hành ..................................................................................................34
-H
4.3.3. Kiểm nghiệm ............................................................................................35
LÍ
4.3.4. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-3 .......................................37 4.3.5. Nhận xét ...................................................................................................38
-
4.4. TỔNG HỢP RANOLAZIN ............................................................................39
N Á O
4.4.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin .....................................39 4.4.2. Nhận xét ...................................................................................................40
T
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ..............................................................41
N Ễ I
N À Đ
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
ii
T
H-NMR
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
HƠ
N
T
J
hằng số tương tác
d
doublet (đỉnh đôi)
m
multiplet (đỉnh đa)
q
quartet
s
singlet (đỉnh đơn)
t
triplet (đỉnh ba)
IR
phổ hồng ngoại
KLPT
khối lượng phân tử
RO-1
1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan
RO-2
1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin
RO-3
ethyl
2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-
yl)acetat SKC
sắc ký cột
SKLM
sắc ký lớp mỏng
iii
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
Bảng 2.1 Phân loại đau thắt ngực theo Hội tim-mạch Canada ...................................2
Hình 2.1 Phương pháp tổng hợp amid theo T. Ohshima và các cộng sự (2012) .....12
Bảng 2.2 Các nhóm thuốc trị đau thắt ngực ...............................................................4
Hình 3.1 Ranolazin và các hợp chất trung gian........................................................13
Bảng 3.1 Các loại nguyên liệu sử dụng trong quá trình tổng hợp ............................13
Hình 4.1 Sắc ký đồ của guaiacol và sản phẩm trung gian RO-1 ..............................25
Bảng 4.1 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của guaiacol và RO-1 ....25
Hình 4.2 Sắc ký đồ của RO-1 và sản phẩm trung gian RO-2 ..................................30
Bảng 4.2 Biện giải phổ IR của RO-1 ........................................................................26
Hình 4.3 Sắc ký đồ của RO-2 và sản phẩm trung gian RO-3 ..................................35
Bảng 4.3 Biện giải phổ 1H-NMR của RO-1 .............................................................26 Bảng 4.4 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-1 ........................................27 Bảng 4.5 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của RO-1 và RO-2 ........30 Bảng 4.6 Biện giải phổ 1H-NMR của RO-2 .............................................................31
ẦN
Bảng 4.8 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của RO-2 và RO-3 ........35 Bảng 4.9 Biện giải phổ IR của RO-3 ........................................................................36
A Ó H
Bảng 4.12 Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin ....................................40
N Ễ I
N À Đ
N Á O
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
iv
-L
Í-
0B
0 0 1
Bảng 4.11 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp tổng hợp RO-3 .......................37
N
T
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp ranolazin theo Kluge và các cộng sự (1986) ..............7
Bảng 4.7 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2 ........................................32
Bảng 4.10 Biện giải phổ 1H-NMR của RO-3 ...........................................................36
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
N
HƠ
TR
Sơ đồ 2.2 Quy trình tổng hợp ranolazin theo R. Agiai và các cộng sự (1991)...........8 Sơ đồ 2.3 Quy trình tổng hợp ranolazin theo R. Anders và các cộng sự (2005) ........9 Sơ đồ 2.4 Quy trình tổng hợp ranolazin theo P. Deshpande và A. Chauhan (2006) 10 Sơ đồ 2.5 Quy trình tổng hợp ranolazin theo S. Aalla và các cộng sự (2012) .........10 Sơ đồ 2.6 Quy trình tổng hợp ranolazin theo Kommi và các cộng sự (2013) ..........11 Sơ đồ 2.7 Phương pháp tổng hợp amid của Bo Ram Kim và các cộng sự (2012) ...12 Sơ đồ 3.1 Quy trình tổng hợp theo điều kiện phòng thí nghiệm ..............................16 Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng của guaiacol với epiclorohydrin ...................................18 Sơ đồ 3.3 Cơ chế phản ứng của RO-1 với piperazin ................................................18 Sơ đồ 3.4 Cơ chế phản ứng của RO-2 với ethyl cloroacetat ....................................19 Sơ đồ 3.5 Cơ chế phản ứng amid hóa ester ..............................................................20
v
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học – năm học 2013 - 2014
HƠ
Phụ lục 4.2 Phổ H-NMR của 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1)
Bùi Minh Hải
Phụ lục 4.3 Phổ 1H-NMR mở rộng của 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan
Giảng viên hướng dẫn: TS. Phạm Ngọc Tuấn Anh
1
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N
KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN
Phụ lục 4.1 Phổ IR của 1-2(methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1)
Y U Q P.
N
(RO-1)
Đặt vấn đề
Phụ lục 4.4 Phổ 1H-NMR của 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-
Ranolazin là thuốc mới trong điều trị bệnh đau thắt ngực mãn tính, một trong những
hydroxypropyl]piperazin (RO-2)
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Ranolazin với cơ chế chính là chẹn
O Ạ Đ
T
Phụ lục 4.5 Phổ H-NMR mở rộng của 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-
kênh natri chậm giúp cải thiện lưu lượng mạch vành, đặc biệt ranolazin là thuốc trị
hydroxypropyl]piperazin (RO-2)
đau thắt ngực duy nhất không gây ảnh hưởng đến nhịp tim và huyết áp. Trong
1
NG HƯ
nghiên cứu này, chúng tôi bước đầu khảo sát quy trình tổng hợp ranolazin.
Phụ lục 4.6 Phổ IR của ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3)
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Phụ lục 4.7 Phổ MS của ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl)
Tổng hợp ranolazin từ guaiacol và 2,6-dimethylanilin qua các giai đoạn sau:
N Ầ R
piperazin-1-yl)acetat (RO-3) 1
Phụ lục 4.8 Phổ H-NMR của ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3) Phụ lục 4.9 Phổ 1H-NMR mở rộng của ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3)
N Ễ I
N À Đ
N Á O
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
vi
-
LÍ
-H
ÓA
0 0 1
0B
T
-
Tổng hợp dẫn xuất epoxy bằng phản ứng Williamson.
-
Tổng hợp các dẫn xuất piperazin bằng phản ứng alkyl hóa amin.
-
Tổng hợp ranolazin bằng phản ứng amid hóa ester.
Kết quả và bàn luận -
Tổng hợp được các sản phẩm RO-1, RO-2 và RO-3 với độ tinh khiết cao.
-
Các kết quả đo điểm chảy, phổ IR, MS,1H-NMR đều đã được so sánh với các tài liệu đã công bố trên thế giới và cho thấy là hoàn toàn phù hợp.
-
Tổng hợp RO-1, RO-2, RO-3 với hiệu suất là RO-1 (69%), RO-2(81%) và RO-3 (47%).
-
Tối ưu hóa điều kiện tổng hợp RO-1, RO-2 và RO-3.
-
Khảo sát một số điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin.
vii
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Đặt vấn đề
CHƯƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Final essay for the degree of BS Pharm.- Academic year: 2013 – 2014
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
N
STUDY ON SYNTHETIC PROCESS OF RANOLAZIN
Đau thắt ngực là một trong những bệnh về tim mạch gây tử vong hàng đầu trên thế
Bui Minh Hai
giới. Theo số liệu của hội tim mạch Mỹ (AHA) ước tính có khoảng 82,6 triệu người
Supervisor: Dr. Pham Ngoc Tuan Anh
mắc bệnh tim mạch năm 2008, chiếm 36,2% các trường hợp mắc bệnh trên thế giới
Y U Q P.
HƠ
N
và trung bình có khoảng 2400 trường hợp tử vong/ngày liên quan tới tim mạch.
Introduction
Trong đó có bệnh đau thắt ngực là bệnh phổ biến với 9 triệu người (3,9%) mắc bệnh
Ranolazin is the novel agent that used to treat chronic angina, one of leading the
và có khoảng 500,000 người có nguy cơ mắc bệnh đau thắt ngực ổn định mới, trong
causes of death in the world. The mechanism of action is to inhibit the late phase of
đó nam chiếm 320,000 ca và nữ là 180,000 ca [30].
the sodium channel, enhanced coronary vascularization and so far it is the one and
Ở Việt Nam, bệnh động mạch vành đang càng ngày gia tăng rõ rệt. Theo thống kê
only antianginal agent that will not cause any change in heart rate, or blood
của Sở Y Tế thành phố Hồ Chí Minh thì chỉ riêng năm 2000 đã có 3222 bệnh nhân
pressure. In this study, we initially investigate the process for the preparation of
NG HƯ
bị nhồi máu cơ tim và đã tử vong 122 trường hợp. Trong 6 tháng đầu năm 2001 đã
intermediate and ranolazine.
có 1725 bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim [2].
Materials and methods
ẦN
Preparation of ranolazine from guaiacol and 2,6-dimethylaniline through the following stages: -
Synthesis of epoxy derivative by Williamson reaction.
-
Synthesis of piperazine derivatives byN-alkylation reactions.
-
Synthesis of ranolazine by amidation of ester.
0B
ÓA
Results and discussion
0 0 1
-H
-
Synthesise the product RO-1, RO-2 and RO-3 with high purity.
-
All analytical data of the products melting point, IR, MS, 1H-NMR spectra
Í L -
were consistentwith that reported in the literature. -
N Á O
TR
Ranolazin được cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép sử dụng trong điều trị bệnh đau thắt ngực từ năm 2006. Ranolazin là thuốc mới với cơ chế chính là chẹn kênh natri chậm giúp cải thiện lưu lượng mạch vành, đặc biệt không tác động đến nhịp tim và hạ huyết áp động mạch như các nhóm beta-blocker, chẹn kênh canxinên an toàn cho những bệnh nhân sử dụng thường xuyên và lâu dài trong việc điều trị và kiểm soát bệnh đau thắt ngực ổn định. Xuất phát từ định hướng phát triển nền công nghiệp hóa dược của Việt Nam đến năm 2020, dựa trên những công dụng và những ưu điểm trên chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo Sát Quy Trình Tổng Hợp Ranolazin” với các mục tiêu cụ thể như sau: -
T
-
Optimization of the reaction conditions of RO-1, RO-2 and RO-3.
-
Investigation of reaction conditions of ranolazine.
N Ễ I
N À Đ
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
Khảo sát phản ứng tổng hợp 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan(RO1).
Synthesis of RO-1, RO-2, RO-3 inyield RO-1 (69%), RO-2 (81%), RO-3 (47%)
O Ạ Đ
T
-
Khảo
sát
phản
ứng
tổng
hợp
1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-
hydroxypropyl]piperazin (RO-2). -
Khảo
sát
phản
ứng
tổng
hợp
ethyl
2-(4-(2-hydroxy-3-(2-
methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetat (RO-3). viii
Khảo sát phản ứng tổng hợp ranolazin. 1
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Tổng quan tài liệu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Tổng quan tài liệu
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1.2. Nguyên nhân gây bệnh đau thắt ngực ổn định
2.1. BỆNH ĐAU THẮT NGỰC
Đau thắt ngực ổn định diễn ra khi tim không đủ oxy cần thiết để đuy trì hoạt động
N
HƠ
bơm máu, tình trạng này diễn ra khi hoạt động nâng một vật nặng hay là những
2.1.1. Định nghĩa và phân loại bệnh đau thắt ngực
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
N
căng thẳng khác của cơ thể dẫn tới tim phải hoạt động vất vả hơn để áp ứng những
Đau thắt ngực là một loại đau ngực do giảm lưu lượng máu đến tim. Lưu lượng máu
Y U Q P.
tình trạng công việc đó [3].
thấp hơn có nghĩa là trái tim không có đủ oxy. Cơn đau này thường xảy ra với các
Những yếu tố ngăn cản việc tiếp nhận oxy của tim như các mảng xơ vữa thành động
hoạt động thể chất hoặc căng thẳng [3].
T
mạch. Thành động mạch sẽ trở nên chật hẹp hơn khi các mảng xơ vữa (thành phần
Đau thắt ngực ổn định là tình trạng không có những diễn biến nặng, bất ổn của cơn
gồm các chất béo, cholesterol, canxi và các thành phần khác hình thành nên máu)
đau thắt ngực trong vòng vài tuần trở lại. Với cơn đau thắt ngực ổn định thì tình
bám lên thành động mạch, phổ biến nhất là các nguyên nhân từ việc rối loạn lipid
trạng lâm sàng thường ổn định, cơn đau thắt ngực ngắn, xảy ra khi gắng sức, đỡ khi
máu. Các cục máu đông cũng gây tắc động mạch và làm giảm máu giàu oxy tới tim.
nghỉ và đáp ứng tốt với nitrat. Đau thắt ngực ổn định thường liên quan đến sự ổn
Các yếu tố nguy cơ gây đau thắt ngực ổn định:
định của mảng xơ vữa [3]. Đau thắt ngực không ổn định là tình trạng bất ổn về lâm sàng, cơn đau xuất hiện
ẦN
nhiều và dài hơn, xảy ra khi bệnh nhân nghỉ ngơi và cơn đau ít đáp ứng với các nitrat. Cơn đau này thường liên quan tới tình trạng bất ổn của mảng xơ vữa động mạch vành [3].
biến trên thế giới [20].
ÓA
Bảng 2.1 Phân loại đau thắt ngực theo Hội tim-mạch Canada Độ I
-H
Hoạt động thể chất bình thường (đi bộ, leo cầu thang) không gây đau thắt ngực. Đau thắt ngực xảy ra khi hoạt động gắng sức, nhanh, kéo dài.
Độ II
Độ III
TR
-
Béo phì
-
Tiền sử về bệnh tim mạch
-
Lipid máu cao hoặc cao huyết áp
-
Hút thuốc lá
-
Ít vận động
Ngoài ra còn bao gồm bất kỳ các yếu tố nguy cơ nào làm giảm lượng oxy cần thiết đến tim. Bữa ăn lớn, thời tiết nóng hay lạnh kéo dài, tập luyện thể dục nặng, stress… cũng là những nguyên nhân gây đau thắt ngực ổn định.
2.1.3. Tổng quan về các thuốc trị đau thắt ngực
Hạn chế một phần trên hoạt động bình thường. Đau thắt ngực xảy ra khi
Hiện nay trong phác đồ điều trị đau thắt ngực ưu tiên sử dụng các loại thuốc chống
đi bộ, lên cầu thang nhanh hoặc xảy ra sau khi ăn, trong thời tiết lạnh,
kết tập tiêu cầu, nhóm statintrong điều trị lâu dài bệnh đau thắt ngực ổn định
căng thẳng, hoặc vài giờ sau khi thức dậy.
Ngoài ra một số các nhóm thuốc khác cũng được sử dụng trong điều trị bệnh đau
N Á O
Giới hạn rõ rệt. Đau thắt ngực xảy ra khi đi bộ 50-100m, lên một phần
N À Đ
ngưng cầu thang. Độ IV
Í L -
0B
0 0 1
Hiện nay, phân loại đau thắt ngực theo Hội tim-mạch Canada được sử dụng phổ
NG HƯ
O Ạ Đ
T
[20]
.
thắt ngực như trong Bảng 2.2[3].
Không có khả năng thực hiện bất kỳ hoạt động thể chất nào mà không mệt, đau thắt ngực sảy ra ngay cả lúc nghỉ.
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
2
3
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Tổng quan tài liệu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Bảng 2.2 Các nhóm thuốc trị đau thắt ngực Nhóm thuốc
Chỉ định
Propanolol,
blocker
metoprolol, acebutolol
Chẹn
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
Hoạt chất
Beta-
kênh Amlodipin,
Canxi
Tác dung phụ
Nitrat cơ
o
truyền nhĩ thất, suy tim
Điểm chảy: 164-166 C .
nicardipin,
diltiazem,
sung huyết, nhức đầu,
2.2.3. Cơ chế, tác động
chóng mặt, hạ huyết áp
trị
Ranolazin
ranolazin còn hỗ trợ làm giảm các chứng liệt tim
nhồi
Đau thắt ngực
N Ầ R
Kéo dài QT, táo bón, buồn nôn, hoa mắt
0B
2.2. GIỚI THIỆU VỀ RANOLAZIN 2.2.1. Cấu trúc CTCT
Tên
khoa
học:
N Á O
KLPT: 427,54 đ.v.C
N Ễ I
N À Đ
0 0 1
N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(4-(2-hydroxy-3-(2-
methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamid CTPT: C24H33N3O4
-L
Í-
A Ó H
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
NG HƯ
lượng mạch vành. Ranolazin làm giảm tần số của chứng đau thắt ngực [26].Ngoài ra
máu cơ tim Nhóm mới
O Ạ Đ
độ natri nội bào và làm giảm sự gia tăng canxi nội bào, làm giảm sự quá tải của
tan Streptokinase,urokinase, Làm tan huyết Có thể gây xuất huyết khối
T
canxi trong thiếu máu cục bộ và tưới máu, giảm sức căng của thất, cải thiện lưu
áp, suy tim
anistreptilase
N
Ranolazin là chất ức chế dòng natri vào tế bào ở pha chậm dẫn tới làm giảm nồng
amyl Đau thắt ngực, Đau thắt ngực, nhồi
nitrit, isosorbid dinitrat, nhồi máu cơ tim máu cơ tim, tăng huyết
huyết khối
Y U Q P.
[8]
isardipin,
pentaerythritol Làm
dễ dàng tan trong nước [8].
felodipin,
hữu Nitroglycerin,
HƠ
Ranolazin dihydrochlorid là dạng bột tinh thể màu trắng kết tinh từmethanol/ether,
Tim chậm, ức chế dẫn
verapamil
N
2.2.2. Tính chất hóa lý
ức chế nhĩ thất
nifedipin, Đau thắt ngực
Tổng quan tài liệu
Ranolazin là một hỗn hợp đồng phân racemic gồm (R)-Ranolazin và (S)-Ranolazin.
nadolol, Đau thắt ngực, Suy tim, nhịp tim chậm, suy tim
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
T
giảm kali huyết chống loạn nhịp tim
[22]
, ức chế hERG kênh kali làm
[18]
. Ức chế tiết enzym creatin kinase (CK),
lactatdehydrogenase (LDH) và isoenzym CK2 giúp bảo vệ tế bào cơ tim khi xuất hiện cơn thiếu máu cơ tim cục bộ[11].Ức chế một phần sự oxy hóa acid béo, thay đổi quá trình chuyển hóa năng lượng ở tim từ quá trình oxy hóa acid béo thành glucose làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim [12].Cải thiện chức năng nội mô động mạch, ngăn chặn tiến trình hình thành mảng xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bị đái tháo đường type 2[27], cải thiện HbA1c sau một thời gian điều trị đủ dài[32].
2.2.4. Chỉ định -
Ranolazin điều trị hiệu quả trong đau thắt ngực mãn tính ổn định, bệnh nhân đã trải qua cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không nghiêm trọng[13].
-
Chống loạn nhịp tim trên tế bào cơ nhĩ[13].
-
Kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường[13].
-
Cải thiện chức năng nội mô, tăng dãn mạch nội mô[13].
2.2.5. Chống chỉ định
4
5
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
-
Tổng quan tài liệu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Suy giảm đáng kể chức năng thận ( ClCr<50ml/phút/1,73m2)[6].
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com Tổng quan tài liệu
2.3. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP RANOLAZIN
N
[6]
-
Bị kéo dài khoảng QT từ trước đó .
-
Dùng đồng thời với các thuốc gây nguy cơ kéo dài khoảng QT[6].
-
Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế vừa phải, mạnh CYP3A (diltiazem)[6].
Nhằm nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất piperazin có tác dụng dược lý được
-
Quá mẫn cảm với ranolazin hoặc bất cứ thành phần nào trong thuốc[6].
dùng làm thuốc điều trị các bệnh về tim mạch. Năm 1986, Kluge và các cộng sự lần
2.3.1. Theo Kluge và các cộng sự
này. Một trong những quy trình tổng hợp ranolazin đó được trình bày như Sơ đồ 2.1[24].
Các tác dụng phụ phổ biến nhất của ranolazin là chóng mặt, buồn nôn, táo bón và đau đầu. Chỉ ít hơn 2% số bệnh nhân bị tác dụng phụ này
[13]
.
Qua tất cả 4 thử nghiệm lâm sàng lớn, ranolazin tại bất kỳ liều nào đều không gây ra biến đổi lâm sàng đáng kể về nhịp tim hoặc huyết áp trong giống như các nhóm thuốc khác (nhóm beta-blocker hay chẹn kênh canxi)[17]. Đây là một trong những ưu điểm khi dùng ranolazin thường xuyên và kéo dài.
N Ầ R
Ranolazin có thể gây ra một số thay đổi nhỏ thông số như tăng bạch cầu ái toan, tăng creatinin, giảm hematocrit, và giảmHbA1C ở những bệnh nhân tiểu đường [26]. Ranolazin có thể kéo dài QT một cách phụ thuộc liều, do đó tránh dùng ranolazin ở bệnh nhân được biết đến dài QT và ở bệnh nhân dùng thuốc có thể kéo dài thời gian QT[17].
2.2.7. Sử dụng, liều lượng
A Ó H
Í L
.Đau thắt ngực mãn tính ổn định bắt đầu với liều 500mg 2 lần/ngày,
tăng dần 1000mg 2 lần/ngày trong vòng 4-6 tuần[13].
-
2.2.8. Các chế phẩm có chứa ranlolazin trên thị trường
N Á O
Được FDA chấp nhận cho phép sử dụng ranolazin trong điều trị đau thắt ngực mãn
T
tính năm 2006. Hiện nay ranolazinđược sản xuất bởi Gilead Sciences dưới dạng
N À Đ
viên nén phóng thích kéo dài 500mg và 1000mg sử dụng trong lâm sàng với tên biệt dược là Ranexa
®[26]
.
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
6
0B
0 0 1
Sử dụng kết hợp với nhóm chẹn kênh canxi, beta-blocker, nitrat điều trị đau thắt ngực ổn định
N
đầu tiên đã tiến hành các phương pháp khác nhau để tổng hợp dẫn xuất piperazin
2.2.6. Tác dụng phụ
[16]
Y U Q P.
HƠ
NG HƯ
O Ạ Đ
T
T
Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp ranolazin theo Kluge và các cộng sự (1986) Quy trình tổng hợp được tiến hành bao gồm việc tổng hợp dẫn xuất piperazin từ nguyên liệu guaiacol, sau đó kết hợp với [(2,6-dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl]clorid để hình thành (R,S)-Ranolazin. Quy trình tổng hợp của Kluge phải tiến hành trong thời gian kéo dài, chưa có báo cáo về hiệu suất và kiểm soát tạp chất trong quá trình tổng hợp.
2.3.2. Theo R. Agiai và các cộng sự
7
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Tổng quan tài liệu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com Tổng quan tài liệu
Quy trình tổng hợp ranolazin của R. Agiai đưa ra nhằm cải tiến quy trình tổng hợp
đồng phân của ranolazin từ (R)- và (S)-3-chloro-1-(2-methoxyphenoxy) propan-2-ol
trước đó của bằng sáng chế Hungary số 192,404. Quy trình đã khắc phục được
bằng cách thủy phân bởi xúc tác enzym lipase từ Rhizomucor miehei (Lipozym RM
những nhược điểm của quy trình trước như tăng được hiệu suất tổng hợp ở cuối quá
IM) hoặc lipase B từ Candida antarctica (Novozym 435)[29]. Quy trình tổng hợp
trình và tránh được việc phải sử dụng một lượng lớn piperazin gây tốn kém[15], [21].
(R)-Ranolazin cho hiệu suất 31% được trình bày dưới đây:
B 0 0 0 1
Sơ đồ 2.2 Quy trình tổng hợp ranolazin theo R. Agiai và các cộng sự (1991)
Các hợp chất 1-amino-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol và 2-[bis(2-cloroethyl-
amino)-N-(2,6-dimethylphenyl)]acetamid được tổng hợp theo hai con đường riêng
ÓA
biệt, sau đó ranolazin được hình thành bằng phản ứng đóng vòng piperazin. Sản
H Í
phẩm thu được cho độ tinh khiết cao và hiệu suất tổng hợp toàn quá trình tốt với 32%.
-L
2.3.3. Theo R. Anders, K. Rasmus và A. Thorleif
N Á O
N
T
N Ầ R
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
HƠ
N
T
Sơ đồ 2.3 Quy trình tổng hợp ranolazin theo R. Anders và các cộng sự (2005)
2.3.4. Theo P. Deshpande và A. Chauhan Để thu được sản phẩm ranolazin trực tiếp dưới dạng rắn mà không cần phải đi qua phương pháp sắc ký cột mất thời gian và rất tốn kém. Năm 2006,Deshpande và Chauhan đã đề xuất một quy trình tổng hợp có tính khả thi áp dụng trong sản xuất quy mô công nghiệp. Ranolazin tổng hợp được chuyển sang dạng muối dihydroclorid và kết tinh trong nước dưới dạng thô, sau đó được phối hợp với một số dung môi để kết tinh lại dưới dạng tinh thể và dạng vô định hình. Quy trình tổng
Cả hai đồng phân (R)-Ranolazin và (S)-Ranolazin đều được dùng trong điều trị đau
hợp ranolazin tương đối đơn giản, cho hiệu suất toàn quá trình là 52% và không
thắt ngực. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng khi điều trị ở liều trị liệu lớn có rất ít sự
mất quá nhiều thời gian, dung môi như các quy trình tổng hợp trước đây[28].
T
khác biệt giữa tác động của hai đồng phân này, tuy nhiên khi dùng ở liều điều trị
N À Đ
thấp hơn thì có sự khác biệt rõ ràng về tác động dược lý của các đồng phân quang học [16]. Năm 2005, R. Anders và các cộng sự đã tiến hành tổng hợp riêng biệt hai
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8
9
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Tổng quan tài liệu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com Tổng quan tài liệu
Quy trình tổng hợp và kiểm soát tất cả tạp chất có thể xuất hiện, tất cả các dung môi
N
sử dụng trong quá trình được tái sử dụng, piperazin còn dư sau phản ứng được thu
HƠ
hồi toàn bộ.
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
2.3.6. Theo D. Kommi và các cộng sự
Y U Q P.
N
Hầu hết các quy trình tổng hợp trước đây đều chủ yếu sử dụng đến dung môi hữu cơ cho hiệu suất thấp, phức tạp và tốn kém. Năm 2013, Kommi và các cộng sự đã tiếp
Sơ đồ 2.4 Quy trình tổng hợp ranolazin theo P. Deshpande và A. Chauhan (2006)
T
tục nghiên cứu và đề xuất ra quy trình tổng hợp (R,S)-Ranolazin sử dụng môi
2.3.5. Theo S. Aalla và các cộng sự
O Ạ Đ
trường nước. Quy trình tổng hợp của D.Kommi bao gồm tổng hợp [(2,6-
Năm 2009, Zhangu Yao và các cộng sự đã đưa ra quy trình tổng hợp đi từ phản ứng
dimethylphenyl)-aminocarbonylmethyl]cloridvới hiệu suất 94% và tổng hợp (R,S)-
acyl hóa 2,6-dimethylanilin để tổng hợp dẫn xuất piperazin rồi kết hợp với dẫn xuất
Ranolazin với hiệu suất 82%[19].
epoxy đi từ guaiacol để tổng hợp ranolazin
[34]
. Tuy nhiên quy trình này vẫn chưa đề
cập đến sự xuất hiện của tạp chất và kiểm soát tạp chất trong quá trình tổng hợp. Năm 2012, Sampath Aalla và các cộng sự đã tiếp tục nghiên cứu chi tiết sự hình
N Ầ R
thành tạp chất, kiểm soát tạp chất, đưa ra quy trình tối ưu hóa tổng hợp ranolazin với độ tinh khiết 99,9% và hiệu suất toàn quá trình là 47%[31].
0B
N À Đ
N Á O
T
-
Í L
A Ó H
0 0 1
Sơ đồ 2.5 Quy trình tổng hợp ranolazin theo S. Aalla và các cộng sự (2012)
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
NG HƯ
T
Sơ đồ 2.6 Quy trình tổng hợp ranolazin theo Kommi và các cộng sự(2013) Quy trình tổng hợp của Kommi cho hiệu suất toàn quá trình cao với 77%, đơn giản hơn với dung môi sử dụng là nước, giai đoạn tổng hợp ranolazin qua ba bước liên tục mà không cần tiến hành cô lập các sản phẩm trung gian, đồng thời quy trình được báo cáo chưa có sự xuất hiện của tạp chất nào trong quá trình tổng hợp.
2.3.7. Phương pháp tổng hợp amid từ ester Theo Bo Ram Kim và các cộng sự
10
11
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Tổng quan tài liệu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
CHƯƠNG 3. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nhận thấy các phản ứng amid hóa ester ngày càng chiếm vị trí quan trọng trong nghiên cứu tổng hợp các hợp chất hữu cơ. Năm 2012, Bo Ram Kim và các cộng sự
N
HƠ
3.1. ĐỐI TƯỢNG- NGUYÊN LIỆU-TRANG THIẾT BỊ
đã tiến hành nghiên cứu và cho thấy tert-butoxid là một tác nhân quan trọng cho
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
N
việc chuyển đổi gốc ester thành amid. Phản ứng tạo amid thông qua khảo sát các
3.1.1. Đối tượng nghiên cứu
base khác nhau, trong các dung môi khác nhau và cho sản phẩm amid với hiệu suất
Đối tượng nghiên cứu của đề tài là ranolazin và các hợp chất trung gian:
Y U Q P.
khả quan (14-95%) [14].
Sơ đồ 2.7 Phương pháp tổng hợp amid của Bo Ram Kim và các cộng sự (2012)
N Ầ R
Theo T. Ohshima và các cộng sự T. Ohshima đã tiến hành khảo sát phản ứng tạo amid giữa amin và ester với nhiều hợp chất khác nhau cho hiệu suất tổng hợp cao (62-99%). Quy trình phản ứng sử dụng kiểm natri methoxid, dung môi toluen và đun ở nhiệt độ 50 oC. Quy trình phản
0 0 1
ứng của Ohshima sử dụng điều kiện tương đối đơn giản, rẻ tiền cho hiệu suất tổng hợp cao, dễ dàng ứng dụng vào quy mô sản xuất công nghiệp [32].
N Á O
-
Í L
A Ó H
0B
NG HƯ
T
Hình 3.1 Ranolazin và các hợp chất trung gian
3.1.2. Nguyên liệu Các loại nguyên liệu mà chúng tôi sử dụng trong quá trình tổng hợp được trình bày theo bảng dưới đây [8]: Bảng 3.1 Các loại nguyên liệu sử dụng trong quá trình tổng hợp Tên
Hình 2.1 Phương pháp tổng hợp amid theo T. Ohshima và các cộng sự (2012)
N Ễ I
N À Đ
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
O Ạ Đ
2,6dimethylanilin
CTCT và
KLPT
CTPT
(đ.v.C)
Tính chất Chất lỏng, ít tan trong nước, tan trong
CH3 NH2 CH3
C8H11N
12
T
alcohol, hình thành dạng muối trong dung 121,18 dich với acid vô cơ mạnh Điểm sôi: 213-226oC. Tỷ trọng:0,97-0,99 Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%
13
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Chất lỏng, không hòa tan trong nước, tan được
rượu,
ether,
cloroform,
tricloroethylen
92,53
epiclorohydrin
trong
Điểm chảy: -25,6oC. Điểm sôi: 117,9 oC
C3H5ClO
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N À Đ
C4H10N2
N Ễ I
Na2CO3
105,99 Xuất xứ: Trung Quốc
natri hydroxid
NaOH
40,00
n-hexan terahydrofuran
B 0 0 0 1
86,17
Xuất xứ: Trung Quốc
C4 H8 O
72,11
Xuất xứ: Trung Quốc
ẠO
Đ
3.1.3. Dụng cụ và thiết bị Dụng cụ
ẦN
TR
Bình cầu hai cổ: 100 ml, 250 ml Pipet khắc vạch: 1 ml, 2 ml, 5 ml Bình lắng gạn: 50 ml, 100 ml Becher: 50 ml, 100 ml, 250 ml
không khí và độ ẩm, bị phân hủy bởi
Erlen: 100 ml
ÓA
-H
Í L -
Bình sắc ký, cột sắc ký, vảy inox, cá từ, chày cối, sinh hàn… Thiết bị
Xuất xứ: Merck, tinh khiết 99,99%
Bếp khuấy từ gia nhiệt, bếp điện
Vị mặn, hòa tan tự do trong nước,
Máy cô quay STUART
N Á O
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
NG HƯ
Xuất xứ: Trung Quốc
C6H14
T
Bột màu trắng, chảy. Nhạy cảm với
Bột màu trắng hoặc hơi vàng
D
N
natri cacbonat
Y U Q P.
pKa : 4,19
pH của dd 10% : 10,8-11,8
Tủ sấy, tủ sấy chân không, tủ lạnh, cân kĩ thuật, cân phân tích Máy đo IR FTIR 8201 PC
Điểm chảy: 106oC. Điểm sôi: 146oC
Máy đo MS Shimadzu
Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%
Máy đo NMR Bruker 500 Mhz
14
N
HƠ
Chất lỏng, không hòa tan được trong
nước. Hòa tan trong methanol, ethanol
T
86,14
Xuất xứ: Trung Quốc
nước, tan được trong alcohol, ether
glycerol, glycol, không tan trong ether.
piperazin
88,10
Xuất xứ: Trung Quốc
Điểm sôi: 204-206oC. Tỷ trọng: ~1,112
68,05
C4H8O2
32.04
Xuất xứ: Merck, tinh khiết 99,99% C2H5ONa
dioxan
CH4O
Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%
natri ethoxid
Xuất xứ: Trung Quốc
methanol
acetic băng
CH3ONa
84,93
Xuất xứ: Trung Quốc
glycerol, rượu, cloroform, ether, dầu, acid
54, 02
CH2Cl2
Xuất xứ: Trung Quốc
không khí và ánh sáng. Tan trong nước,
natri methoxid
dicloromethan
46,07
Chất lỏng không màu, hồng khi tiếp xúc
C7H8O2
Xuất xứ: Trung Quốc
88,10
Tỷ trọng: 1,1498
124,14
58,08
C2 H 6 O
Xuất xứ: Trung Quốc, tinh khiết 99,99%
guaiacol
C3 H 6 O
C4H8O2
122,55 Điểm chảy: -26oC. Điểm sôi: 144-146oC C4H7ClO2
aceton
ethanol
Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%
cloroacetat
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
ethyl acetat
Tỷ trọng: 1,1812
ethyl
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
15
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
3.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Phản ứng Williamson là phản ứng tổng hợp ether từ một alcol và một dẫn xuất
N
halogen dưới môi trường kiềm. Các tác nhân base thường sử dụng như NaOH,
3.2.1. Phương pháp tổng hợp
HƠ
K2CO3,… Phản ứng này rất thuận lợi để điều chế ether đối xứng cũng như bất đối
Như đã nêu ở phần tổng quan, có rất nhiều các phương pháp tổng hợp ranolazin,
xứng.
nhưng với điều kiện về trang thiết bị, hóa chất và dung môi hiện có, chúng tôi tiến
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
Y U Q P.
N
Phản ứng Williamson là phản ứng thế của ion alkoxid vào dẫn xuất halogen hay
hành nghiên cứu quy trình tổng hợp ranolazin theo sơ đồ sau:
sulfonic. Khi cho dẫn xuất halogen tác dụng với natri alcolat hoặc phenolat thu được ether.
NG HƯ
O Ạ Đ
T
Cơ chế phản ứng của guaiacol với epiclorohydrin
ẦN
A Ó H
Sơ đồ 3.1 Quy trình tổng hợp theo điều kiện phòng thí nghiệm
B 0 0 0 1
TR
Phản ứng Williamson của 2-methoxyphenol với epiclorohydrin diễn ra trong môi trường kiềm. Gốc hydro của nhóm hydroxy rất linh động, vì vậy dưới môi trường kiềm tạo thành dạng alkoxid trung gian. Tại đây phản ứng chia làm hai hướng: -
Hướng 1: alkoxid trao đổi gốc clo của epiclorohydrin tạo thành 1-(2methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan và muối natri clorid.
-
Hướng 2: oxy của vòng epoxy sẽ hút điện tử của nhóm -CH2- và mở vòng epoxy, liên kết với 2-methoxyphenol. Sau đó đóng vòng nội phân tử và tạo thành 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan.
3.2.1.2. Tổng hợp 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1) bằng phản ứng Williamson[9],[10], [23], [24], [25]
-
Í L
Phương trình tổng hợp 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1) sau đây:
N Ễ I
N À Đ
N Á O
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
16
17
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng của guaiacol với epiclorohydrin
N
3.2.1.3. Tổng hợp 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin (RO-2) [28]
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
Phương trình phản ứng tổng hợp RO-2 sau đây:
Cơ chế phản ứng của RO-1 với piperazin
O Ạ Đ
Y U Q P.
HƠ
N
T
Sơ đồ 3.4 Cơ chế phản ứng của RO-2 với ethyl cloroacetat Nhóm amin của 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan dễ dàng cho điện tử nhóm
NG HƯ
–CH2- và đẩy nhóm cloro ra khỏi ethyl chloroacetatbằng phản ứng thế ái nhân (SN2) để hình thành ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-
Sơ đồ 3.3 Cơ chế phản ứng của RO-1 với piperazin
B 0 0 0 1
T
N Ầ R
yl)acetat.
3.2.1.5. Tổng hợp ranolazin Phương trình phản ứng tổng hợp ranolazin như sau:
1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan có vòng epoxy rất linh động. Oxy của
vòng epoxy dễ dàng nhận điện tử của nhóm –CH2- để mở vòng diễn ra phản ứng thế
A Ó H
ái nhân (SN2) hình thành 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin.
3.2.1.4. Tổng hợp ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl)piperazin-
Cơ chế phản ứng
1-yl)acetat (RO-3)
Dưới tác dụng của các tác nhân kiềm, nhóm HCOO· được hình thành sẽ tác dụng
Phương trình phản ứng tổng hợp RO-3 như sau:
N À Đ
N Á O
T
-
Í L
với nhóm ester để hình thành dạng trung gian, sau đó sẽ trải qua nhiều giai đoạn để kết hợp với nhóm amin hình thành nên hợp chất amid[14]. Cơ chế phản ứng được trình bày dưới đây:
Cơ chế phản ứng của RO-2 với ethyl cloroacetat
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
18
19
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
khai triển (pha động) di chuyển dọc theo cột sẽ làm di chuyển các cấu tử của mẫu
N
thử, do các cấu tử này có độ phân cực khác nhau nên ái lực của chúng đối với pha
HƠ
tĩnh cũng khác nhau, vì vậy chúng sẽ bị dung môi giải hấp và bị đẩy đi với các vận
N
tốc khác nhau, tạo thành các băng có vị trí khác nhau, ra khỏi cột tại các thời điểm
Y U Q P.
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
khác nhau. Chuẩn bị sắc ký cột
Mẫu thử: có thể là dạng bột khô nhưng tốt nhất là ở dạng dung dịch đậm đặc trong
T
một dung môi không quá phân cực so với hệ dung môi sắp dùng để khai triển cột.
O Ạ Đ
Lượng chất hấp phụ: thường gấp 30-60 lần lượng mẫu sẽ dùng.
NG HƯ
Loại chất hấp phụ: thay đổi theo độ phân cực của các chất cần phân lập. Cỡ hạt của chất hấp phụ: tùy trường hợp có thể chọn cỡ hạt thô (63-200 µm), vừa
ẦN
Sơ đồ 3.5 Cơ chế phản ứng amid hóa ester
3.2.2. Phương pháp tinh chế sản phẩm[1] Mục đích
-
LÍ
ÓA
B 0 0 0 1
-H
Sắc ký cột nhằm mục đích phân lập nhiều hợp chất tinh khiết với khối lượng lớn từ
N Á O
một hỗn hợp nhiều thành phần. Nguyên tắc
T
TR
(40-63 µm) hay mịn (15-40 µm). Cột sắc ký: thường dùng cột thủy tinh trung tính, trong suốt, thành tương đối dày, nên có nút mài kín, khóa tốt. Nhồi cột: phương pháp hỗn dịch hoặc phương pháp bột khô. Dung môi khai triển: dò tìm hệ dung môi bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng (SKLM) trên cùng chủng loại pha tĩnh. Hệ dung môi chỉ nên tối đa 2 thành phần. Thực hiện sắc ký cột -
Nhồi cột
-
Ổn định cột
-
Nạp mẫu
-
Phương pháp nạp mẫu dạng bột khô hoặc nạp mẫu dạng dung dịch
-
Nạp dung môi khai triển
-
Bảo vệ mặt cột
Một mẫu thử được nạp lên trên đầu cột chứa chất hấp phụ (thường là silicagel,
-
Khai triển cột
nhôm oxit). Cột chứa chất hấp phụ này đóng vai trò là một pha tĩnh. Một dung môi
-
Theo dõi cột, thu phân đoạn
N Ễ I
N À Đ
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
20
21
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Khóa luận tốt nghiệp 2014
3.2.3. Phương pháp kiểm nghiệm bằng sắc ký lớp mỏng [1]
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp khối phổ có ý nghĩa rất quan trọng trong việc nghiên cứu xác định cấu
N
trúc các chất vô cơ cũng như hữu cơ. Dựa trên khối phổ thu được có thể xây dựng
Một dung dịch mẫu thử được chấm trên một lớp mỏng chất hấp phụ (thường là
HƠ
được công thức phân tử hoặc chứng minh sự đúng đắn của công thức cấu tạo dự
silica gel) tráng trên nền phẳng đóng vai trò pha tĩnh. Một dung môi khai triển (pha
N
kiến. Nguyên tắc chung của phương pháp khối phổ là đo lường tỉ lệ m/z (khối
động) di chuyển dọc theo bản mỏng sẽ làm di chuyển các cấu tử của mẫu thử theo
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
Y U Q P.
lượng/số khối) của các ion ở dạng khí được hình thành từ những mẫu nghiên cứu từ
một vận tốc khác nhau tạo ra một sắc ký đồ nhiều vết có Rf khác nhau. Một số lưu ý
đó tạo phổ khối lượng.
khi kiểm nghiệm bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng:
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)[4]
T
-
Lớp mỏng phân tích: thường dùng bản tráng sẵn silica gel F254 (Merck).
-
Lớp mỏng chế hóa (lớp dày): dùng để tách một lượng nhỏ đơn chất (hàng
Khi đặt một chất có số hạt nhân spin lẻ (1H, 13C…) vào một từ trường ngoài, các hạt
chục mg) từ một hỗn hợp đơn giản (chỉ gồm một vài cấu tử).
nhân sẽ sắp xếp theo hai hướng thuận chiều và ngược chiều với từ trường và đạt tới
-
-
O Ạ Đ
Dung môi khai triển SKLM: theo nguyên tắc để SKLM nhóm hợp chất kém
tỉ lệ cân bằng với một tỉ lệ xác định giữa hai trạng thái. Nếu dùng một bức xạ có tần
phân cực thì sẽ dùng hệ dung môi kém phân cực, để SKLM nhóm hợp chất
số thích hợp chiếu lên chất đó, các spin sẽ hấp thu năng lượng và chuyển lên trạng
phân cực thì sẽ dùng hệ dung môi phân cực.
thái có mức năng lượng cao. Khi ngưng chiếu xạ các spin sẽ giải phóng năng lượng
Quan sát và hiện màu sắc đồ: UV 254 nm, các thuốc thử hiện màu.
N Ầ R
3.2.4. Phương pháp xác định cấu trúc Quang phổ hấp thu hồng ngoại (IR) [5]
B 0 0 0 1
Phổ hấp thu IR là tập hợp các vạch phổ biểu diễn sự phụ thuộc độ truyền qua T% vào số sóng υ: T = ݂()ݒ. Phân vùng phổ IR
A Ó H
T
NG HƯ
và trở lại trạng thái cân bằng. Xác định năng lượng mà các hạt nhân cùng một loại nguyên tố trong cùng một loại phân tử hấp thu hay giải phóng sẽ thu được phổ cộng hưởng từ của chất đó. Tần số cộng hưởng từ hạt nhân phụ thuộc vào tần số của máy. Từ trường càng cao, dải tần số dùng để kích thích càng rộng, phép đo càng chính xác, độ nhạy càng cao.
Vùng nhóm chức: có số sóng từ 4000-1300 cm-1 chứa các vân hấp thu của hầu hết
Í L
các dao động co giãn của các nhóm chức: -OH, >NH, -C=O, >C=N-, >C=C<.
Vùng dấu vân tay: có số sóng 1300-910 cm-1 chứa các vân hấp thu của giao động
-
suy biến. Đặc trưng cho từng phân tử, thường dùng để nhận dạng toàn phân tử.
N Á O -1
Vùng nhân thơm: có số sóng 910-650 cm chứa các vân hấp thu của dao động biến
T
dạng ngoài mặt phẳng của liên kết C-H trong nhân thơm. Vùng này xác định xem
N À Đ
một chất có nhân thơm hay không. Khối phổ (MS) [7]
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
22
23
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
Khóa luận tốt nghiệp 2014
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
4.1.3.2. Nhiệt độ nóng chảy
4.1. TỔNG HỢP 1-(2-METHOXYPHENOXY)-2,3-EPOXYPROPAN
Nhiệt độ nóng chảy: 36,5 oC
(RO-1)
4.1.3.3. Sắc kí lớp mỏng
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com Kết quả và bàn luận
N
Y U Q P.
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
4.1.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp RO-1 Từ nguyên liệu ban đầu là guaiacol, tiến hành phản ứng với epiclorohydrin để tổng hợp 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan. Phương trình phản ứng như sau:
4.1.2. Tiến hành
N Ầ R
Cho 0,24 g (6 mmol) NaOH vào bình cầu 2 cổ 50 ml, hòa tan hoàn toàn NaOH bằng 10 ml nước cất. Thêm 0,62 g (5mmol) guaiacol vào bình cầu và khuấy cho hòa tan trong 15 phút. Cho từ từ 0,55 ml (7 mmol) vào bình cầu đang được khuấy ở nhiệt độ
B 0 0 0 1
phòng. Tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong vòng 3 giờ. Để nguội đến
nhiệt độ phòng, pha loãng hỗn hợp phản ứng với 50 ml diethyl ether và rửa lại với (20 ml x 2 lần) nước cất, tách lấy phần hữu cơ bằng bình lắng gạn. Phần dung dịch
ÓA
hữu cơ được làm khan với Na2SO4 và bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp suất
-H
giảm ở 50oC và áp suất 400 mmHg thu được chất lỏng đặc sánh. Chạy sắc ký cột silicagel 60 với dung môi rửa giải là DCM. Thu được 0,48 g sản phẩm RO-1, hiệu suất 53%.
N Á O
4.1.3. Kiểm nghiệm 4.1.3.1. Tính chất
N À Đ
T
Í L -
T
NG HƯ
O Ạ Đ
HƠ
N
T
Hình 4.1 Sắc ký đồ của guaiacol và sản phẩm trung gian RO-1 Vết 1 (Rf1): guaiacol hòa tan trong diethyl ether Vết 2 (Rf2): chấm trùng nguyên liệu guaiacol và sản phẩm trung gian RO-1 Vết 3 (Rf3): phẩm trung gian RO-1 hòa tan trong diethyl ether Bảng 4.1 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của guaiacol và RO-1 Hệ dung môi
Rf1
Rf3
100% DCM
0,72
0,47
n-hexan : aceton (10 : 1)
0,50
0,38
n-hexan : EtOAc(10:1)
0,52
0,30
4.1.3.4. Phổ IR
Chất lỏng màu vàng nhạt, không tan trong ethanol, không tan trong nước. Tan tốt trong ether, DCM, cloroform.
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
24
25
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Bảng 4.2 Biện giải phổ IR của RO-1
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
-1
Cường độ
Nhóm chức
3007
trung bình
OCH3
1593 và 1509
trung bình và mạnh
C=C (nhân thơm)
1258 và 1230
mạnh
C-O-C (ether)
1125 và 1053
mạnh
C-O-C (epoxid)
Bảng 4.4 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-1
J (Hz)
dioxan
4
m
4,23
1
dd
4,06-4,01
1
m
3,86
3
s
OCH3
3,39-3,36
1
m
CH
1
m
2,74-2,72
1
m
CH2 (alkyl)
A Ó H
Từ các kết quả phổ trên có thể kết luận sản phẩm RO-1 thu được là:
N Ễ I
N À Đ
N Á O
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
B 0 0 0 1
CH2 (epoxid)
-L
và nước
1
T
2
O Ạ Đ
NaOH (tỷ lệ
Nhiệt o
độ ( C)
Thời
Phương
Hiệu
gian
pháp tinh
suất
(h)
chế
(%)
(tỷ lệ
(tỷ lệ
mol)
mol)
mol)
1
1,4
1,2
hồi lưu
3
sắc ký cột
53
(10:2)
8,0; 3,5
Í-
NG HƯ 1
Nhân thơm
4.1.3.6. Kết luận
môi
Vị trí proton
6,96-6,87
2,89-2,87
Dung
nghiệm
đỉnh
Y U Q P.
nên chúng tôi đã tiến hành tối ưu hóa điều kiện phản ứngnhư Bảng 4.4.
Bảng 4.3 Biện giải phổ H-NMR của RO-1 hóa học δ (ppm)
N
Tuy nhiên phản ứng vẫn còn nguyên liệu guaiacol và phải đun ở nhiệt độ hồi lưu
Thử Hằng số ghép
HƠ
dioxan và nước (10:2), môi trường NaOH như thử nghiệm 1, cho hiệu suất 53%[24].
1
Hình dạng
N
Chúng tôi đã tiến hành theo quy trình tổng hợp RO-1 của F. Kluge trong dung môi
4.1.3.5. Kết quả phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) Số proton
Kết quả và bàn luận
4.1.4. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-1
Số sóng (cm )
Độ dịch chuyển
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
TR
ẦN
2
nước
1
1,4
1,2
50
3
sắc ký cột
64
3
nước
1
1,6
1,2
50
3
sắc ký cột
67
4
nước
1
1,4
1,5
50
3
sắc ký cột
59
5
nước
1
1,6
1,5
50
3
sắc ký cột
69
6
nước
1
1,6
1,5
phòng
18
sắc ký cột
64
Chúng tôi đã tiến hành tối ưu hóa quy trình tổng hợp RO-1 bằng cách thay dung môi dioxan-nước (10 : 2) bằng dung môi nước và đun ở nhiệt độ 50 oC thì hiệu suất được cải thiện đáng kể với 64% (thử nghiệm 2, Bảng 4.4). Chúng tôi cũng tiến hành thử nghiệm thay đổi môi trường pH bằng cách thay NaOH bằng kiềm yếu hơn như Na2CO3, K2CO3 thì phản ứng không xảy ra. Chúng tôi tiến hành các thử nghiệm thay đổi tỷ lệ mol tham gia phản ứng của guaiacol, epiclorohydrin và NaOH cho thấy khi tăng tỷ lệ mol của epiclorohydrin từ 1,4 lên 1,6 thì hiệu suất phản ứng tăng từ 64% lên 67% (thử nghiệm 2 và 3, Bảng 4.4), tuy nhiên phản ứng vẫn còn nguyên liệu guaiacol. Còn nếu tăng tỷ lệ mol của NaOH từ 1,2 lên 1,5 thì hiệu suất phản ứng giảm từ 64% xuống 59% (thử nghiệm 2 và 4, Bảng 4.4) và hết nguyên liệu guaiacol. Vì vậy chúng tôi tiến hành thử nghiệm
26
27
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
tăng tỷ lệ mol của epiclorohydrin từ 1,4 lên 1,6 và tăng tỷ lệ mol của NaOH từ 1,2
cao hơn với 64% (thử nghiệm 2, Bảng 4.4) so với sử dụng dung môi dioxan-
lên 1,5 thì hiệu suất phản ứng tăng từ 64% lên 69%, đồng thời guaiacol đã phản ứng
nước (10:2) cho hiệu suất thấp với 53% (thử nghiệm 1, Bảng 4.4).
N
hết (thử nghiệm 2 và 5, Bảng 4.4). Phản ứng được tiến hành ở 50 oC chưa thực sự
HƠ
4.2. TỔNG HỢP 1-[3-(2-METHOXYPHENOXY)-2-HYDROXY
tối ưu nên chúng tôi tiến hành lại thử nghiệm 5 nhưng phản ứng được đun ở nhiệt
PROPYL]PIPERAZIN (RO-2)
độ phòng, kết quả cho thấy thời gian phản ứng tăng từ 3 giờ lên 18 giờ,đồng thời
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
Y U Q P.
N
hiệu suất phản ứng giảm từ 69% xuống 64% (thử nghiệm 5 và 6, Bảng 4.4).
4.2.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2
Từ các kết quả trên chúng tôi kết luận phản ứng tổng hợp RO-1 sử dụng dung môi
Từ sản phẩm trung gian RO-1 thu được, tiến hành phản ứngalkyl hóapiperazin để
là nước, tỷ lệ mol của guaiacol-epiclorohydrin-NaOH (1: 1,6 :1,5), ở nhiệt độ 50 oC
tổng hợp 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin. Phương trình phản
cho hiệu suất tổng hợp tốt nhất với 69%, thời gian phản ứng 3 giờ và guaiacol phản
ứng như sau:
ứng hết.
4.1.5. Nhận xét -
Nhiệt độ: nhiệt độ có ảnh hưởng lớn đến tốc độ phản ứng và hiệu suất phản ứng, nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50 oC. Khi tiến hành ở nhiệt độhồi lưu,
N Ầ R
phản ứng cho hiệu suất thấp hơn với 53% (thử nghiệm 1,Bảng 4.4). Ở nhiệt độ phòng phản ứng xảy ra lâu hơn tới 18 giờ (thử nghiệm 6,Bảng 4.4),
B 0 0 0 1
nguyên nhân có thể do nhiệt độ làm ảnh hưởng đến khả năng thế ái nhân của dạng alkoxid trung gian. -
Tỷ lệ mol: đóng vai trò quan trọng trong phản ứng, ở tỷ lệ mol tối ưu phản
ÓA
ứng diễn ra hoàn toàn và ít tạp hơn. Phản ứng tối ưu ở tỷ lệ mol guaiacolepiclorohydrin-NaOH(1:1,6 :1,5) cho phản ứng hoàn toàn. -
H Í
pH: môi trường kiềm đóng vai trò quan trọng vì hình thành dạng alkoxid
-L
trung gian và phản ứng thế ái nhân với epiclorohydrin. Chúng tôi lựa chọn KOH hoặc NaOH vì đây là môi trường kiềm mạnh dễ dàng tạo alkoxid, khi
N Á O
thay đổi sang môi trường kiềm yếu như Na2CO3 hay K2CO3 phản ứng không xảy ra. -
T
Dung môi: dung môi được lựa chọn dựa trên tiêu chí là an toàn, đơn giản, rẻ
N À Đ
tiền. Ở đây chúng tôi lựa chọn dung môi là nước vì rẻ tiền hơn cho hiệu suất
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
28
T
NG HƯ
O Ạ Đ
T
4.2.2. Tiến hành Cho 0,69 g (8mmol) piperazin vào bình cầu 100 ml, hòa tan piperazin bằng 10 ml methanol trong 5-10 phút. Dung dịch sau khi hòa tan được làm lạnh xuống 0-5oC. Cho từ từ 0,36 g (2 mmol) 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan vào bình cầu đang được khuấy ở nhiệt độ 0-5oC. Tiến hành phản ứng trong 12 giờ. Hỗn hợp phản ứng được lọc qua áp suất giảm để loại bỏ tủa, phần dịch phản ứng được bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp suất giảm ở nhiệt độ 60oC và áp suất 400mmHg thu được chất lỏng đặc sánh. Chất lỏng đặc sánh được pha loãng với 50 ml nước và được lắc với DCM (10 ml x 5 lần), tách lấy phần hữu cơ bằng bình lắng gạn. Phần dung dịch hữu cơ này được rửa lại với nước cất (20 ml x 2 lần), làm khan với Na2SO4 và bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp suất giảm ở nhiệt độ 50oC và áp suất 400mmHg thu được chất lỏng đặc sánh. Chạy sắc ký cột silicagel 60 với dung môi rửa giải là DCM-methanol (10:1). Thu được 0,39 g sản phẩm RO-2, hiệu suất 82%.
29
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
4.2.3.3. Kết quả phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)
4.2.3. Kiểm nghiệm
Bảng 4.6 Biện giải phổ 1H-NMR của RO-2
4.2.3.1. Tính chất Độ dịch chuyển
Là chất lỏng màu vàng, tan trong methanol, ethanol tuyệt đối, DCM, cloroform.
ẦN
A Ó H
Vết 2 (Rf2): chấm trùng nguyên liệu RO-1 và sản phẩm trung gian RO-2 Vết 3 (Rf3): phẩm trung gian RO-2 hòa tan trong DCM
Í L
B 0 0 0 1
TR
đỉnh 4
m
4,15-4,11
1
4,04-3,98
2
3,84
3
Q P.
NG HƯ 2,60
Hình 4.2 Sắc ký đồ của RO-1 và sản phẩm trung gian RO-2
Hình dạng
6,95-6,87
2,93-2,87
Vết 1 (Rf1): RO-1 hòa tan trong DCM
Số proton
hóa học δ (ppm)
4.2.3.2. Sắc kí lớp mỏng
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
ẠO
Đ
4
2
m
T
m
UY
N
HƠ
Hằng số
N
Vị trí proton
J(Hz)
nhân thơm CH-OH OCH2
s
OCH3
m
CH2 và piperazin
brs
2,53
2
d
2,47
2
brs
piperazin 6,5
piperazin piperazin
4.2.3.4. Kết luận
Từ các kết quả phổ trên có thể kết luận sản phẩm RO-2 thu được là:
Bảng 4.5 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của RO-1 và RO-2 Hệ dung môi
Rf1
N Á O
DCM : methanol (20:1)
0,76
n-hexan : aceton (5 :1) cloroform : ethanol (20 : 1)
N Ễ I
N À Đ
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
-
Rf3 0,12
0,62
0,10
4.2.4. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2
0,86
0,15
Để tối ưu hóa quy trình phản ứng chúng tôi đã thực hiện các thử nghiệm khác nhau
30
như trong bảng dưới đây:
31
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
Khóa luận tốt nghiệp 2014
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
Bảng 4.7 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2 3
Thử
Dung
RO-1
nghiệm
môi
(tỷ lệ
(tỷ lệ độ (oC)
Nhiệt
mol)
mol)
Thời gian Phương pháp (h)
tinh chế
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com Kết quả và bàn luận
tinh chế sản phẩm bằng phương pháp chuyển hỗn hợpphản ứng về môi trường pH
N
Hiệu
acid, rửa với DCM để loại hoàn toàn tạp dimer, sau đó chuyển dung dịch chứa sản
suất
phẩm về môi trường pH kiềm và chiết tách sản phẩm RO-2 bằng DCM (thử nghiệm
(%)
7,Bảng 4.7). Kết quả cho thấy sản phẩm đã loại bỏ hoàn toàn tạp dimer và piperazin
Y U Q P.
HƠ
N
1
methanol
1
4
0-5
12
sắc ký cột
82
còn dư đồng thời hiệu suất của phản ứng vẫn cho kết quả rất tốt với 81%.Phương
2
methanol
1
3
0-5
18
sắc ký cột
74
pháp tinh chế cụ thể như sau:
3
methanol
1
5
0-5
11
sắc ký cột
74
Hỗn hợp sau phản ứng ở thử nghiệm 1 được lọc qua áp suất giảm để loại bỏ tủa,
4
methanol
1
4
phòng
1,5
sắc ký cột
74
phần dịch phản ứng được bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp suất giảm ở nhiệt
5
methanol
1
3
phòng
2
sắc ký cột
74
độ 60oC và áp suất 400mmHg thu được chất lỏng đặc sánh. Chất lỏng này được pha
6
methanol
1
2
phòng
2,5
sắc ký cột
65
loãng với 100 ml nước cất. Dung dịch thu được được chuyển pH xuống 6,5 bằng
7
methanol
1
4
0-5
12
chiết
81
dung dịch acid acetic băng và rửa lại với DCM (50 ml x 3 lần), tách bỏ phần hữu cơ
NG HƯ
O Ạ Đ
T
Aalla cùng các cộng sự đã tiến hành tổng hợp RO-2 trong dung môi methanol với tỷ
bằng bình lắng gạn. Phần dung dịch nước sau đó được chuyển pH lên 10,5 bằng
lệ mol là 4 của piperazin, nhiệt độ 0-5 oC cho hiệu suất 59%
dung dịch NaOH 2N, sau đó lắc với DCM (20 ml x 5 lần) và tách lấy phần dịch hữu
[31]
. Chúng tôi đã tiến
ẦN
hành tổng hợp RO-2 theo Aalla cho kết quả tốt hơn với hiệu suất 82% (thử nghiệm 1, Bảng 4.7). Tuy nhiên thời gian phản ứng kéo dài 12 giờ và tỷ lệ mol của piperazin chưa thực sự tối ưu, chúng tôi tiếp tục tiến hành thử nghiệm khác bằng
B 0 0 0 1
cách giảm tỷ lệ mol của piperazin xuống 3 thì thời gian phản ứng tăng từ 12 giờ lên
TR
cơ bằng bình lắng gạn. Phần dung dịch hữu cơ này được rửa lại với nước cất (20 ml x 2 lần), làm khan với Na2SO4 và bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp suất giảm ở nhiệt độ 50oC và áp suất 400 mmHg. Từ các kết quả nêu trên chúng tôi kết luận phản ứng tổng hợp RO-2 sử dụng dung
18 giờ và hiệu suất giảm từ 82% xuống 74% (thử nghiệm 1 và 2, Bảng 4.7), còn
môi methanol, tỷ lệ mol RO-1–piperazin (1 : 4), nhiệt độ 0-5 oC, sử dụng phương
nếu tăng tỷ lệ mol của piperazin lên 5 thì thời gian phản ứng giảm từ 12 giờ xuống
pháp chiết để tinh chế sản phẩm cho kết quả tốt nhất với hiệu suất 81%, ít tạp nhất,
11 giờ nhưng hiệu suất giảm từ 82% xuống 74% (thử nghiệm 1 và 3, Bảng 4.7)
tránh tốn kém dung môi và silicagel trong quá trình tổng hợp nhất.
ÓA
H Í
Chúng tôi tiến hành thay đổi điều kiện nhiệt độ phản ứng, kết quả cho thấy ở nhiệt độ cao hơn (nhiệt độ phòng) thời gian phản ứng giảm từ 12 giờ xuống 1,5 giờ
-L
nhưng hiệu suất vẫn là 74% (thử nghiệm 1 và 4, Bảng 4.7). Tương tự như ở các thử
N Á O
nhiệm 5 và 6 đều cho hiệu suất phản ứng giảm.
Các thử nghiệm nêu trên đều phải qua bước tinh chế bằng sắc ký cộtsilicagel 60 với
T
dung môi rửa giải là DCM-methanol (10:1). Vì sản phẩm RO-2 có nhóm amin bậc 2
N À Đ
nên có tính phân cực, khi chuyển sang tổng hợp với quy mô pilot sẽ gây tốn kém silicagel và dung môi rửa giải. Bởi vậy chúng tôi đã tiến hành lại thử nghiệm 1 và
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
32
4.2.5. Nhận xét Phản ứng tổng hợp RO-2 phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Tuy nhiên một số yếu tố chính ảnh hưởng đến kết quả như sau: -
Nhiệt độ: nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng đến thời gian phản ứng. Ở nhiệt độ phòng cho thời gian phản ứng 1,5-3giờ, ở nhiệt độ thấp hơn 0-5oC phản ứng kéo dài 12-18 giờ. Tuy nhiên qua khảo sát chúng tôi nhận thấy ở nhiệt độ cao hiệu suất phản ứng thấp hơn rất nhiều so với nhiệt độ thấp, nguyên nhân có
33
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
Khóa luận tốt nghiệp 2014
thể do sự tạo thành tạp dimer nhiều hơn. Bởi vậy nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 0-5 C là tốt nhất.
0,33 g sản phẩm RO-3, hiệu suất 47%.
Tỷ lệ mol: tỷ lệ mol tối ưu làm phản ứng diễn ra nhanh hơn, ít tạp hơn và
4.3.3. Kiểm nghiệm
hiệu suất cao hơn. Ở tỷ lệmol 4 của piperazin cho thời gian phản ứng 12
4.3.3.1. Tính chất
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
tiếng, ít tạp dimer và hiệu suất cao hơn với 82% (thử nghiệm 1, Bảng 4.7) so
-
Kết quả và bàn luận
sắc ký cột Silicagel 60 với dung môi rửa giải là DCM-methanol (20:1). Thu được
o
-
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
N
Y U Q P.
HƠ
N
với tỷ lệ mol 3 và 5 của piperazin với hiệu suất 74% (thử nghiệm 2 và 3,
Là chất lỏng màu vàng nhạt, tan trong methanol, ethanol tuyệt đối, DCM,
Bảng 4.7).
clroroform.
Dung môi: dung môi khảo sát ở đây là methanol cho hiệu suất cao, rẻ tiền.
4.3.3.2. Sắc kí lớp mỏng
4.3. TỔNG HỢP ETHYL 2-(4-(2-HYDROXY-3-(2METHOXYPHENOXY)PROPYL)PIPERAZIN-1-YL)ACETAT (RO-3) 4.3.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp RO-3 Từ sản phẩm trung gian RO-2 thu được, tiến hành phản ứng alkyl hóa với ethyl
N Ầ R
cloroacetat để tổng hợp ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetat. Phương trình phản ứng như sau:
0B
4.3.2. Tiến hành
Í-
A Ó H
0 0 1
Cho 0,5 g (2 mmol) RO-2 vào bình cầu 50 ml, hòa tan RO-2 bằng 20 ml ethanol
-L
trong 5-10 phút. Nhỏ từ từ 0,32 ml (3 mmol) ethyl choloroacetatvào bình cầu đang được khuấy ở nhiệt độ phòng. Tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp trong 3 giờ. Để nguội
N Á O
đến nhiệt độ phòng, pha loãng hỗn hợp phản ứng với 20 ml nước và tiếp tục khuấy trong 10 phút. Hỗn hợp phản ứng này được lắc với DCM (10 ml x 5 lần) và tách lấy
T
NG HƯ
O Ạ Đ
T
T
Hình 4.3 Sắc ký đồ của RO-2 và sản phẩm trung gian RO-3 Vết 1 (Rf1): RO-2 hòa tan trong DCM. Vết 2 (Rf2): chấm trùng nguyên liệu RO-2 và sản phẩm trung gian RO-3. Vết 3 (Rf3): phẩm trung gian RO-3 hòa tan trong DCM Bảng 4.8 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của RO-2 và RO-3 Rf1
Rf3
cất (20 ml x 2 lần), làm khan với Na2SO4 và bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp
DCM : methanol (10:1)
0,10
0,92
suất giảm ở nhiệt độ 50oC và áp suất 400mmHg thu được chất lỏng đặc sánh.Chạy
n-hexan : aceton (2:1)
0,12
0,68
phần hữu cơ bằng bình lắng gạn. Phần dung dịch hữu cơ này được rửa lại với nước
N Ễ I
N À Đ
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
34
Hệ dung môi
35
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
n-hexan : EtOAc (2 : 1)
Kết quả và bàn luận
0,13
Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
0,52
4.3.3.6. Kết luận
4.3.3.3. Phổ IR Bảng 4.9 Biện giải phổ IR của RO-3
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
Từ các kết quả phổ trên có thể kết luận sản phẩm RO-3 thu được là:
Đỉnh IR
Cường độ
Nhóm chức
3417
trung bình
O-H
2938
mạnh
C-H (OCH3)
2819
mạnh
C-H (CH3)
1744
mạnh
O-C=O (ester)
1593 và 1505
trung bình và mạnh
C=C (nhân thơm)
1296 và 1254
mạnh
C-O-C (ether)
4.3.3.4. Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) Số proton
Hình dạng
Hằng số
đỉnh
J(Hz)
hóa học δ (ppm) 2
m
nhân thơm
6,88-6,86
2
m
nhân thơm
4,16
2
q
4,13-4,10
1
m
4,00-3,99
2
m
3,83
3
s
3,19
2
s
2,71
2
brs
2,61
4
2,56
4
1,25
3
N À Đ
4.3.3.5. Phổ MS (ES-API)
N Á O m m
T
t
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
7,0
T
O-CH3
CH2-C=O CH2-N piperazin piperazin CH3
TR
Để tối ưu hóa quy trình phản ứng chúng tôi đã thực hiện các thử nghiệm khác nhau như trong bảng dưới đây: Bảng 4.11 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp tổng hợp RO-3 Thử
Dung
RO-2
4
Nhiệt
nghiệm
môi
(tỷ lệ
(tỷ lệ
độ (oC)
mol)
mol)
Thời gian Phương pháp (h)
tinh chế
Hiệu suất (%)
1
ethanol
1
1,5
hồi lưu
3
sắc ký cột
47
2
ethanol
1
1,4
hồi lưu
3
sắc ký cột
37
3
ethanol
1
1,2
hồi lưu
3
sắc ký cột
37
4
ethanol
1
1,6
hồi lưu
3
sắc ký cột
47
5
ethanol
1
1,5
40
12
sắc ký cột
37
6
methanol
1
1,5
hồi lưu
8
sắc ký cột
35
Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp RO-3 bằng phản ứng alkyl hóa với ethyl cloroacetat (thử nghiệm 4, Bảng 4.11) đạt hiệu suất 47%. Tuy nhiên phản ứng còn
m/z (100%): 353,4 [MH+]
N Ễ I
A Ó H
O-CH2
-L
B 0 0 0 1
O-CH2- CH3 CH-OH
Í-
ẦN
Vị trí proton
6,93-6,91
7,0
N
4.3.4. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-3
Bảng 4.10 Biện giải phổ 1H-NMR của RO-3 Độ dịch chuyển
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
N
HƠ
xuất hiện nhiều tạp, hiệu suất phản ứng thấp nên chúng tôi đã tiến hành các thử 36
37
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
Khóa luận tốt nghiệp 2014
nghiệm khác bằng cách giảm tỷ lệ mol của ethyl cloroacetat xuống lần lượt là 1,4 và
-
Kết quả và bàn luận
Tỷ lệ mol: tỷ lệ mol tối ưu cho hiệu suất cao hơn, ít tạp hơn. Tỷ lệ tối ưu RO-
N
1,2 thì hiệu suất phản ứng lại thấp hơn với 37% (thử nghiệm 2 và 3, Bảng 4.11),
2–ethyl cloroacetat (1:1,5) cho hiệu suất phản ứngtốt nhất với 47% (thử
còn nếu tăng tỷ lệ mol lên 1,6 của ethyl cloroacetat thì hiệu suất phản ứng vẫn
nghiệm 1,Bảng 4.11).
không đổi với 47% (thử nghiệm 4, Bảng 4.11).
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
4.4. TỔNG HỢP RANOLAZIN
Khi đun ở nhiệt độ hồi lưu sẽ gặp phải một số khó khăn như điều kiện về trang thiết
Từ sản phẩm RO-3 thu được, ta tiến hành phản ứng amin hóa RO-3 bằng 2,6-
tiến hành lại thử nghiệm 1 nhưng đưa điều kiện phản ứng về 40 oC thì thời gian ngiệm 1 và 5, Bảng 4.11). Chúng tôi tiến hành thử nghiệm thay đổi dung môi ethanol bằng methanolthì thời gian phản ứng tăng từ 3 giờ lên 8 giờ, sản phẩm ít tạp chất hơn nhưng hiệu suất phản ứng giảm từ 47% xuống 35% (thử nghiệm 1 và 6, Bảng 4.11). Qua các thử nghiệm đã tiến hành ở trên chúng tối kết luận phản ứng tổng hợp RO-3
4.3.5. Nhận xét
B 0 0 0 1
Phản ứng tổng hợp RO-3 phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Tuy nhiên một số yếu tố chính ảnh hưởng đến kết quả như sau: -
ÓA
Nhiệt độ: ảnh hưởng lớn đến tốc độ phản ứng, ở nhiệt độ hồi lưu phản ứng
H Í
diễn ra nhanh hơn 3 giờ so với nhiệt độ 40 oC trong 12 giờ (thử nghiệm 1 và 5,Bảng 4.11). -
-L
Dung môi: dung môi có ảnh hưởng quan trọng đến tốc độ và hiệu suất phản
N Á O
T
dimethylanilin. Phương trình phản ứng dự kiếnsau đây:
phản ứng tăng từ 3 giờ lên 12 giờ, hiệu suất phản ứng giảm từ 47% xuống 37% (thử
trong 3 giờ cho kết quả tốt nhất với hiệu suất 47% (thử nghiệm 1, Bảng 4.11).
N
4.4.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin
bị, dung môi và khả năng tạp chất hình thành ở nhiệt độ cao sẽ nhiều hơn. Chúng tôi
sử dụng dung môi ethanol, tỷ lệ mol là 1,5 của ethyl cloroacetat và đun hồi lưu
Y U Q P.
HƠ
TR
ẦN
NG HƯ
O Ạ Đ
Chúng tôi tiến hành thử nghiệm phản ứng RO-3 với 2,6-dimethylanilin dùng natri methoxid trong môi trường THF (0,2% kl/kl nước). Quy trình được tiến hành như sau: Hòa tan 0,11 g (2 mmol) natri methoxid trong 12 ml THF (0,2% kl/kl nước) vào bình cầu 50 ml, khuấy trong không khí ở nhiệt độ phòng trong 10 phút. Thêm ngay lập
tức
0,35
g
(1
mmol)
methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetat
ethyl và
0,12
2-(4-(2-hydroxy-3-(2g
(1
mmol)
2,6-
dimethylanilin vào bình cầu và hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ.
ứng, ethanol có nhiệt độ sôi là 78,5 oC rất thích hợp cho điều kiện phản ứng
Chúng tôi cũng tiến hành các thử nghiệm khác bằng cách thay đổi dung môi ethanol
đun hồi lưu hơn so với methanollà 64,7 oC. Ngoài ra ethanol thời gian phản
và methanol (thử nghiệm 2 và 3), sử dụng kiềm natri ethoxid (thử nghiệm 4), kiềm
T
ứng 3 giờ ngắn hơn so với methanol 8 giờ (thử nghiệm 1 và 6, Bảng 4.11).
N Ễ I
N À Đ
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
38
yếu như K2CO3, Na2CO3 (thử nghiệm 5 và 6), kiềm mạnh như NaOH, KOH (thử nghiệm 7 và 8). Tất cả các thử nghiệm trên đều được nêu cụ thể trong Bảng 4.12.
39
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn Khóa luận tốt nghiệp 2014
Kết quả và bàn luận
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
Khóa luận tốt nghiệp 2013
Kết luận và đề nghị
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Bảng 4.12 Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin Thử
Hiệu suất
(oC)
(h)
(%)
Kiềm
Dung môi
1
CH3ONa
THF (0,2% kl/kl nước)
phòng
3
-
2
CH3ONa
methanol
phòng
3
-
3
CH3ONa
ethanol
phòng
3
-
4
C2H5ONa
THF (0,2% kl/kl nước)
phòng
3
-
5
K2CO3
THF (0,2% kl/kl nước)
phòng
3
-
6
Na2CO3
THF (0,2% kl/kl nước)
phòng
3
-
7
NaOH
THF (0,2% kl/kl nước)
phòng
3
-
8
KOH
THF (0,2% kl/kl nước)
phòng
3
-
nghiệm
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
Thời gian
Tổng hợp, xác định cấu trúc 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1)
2.
Tổng
hợp
và
xác
Y U Q P.
định
cấu
trúc
hydroxypropyl]piperazin (RO-2) Tổng
hợp
và
xác
định
cấu
trúc
1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-
ethyl
2-(4-(2-hydroxy-3-(2-
T
methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetat (RO-3)
O Ạ Đ
4.
Khảo sát một số điều kiện phản ứng tổng hợp sản phẩm ranolazin
5.
Tối ưu hóa điều kiện tổng hợp RO-1, RO-2 và RO-3
NG HƯ
Trong quá trình thực hiện đề tại em gặp phải những khó khăn về điều kiện, cơ sở vật chất, thời gian hạn hẹp của khóa luận nên vẫn chưa tiến hành khảo sát hết điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin.Bởi vậy nếu đề tài này tiếp tục, em sẽ thực hiện
ẦN
Việc tìm ra điều kiện phản ứng amid hóa ester là tương đối khó khăn trong điều kiện phòng thí nghiệm cũng như thời gian hạn hẹp của khóa luận. Chúng tôi đã tiến
0B
hành một số thử nghiệm ban đầu như trong Bảng 4.12 và cho thấy chưa xuất hiện
0 0 1
phản ứng của RO-3 với 2,6-dimethylanilin cũng như hết nguyên liệu RO-3 sau 3 giờ theo dõi. Một số yếu tố chính ảnh hưởng đến kết quả phản ứng có thể như sau:
A Ó H
N
1.
3.
4.4.2. Nhận xét
-
N
HƠ
Sau thời gian thực hiện khóa luận đã thu được kết quả sau đây:
Nhiệt độ
TR
thêm các bước sau đây: 1.
Tổng hợp và xác định cấu trúc sản phẩm ranolazin
2.
Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin
3.
Khảo sát và tổng hợp ranolazin dược dụng
4.
Kiểm nghiệm sản phẩm tổng hợp
pH: môi trường kiềm đóng vai trò quan trọng nhất, là tác nhân giúp phản ứng amid hóa ester diễn ra. Chúng tôi đã tiến hành một số kiềm như CH3ONa,
Í L
Na2CO3, NaOH nhưng chưa xuất hiện phản ứng. Phản ứng có thể diễn ra ở một số kiềm khác như natri tert-butoxid,… -
-
Dung môi: dung môi góp phần làm tăng tốc độ phản ứng, tăng hiệu suất. Một
N Á O
số dung môi có thể tiến hành phản ứng này như THF, toluen, methanol, ethanol,… -
N À Đ
T
Nhiệt độ: ảnh hưởng đến thời gian phản ứng, chúng tôi đã tiến hành ở nhiệt độ phòng và theo dõi phản ứng trong 3 giờ. Một số điều kiện nhiệt độ khác có
thể phản
N Ễ I
ứng
diễn
ra
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
như 40
nhiệt
độ
hồi lưu,
0-5
o
C,… 41
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
TÀI LIỆU THAM KHẢO
11. M.C. Allely, B.J. Alps (1990), “Prevention of myocardial enzyme release by
N
12. B. Bhandari, L. Subramanian (2007), “Ranolazin, a partial fatty acid oxidation
học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh, tr.72-84 .
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
HƠ
99(1), 5–6.
1. Bộ môn dược liệu (2012), Giáo trình phương pháp nghiên cứu dược liệu, Đại
Y U Q P.
inhibitor, its potential benefit in angina and other cardiovascular disorders”,
2. Châu Ngọc Hoa (2012), Bệnh học nội khoa, NXB Y Học, TP. HCM, tr.68-80.
Recent Pat Cardiovasc Drug Discov., 2(1), 35-39.
3. Mai Phương Mai (2012), Dược Lý Học, NXB Y Học, Hà Nội, tr.47-53.
13. B.M. Reddly, H.S. Weintraub, A.Z. Schwartzbard (2010), “Ranolazin A New
T
Approach to Treating an Old Problem”, Texas Heart Institute Journal, 37(6),
4. Phạm Khánh Phong Lan (2007), Các phương pháp quang phổ xác định cấu trúc
641-647.
hợp chất hữu cơ 2, Đại học Y Dược TPHCM, tr.9-60.
O Ạ Đ
14. B.R. Kim et al (2012), “tert-Butoxide-Assisted Amidation of Esters under Green
5. Võ Thị Bạch Huệ, Vĩnh Định (2008), Hóa phân tích 2, Nhà xuất bản Y học,
NG HƯ
Conditions”, Synthesis 2012,44(1), 42-45
tr.106-119.
15. C.E.R. Agiai, T.K. Gizur, K.F. Harsan Yi, F.U. Trischler, S.A.A. Dermether,
Tài liệu nước ngoài
ẦN
Sách 6. G.K. McEvoy (2011), AHFS Drug Information Essentials, American Society of Health-System Pharmacists, Inc., Maryland.
Pharmacokinetics, A Jonh Wiley & Sons, INC., p.12.
ÓA
8. S. Budavari, M.J. O’Neil, A. Smith, P.E. Heckelman (1989), The Merck index, Merck & CO., MỸ Tạp chí
-
LÍ
-H
9. Al. Williamson (1851), “Ueber die Theorie der Aetherbildung”, A. Ann. Chem.
N Á O
Pharm., 77(1), 37-49.
10. Alexander W. Williamson, Ph.D. F.C.S (1852), “XXII.-On etherification”, J. Chem. Soc., 4(3), 229-239.
N À Đ
T
0B
0 0 1
7. R. Ramanathan (2009), Mass Spectrometry in Drug Metabolism and
N Ễ I
N
Ranolazin in a primate model of ischaemia with reperfusion”, Br J Pharmacol.,
Tài liệu tiếng Việt
TR
A.L. Csehi, E.S. Vijda and G.A. Szab-komi si (1991), “Process For The Preperation Of Piperazin Derivatives”, Eur. Pat, EP 0483932 A1.
16. B.R.Chaitman, C.J.Pepine, J.O.Parker, J.Skopal, G.
Chumakova,J. Kuch, W.
Wang,SL. Skettino,A.A. Wolff (2004), “Effects of Ranolazin with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial”, JAMA, 291(3), 309316. 17. B.R.Chaitman (2004), “Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials”, J. Cardiovasc Pharmacol Ther., 9(1), 47–64. 18. D. Chunyun, Z.Yi Hong,El.H. Aziza et al (2014), “Ranolazin inhibition of hERG potassium channels: Drug–pore 3 interactions and reduced potency against inactivation mutants”, J Mol Cell Cardiol.,74(1), 220-230.
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
19. D.N. Kommi, D. Kumar and A.K. Chakraborti (2013), “ “All water chemistry”
28. P.B Deshpande, A.D. Chauhan (2006), “Crystalline and amorphous form of
for a concise total synthesis of the novel class anti-anginal drug (RS), (R), and
Ranolazin and process for manufacturing them”, PCT Int Pat, WO 2006008753
(S)-ranolazine”, Green Chem., 15(1), 756–767.
A1.
N
HƠ
N
20. K.Fox, M.A.Garcia, D.Ardissino et al (2006), “Guidelines on the management
29. R.M. Anders, K. Rasmus and A. Thorleif (2005), “Chemo-enzymatic synthesis
of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Manage-
of both enantiomers of the anti-anginal drug Ranolazin”, Biocatalysis and
ment of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology”, Eur
Biotransformation, 23(1), 45-51.
Heart J., 27(11), 1341–1381.
30. V.L.Roger, A.S.Go, D.M.Lloyd-Joneset al. (2012), “Executive summary: heart
21. G.A. Youngdale, G.W. Duncan, D.E. Emmert, D. Lednicer (1966), “Synthesis
31. S. Aalla, G. Gilla, R.R. Anumula et al (2012), “Improved Process For
Adjunct to Cardioplegia: A Potential New Therapeutic Application”, J
32. T. Ohshima, Y. Hayashi, K. Agura, Y. Fujii, A. Yoshiyama and K. Mashima
Cardiovasc Pharmacol Ther.,14(2), 125-133.
ẦN
23. K. Audouze, E.S Nielsen and D. Pethers (2004), “New Series of Morpholine and 1,4-Oxazepane Derivatives as Dopamine D4 Receptor Ligands: Synthesis and
0B
3D-QSAR Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 47(12), 3089-3104. (1986),
“Cardioselect
Ive
Aryloxy-
And
0 0 1
Arylthio
Hydroxypropylene-Piperazinyl Acetanilides Which Affect Calcium Entry”, U.S
ÓA
Pat. No. 4,567,264.
-H
25. L.R. Madivada, R.R. Anumala, G.Gilla, M.Kagga and R. Bandichhor (2012),
LÍ
“An Efficient Synthesis of 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan: Key
-
NG HƯ
Ranolazin: An Antianginal Agent”, Org. Process Res. Dev., 16(5), 748-754.
22. H.Hyosook, M.A.Joseph, L.H.Sharon, Z.S.Boriset al (2009), “Ranolazin as an
al
O Ạ Đ
Association”, Circulation, 125(1), 188-97.
Chem., 9(1), 155-157.
et
T
disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart
and Antifertility Activity of 5-(Phenoxymethpl)-2-oxazolidinethiones”, J. Med.
24. Kluge
Y U Q P.
TR
(2012), “Sodium methoxide: a simple but highly efficient catalyst for the direct amidation of ester”, Chemical Communication, 44(1), 5434-5436.
33. A.D. Timmis, B.R. Chaitman and M. Crager (2006), “Effects of Ranolazin on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes”, Eur Heart J, 27( 1), 42–48. 34. Yao, Zhangyu, Gong, Shubo, Guan, Teng, Li, Yunman, Wu, Xiaoming, Sun, Hongbin (2009), “Synthesis of Ranolazin Metabolites and Their Antimyocardial Ischemia Activities”, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 57(11), 1218-1222.
Intermediate of β-Adrenoblockers”, Org. Process Res. Dev., 16(10), 1660-1664.
N Á O
26. M. Aldakkak, D.F. Stowel and A.K.S Camara (2013), “Safety and Efficacy of Ranolazin for the Treatment of Chronic Angina Pectoris”, Clin Med Insight Ther., 2013(5), 1-14.
N À Đ
T
27. P. Lamendola et al (2013), “Effect of Ranolazin on arterial endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus”, Atherosclerosis, 226(1), 157-160.
N Ễ I
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
PHỤ LỤC
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N
0B
N Ễ I
N À Đ
N Á O
-
N
T
Phụ lục 4.2 Phổ 1H-NMR của 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1)
Phụ lục 4.1 Phổ IR của 1-2(methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1)
Í L
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
HƠ
A Ó H
0 0 1
N Ầ R
T
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N
Phụ lục 4.3 Phổ 1H-NMR mở rộng của 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan (RO-1)
N Ễ I
N À Đ
N Á O
-
Í L
N
T
Phụ lục 4.4 Phổ 1H-NMR của 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin (RO-2)
0B
A Ó H
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
HƠ
0 0 1
N Ầ R
T
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N
Phụ lục 4.5Phổ 1H-NMR mở rộng của 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin (RO-2)
N Ễ I
N À Đ
N Á O
-
Í L
N
T
Phụ lục 4.6 Phổ IR của ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3)
0B
A Ó H
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
HƠ
0 0 1
N Ầ R
T
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N
Phụ lục 4.7 Phổ MS của ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat(RO-3)
N Ễ I
N À Đ
N Á O
-
Í L
N
T
Phụ lục 4.8Phổ 1H-NMR của ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3)
0B
A Ó H
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
HƠ
0 0 1
N Ầ R
T
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn
www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com
www.daykemquynhon.ucoz.com Official FanPage : www.facebook.com/daykemquynhonfanpage MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com
N
Phụ lục 4.9 Phổ 1H-NMR mở rộng của ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl) piperazin-1-yl)acetat (RO-3)
0B
N Ễ I
N À Đ
N Á O
-
Í L
A Ó H
0 0 1
N Ầ R
NG HƯ
O Ạ Đ
Y U Q P.
HƠ
N
T
T
T
D
Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial